OKSIBRIZ

INSTRUÇÕES para aplicação médica do medicamento PENTASA (PENTASA®)

Composição

substância ativa: mesalazina; 1 comprimido contém mesalazina 500 mg; excipientes: povidona, etilcelulose, estearato de magnésio, talco, celulose microcristalina.

Forma farmacêutica

Comprimidos de ação prolongada.

Propriedades físico-químicas principais

Comprimidos redondos com manchas de cor branca-acinzentada a marrom-clara. Com bisel, ranhura e gravação "500" e "mg" de um lado da ranhura e "PENTASA" do outro lado do comprimido. Diâmetro: 13,5 mm.

Grupo farmacoterapêutico

Agentes anti-inflamatórios para doenças intestinais. Ácidos aminossalicílicos e agentes semelhantes.

Código ATC A07EC02.

Propriedades farmacológicas

Farmacodinâmica

A mesalazina é o componente ativo da sulfassalazina, utilizada no tratamento da colite ulcerativa e da doença de Crohn.

Estudos clínicos indicam que as propriedades terapêuticas da mesalazina, tanto por via oral quanto retal, são devidas à sua ação local nos segmentos inflamados do intestino, e não ao efeito sistêmico. As informações disponíveis sugerem que a gravidade da inflamação intestinal nos pacientes com colite ulcerativa está inversamente relacionada à concentração de mesalazina na mucosa.

Nos pacientes com doenças inflamatórias intestinais, observa-se uma migração aumentada de leucócitos, produção anormal de citocinas, aumento da produção de metabólitos do ácido araquidônico (especialmente leucotrienos B4), e aumento da concentração de radicais livres nos tecidos inflamados do intestino.

O mecanismo de ação da mesalazina não está completamente elucidado, embora possa envolver mecanismos como a estimulação da forma gama de receptores ativados por proliferadores de peroxissomos (PPAR-γ) e a inibição do fator nuclear kappa-B (NF-κB) na mucosa intestinal.

O efeito farmacológico da mesalazina nos estudos in vitro e in vivo consiste na inibição da quimiotaxia de leucócitos, redução da produção de citocinas e leucotrienos, e neutralização de radicais livres. Embora isso não tenha sido definitivamente estabelecido, os processos mencionados acima parecem desempenhar um papel fundamental na eficácia clínica da mesalazina.

O risco de desenvolver câncer colorretal é ligeiramente aumentado na colite ulcerativa. Uma análise comparativa de 9 estudos não experimentais (3 estudos de grupo e 6 estudos de caso-controle) de 334 casos de câncer colorretal e 140 casos de displasia em 1932 pacientes com colite ulcerativa demonstrou que os pacientes tratados com mesalazina tiveram um risco 50% menor de desenvolver câncer colorretal, bem como um resultado clínico combinado para câncer colorretal e displasia. A redução do risco de câncer colorretal depende da dosagem, como demonstrado por uma análise comparativa de estudos de registros diários de dosagem, que mostrou que a mesalazina tem um efeito quimiopreventivo em doses ≥ 1,2 g/dia. Além disso, a quimioprevenção está relacionada à dose de mesalazina ao longo da vida. Foi demonstrado que o tratamento de manutenção com mesalazina reduz o risco de câncer colorretal.

A ação da mesalazina, demonstrada por meio de modelos experimentais e biópsias de pacientes, confirma o papel do medicamento na prevenção do câncer colorretal causado pela colite ulcerativa, bem como na redução do número de vias de sinalização relacionadas e não relacionadas à inflamação, envolvidas no desenvolvimento do câncer colorretal causado pela colite. No entanto, os dados de metanálise, que incluíram populações de referência e em geral, forneceram informações clínicas inconsistentes sobre os benefícios da mesalazina na redução do risco de carcinogênese relacionada à colite ulcerativa.

Farmacocinética

A ação terapêutica da mesalazina é principalmente determinada por seu contato local com o segmento inflamado da mucosa intestinal.

O Pentasa, comprimidos de ação prolongada, consiste em micropartículas de mesalazina revestidas com etilcelulose. Após a administração e dissolução, a mesalazina é liberada gradualmente de cada micropartícula durante a passagem do comprimido pelo trato gastrointestinal, desde o duodeno até o reto, independentemente do valor de pH do meio intestinal. Em uma hora após a administração oral do medicamento, as micropartículas são encontradas no duodeno, independentemente da ingestão de alimentos. O tempo médio de trânsito intestinal em voluntários saudáveis é de 3-4 horas.

Absorção. De 30 a 50% do medicamento administrado por via oral é absorvido no intestino delgado em voluntários saudáveis. A mesalazina já é detectada no plasma sanguíneo após 15 minutos da administração, e a concentração máxima no plasma é alcançada em 1-6 horas após a administração. A concentração de mesalazina no plasma diminui gradualmente e não é mais detectada após 12 horas. A curva de concentração de acetilmesalazina no plasma tem o mesmo caráter, mas é caracterizada por concentrações mais altas e eliminação mais lenta.

Os regimes de dosagem de mesalazina de 1 vez ao dia (1 x 4 g/dia) e 2 vezes ao dia (2 x 2 g/dia) resultam em exposição sistêmica comparável (AUC) durante 24 horas e indicam liberação contínua de mesalazina da forma farmacêutica durante o período de tratamento. Com a administração oral, o estado de equilíbrio é alcançado em 5 dias.

A massa molecular da mesalazina é de 153,13 g/mol; a do acetilmesalazina é de 195,17 g/mol.

A liberação e o trânsito da mesalazina após a administração oral não dependem da ingestão de alimentos, enquanto a exposição sistêmica pode aumentar.

Distribuição. A ligação da mesalazina às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 50%, e a do acetilmesalazina é de aproximadamente 80%. A mesalazina e o acetilmesalazina não cruzam a barreira hematoencefálica.

Biometabolização. A mesalazina é convertida em N-acetilmesalazina (acetilmesalazina) tanto presistemicamente na mucosa intestinal quanto sistemicamente no fígado, principalmente pela N-acetiltransferase-1 (NAT-1). Uma acetilação insignificante é realizada pela participação de bactérias do intestino grosso. A acetilação da mesalazina provavelmente não está relacionada ao fenótipo de acetilação do paciente. A razão metabólica no plasma de acetilmesalazina para mesalazina é de 3,5 e 1,3, respectivamente, após a administração oral de 500 mg 3 vezes ao dia e 2 g 3 vezes ao dia, o que reflete a acetilação dependente da dose, que pode ser causada pela saturação do medicamento. Além disso, considera-se que o acetilmesalazina seja clinicamente e toxicologicamente inativo.

Eliminação. O tempo de meia-vida da mesalazina é de aproximadamente 40 minutos, e o do acetilmesalazina é de aproximadamente 70 minutos. Devido à liberação gradual da mesalazina do medicamento durante a passagem pelo trato gastrointestinal, o período de meia-vida após a administração oral não pode ser determinado. No entanto, o estado de equilíbrio é alcançado após 5 dias de administração.

A mesalazina e o acetilmesalazina são eliminados na urina e nas fezes. A acetilmesalazina é encontrada principalmente na urina.

Nos pacientes com disfunção hepática e renal, devido à redução da taxa de eliminação e aumento da concentração sistêmica da mesalazina, pode haver um aumento do risco de lesão renal.

Grupos especiais de pacientes

As alterações patofisiológicas, como diarreia e aumento da atividade intestinal, observadas na doença inflamatória intestinal ativa, têm apenas um efeito mínimo na absorção da mesalazina na mucosa intestinal após a administração oral. Em pacientes com trânsito intestinal acelerado, observou-se um aumento de 20-25% na excreção da dose diária na urina. Da mesma forma, a excreção nas fezes aumentou.

Características clínicas

Indicações

Colite ulcerativa não específica de leve a moderada gravidade, doença de Crohn.

Contraindicações

Hipersensibilidade à mesalazina, a qualquer um dos componentes do medicamento ou aos salicilatos. Disfunção hepática ou renal grave. Úlcera gástrica ou duodenal. Diátese hemorrágica.

Interações com outros medicamentos e outras formas de interação

O tratamento concomitante com o medicamento Pentasa e azatioprina, 6-mercaptopurina ou tioguanina em estudos resultou em um aumento da frequência de efeitos mielossupressores; provavelmente, existe uma interação entre esses medicamentos. O mecanismo dessa interação não está completamente elucidado. Recomenda-se monitorar regularmente o nível de leucócitos e ajustar as doses de tiopurinas conforme necessário.

De acordo com relatos não confirmados, a mesalazina pode diminuir o efeito anticoagulante da warfarina.

É possível que a mesalazina potencialize o efeito hipoglicêmico dos derivados da sulfonilureia, o efeito tóxico da metotrexato. A atividade do furosemida, espironolactona, sulfonamidas, rifampicina, medicamentos uricosúricos (probenecida e sulfinpirazona) pode ser reduzida. A mesalazina pode potencializar o efeito indesejado dos glicocorticoides na mucosa gástrica, pode diminuir a absorção da digoxina.

Precauções especiais

A maioria dos pacientes com intolerância ou hipersensibilidade à sulfassalazina pode usar o medicamento Pentasa sem risco de reações semelhantes. No entanto, deve-se ter cuidado ao administrar o medicamento a pacientes com alergia à sulfassalazina (risco de alergia aos salicilatos).

Em caso de sintomas agudos de intolerância, como espasmos e dor abdominal aguda, diarreia, cefaleia forte e erupção cutânea, o tratamento deve ser interrompido imediatamente.

O medicamento deve ser usado com cautela em pacientes com disfunção hepática.

Antes de iniciar ou durante o tratamento, a critério do médico, deve-se monitorar os parâmetros funcionais do fígado, como ALT ou AST.

O medicamento não é recomendado para pacientes com insuficiência renal. Deve-se monitorar regularmente a função renal (por exemplo, nível de ureia sanguínea, nível de creatinina sanguínea, sedimentação urinária e concentração de metemoglobinemia), especialmente no início do tratamento. É necessário determinar o status urológico do paciente (teste de fita) antes e durante o tratamento, a critério do médico. Em pacientes que desenvolvem disfunção renal durante o tratamento, deve-se suspeitar de nefrotoxicidade induzida pela mesalazina.

A administração concomitante de outros medicamentos com efeito nefrotóxico conhecido requer monitoramento mais frequente da função renal.

Relatou-se nefrolitíase, incluindo formação de cálculos, que consistiam 100% em mesalazina, durante o uso da mesalazina. Os pacientes devem ser aconselhados a ingerir quantidade suficiente de líquidos durante o tratamento.

Pacientes com disfunção respiratória, especialmente asma brônquica, devem ser monitorados cuidadosamente durante o tratamento (ver seção "Efeitos colaterais").

Reações de hipersensibilidade induzidas pela mesalazina, como miocardite e pericardite, ocorrem raramente. Mudanças patológicas no sistema sanguíneo, como miocardite e pericardite, foram observadas muito raramente durante o tratamento com mesalazina. Antes de iniciar e durante o tratamento, o médico pode recomendar a realização de um exame de sangue com contagem de leucócitos.

Com a terapia concomitante com azatioprina, 6-mercaptopurina ou tioguanina, o risco de alterações patológicas no sangue pode aumentar (ver seção "Interações com outros medicamentos e outras formas de interação"). Se houver sinais ou suspeita de desenvolvimento de reações colaterais semelhantes, o tratamento deve ser interrompido.

Recomenda-se realizar exames adicionais de sangue e urina após 14 dias do início do tratamento e, em seguida, 2-3 exames a cada 4 semanas. Se os resultados estiverem dentro dos limites normais, os exames subsequentes devem ser realizados a cada 3 meses. Se surgirem sintomas adicionais, esses exames devem ser realizados imediatamente.

Interferência com testes laboratoriais

Existem alguns relatos de possível influência na determinação de normetanefrina urinária por cromatografia líquida, o que levou a resultados falso-positivos em pacientes com exposição à sulfassalazina ou seu metabólito, mesalamina/mesalazina.

Reações adversas graves na pele

Foram relatadas reações adversas graves na pele (TSH), incluindo eosinofilia induzida por medicamentos com sintomas sistêmicos (síndrome DRESS), síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e necrólise epidérmica tóxica (NET), associadas ao tratamento com mesalazina.

O tratamento com mesalazina deve ser interrompido ao primeiro sinal de reações graves na pele, como erupção cutânea, lesões na mucosa intestinal ou outros sinais de hipersensibilidade.

A mesalazina pode causar coloração vermelho-marrom da urina após contato com o agente de branqueamento à base de hipoclorito de sódio (por exemplo, em banheiros limpos com hipoclorito de sódio, que contém alguns agentes de branqueamento).

Uso durante a gravidez ou amamentação

Gravidez

É sabido que a mesalazina atravessa a barreira placentária. A concentração do medicamento no plasma do cordão umbilical é menor do que a concentração no plasma materno. No plasma do cordão umbilical e no plasma materno, são encontradas as mesmas concentrações do metabólito acetilmesalazina.

Em vários estudos não experimentais, não foram encontrados efeitos teratogênicos, bem como não houve evidências de risco significativo para humanos. Estudos de administração oral de mesalazina em animais não revelaram efeitos prejudiciais diretos ou indiretos à gravidez, desenvolvimento do embrião e feto, parto ou desenvolvimento pós-natal.

Estudos adequados e bem controlados sobre a administração do medicamento Pentasa em mulheres grávidas são ausentes. Os dados limitados publicados sobre a mesalazina indicam ausência de aumento do nível geral de malformações congênitas.

Alguns dados sugerem um risco aumentado de parto prematuro, morte fetal e baixo peso ao nascer, no entanto, esses efeitos indesejados da gravidez também podem estar relacionados à doença inflamatória intestinal ativa.

Foram relatados distúrbios do sistema sanguíneo (pancitopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia) em recém-nascidos cujas mães usaram mesalazina.

Em apenas um caso, após administração prolongada de mesalazina em dose alta (2-4 g por via oral) durante a gravidez, foi relatada insuficiência renal em um recém-nascido.

Durante a gravidez, a mesalazina pode ser usada apenas quando, na opinião do médico, o benefício potencial para a mãe supera o risco potencial para o feto. A própria doença (doença inflamatória intestinal) pode aumentar o risco de resultado desfavorável da gravidez.

Amamentação

A mesalazina é excretada no leite materno. A concentração de mesalazina no leite materno é menor do que no sangue da mãe, enquanto o metabólito formado (acetilmesalazina) aparece no leite em concentrações semelhantes ou maiores.

Os dados sobre a administração oral do medicamento durante a amamentação são limitados. Não foram realizados estudos controlados sobre a ação do medicamento Pentasa durante a amamentação. Não se pode excluir a possibilidade de reações de hipersensibilidade, como diarreia, em lactentes. Se a diarreia ocorrer no lactente, a amamentação deve ser interrompida.

O medicamento Pentasa pode ser usado durante a amamentação, mas apenas quando, na opinião do médico, o benefício potencial para a mãe supera o risco potencial para a criança.

Fertilidade

Estudos em animais demonstraram ausência de efeito da mesalazina na fertilidade de machos e fêmeas.

Capacidade de influenciar a capacidade de reação ao dirigir veículos ou operar máquinas

A mesalazina não afeta ou tem um efeito insignificante na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Se ocorrer tontura durante o tratamento, deve-se abster-se de dirigir veículos.

Modo de administração e doses

Em geral, as crianças com peso corporal inferior a 40 kg recebem metade da dose para adultos, e as crianças com peso corporal superior a 40 kg recebem a dose completa para adultos.

Os comprimidos devem ser ingeridos por via oral, sem mastigar. Para facilitar a deglutição, o comprimido pode ser dissolvido em 50 ml de água fria. Misture e beba imediatamente.

A duração do tratamento é determinada pelo médico, dependendo do curso da doença.

Crianças

O medicamento não deve ser usado para tratar crianças com menos de 6 anos.

Sobredosagem

Existe apenas experiência clínica limitada com a sobredosagem do medicamento Pentasa, que não indica a presença de toxicidade renal ou hepática. Não há um antídoto específico, o tratamento deve ser sintomático e de suporte. Foram relatados casos de pacientes que ingeriram doses diárias do medicamento de até 8 g durante um mês sem o desenvolvimento de efeitos colaterais.

Devido ao desenvolvimento de grânulos de ação prolongada e às propriedades farmacocinéticas específicas da mesalazina, a intoxicação não é esperada, mesmo com a ingestão de doses altas do medicamento.

Em geral, os sintomas devem ser semelhantes aos da intoxicação com sais do ácido salicílico: acidose, alcalose, hiperventilação e edema pulmonar, desidratação causada por sudorese e vômito, hipoglicemia.

Tratamento da sobredosagem: em caso de acidose ou alcalose - restauração do equilíbrio ácido-básico e eletrolítico; em caso de desidratação - reidratação; em caso de hipoglicemia - administração de glicose. Além disso, é realizado o trasfuso intravenosa de soluções eletrolíticas para aumentar a diurese. Controle rigoroso da função renal.

Efeitos colaterais

Os efeitos colaterais mais frequentemente observados nos estudos clínicos: diarreia, náusea, dor abdominal, cefaleia, vômito e erupção cutânea. Reações de hipersensibilidade e febre medicamentosa ocorrem ocasionalmente.

Foram relatadas reações adversas graves na pele (TSH), incluindo eosinofilia induzida por medicamentos com sintomas sistêmicos (síndrome DRESS), síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e necrólise epidérmica tóxica (NET) (ver seção "Precauções especiais").

A frequência dos efeitos colaterais relatados durante os estudos clínicos e o monitoramento pós-comercialização foi determinada da seguinte forma: comuns (de ≥ 1/100 a < 1/10), raros (de ≥ 1/10000 a < 1/1000), muito raros (< 1/10000), frequência desconhecida (não pode ser estabelecida com base nos dados disponíveis).

Do sistema sanguíneo e linfático: muito raros - eosinofilia (como componente de reação alérgica), anemia, anemia aplástica, leucopenia (incluindo granulocitopenia e neutropenia), trombocitopenia, agranulocitose, pancitopenia.

Do sistema imunológico: muito raros - pâncreas, reações de hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas, reações a medicamentos com eosinofilia e sintomas sistêmicos (síndrome DRESS).

Do sistema nervoso: comuns - cefaleia; raros - tontura; muito raros - neuropatia periférica, hipertensão intracraniana benigna (em crianças na puberdade).

Do coração: raros - miocardite* e pericardite*.

Do sistema respiratório, órgãos torácicos e mediastino: muito raros - alterações alérgicas e fibrosas nos pulmões (incluindo dispneia, tosse, broncoespasmo, alveolite alérgica, eosinofilia pulmonar, doença pulmonar intersticial, infiltrado pulmonar, pneumonite).

Do sistema gastrointestinal: comuns - diarreia, dor abdominal, náusea, vômito, flatulência; raros - aumento da amilase, pancreatite aguda*; muito raros - pâncreas.

Do fígado e vias biliares: muito raros - disfunção hepática, incluindo aumento da atividade de enzimas hepáticas, indicadores de colestase (por exemplo, aumento da fosfatase alcalina, gama-glutamiltransferase e bilirrubina), hepatotoxicidade (incluindo hepatite*, colestase hepática, cirrose, insuficiência hepática).

Da pele e tecido subcutâneo: comuns - erupção cutânea (incluindo urticária, eritema); raros - reações de fotosensibilidade**; muito raros - alopecia reversível, angioedema, dermatite alérgica, eritema multiforme; frequência desconhecida - síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, eosinofilia induzida por medicamentos com sintomas sistêmicos (síndrome DRESS).

Do sistema musculoesquelético e tecido conjuntivo: muito raros - mialgia, artralgia, reações semelhantes ao lúpus eritematoso.

Do sistema renal e urinário: muito raros - disfunção renal (incluindo nefrite intersticial aguda* e crônica*, síndrome nefrótica, insuficiência renal aguda* e crônica*), que pode desaparecer após a interrupção do medicamento; frequência desconhecida - nefrolitíase***, alteração da cor da urina***.

Do sistema reprodutor e mama: muito raros - oligospermia (reversível).

Desordens gerais: muito raros - febre medicamentosa.

*O mecanismo de desenvolvimento da miocardite e pericardite, pancreatite, nefrite e hepatite induzidas pela mesalazina é desconhecido, mas pode ser de natureza alérgica.

**Fotosensibilidade: relatos de reações mais graves foram feitos em pacientes com doenças de pele pré-existentes, como dermatite atópica e eczema atópico.

***Ver seção "Precauções especiais" para obter informações detalhadas.

É importante notar que algumas dessas alterações podem estar relacionadas à doença inflamatória intestinal.

Notificação de efeitos colaterais

A notificação de efeitos colaterais suspeitos após a aprovação do medicamento é importante. Isso permite continuar monitorando a relação risco-benefício do medicamento. Os profissionais de saúde são solicitados a relatar qualquer efeito colateral suspeito por meio do sistema nacional de notificação.

Prazo de validade

3 anos.

Condições de armazenamento

Armazenar em local inacessível a crianças. Armazenar a uma temperatura não superior a 25 °C em local protegido da luz.

Embalação

10 comprimidos em blister, 5 ou 10 blisters em caixa de cartão.

Categoria de prescrição

Sob prescrição médica.

Fabricante

Ferring GmbH, Alemanha/Ferring GmbH, Germany.

Endereço do fabricante e local de atividade

Wittland 11, 24109 Kiel, Alemanha/Wittland 11, 24109 Kiel, Germany.