NIGISEM

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ДОКСЕПИН-ЗН (DOXEPIN-ZN)

Состав

действующее вещество: гидрохлорид доксепина; 1 твердая капсула содержит гидрохлорида доксепина в пересчете на доксепин 25 мг; вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный (гранулированный), стеарат магния, лаурилсульфат натрия, желатин, желтый хинолиновый (Е 104), эритрозин (Е 127), диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма

Твердые капсулы.

Основные физико-химические свойства

Твердые желатиновые капсулы №3 с корпусом белого и крышечкой желтого цвета с полусферическими концами. Содержимое капсул – порошок почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антидепрессанты. Неселективные ингибиторы обратного нейронального захвата моноаминов.

Код АТХ N06A A12.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Гидрохлорид доксепина относится к группе трициклических антидепрессантов (ТЦА). Антидепрессивное действие сочетается с анксиолитическим и седативным.

Гидрохлорид доксепина ингибирует обратное захват биогенных аминов (норадреналина и серотонина) в синаптических структурах. Также оказывает антигистаминное, холинолитическое и α1-адреноблокирующее действие. Не вызывает эйфории, психомоторного возбуждения.

Фармакокинетика

Гидрохлорид доксепина хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, быстро (через 2–4 часа после приема) достигает максимальной концентрации в сыворотке крови. Стабильная терапевтическая концентрация в крови достигается примерно через 2 недели после начала лечения.

Гидрохлорид доксепина метаболизируется в печени, главным образом путем деметилирования с образованием основного активного метаболита – десметилдоксепина (нордоксепина). Связывание доксепина и его метаболитов с белками плазмы составляет около 76 %. Объем распределения – примерно 20 л/кг. Период полувыведения доксепина составляет 8–24 часа, главного активного метаболита – 33–80 часов. Гидрохлорид доксепина проходит через плаценту и гематоэнцефалический барьер и проникает в грудное молоко.

Клинические характеристики

Показания

• Невротические расстройства с симптомами депрессии или тревожности.
• Органические неврозы, ассоциированные с бессонницей.
• Депрессивные и тревожные состояния при алкоголизме.
• Депрессия и тревожные состояния, ассоциированные с соматическими расстройствами и заболеваниями.
• Депрессия, сопровождающаяся страхом и тревожностью на фоне психозов, включая инволюционную депрессию и депрессивную фазу биполярных расстройств.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к доксепину, ТЦА или к любой из вспомогательных веществ;
• маниакальное состояние;
• тяжелые нарушения функции печени;
• период грудного вскармливания;
• глаукома;
• склонность к задержке мочи;
• одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) или применение последних в течение двух недель до начала терапии доксепином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Препараты, метаболизируемые CYP2D6: биохимическая активность метаболизирующего препарата изофермента цитохрома P450 (CYP) 2D6 (дебризохин гидроксилаза) снижена у подгруппы кавказского населения (приблизительно 7–10% кавказцев являются так называемыми «медленными метаболизаторами»); достоверных оценок распространенности снижения активности изофермента CYP2D6 среди азиатской, африканской и других популяций еще нет. «Медленные метаболизаторы» имеют более высокую, чем ожидаемую, плазмовую концентрацию ТЦА при применении обычных доз. В зависимости от фракции препарата, метаболизируемого CYP2D6, повышение концентрации в плазме может быть незначительным или довольно существенным (8-кратное увеличение AUC ТЦА в плазме).

Кроме того, определенные препараты ингибируют активность этого изофермента и делают «нормальных метаболизаторов» подобными «медленным метаболизаторам». Стабильная доза ТЦА для пациента может стать внезапно токсичной при применении одного из этих ингибирующих препаратов как сопутствующей терапии. Препараты, ингибирующие CYP2D6, включают некоторые, которые не метаболизируются ферментом (хинидин, циметидин), и многие, которые являются субстратами для CYP2D6 (многие другие антидепрессанты, фенотиазины и антиаритмические средства типа 1C пропафенон и флекаинид). Хотя все селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИЗЗС), например, циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, сертралин и пароксетин, ингибируют CYP2D6, они могут различаться по степени ингибирования. Степень взаимодействия СИЗЗС-ТЦА может вызывать клинические проблемы и будет зависеть от степени ингибирования и фармакокинетики вовлеченных СИЗЗС. Тем не менее, следует быть осторожными при одновременном применении ТЦА с любым из СИЗЗС, а также при переходе с одного класса на другой. Особенно важно, чтобы перед началом лечения ТЦА у пациента, который прекращает прием флуоксетина, прошел достаточный период времени, учитывая длительный период полувыведения действующего вещества и активного метаболита (может потребоваться не менее 5 недель).

Одновременное применение ТЦА с препаратами, которые могут ингибировать CYP2D6, может потребовать более низких доз, чем обычно назначаются для ТЦА или другого препарата. Кроме того, каждый раз, когда один из этих других препаратов исключается из комбинированной терапии, может потребоваться увеличение дозы ТЦА. Желательно контролировать уровни ТЦА в плазме крови каждого раза, когда ТЦА планируется применять вместе с другим препаратом, который, как известно, является ингибитором CYP2D6.

Доксепин в основном метаболизируется CYP2D6 (и CYP1A2 и CYP3A4 как второстепенными изоферментами). Ингибиторы или субстраты CYP2D6 (т.е. хинидин, СИЗЗС) могут повышать концентрацию доксепина в плазме при одновременном применении. Степень взаимодействия зависит от вариабельности влияния на CYP2D6. Клиническое значение этого взаимодействия с доксепином не было систематически оценено.

Ингибиторы МАО: сообщалось о серьезных побочных эффектах и даже смерти после одновременного применения определенных препаратов с ингибиторами МАО. Поэтому применение ингибиторов МАО следует прекратить не менее чем за две недели до осторожного начала терапии лекарственным средством. Точная продолжительность может изменяться и зависит от конкретного ингибитора МАО, который используется, продолжительности его приема и дозы.

Серотонинергические лекарственные средства, такие как бупренорфин, при применении одновременно с доксепином могут увеличить риск развития серотонинового синдрома, потенциально опасного для жизни состояния (см. раздел «Особенности применения»).

Циметидин: сообщалось, что циметидин вызывает клинически значимые колебания равновесных концентраций различных ТЦА в сыворотке крови. Серьезные антихолинергические симптомы (т.е. сильная сухость во рту, задержка мочи и затуманение зрения) были связаны с повышением уровня ТЦА в сыворотке крови на начальной стадии терапии циметидином. Кроме того, наблюдались более высокие, чем ожидаемые, уровни ТЦА у пациентов, которые уже принимали циметидин. У пациентов, которые, как сообщалось, хорошо реагируют на терапию ТЦА, и получают одновременную терапию циметидином, сообщалось, что прекращение приема циметидина снижает установленные равновесные уровни ТЦА в сыворотке крови и ухудшает их терапевтический эффект.

Алкоголь: следует иметь в виду, что употребление алкоголя может увеличить опасность, связанную с любым намеренным или ненамеренным передозированием лекарственного средства. Это особенно важно для пациентов, которые могут чрезмерно употреблять алкоголь.

Толазамид: сообщалось о случае тяжелой гипогликемии у пациента с сахарным диабетом II типа, который получал толазамид (1 г/день) 11 дней после добавления доксепина (75 мг/день).

Особенности применения

Пациентам с сопутствующими заболеваниями или пациентам, которые принимают другие лекарственные средства, следует применять однократный режим дозирования. Это также относится к пациентам, которым применяются препараты с антихолинергическим действием.

Пациентам пожилого возраста также следует применять такой режим дозирования и с осторожностью корректировать его. Эти пациенты склонны к развитию таких побочных реакций, как тревожность, спутанность сознания и ортостатическая гипотензия. Поэтому начальная доза должна назначаться с осторожностью и под тщательным контролем состояния пациента и его реакции на препарат. Для соответствующего клинического эффекта может быть достаточно половины дозы доксепина.

Пациентов следует предупредить, что в течение лечения может возникать сонливость, а прием алкоголя может усиливать действие препарата.

В случае ухудшения симптомов психоза или маниакальных эпизодов во время лечения доксепином может потребоваться снижение дозы доксепина или добавление в схему лечения препаратов из группы транквилизаторов (нейролептиков).

Хотя доксепин меньше влияет на сосудистую систему, чем другие ТЦА, его следует применять с осторожностью пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями (блокада сердца, сердечная аритмия и недавно перенесенный инфаркт миокарда).

Доксепин следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции почек, печени и пациентам с эпилептическими приступами в анамнезе.

Серотониновый синдром

Одновременное применение доксепина и других серотонинергических средств, таких как бупренорфин, может привести к серотониновому синдрому, потенциально опасному для жизни состоянию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение

У пациентов с выраженными депрессиями существует риск возникновения суицидальных мыслей и действий, которые могут сохраняться до тех пор, пока не наступит значительное улучшение состояния. Поскольку улучшение может не наступать в течение первых нескольких недель лечения или даже больше, пациентам необходим тщательный мониторинг до тех пор, пока не наступит улучшение состояния. Из общей клинической практики известно, что риск возникновения суицидальных мыслей или действий может повышаться на ранних стадиях лечения.

При других психиатрических состояниях, для лечения которых назначается доксепин, также существует повышенный риск возникновения случаев суицида. Кроме того, эти состояния могут быть коморбидными с большим депрессивным расстройством. Следовательно, предосторожности, которых придерживаются при лечении большого депрессивного расстройства, должны быть соблюдены и при лечении пациентов с другими психическими расстройствами.

Необходим тщательный мониторинг в течение всего лечения за пациентами с суицидальными мыслями или попытками суицида в анамнезе или с значительным уровнем суицидального мышления до начала лечения.

Тщательный мониторинг состояния пациентов, особенно групп высокого риска, следует сочетать с назначением соответствующих лекарственных средств, особенно на ранних стадиях, с последующей коррекцией дозирования при необходимости. Следует проинформировать пациентов (и тех, кто наблюдает за ними) о необходимости мониторинга возникновения любого клинического ухудшения, суицидальной поведінки, мыслей или необычной изменения поведения и немедленного обращения за помощью к врачу в случае возникновения этих симптомов.

Метаанализ плацебо-контролируемых исследований при применении антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышение риска развития суицидальной поведінки у пациентов моложе 25 лет по сравнению с плацебо.

У пациентов с гипертрофией простаты среднего ступеня тяжести может усиливаться задержка мочи.

Применение в период беременности или грудного вскармливания

Исследования репродуктивной функции на животных не выявили неблагоприятного действия на плод; адекватных и четких контролируемых исследований у беременных не проводили. Поэтому лекарственное средство беременным можно применять только в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Доксепин-ЗН проникает в молоко матери, поэтому во время лечения препаратом следует прекратить грудное вскармливание.

Влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Во время лечения доксепином не допускается управление автотранспортом или работа со сложными механизмами, требующими концентрации внимания, поскольку доксепин может привести к сонливости и увеличить время реакции.

Способ применения и дозы

Применять внутрь. Дозу лекарственного средства подбирать индивидуально, в зависимости от тяжести симптомов и терапевтического эффекта.

Доза доксепина составляет 30–300 мг в день. Дозу до 100 мг можно применять как отдельную одноразовую или разделенную. Дозы, превышающие 100 мг, следует применять в 3 приема. Максимальная разовая доза – 100 мг (как правило, следует применять перед сном).

При умеренных или тяжелых симптомах обычная начальная доза составляет 75 мг в день.

У большинства пациентов эта доза является удовлетворительной. При тяжелых формах заболевания суточную дозу увеличивают до 300 мг (в 3 приема).

У пациентов с бессонницей общую дозу следует распределять так, чтобы максимальную дозу применять вечером. В случае, когда о бессоннице сообщается как о побочной реакции, эту схему приема также можно применять или дозу следует уменьшить.

После достижения удовлетворительного терапевтического эффекта дозу препарата корректировать до минимальной поддерживающей.

Уменьшение симптомов тревожности при приеме доксепина достигается раньше, чем антидепрессивный эффект. Антидепрессивное действие проявляется через 2–3 недели лечения.

Пациентам пожилого возраста с умеренными симптомами заболеваний рекомендуется половина обычной рекомендуемой дозы доксепина (10–50 мг в день). Удовлетворительные клинические эффекты были получены после применения доксепина в дозе 30–50 мг в день. Дозу препарата следует корректировать индивидуально, в зависимости от клинической реакции пациента.

Пациентам с нарушениями функции печени следует уменьшать дозы.

Дети

Безопасность и эффективность применения доксепина детям не установлены.

Передозировка

Симптомы: сонливость, нарушения зрения, ступор, сухость во рту.

При возникновении подобных симптомов применение лекарственного средства следует прекратить и обследовать пациента.

При необходимости назначать поддерживающую терапию.

При тяжелой передозировке возможны: сонливость, угнетение дыхания, снижение/повышение артериального давления, кома, судороги, аритмия, тахикардия, задержка мочи (атония мочевого пузыря), снижение перистальтики (функциональная непроходимость кишечника), гипертермия (или гипотермия), расширение зрачков, гиперактивные рефлексы.

Известны летальные случаи передозировки доксепина при применении отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами или алкоголем.

Лечение: прекращение применения препарата, промывание желудка, искусственная вентиляция легких, контроль за сердечно-сосудистой системой, применение снотворных средств. При необходимости – внутривенное введение физостигмина салицилата 1–3 мг. При судорогах может быть необходима проведение стандартной противосудорожной терапии. Однако барбитураты могут усиливать угнетение дыхания. Гемодиализ и форсированный диурез неэффективны.

Побочные реакции

Доксепин-ЗН обычно переносится хорошо. Большинство побочных реакций легкого ступеня, они наблюдаются на начальной стадии лечения и исчезают при дальнейшем приеме лекарственного средства или при снижении, в случае необходимости, его дозы. Некоторые побочные реакции, указанные ниже, не являются специфичными для доксепина, однако следует учитывать возможность возникновения этих реакций благодаря сходству его фармакологических свойств с другими трициклическими средствами.

Со стороны нервной системы и психические расстройства

Очень часто: сонливость.

Нечасто: головная боль, головокружение, бессонница, ночные кошмары, спутанность сознания, дезориентация, ажитация, заикание или парестезии, тремор (обычно средней тяжести). При применении высоких доз (особенно пациентам пожилого возраста) могут возникать экстрапирамидные симптомы, включая позднюю дискинезию.

Редко: галлюцинации, атаксия (в целом, если применять несколько препаратов, действующих на центральную нервную систему), судороги (у пациентов, склонных к возникновению судорог, причиной которых может быть повреждение головного мозга или употребление алкоголя и наркотических веществ).

Неизвестно: суицидальные мысли и поведение.

Со стороны органов зрения

Очень редко: нарушения зрения (неясность).

Со стороны органов слуха

Редко: шум в ушах.

Со стороны сосудистой системы

Редко: ортостатическая гипотензия, гиперемия лица.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень редко: тахикардия, нарушения ЭКГ (расширение комплекса QRS, удлинение интервала PR).

Со стороны иммунной системы

Нечасто: аллергические реакции, включая кожные высыпания, набухание лица, повышенная фоточувствительность, зуд, крапивница.

При лечении ТЦА возможно загострение бронхиальной астмы.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Редко: повышенное потоотделение, кожные аллергические реакции, указанные выше.

Очень редко: алопеция.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Редко: эозинофилия и нарушения функции костного мозга с такими симптомами, как: агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, пурпура и гемолитическая анемия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: сухость слизистых оболочек рта и носа, запор.

Редко: тошнота, рвота, диспепсия, нарушения вкусовых ощущений, диарея, анорексия, афтозный стоматит.

Со стороны эндокринной системы

Редко: нарушения секреции антидиуретического гормона, гинекомастия, увеличение грудных желез, галакторея у женщин.

Очень редко: повышение или снижение либидо, набухание яичек, повышение или снижение уровня глюкозы в крови.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Редко: задержка мочи (у мужчин, у которых это нарушение является следствием гипертрофии простаты, жалобы могут усиливаться).

Со стороны гепатобилиарной системы

Редко: желтуха.

Общие нарушения

Очень часто: утомляемость, слабость, увеличение массы тела, озноб, гиперпирексия (у пациентов, принимающих одновременно хлорпромазин).

Отмена доксепина

При внезапной отмене ТЦА могут возникать симптомы отмены у новорожденных, матерей которых принимали ТЦА во время III триместра, которые включают угнетение дыхательной функции, судороги и гиперрефлексию.

Сообщения о побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по адресу: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 капсул в блистере; по 3 блистера в коробке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Общество с ограниченной ответственностью «Харьковское фармацевтическое предприятие «Здоровье народа».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Украина, 61002, Харьковская обл., город Харьков, улица Куликовская, дом 41.