Телмісартан/гидрохлоротгіазіде Крка

ХАРАКТЕРИСТИКА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

1. НАЗВА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

Телмісартан/Гідрохлортіазид Крка, 40 мг + 12,5 мг, таблетки

2. ЯКІСНА І КІЛЬКІСНА СКЛАД

Кожна таблетка містить 40 мг телмісартану ( телмісартанум) і 12,5 мг гідрохлортіазиду
( гідрохлортіазидум).
Допоміжні речовини з відомою дією: лактоза моногідрат і сорбітол.
Кожна таблетка містить 57 мг лактози (у вигляді лактози моногідрату) і 147,04 мг сорбітолу.
Повний перелік допоміжних речовин див. пункт 6.1.

3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА

Таблетка.
Білі до майже білих або рожевувато-білі з одного боку і мармурово-рожеві з іншого
боку, двошарові, обидві сторони опуклі, овальні таблетки розміром 15 мм х 7 мм.

4. ПОДРОБНІ КЛІНІЧНІ ДАНІ

4.1 Показання до застосування

Лікування самостійного артеріальної гіпертензії.
Комбінований лікарський засіб Телмісартан/Гідрохлортіазид Крка (який містить телмісартан у дозі
40 мг і гідрохлортіазид у дозі 12,5 мг) показаний для застосування у дорослих пацієнтів, у
яких артеріальне тисняча не контролюється достатньо після застосування самого
телмісартану.

4.2 Дозування і спосіб застосування

Дозування
Телмісартан/Гідрохлортіазид Крка повинен застосовуватися у пацієнтів, у яких гіпертензія
не достатньо контролюється самим телмісартаном. Рекомендується індивідуальне підлаштування
дозування кожного з компонентів препарату перед застосуванням встановленої дози комбінованого
препарату.
Якщо це клінічно доцільно, може бути розглянуто безпосереднє переведення з монотерапії
на комбіновану терапію.

• Телмісартан/Гідрохлортіазид Крка 40 мг+12,5 мг може бути призначений один раз на добу пацієнтам, у яких артеріальне тисняча не контролюється достатньо після застосування телмісартану у дозі 40 мг.
• Телмісартан/Гідрохлортіазид Крка 80 мг+12,5 мг може бути призначений один раз на добу пацієнтам, у яких артеріальне тисняча не контролюється достатньо після застосування телмісартану у дозі 80 мг.

Забурення функції нирок
Рекомендується періодичний моніторинг функції нирок (див. пункт 4.4).
Забурення функції печінки
У пацієнтів з легкими і помірними порушеннями функції печінки не слід перевищувати
дозування препарату Телмісартан/Гідрохлортіазид Крка 40 мг + 12,5 мг один раз на добу.
Телмісартан/Гідрохлортіазид Крка не показаний для застосування у пацієнтів з важким
порушенням функції печінки. У пацієнтів з порушеннями функції печінки тіазиди повинні бути
застосовані з обережністю (див. пункт 4.4).
Пацієнти похилого віку
Не потрібно коригування дозування.
Діти і підлітки
Не встановлено безпеки застосування і ефективності препарату Телмісартан/Гідрохлортіазид Крка у дітей і підлітків у віці до 18 років. Відсутні дані.
Способи застосування
Препарат Телмісартан/Гідрохлортіазид Крка слід приймати перорально один раз на добу,
запивати рідиною. Препарат можна приймати незалежно від прийому їжі.

4.3 Протипоказання

• Гіпersenситивність до якої-небудь активної речовини або до якої-небудь допоміжної речовини, переліченої в пункті 6.1.
• Гіпersenситивність до інших похідних сульфонамідів (гідрохлортіазид є похідним сульфонаміду).
• Другий і третій триместр вагітності (див. пункти 4.4 і 4.6).
• Застій жовчі і непрохідність жовчних шляхів.
• Важка ниркова недостатність (кліренс креатинін <30 мл хв).< li>
• Опірна до лікування гіпокаліємія, гіперкаліємія.

Одночасне застосування препарату Телмісартан/Гідрохлортіазид Крка з препаратами, які містять аліскірен, є протипоказаним у пацієнтів з цукровим діабетом або порушеннями функції нирок (коефіцієнт фільтрації гломерул, ГФР<60 мл хв 1,73 м ) (див. пункти 4.5 і 5.1).< p>

4.4 Спеціальні попередження та обережність при застосуванні

Вагітність
Не слід починати лікування антагоністами рецептора ангіотензину II у вагітних жінок. Якщо
продовження лікування за допомогою антагоніста рецептора ангіотензину II не є необхідним, у
пацієнток, які планують вагітність, слід застосовувати антигіпертензивні препарати, які мають
встановлений профіль безпеки при вагітності. Після встановлення вагітності лікування
антагоністами рецептора ангіотензину II слід негайно припинити і за необхідності розпочати інше
лікування (див. пункти 4.3 і 4.6).

• 4.3 і 4.6).

Забурення функції печінки
Оскільки телмісартан виводиться з жовчю, Телмісартан/Гідрохлортіазид Крка не повинен
застосовуватися у пацієнтів з застоєм жовчі, непрохідністю жовчних шляхів або важкою
нирковою недостатністю (див. пункт 4.3). У цих пацієнтів можна очікувати зменшення
кліренсу телмісартану печінкою.
Крім того, слід бути обережним при призначенні препарату Телмісартан/Гідрохлортіазид Крка
пацієнтам з порушеннями функції печінки або з прогресуючою хворобою печінки, оскільки
незначні зміни водно-електролітного балансу можуть прискорити розвиток печінкової коми.
Відсутні дані про клінічне застосування телмісартану у пацієнтів з порушеннями функції печінки.
Артеріальна гіпертензія ниркової етіології
Встановлено підвищене ризик важкого гіпотензивного стану і ниркової недостатності під час
застосування препаратів, які впливають на систему реніна-ангіотензин-альдостерон, у пацієнтів з
обструктивним ураженням ниркових артерій або з обструкцією ниркової артерії однієї функціонуючої
нирки.
Забурення функції нирок і стан після трансплантації нирки
Препарату Телмісартан/Гідрохлортіазид Крка не слід застосовувати у пацієнтів з важкою
нирковою недостатністю (кліренс креатинін <30 мл хв) (див. пункт 4.3). Відсутній досвід
щодо застосування препарату Телмісартан/Гідрохлортіазид Крка у пацієнтів після нещодавно
пережитої трансплантації нирки. Існують обмежені дані про застосування препарату
Телмісартан/Гідрохлортіазид Крка у пацієнтів з легкими і помірними порушеннями функції нирок, у
зв'язку з чим рекомендується моніторинг рівня калію, креатинін і сечової кислоти в сироватці
крові. У пацієнтів з порушеннями функції нирок може виникнути азотемія, пов'язана з
застосуванням діуретиків тіазидного ряду.
Зменшення об'єму циркулюючої крові
Симптоматична гіпотензія, особливо після першої дози, може виникнути у пацієнтів з
зменшеним об'ємом внутрішньосудинної рідини і (або) зниженим рівнем натрію внаслідок
інтенсивної діуретичної терапії і (або) обмеження споживання солі, діареї або блювоти.
Ці порушення повинні бути виправлені до призначення препарату Телмісартан/Гідрохлортіазид Крка.
Подвійна блокада системи реніна-ангіотензин-альдостерон (РАА) (англ. Renin-Angiotensin-
Aldosterone-system, RAAS)
Існують дані, які свідчать про те, що одночасне застосування інгібіторів конвертази ангіотензину (ACE)
(англ. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), антагоністів рецептора ангіотензину II (анг.
Angiotensin Receptor Blockers, ARB) або аліскірену збільшує ризик гіпотензії, гіперкаліємії та
порушень функції нирок (в тому числі гострої ниркової недостатності). У зв'язку з цим не
рекомендується подвійна блокада системи РАА шляхом одночасного застосування інгібіторів ACE,
антагоністів рецептора ангіотензину II або аліскірену (див. пункти 4.5 і 5.1).
Якщо застосування подвійної блокади системи РАА є абсолютно необхідним, воно повинно
проводитися лише під наглядом спеціаліста, а параметри життєдіяльності пацієнта, такі як: функція
нирок, рівень електролітів та артеріальне тисняча, повинні бути суворо моніторовані.
У пацієнтів з нефропатією, пов'язаною з цукровим діабетом, не слід застосовувати одночасно
інгібітори ACE та антагоністів рецептора ангіотензину II.
Інші стани, пов'язані з активацією системи реніна-ангіотензин-альдостерон
У пацієнтів, у яких тонус судин і функція нирок залежать в основному від активності системи
реніна-ангіотензин-альдостерон (наприклад, пацієнти з важкою застійною нирковою
недостатністю або при захворюваннях нирок, включаючи обструкцію ниркової артерії), застосування
препаратів, які впливають на цю систему, було пов'язано з різким зниженням артеріального тисняча,
гіперазотемією, олігурією та рідко гострою нирковою недостатністю (див. пункт 4.8).
Первинний гіпералдостеронізм
Пацієнти з первинним гіпералдостеронізмом переважно не реагують на лікування
антигіпертензивними препаратами, які діють шляхом гамування системи реніна-ангіотензин.
Отже, застосування препарату Телмісартан/Гідрохлортіазид Крка в цих випадках не
рекомендується.
Обструкція аортального і митрального клапанів, гіпертрофічна кардіоміопатія, що звужує
Протокол лікування повинен бути подібним до того, який застосовується при лікуванні інших
вазодилататорів, тобто слід бути обережним у пацієнтів з обструкцією аортального або митрального
клапанів, або з гіпертрофічною кардіоміопатією, що звужує.

• Гіпокаліємія Хоча при застосуванні діуретиків тіазидного ряду може виникнути гіпокаліємія, одночасна терапія телмісартаном може зменшити гіпокаліємію, викликану діуретиками. Ризик гіпокаліємії є більшим у пацієнтів з цирозом печінки, у пацієнтів, у яких відбувається швидка діуреза, або у пацієнтів, які приймають перорально недостатню кількість електролітів або одночасно лікуються кортикостероїдами або гормоном адренокортикотропним (АКТГ) (див. пункт 4.5).
• Гіперкаліємія З іншого боку, через антагоністичну дію телмісартану, компонента препарату Телмісартан/Гідрохлортіазид Крка, на рецептор ангіотензину II (АТ) може виникнути гіперкаліємія. Навіть якщо не було зареєстровано клінічно значимих випадків виникнення гіперкаліємії, пов'язаної з застосуванням комбінованого препарату з телмісартаном і гідрохлортіазидом, чинники ризику, пов'язані з її виникненням, включають ниркову недостатність та (або) серцеву недостатність, а також цукровий діабет. Діуретики, що зберігають калій, добавки калію або солі, що містять калій, повинні застосовуватися з великою обережністю під час терапії препаратом Телмісартан/Гідрохлортіазид Крка (див. пункт 4.5).
• Гіпонатріємія та алкалоз гіпохлоремічний Не існує даних про те, щоб Телмісартан/Гідрохлортіазид Крка зменшував або запобігав гіпонатріємії, викликаній застосуванням діуретиків. Дефіцит хлоридів зазвичай є помірним і не потребує лікування.
• Гіперкальціємія Тіазиди можуть зменшувати видалення кальцію з сечею, що може спричинити тимчасове і незначне збільшення рівня кальцію в сироватці крові, без інших відомих порушень метаболізму кальцію. Значна гіперкальціємія може бути ознакою прихованого гіперпаратиреозу. Тіазиди повинні бути відмінені перед проведенням функціональних проб паращитової залози.
• Гіпомагніємія Встановлено, що тіазиди збільшують видалення магнію з сечею, що може привести до гіпомагніємії (див. пункт 4.5).

Лактоза моногідрат, сорбітол і натрій
Препарат містить лактозу моногідрат. Пацієнти з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повним дефіцитом лактази або порушеннями абсорбції глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.
Телмісартан/Гідрохлортіазид Крка 40 мг/12,5 мг містить 147,04 мг сорбітолу в кожній таблетці, що відповідає 5 мг/кг/добу, якщо маса тіла становить 29,8 кг. Слід враховувати адитивний ефект одночасного застосування препаратів, що містять сорбітол (або фруктозу), а також споживання сорбітолу (або фруктози). Зміст сорбітолу в препаратах для перорального застосування може впливати на біодоступність інших пероральних препаратів, що застосовуються одночасно.
Цей препарат містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практично "не містить натрію".
Расові відмінності
Аналогічно до інших антагоністів рецептора ангіотензину II, телмісартан є явно менш ефективним у лікуванні гіпертензії у осіб чорної раси, ймовірно, через частіше зниження рівня реніну в популяції пацієнтів чорної раси з гіпертензією.
Інші
Аналогічно до інших антигіпертензивних препаратів, надмірне зниження артеріального тисняча у пацієнтів з ішемічною хворобою серця або з захворюваннями серця може спричинити інфаркт міокарда або інсульт.
Загальні відомості
Алергічні реакції на гідрохлортіазид можуть виникнути у пацієнтів з алергією або без алергії чи бронхіальною астмою в анамнезі, однак такі епізоди є більш імовірними у пацієнтів з обтяженим анамнезом. Існують повідомлення про загострення або активацію системного червоного вовчака після прийому діуретиків тіазидного ряду, включаючи гідрохлортіазид.
У зв'язку з застосуванням тіазидних діуретиків описані випадки алергічних реакцій на світло (див. пункт 4.8). У разі виникнення алергічної реакції під час лікування рекомендується припинити застосування препарату. Якщо повторне призначення препарату видається необхідним, рекомендується захист тіла від сонячного світла або штучного УФА-опромінення.
Надмірна акумуляція рідини між судинною оболонкою та склерою, гостра міопія і вторинна глаукома
Сульфонаміди та препарати, що є похідними сульфонамідів, можуть спричинити ідіосинкратичну реакцію, яка викликає надмірну акумуляцію рідини між судинною оболонкою та склерою з обмеженням поля зору, тимчасовою міопією та гострою глаукомою. Симптоми включають раптове зниження гостроти зору або біль в очах, які зазвичай виникають протягом кількох годин або тижнів після початку лікування препаратом.
Не лікована гостра глаукома з закритим кутом може привести до постійної втрати зору. Лікування полягає у якнайшвидшому припиненні застосування препарату. У разі, якщо не вдається контролювати внутрішньоочний тиск, слід розглянути можливість термінового хірургічного або консервативного лікування. До факторів ризику розвитку гострої глаукоми з закритим кутом належить чутливість до сульфонамідів або пеніциліну в анамнезі.
Нечорні пухлини шкіри
У двох епідеміологічних дослідженнях, які використовували дані з данського національного реєстру пухлин, було встановлено підвищення ризику нечорних пухлин шкіри (НПШ, англ. non-melanoma skin cancer) [рак базальних клітин (БКР, англ. basal cell carcinoma) і рак плоскоклітинних клітин (ПКР, англ. squamous cell carcinoma)] при збільшенні загального впливу гідрохлортіазиду (ГХТ, англ. HCTZ). У механізмі розвитку НПШ можуть відігравати роль фотосенсибілізуючі властивості ГХТ.
Пацієнтів, які приймають ГХТ, слід інформувати про ризик НПШ і рекомендувати регулярно перевіряти, чи не з'явилися нові зміни на шкірі, і негайно звертатися до лікаря у разі виявлення будь-яких підозрілих шкірних змін. Пацієнтам слід рекомендувати вживати можливих заходів запобігання, щоб мінімізувати ризик розвитку пухлин шкіри, наприклад, обмежувати вплив сонячного світла та УФ-опромінення, а якщо це неможливо - використовувати відповідний захист. Підозрілі шкірні зміни слід негайно обстежувати з можливістю проведення біопсії та гістологічної оцінки. У осіб, у яких раніше були НПШ, може бути необхідним повторне розглянення застосування ГХТ (див. також пункт 4.8).
Гостра токсичність для дихальної системи
Після прийому гідрохлортіазиду дуже рідко реєструвалися важкі випадки гострої токсичності для дихальної системи, включаючи синдром гострої дихальної недостатності (ГДН, англ. acute respiratory distress syndrome). Обмеження легеневої функції зазвичай розвивається протягом кількох хвилин до кількох годин після прийому гідрохлортіазиду. Спочатку симптоми включають задишку, гарячку, зниження легеневої функції та гіпотензію. Якщо підозрюється діагноз ГДН, слід припинити застосування Телмісартан/Гідрохлортіазид Крка і застосувати відповідне лікування. Гідрохлортіазид не слід призначати пацієнтам, у яких раніше після прийому гідрохлортіазиду виник ГДН.

4.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Літій
Було спостережено тимчасове підвищення рівня літію в сироватці крові та підвищення його токсичності при одночасному застосуванні з інгібіторами конвертази ангіотензину. Рідко зустрічаються такі випадки при застосуванні літію з антагоністами рецептора ангіотензину II (в тому числі препарату, який містить телмісартан і гідрохлортіазид). Не рекомендується одночасне застосування літію та препарату Телмісартан/Гідрохлортіазид Крка (див. пункт 4.4). Якщо одночасне застосування цих препаратів є необхідним, слід контролювати рівень літію в сироватці крові.
Лікарські засоби, які можуть спричинити втрату калію та гіпокаліємію (наприклад, інші діуретики калій-вивідних, проносні засоби, кортикостероїди, АКТГ, амфотерикін, карбеноксолон, натрійова сіль пеніциліну Г, саліцилова кислота та її похідні): якщо існує необхідність застосування цих речовин одночасно з препаратом, який містить гідрохлортіазид і телмісартан, рекомендується моніторинг рівня калію в сироватці крові. Вони можуть посилити дію гідрохлортіазиду на рівень калію в сироватці крові (див. пункт 4.4).
Лікарські засоби, які можуть спричинити підвищення рівня калію або викликати гіперкаліємію (наприклад, інгібітори ACE, діуретики, що зберігають калій, добавки калію, солі, що містять калій, циклоспорин або інші лікарські засоби, такі як натрійова сіль гепарину): якщо існує необхідність застосування цих речовин одночасно з препаратом, який містить гідрохлортіазид і телмісартан, рекомендується моніторинг рівня калію в сироватці крові. Як випливає з досвіду застосування інших лікарських засобів, які впливають на систему реніна-ангіотензин, одночасне застосування цих препаратів може привести до підвищення рівня калію в сироватці крові та, відповідно, не рекомендується (див. пункт 4.4).
Лікарські засоби, на які впливають порушення рівня калію в сироватці крові
Слід періодично моніторинг рівня калію в сироватці крові та ЕКГ під час застосування препарату Телмісартан/Гідрохлортіазид Крка одночасно з лікарськими засобами, на які діють зміни рівня калію (наприклад, глікозиди напарстянки, протиаритмічні засоби); з лікарськими засобами, які можуть викликати "торсад де поінт" (в тому числі деякі протиаритмічні засоби), для яких гіпокаліємія є фактором, який сприяє їх розвитку, такими як:

• Протиаритмічні засоби класу Ia (наприклад, хінідин, гідрохінідин, дізопірамід);
• Протиаритмічні засоби класу III (наприклад, аміодарон, соталол, dofetilid, ibutilid);
• Деякі антипсихотичні засоби: (наприклад, тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуперазин, ціямемазин, сульпірид, сультоприд, amisulprid, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол);
• Інші лікарські засоби: (наприклад, бепридил, цизапрід, дифеманіл, еритроміцин iv, галофантрин, мізоластин, пентамідин, спарфлоксацин, терфенадин, вінкамін iv).

Глікозиди напарстянки
Гіпокаліємія, викликана тіазидами, або гіпомагніємія сприяє виникненню аритмій, викликаних глікозидами напарстянки (див. пункт 4.4).
Дігоксин
Було спостережено підвищення медіани максимального рівня дігоксину в сироватці крові (49%) і мінімального рівня (20%), коли телмісартан застосовувався одночасно з дігоксином. Під час початку, коригування дози і закінчення лікування телмісартаном слід моніторинг рівня дігоксину в сироватці крові для підтримання його в терапевтичному діапазоні.
Інші антигіпертензивні засоби
Телмісартан може посилити гіпотензивну дію інших антигіпертензивних засобів.
Дані клінічних досліджень показали, що подвійна блокада системи реніна-ангіотензин-альдостерон (РАА) внаслідок одночасного застосування інгібіторів ACE, антагоністів рецептора ангіотензину II або аліскірену асоційована з більшою частотою виникнення небажаних подій, таких як гіпотензія, гіперкаліємія та порушення функції нирок (в тому числі гостра ниркова недостатність) порівняно з застосуванням одного лікарського засобу з групи антагоністів системи РАА в монотерапії (див. пункти 4.3, 4.4 і 5.1).
Протидіабетичні лікарські засоби (оральні засоби і інсулін)
Може бути необхідним коригування дози протидіабетичних лікарських засобів (див. пункт 4.4).
Метформін
Метформін слід застосовувати з обережністю: існує ризик лактатної ацидозу через потенційну ниркову недостатність, викликану гідрохлортіазидом.
Холестирамін і kolestypol (жувичні речовини)
Абсорбція гідрохлортіазиду порушується в присутності жувичних речовин, які обмінюють аніони.
Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗ)
НПЗ (тобто ацетилсаліцилова кислота в дозах, які мають протизапальну дію, інгібітори COX-2 і неселективні НПЗ) можуть зменшувати діуретичну, натрій-вивідну і антигіпертензивну дію діуретиків тіазидного ряду і антагоністів рецептора ангіотензину II. У деяких пацієнтів з порушеннями функції нирок (наприклад, пацієнти, які дефіцитні або мають порушення функції нирок у похилому віці) одночасне застосування антагоністів рецептора ангіотензину II і засобів, які гальмують циклооксигеназу, може привести до подальшого порушення функції нирок, включаючи гостру ниркову недостатність, яка зазвичай є оборотньою. Тому таке поєднання лікарських засобів слід застосовувати з великою обережністю, особливо у осіб похилого віку. Пацієнти повинні бути достатньо гідратовані, слід також розглянути необхідність моніторингу функції нирок після початку супутньої терапії та пізніше періодично.
У одному дослідженні одночасне застосування телмісартану і раміпрілу спричинило 2,5-кратне підвищення АУК і С раміпрілу і раміпрілату. Клінічне значення цього спостереження є невідомим.
Адреностимулюючі аміни (наприклад, норадреналін)
Їх дія може бути послаблена.
Недеполяризуючі м'язові релаксанти (наприклад, тубокурарин)
Дія недеполяризуючих м'язових релаксантів може бути посилена гідрохлортіазидом.
Лікарські засоби, які застосовуються при захворюваннях суглобів (наприклад, пробенецид, сульфінпіразон і аллопуринол)
Може бути необхідним коригування дози лікарських засобів, які збільшують видалення сечової кислоти з сечею, оскільки гідрохлортіазид може підвищити рівень сечової кислоти в сироватці крові.
Може бути необхідним підвищення дози пробенециду або сульфінпіразону. Одночасне застосування тіазидного діуретика може підвищити частоту виникнення алергічних реакцій на аллопуринол.
Солі кальцію
Діуретики тіазидного ряду можуть підвищити рівень кальцію в сироватці крові у зв'язку з його зниженим видаленням. Якщо існує необхідність застосування добавок кальцію або лікарських засобів, які зберігають кальцій (наприклад, лікування вітаміном Д), слід моніторинг рівня кальцію в сироватці крові та відповідним чином коригувати дозу кальцію.
Бета-адреноблокатори і діазоксид
Тіазиди можуть підвищити гіперглікемійну дію бета-адреноблокаторів і діазоксиду.
Антихолінергічні засоби (наприклад, атропін, біпериден) можуть підвищити біодоступність діуретиків тіазидного ряду шляхом зниження перистальтики кишечника та зниження коефіцієнта спорожнення шлунку.
Амантадин
Тіазиди підвищують ризик побічних ефектів, викликаних амантадином.
Цитотоксичні засоби: (наприклад, циклофосфамід, метотрексат)
Тіазиди можуть зменшити ниркове видалення цитотоксичних лікарських засобів і посилити їх гамуючу дію на функцію кісткового мозку.
Можна очікувати, що через фармакологічні властивості наступні лікарські засоби можуть посилити гіпотензивну дію всіх антигіпертензивних засобів, включаючи телмісартан:
баклофен, аміфостин.
Крім того, гіпотензія може бути посилена алкоголем, барбітуратами, опіоїдними анальгетиками або антидепресивними засобами.

4.6 Вплив на фертильність, вагітність і лактацію

Вагітність
Не рекомендується застосування антагоністів рецептора ангіотензину II у першому триместрі вагітності (див. пункт 4.4). Застосування антагоністів рецептора ангіотензину II є протипоказаним у другому і третьому триместрі вагітності (див. пункти 4.3 і 4.4).
Відсутні дані про застосування препарату Телмісартан/Гідрохлортіазид Крка у вагітних жінок. Дослідження на тваринах показали токсичний вплив на процес розмноження (див. пункт 5.3).
Дані епідеміологічні дослідження щодо ризику тератогенного ефекту при застосуванні інгібіторів ACE у першому триместрі вагітності не є остаточними; однак не можна виключити невелике підвищення ризику. Хоча немає даних з контрольованих епідеміологічних досліджень щодо ризику, пов'язаного з антагоністами рецептора ангіотензину II, ці лікарські засоби можуть бути асоційовані з подібними загрозами. Якщо продовження лікування за допомогою антагоніста рецептора ангіотензину II не є необхідним, у пацієнток, які планують вагітність, слід застосовувати антигіпертензивні препарати, які мають встановлений профіль безпеки при вагітності. Після встановлення вагітності лікування антагоністами рецептора ангіотензину II слід негайно припинити і за необхідності розпочати інше лікування.
Нараєння на дію антагоністів рецептора ангіотензину II у другому і третьому триместрі вагітності спричиняє токсичний вплив на плід (погіршення функції нирок, гіпотрофія, затримка остеогенезу) і новонародженого (ниркова недостатність, гіпотензія, гіперкаліємія) (див. пункт 5.3).
Якщо до нараєння на дію антагоністів рецептора ангіотензину II došlo з другого триместру вагітності, рекомендується проведення ультразвукового дослідження нирок і черепа плода.
Новонароджених дітей, чиї матері приймали антагоністів рецептора ангіотензину II, слід суворо спостерігати через можливе виникнення гіпотензії (див. пункти 4.3 і 4.4).
Досвід застосування гідрохлортіазиду під час вагітності, а особливо у першому триместрі, обмежений. Дослідження на тваринах є недостатніми. Гідрохлортіазид проникає через плаценту. Через фармакологічний механізм дії гідрохлортіазиду застосування цього препарату у другому і третьому триместрі може привести до зниження перфузії плода та викликати порушення у плода і новонародженого, такі як жовтяниця, порушення електролітного балансу та тромбоцитопенія.
Гідрохлортіазид не слід застосовувати при вагітності, викликаній набряком, гіпертензією та станом передеclampsiєю через ризик зниження об'єму крові та ішемії плаценти, без корисного впливу на перебіг захворювання.
Не слід застосовувати гідрохлортіазид при самостійній артеріальній гіпертензії у вагітних жінок, крім рідких випадків, коли неможливо застосувати альтернативне лікування.
Лактація
Через відсутність даних про застосування препарату Телмісартан/Гідрохлортіазид Крка під час лактації не рекомендується його застосування в цей період. Під час лактації, особливо у новонароджених дітей і дітей, народжених передчасно, рекомендується застосування інших лікарських засобів, які мають кращий профіль безпеки.
Незначні кількості гідрохлортіазиду проникають до молока жінок, які годують грудьми. Великі дози тіазидних діуретиків, які викликають сильну діурезу, можуть гальмувати лактацію. Не рекомендується застосування препарату Телмісартан/Гідрохлортіазид Крка під час лактації. У разі застосування препарату Телмісартан/Гідрохлортіазид Крка під час лактації слід застосовувати можливо найменші дози препарату.
Фертильність
У передклінічних дослідженнях не було спостережено впливу телмісартану і гідрохлортіазиду на фертильність у жінок і чоловіків.

4.7 Вплив на здатність керувати транспортними засобами та обслуговувати механізми

Телмісартан/Гідрохлортіазид Крка 40 мг + 12,5 мг може мати вплив на здатність керувати транспортними засобами та обслуговувати механізми. Під час застосування Телмісартан/Гідрохлортіазид Крка 40 мг + 12,5 мг іноді можуть виникнути головокружіння та сонливість.

4.8 Побічні ефекти

Підсумок профілю безпеки
Найчастіше зареєстрованим побічним ефектом є головокружіння. У рідких випадках (≥1/10 000 до <1>У контрольованому, рандомізованому клінічному дослідженні з участю 1471 пацієнта, 835 пацієнтів приймали телмісартан і гідрохлортіазид, а 636 пацієнтів приймали тільки телмісартан, загальна частота виникнення побічних ефектів під час застосування комбінованого препарату з телмісартаном і гідрохлортіазидом була порівнянною з частотою їх виникнення під час застосування тільки телмісартану. Дозозалежна частота виникнення побічних ефектів не була встановлена, не було спостережено кореляції з статтю, віком і расою пацієнтів.
Таблиця побічних ефектів
Побічні ефекти, зареєстровані у всіх клінічних дослідженнях, які виникли частіше (р ≤0,05) при застосуванні комбінованого препарату з телмісартаном і гідрохлортіазидом, ніж при застосуванні плацебо, представлені нижче, згідно з класифікацією органів і систем.
Під час застосування препарату Телмісартан/Гідрохлортіазид Крка можуть виникнути побічні ефекти, які пов'язані з кожним з компонентів, застосованим як окремий препарат, і які не були спостережені у клінічних дослідженнях.
Побічні ефекти були згруповані згідно з частотою їх виникнення за наступними визначеннями:
дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1>У кожній групі частоти побічні ефекти були представлені згідно з зменшенням їх тяжкості.
Інфекції та інвазії
Рідко:
Пневмонія, фарингіт, синусит
Забурення імунної системи
Рідко:
Загострення або активація системного червоного вовчака
Забурення метаболізму та харчування
Незначна частота: Гіпокаліємія
Рідко:
Повышення рівня сечової кислоти в крові, гіпонатріємія
Забурення психіки
Незначна частота: Тревога
Рідко:
Депресія
Забурення нервової системи
Часто:
Головокружіння
Незначна частота: Синкопи, парестезії
Рідко:
Безсоння, порушення сну
Забурення очей
Рідко:
Порушення зору, нечітке зору
Забурення вуха та лабіринту
Незначна частота: Головокружіння
Забурення серця
Незначна частота: Тахікардія, аритмії
Забурення судин
Незначна частота: Гіпотензія, ортостатична гіпотензія
Забурення дихальної системи, грудної клітки та середостіння
Незначна частота: Диспное
Рідко:
Синдром дихальної недостатності (в тому числі пневмонія та набряк легень)
Забурення шлунково-кишкової системи
Незначна частота: Діарея, сухість слизових оболонок рота, метеоризм
Рідко:
Боль в животі, запор, диспепсія, нудота, блювота, гастрит
Забурення печінки та жовчних шляхів
Рідко:
Порушення функції печінки/забурення печінки
Забурення шкіри та підшкірної клітковини
Рідко:
Ангіоневротичний набряк (в тому числі з летальним результатом), висип, свербіж, висипання, гіпергідроз, кропив'янка
Забурення м'язів, кісток та сполучної тканини
Незначна частота: Боль у спині, м'язові спазми, міалгія
Рідко:
Артралгія, м'язові спазми, біль у кінцівках
Забурення репродуктивної системи та молочних залоз
Незначна частота: Забурення ерекції
Загальні розлади та місцеві реакції
Незначна частота: Боль у грудній клітці
Рідко:
Грипоподібні симптоми, біль
Діагностичні дослідження
Незначна частота: Підвищення рівня сечової кислоти в крові
Рідко:
Підвищення рівня креатинін в крові, підвищення активності креатинфосфокінази в крові, підвищення активності ферментів печінки
1: На основі досвіду після реєстрації препарату
2: Більш детальна інформація знаходиться в підпункті "Опис окремих побічних ефектів"
"Додаткова інформація про окремі компоненти"
Вказані вище побічні ефекти, пов'язані з окремими компонентами, можуть бути потенційними побічними ефектами, які виникнуть при застосуванні комбінованого препарату з телмісартаном і гідрохлортіазидом, навіть якщо вони не були спостережені у клінічних дослідженнях.
Телмісартан:
Побічні ефекти виникли з подібною частотою у пацієнтів, які приймали телмісартан і тих, хто приймав плацебо.
Загальна частота виникнення побічних ефектів при застосуванні телмісартану (41,4%) у дослідженні з плацебо була зазвичай порівнянною з частотою побічних ефектів при застосуванні тільки плацебо (43,9%). У нижченаведеному переліку представлені побічні ефекти, які були зареєстровані у всіх клінічних дослідженнях з участю пацієнтів, які приймали телмісартан через артеріальну гіпертензію або пацієнтів віком 50 років і старших з групи високого ризику серцево-судинних ускладнень.
Інфекції та інвазії
Незначна частота: Інфекція верхніх дихальних шляхів, інфекція сечовидільної системи, включно з циститом
Рідко:
Сепсис, включно з летальним результатом
Забурення крові та лімфатичної системи
Незначна частота: Анемія
Рідко:
Еозинофілія, тромбоцитопенія
Забурення імунної системи
Рідко:
Гіпersenситивність, анафілактичні реакції
Забурення метаболізму та харчування
Незначна частота: Гіперкаліємія
Рідко:
Гіпоглікемія (у пацієнтів з цукровим діабетом)
Забурення серця
Незначна частота: Брадикардія
Забурення нервової системи
Рідко:
Сонливість
Забурення дихальної системи, грудної клітки та середостіння
Незначна частота: Кашель
Дуже рідко: Міжстінова хвороба легень
Забурення шлунково-кишкової системи
Рідко:
Гастрічні розлади
Забурення шкіри та підшкірної клітковини
Рідко:
Висип, висипання на шкірі, токсичний епідермальний некроліз
Забурення м'язів, кісток та сполучної тканини
Рідко:
Хвороба суглобів, біль у сухожиллях
Забурення нирок та сечовидільної системи
Незначна частота: Порушення функції нирок (в тому числі гостра ниркова недостатність)
Загальні розлади та місцеві реакції
Незначна частота: Астенія
Діагностичні дослідження
Рідко:
Зниження рівня гемоглобіну в крові
3: Більш детальна інформація знаходиться в підпункті "Опис окремих побічних ефектів".
Гідрохлортіазид:
Гідрохлортіазид може спричинити або посилити зниження об'єму циркулюючої крові, що може привести до порушення електролітного балансу (див. пункт 4.4).
Побічні ефекти з невідомою частотою виникнення, пов'язані з застосуванням тільки гідрохлортіазиду:
Інфекції та інвазії
Невідома частота:
Паротит
Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (в тому числі кісти та поліпси)
Частота невідома: Нечорні пухлини шкіри (базально-клітинний рак та плоскоклітинний рак шкіри)
Забурення крові та лімфатичної системи
Рідко:
Тромбоцитопенія (іноді з пурпурою)
Невідома частота:
Апластична анемія, гемолітична анемія, ниркова недостатність, лейкопенія, нейтропенія, агранулоцитоз
Забурення імунної системи
Невідома частота:
Анафілактичні реакції, гіпersenситивність
Забурення ендокринної системи
Невідома частота:
Неправильний контроль цукрового діабету
Забурення метаболізму та харчування
Часто:
Гіпомагніємія
Рідко:
Гіперкальціємія
Дуже рідко: Алкалоз гіпохлоремічний
Невідома частота:
Анорексія, зниження апетиту, порушення електролітного балансу, гіперхолестеролемія, гіперглікемія, гіповолемія
Забурення психіки
Невідома частота:
Тревога
Забурення нервової системи
Рідко:
Головний біль
Невідома частота:
Головокружіння
Забурення очей
Невідома частота:
Жовтушність очей, надмірна акумуляція рідини між судинною оболонкою та склерою, гостра міопія, гостра глаукома
Забурення судин
Невідома частота:
Некротизуючий васкуліт
Забурення дихальної системи, грудної клітки та середостіння
Дуже рідко: Синдром гострої дихальної недостатності (див. пункт 4.4)
Забурення шлунково-кишкової системи
Часто:
Нудота
Невідома частота:
Панкреатит, біль в животі
Забурення печінки та жовчних шляхів
Невідома частота:
Жовтушність печінки, холестатична жовтушність
Забурення шкіри та підшкірної клітковини
Невідома частота:
Синдром Стівенса-Джонсона, фоточутливість, васкуліт, токсичний епідермальний некроліз, кропив'янка
Забурення м'язів, кісток та сполучної тканини
Невідома частота:
Астенія
Забурення нирок та сечовидільної системи
Невідома частота:
Інтерстіційний нефрит, порушення функції нирок, глюкозурія
Загальні розлади та місцеві реакції
Невідома частота:
Гіпотермія
Діагностичні дослідження
Невідома частота:
Підвищення рівня тригліцеридів в крові
Опис окремих побічних ефектів
Порушення функції печінки/забурення печінки
Більшість випадків порушення функції печінки/забурення печінки, зареєстровані після реєстрації препарату, виникли у пацієнтів з Японії. У японців існує більша ймовірність виникнення цих побічних ефектів.
Сепсис
У дослідженні PRoFESS у пацієнтів, які приймали телмісартан, було зареєстровано підвищення частоти сепсису.

4.9 Передозування

Дані про передозування телмісартану у людей обмежені. Не встановлено, якою мірою можна видалити гідрохлортіазид за допомогою гемодіалізу.
Симптоми
Найбільш значимими симптомами передозування телмісартану були гіпотонія та тахікардія; також описувалося брадикардія, головокружіння, нудота, підвищення рівня креатиніну в крові та гостра ниркова недостатність. Передозування гідрохлортіазиду може бути пов'язано із зниженням рівня електролітів (гіпокаліємія, гіпохлоремія) та гіповолемією внаслідок надмірної діурезу. Найчастішими об'єктивними та суб'єктивними симптомами передозування є нудота та сонливість. Гіпокаліємія може спричинити м'язові спазми та (або) прискорення серцевої діяльності, пов'язане із одночасним прийманням глікозидів наперстянки або певних антиаритмічних препаратів.
Лікування
Телмісартан не видаляється через гемодіаліз. Пацієнта слід уважно спостерігати, слід застосувати симптоматичне та підтримуюче лікування. Порядок дій залежить від часу, який минув після прийняття препарату, та тяжкості симптомів. Рекомендується спровокувати блювоту та (або) промити шлунок. У лікуванні передозування може бути корисним активований вугілля. Слід часто контролювати рівень електролітів та креатиніну в сироватці. Якщо виникла гіпотонія, пацієнта слід уложити на спину, швидко введіть солі та рідини.

5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

5.1 Фармакодинамічні властивості

Група фармакотерапевтичних засобів: препарати, що діють на реніно-ангіотензинову систему: антагоністи ангіотензину II та діуретики, код АТХ: С09ДА07.
Телмісартан/Гідрохлортіазид Крка є комбінованим препаратом, що містить антагоніст рецептора ангіотензину II, телмісартан, та тіазидний діуретик, гідрохлортіазид. Комбінація таких компонентів має сумарну антигіпертензивну дію, що призводить до зниження артеріального тиску в більшій мірі, ніж кожен компонент окремо. Телмісартан/Гідрохлортіазид Крка, прийнятий один раз на добу, викликає ефективне та регулярне зниження артеріального тиску при всіх терапевтичних дозах.
Механізм дії
Телмісартан є препаратом, що діє після перорального прийому, вибірковим антагоністом рецептора підтипу 1 для ангіотензину II (АТ). Завдяки дуже великій спорідненості телмісартан витісняє ангіотензин II з місць зв'язування з рецептором підтипу АТ, який відповідає за відомі механізми дії ангіотензину II. Телмісартан не має навіть часткової агоністичної дії щодо рецептора АТ. Телмісартан селективно зв'язується з рецептором АТ. Зв'язування тривале.
Телмісартан не має спорідненості до інших рецепторів, у тому числі до рецептора АТ, а також інших слабко вивчених рецепторів АТ. Функція цих рецепторів не є відомою, так само як і невідомий ефект їх надмірної стимуляції ангіотензином II, рівень якого підвищується під впливом телмісартану. Телмісартан знижує рівень альдостерону в плазмі. Телмісартан не гальмує активність реніну в плазмі та не блокує іонні канали. Телмісартан не гальмує активність конвертуючого ферменту ангіотензину (кінінази II), ферменту, який також відповідає за розклад брадикініну.
Отже, не слід очікувати посилення побічних ефектів, пов'язаних з дією брадикініну. У здорових добровольців доза 80 мг майже повністю гальмує зростання артеріального тиску, викликане ангіотензином II. Це гальмуюче дія триває протягом 24 годин та все ще вимірюється через 48 годин.
Гідрохлортіазид є тіазидним діуретиком. Механізм антигіпертензивної дії тіазидів не є повністю зрозумілим. Тіазиди впливають на реабсорбцію електролітів у ниркових канальцях, безпосередньо збільшуючи виділення натрію та хлору приблизно в однакових кількостях. Діуретична дія гідрохлортіазиду призводить до зниження об'єму плазми, збільшення активності реніну в плазмі, збільшення виділення альдостерону, що призводить до збільшення втрати калію та бікарбонатів з сечею, а також зниження рівня калію в сироватці. Прийом телмісартану одночасно, як вважається, призводить до затримання втрати калію, пов'язаної з дією діуретиків, шляхом блокади реніно-ангіотензин-альдостеронової системи. У разі гідрохлортіазиду діурез починається через 2 години, а максимальний ефект досягається через близько 4 годин, а дія триває протягом 6-12 годин.
Клінічна ефективність та безпека застосування
Лікування самостійного артеріального гіпертонзу
Після перорального прийому телмісартану антигіпертензивна дія проявляється поступово протягом 3 годин. Максимальне зниження артеріального тиску досягається зазвичай через 4-8 тижнів після початку лікування та триває протягом усього періоду лікування. Амбулаторні вимірювання артеріального тиску підтвердили, що антигіпертензивна дія триває на стабільному рівні протягом 24 годин після прийому препарату, включаючи період останніх 4 годин до прийому наступної дози препарату. Це підтверджується результатами клінічних досліджень, контрольованих за допомогою плацебо, у яких проводилися вимірювання максимального зниження артеріального тиску та зниження артеріального тиску безпосередньо перед прийомом наступної дози препарату (параметр, визначений як "through to peak ratio", постійно був вище 80%, як при прийомі дози 40 мг, так і 80 мг).
Телмісартан, прийнятий пацієнтами з артеріальною гіпертензією, знижує діастолічний та систолічний тиск, не впливаючи на частоту серцевих скорочень. Ефективність антигіпертензивної дії телмісартану є порівнянною з іншими антигіпертензивними препаратами (що було показано в клінічних дослідженнях порівняльних телмісартану з амлодипіном, атенололом, еналаприлом, гідрохлортіазидом та лізиноприлом).
У разі раптового припинення лікування телмісартаном артеріальний тиск повертається до рівня до початку лікування поступово, протягом декількох днів, без явища рефлексії (так званого "реабілітаційного гіпертонзу"). У клінічних дослідженнях, які безпосередньо порівнювали дві методи лікування гіпертонзу, частота появи сухого кашлю після телмісартану була нижчою, ніж після інгібіторів конвертуючого ферменту ангіотензину.
Профілактика серцево-судинних захворювань
У клінічному дослідженні ONTARGET (англ. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) порівнювалися вплив телмісартану, раміпрілу та одночасного прийому телмісартану та раміпрілу на результати лікування у сфері серцево-судинних захворювань у 25620 пацієнтів віком 55 років та старших, у яких у анамнезі була серцево-судинна хвороба, інсульт, транзиторна ішемічна атака (ТІА), хвороба периферичних судин чи цукровий діабет 2 типу з документованим ушкодженням органів-мішеней (наприклад, ретинопатією, гіпертрофією лівої комори серця, макро- та мікроальбумінурією), що становить популяцію пацієнтів з ризиком серцево-судинних подій.
Пацієнтів випадковим чином розподіляли до однієї з трьох наступних груп: групи, яка приймала телмісартан у дозі 80 мг (n=8542), групи, яка приймала раміпріл у дозі 10 мг (n=8576), або групи, яка одночасно приймала телмісартан у дозі 80 мг та раміпріл у дозі 10 мг (n=8502). Медіана тривалості спостереження становила 4,5 року.
Встановлено подібну дію телмісартану та раміпрілу щодо зниження частоти появи першої комбінованої кінцевої точки (смерть з серцево-судинних причин, інфаркт міокарда, не закінчений смертю, інсульт, не закінчений смертю, або госпіталізація через серцеву недостатність). Перша комбінована кінцева точка траплялася з подібною частотою у групах, які приймали телмісартан (16,7%) та раміпріл (16,5%). Коефіцієнт ризику для телмісартану щодо раміпрілу становив 1,01 (97,5% КІ 0,93-1,10), p (non-inferiority) = 0,0019 з межею, що становить 1,13). Відсоток смертей з будь-якої причини у пацієнтів, які приймали телмісартан та раміпріл, становив відповідно 11,6% та 11,8%.
Встановлено порівнянну ефективність телмісартану та раміпрілу щодо другої комбінованої кінцевої точки (смерть з серцево-судинних причин, інфаркт міокарда, не закінчений смертю, та інсульт, не закінчений смертю [0,99 (97,5% КІ 0,90-1,08), p (non-inferiority) = 0,0004], що становила першу кінцеву точку клінічного дослідження HOPE (англ. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), у якому порівнювалися дія раміпрілу та плацебо.
У клінічному дослідженні TRANSCEND пацієнтів, які не терпіли інгібіторів АПФ, які мали інші критерії включення до дослідження, застосовані також у дослідженні ONTARGET, випадковим чином розподіляли до групи, яка приймала телмісартан у дозі 80 мг (n=2954), або плацебо (n=2972), які приймали як доповнення до стандартного лікування. Медіана тривалості спостереження становила 4 роки та 8 місяців. Не виявлено статистично значимої різниці частоти появи першої комбінованої кінцевої точки (смерть з серцево-судинних причин, інфаркт міокарда, не закінчений смертю, інсульт, не закінчений смертю, або госпіталізація через серцеву недостатність) [15,7% у групі, яка приймала телмісартан, та 17,0% у групі, яка приймала плацебо, при коефіцієнті ризику, що становив 0,92 (95% КІ 0,81-1,05; p=0,22)].
Відносно другої комбінованої кінцевої точки (смерть з серцево-судинних причин, інфаркт серця, не закінчений смертю, та інсульт, не закінчений смертю) встановлено користь від застосування телмісартану порівняно з плацебо [0,87 (95% КІ 0,76-1,00, p=0,048)]. Не виявлено різниць між групами щодо смертності з серцево-судинних причин (коефіцієнт ризику 1,03; 95% КІ 0,85-1,24).
У пацієнтів, які приймали телмісартан, рідше реєструвалися кашель та ангіоневротичний набряк порівняно з пацієнтами, які приймали раміпріл, однак частіше реєструвалися гіпотонія.
Одночасне прийом телмісартану та раміпрілу не давав додаткових переваг порівняно з монотерапією раміпрілом або телмісартаном. У разі одночасного прийому телмісартану та раміпрілу відсоток смертей з серцево-судинних причин та смертей з будь-якої причини був вищим. Крім того, у групі, яка одночасно приймала телмісартан та раміпріл, значно частіше реєструвалися гіперкаліємія, ниркова недостатність, гіпотонія та синкоп.
Отже, не рекомендується одночасне прийом телмісартану та раміпрілу в цій популяції пацієнтів.
У клінічному дослідженні PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) з участю пацієнтів віком 50 років та старших, які нещодавно перенесли інсульт, відзначено підвищену частоту появи сепсису в групі телмісартану порівняно з плацебо, 0,70% проти 0,49% [збільшення ризику 1,43 (95% довірчий інтервал 1,00-2,06)]; частота появи сепсису, що закінчувався смертю, була підвищеною у пацієнтів, які приймали телмісартан (0,33%), порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо (0,16%) [збільшення ризику 2,07 (95% довірчий інтервал 1,14-3,76)]. Виявлене підвищення частоти появи сепсису, пов'язане з прийомом телмісартану, може бути або випадковим, або спричиненим наразі невідомим механізмом.
Наразі немає даних щодо впливу на смертність та захворюваність на серцево-судинні захворювання у пацієнтів, які приймають телмісартан.
Два великих рандомізованих контрольованих клінічних дослідження ONTARGET (англ. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) та VA NEPHRON-D (англ. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) досліджували одночасне застосування інгібітора АПФ з антагоністами рецептора ангіотензину II.
Дослідження ONTARGET проводилось з участю пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями, захворюваннями судин головного мозку в анамнезі або цукровим діабетом 2 типу з супутніми документованими ушкодженнями органів-мішеней. Дослідження VA NEPHRON-D проводилось з участю пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та діабетичною нефропатією.
Ці дослідження показали відсутність суттєвої корисної дії на ниркові параметри та (або) результати щодо захворюваності та смертності з серцево-судинних причин, тоді як було відзначено підвищене ризик гіперкаліємії, гострого ушкодження нирок та (або) гіпотонії порівняно з монотерапією. Через подібності у фармакодинамічних властивостях цих препаратів, наведені результати також мають значення для інших інгібіторів АПФ та антагоністів рецептора ангіотензину II.
Отже, пацієнтів з діабетичною нефропатією не рекомендується одночасно призначати інгібітори АПФ та антагоністів рецептора ангіотензину II.
Дослідження ALTITUDE (англ. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) було розроблено для вивчення користі від додавання альскірену до стандартного лікування інгібітором АПФ або антагоністом рецептора ангіотензину II у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та хронічною нирковою недостатністю та/або серцево-судинним захворюванням.
Дослідження було припинено достроково через підвищене ризик побічних ефектів. Серцево-судинні смерті та інсульти траплялися частіше у групі, яка приймала альскірен, порівняно з групою плацебо. У групі, яка приймала альскірен, також реєструвалися частіші побічні ефекти, включаючи тяжкі побічні ефекти (гіперкаліємія, гіпотонія та ниркова недостатність) порівняно з групою плацебо.
Епідеміологічні дослідження тривалого застосування гідрохлортіазиду показали, що він знижує смертність та захворюваність у пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями.
Вплив комбінації постійних доз телмісартану та гідрохлортіазиду на смертність та захворюваність у осіб з серцево-судинним захворюванням наразі не вивчено.
Нечерепні злоякісні пухлини шкіри
На підставі даних епідеміологічних досліджень встановлено зв'язок між сукупною дозою ГЧТ та появою НПШ (див. також пункти 4.4 та 5.1).
Згідно одного з досліджень, у якому брали участь 71 533 особи з БКП та 8 629 осіб зі СКП, які порівнювалися з контрольними групами з тієї ж популяції, що налічували відповідно 1 430 833 та 172 462 особи. Великий рівень впливу ГЧТ (сукупна доза ≥50 000 мг) був пов'язаний із коригованим OR для БКП рівня 1,29 (95% КІ: 1,23-1,35), а для СКП - рівня 3,98 (95% КІ: 3,68-4,31). Встановлено чітку залежність між сукупною дозою та ефектом як для БКП, так і для СКП. У іншому дослідженні показано можливий зв'язок між рівнем впливу ГЧТ та появою злоякісних пухлин губ (СКП): у дослідженні порівнювали 633 випадки злоякісних пухлин губ та 63 067 осіб з тієї ж популяції, які утворювали контрольну групу з використанням стратегії одночасного збору ризику. Встановлено залежність між сукупною дозою та реакцією з коригованим OR рівня 2,1 (95% КІ: 1,7-2,6), який збільшувався до OR 3,9 (3,0-4,9) при високому рівні впливу (~25 000 мг) та OR 7,7 (5,7-10,5) для найбільшої сукупної дози (~100 000 мг) (див. також пункт 4.4).

5.2 Фармакокінетичні властивості

Комбіноване застосування гідрохлортіазиду та телмісартану, як вважається, не впливає на фармакокінетику жодної з цих речовин у здорових пацієнтів.
Абсорбція
Телмісартан: після перорального прийому максимальна концентрація досягається через 0,5-1,5 години.
Повна біодоступність телмісартану при дозах 40 мг та 160 мг становила відповідно 42% та 58%. Живлення незначно знижує біодоступність телмісартану, площа під кривою залежності концентрації в плазмі від часу (AUC) знижується приблизно на 6% після прийому таблетки 40 мг та на приблизно 19% після дози 160 мг. Через три години після прийому концентрація телмісартану в плазмі досягає подібного рівня, незалежно від того, чи приймався телмісартан натощак чи після їжі. Незначне зниження площі під кривою (AUC) не повинно призводити до зниження терапевтичної ефективності. При багаторазовому прийомі телмісартан не накопичується в плазмі значно.
Гідрохлортіазид: після перорального прийому препарату Телмісартан/Гідрохлортіазид Крка максимальна концентрація гідрохлортіазиду досягається через 1-3 години. На підставі скумульованого виділення гідрохлортіазиду з сечею, його повна біодоступність становила приблизно 60%.
Дистрибуція
Телмісартан сильно зв'язується з білками плазми (>99,5%), в основному з альбуміном та кислою глікопротеїном альфа-1. Чинна об'єм дистрибуції телмісартану становить приблизно 500 літрів, вказуючи на додаткове зв'язування з тканинами.
Гідрохлортіазид зв'язується з білками плазми на 68%, а його чинна об'єм дистрибуції становить 0,83-1,14 л/кг.
Біотрансформація
Телмісартан метаболізується шляхом кон'югації до фармакологічно неактивного ацилглюкуроніду. Глюкуронід вихідної сполуки є єдиним метаболітом, знайденим у людей.
Після прийому однієї дози телмісартану, позначеного вуглецем-14, глюкуронід становив приблизно 11% виміряної радіоактивності в плазмі. У метаболізмі телмісартану не беруть участь ізоформи цитохрому P450. Гідрохлортіазид не метаболізується в організмі людини.
Видалення
Телмісартан: після внутрішньовенного або перорального прийому телмісартану, позначеного вуглецем-14, більша частина введеної дози (>97%) була видалена з калом шляхом жовчового виділення. Лише незначні кількості були виявлені в сечі. Повний кліренс плазми телмісартану після перорального прийому становить більше 1500 мл/хв. Термінальний період напіввиведення становить понад 20 годин.
Гідрохлортіазид майже повністю виділяється в незміненому вигляді з сечею. Близько 60% пероральної дози виділяється протягом 48 годин після прийому. Нирковий кліренс становить приблизно 250-300 мл/хв. Термінальний період напіввиведення становить 10-15 годин.
Лінійність або нелінійність
Телмісартан: фармакокінетика перорально прийнятого телмісартану є нелінійною в діапазоні доз від 20 мг до 160 мг, із зростанням концентрації в плазмі (C та AUC) більшою, ніж пропорційно до зростання дози.
Гідрохлортіазид демонструє лінійну фармакокінетику.
Пацієнти похилого віку
Фармакокінетика телмісартану не відрізняється в популяції осіб похилого віку та осіб молодше 65 років.
Стать
Концентрації телмісартану в плазмі一般но в 2-3 рази вищі у жінок, ніж у чоловіків. Однак у клінічних дослідженнях не виявлено суттєвого посилення реакції на препарат або підвищення частоти появи ортостатичної гіпотонії у жінок. Отже, немає потреби у зміні дозування. Встановлено тенденцію до вищої концентрації гідрохлортіазиду в плазмі у жінок, ніж у чоловіків. Її не вважають клінічно суттєвою.
Забурення функції нирок
Нирковий виділення не впливає на кліренс телмісартану. На підставі обмеженого досвіду з пацієнтами з легкими та помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв, в середньому близько 50 мл/хв) немає потреби у зміні дози у пацієнтів з зниженою функцією нирок. Телмісартан не може бути видалений з крові за допомогою гемодіалізу. У пацієнтів з порушеною функцією нирок швидкість виділення гідрохлортіазиду знижується. У типовому дослідженні у пацієнтів із середнім кліренсом креатиніну 90 мл/хв період напіввиведення гідрохлортіазиду був підвищений. У пацієнтів без функції нирок період напіввиведення становив 34 години.
Забурення функції печінки
Фармакокінетичні дослідження у пацієнтів з порушеннями функції печінки показали підвищення повної біодоступності до майже 100%. Термінальний період напіввиведення залишився незмінним у пацієнтів з печінковою недостатністю.

5.3 Передклінічні дані про безпеку

У передклінічних дослідженнях щодо комбінованого застосування телмісартану та гідрохлортіазиду у щурів та собак з нормальним артеріальним тиском дози, які призводили до експозиції, порівнянної з клінічними терапевтичними дозами, не призводили до жодних додаткових змін, які не були б раніше відзначені при окремому застосуванні кожної з цих речовин. Токсикологічні спостереження, зроблені в цих дослідженнях, здаються не мають значення для терапевтичного застосування у людей.
Токсикологічні спостереження з передклінічних досліджень інгібіторів ферменту конвертуючого ангіотензин та антагоністів рецептора ангіотензину вказують на: зниження параметрів, пов'язаних з червоними кров'яними клітинами (еритроцитами, гемоглобіном, гематокритом), гемодинамічні зміни нирок (збільшення рівня азотистих речовин у крові та креатиніну), збільшення активності реніну в плазмі, збільшення виділення альдостерону, що призводить до збільшення втрати калію та бікарбонатів з сечею, а також зниження рівня калію в плазмі. Приймається, що одночасне застосування телмісартану призводить до затримання втрати калію, пов'язаної з дією діуретиків, шляхом блокади реніно-ангіотензин-альдостеронової системи. У разі гідрохлортіазиду діурез починається через 2 години, а максимальний ефект досягається через близько 4 годин, а дія триває протягом 6-12 годин.
У щурів спостерігалося розширення та атрофія ниркових канальців. Припускається, що ця дія пов'язана з фармакологічною активністю телмісартану.
Не виявлено однозначних доказів тератогенної дії препарату, однак після застосування токсичних доз телмісартану спостерігалося вплив на розвиток новонародженого, наприклад, менша маса тіла чи затримка часу відкриття очей.
У дослідженнях in vitro не виявлено мутагенної дії чи кластогенної дії телмісартану; немає також даних про його канцерогенну дію у щурів та мишей. Дослідження з гідрохлортіазидом у деяких експериментальних моделях показали неоднозначну генотоксичну чи канцерогенну дію.
Для отримання інформації про фетотоксичність комбінованого препарату, що містить телмісартан та гідрохлортіазид, див. пункт 4.6.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНІ ДАНІ

6.1 Перелік допоміжних речовин

Меглюміна
Гідроксид натрію
Повідон К30
Лактоза моногідрат
Сорбітол
Стеарин магнію
Манітол
Оксид заліза червоний (Е 172)
Гідроксипропілцелюлоза
Кремнезем колоїдний безводний
Стеарилфумарат натрію

6.2 Несумісності

Не застосовується

6.3 Термін зберігання

3 роки

6.4 Спеціальні заходи зберігання

Не зберігати при температурі вище 30°C.
Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла.

6.5 Характеристика первинної упаковки

Блістри ОПА/Алюміній/ПВХ/Алюміній: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 та 98 таблеток, у папковій коробці
Не всі розміри упаковок повинні бути в обігу.

6.6 Спеціальні заходи щодо утилізації

Без спеціальних вимог

7. ПОДМІТОТ, ОДПОВІДАЛЬНИЙ ЗА ВИПУСК В ПРОДУКЦІЮ

ДОПУСКУ ДО ОБІГУ

КРКА, д.о.о., Ново Место, Шмарєшка цеста 6, 8501 Ново Место, Словенія

8. НОМЕР ДОПУСКУ ДО ОБІГУ

Допуск № 21448

9. ДАТА ВИДАННЯ ПЕРШОГО ДОПУСКУ ДО ОБІГУ І

ДАТА ПРОТРАНСЛЯЦІЇ ДОПУСКУ

Дата видання першого допуску до обігу: 13.09.2013 р.
Дата останнього продовження допуску: 07.08.2018 р.

10. ДАТА ВИДАННЯ ТАБЛИЧКИ ПРОДУКТУ

ЧАСТКОВОЇ ЗМІНИ ТЕКСТУ

• 14.12.2023