ТІМОКСІ

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Квентиакс^®(Kventiax^®)

Состав:

действующее вещество: кветиапин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 25 мг или 100 мг, или 200 мг, или 300 мг кветиапина (в виде кветиапина фумарата);

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, кальция гидрофосфат дигидрат, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, повидон, натрия крахмалгликолят (тип А), гипромелоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 4000, железа оксид желтый (Е 172) – содержится в таблетках по 25 мг и 100 мг, железа оксид красный (Е 172) – содержится в таблетках по 25 мг.

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

• таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 25 мг: круглые, бледно-красного цвета, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенным краем;
• таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 100 мг: круглые, желто-коричневого цвета, покрытые пленочной оболочкой таблетки;
• таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 200 мг: круглые, белого цвета, покрытые пленочной оболочкой таблетки;
• таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 300 мг: белого цвета, покрытые пленочной оболочкой таблетки в форме капсулы.

Фармакотерапевтическая группа.

Антипсихотические средства. Кветиапин.

Код АТХ N05A H04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кветиапин является производным дибензотиазепина, обладающим нейролептическим действием. Кветиапин и его активный метаболит N-дезалкилкветиапин взаимодействуют с рядом рецепторов нейромедиаторов. Остается неясным, какой вклад в фармакологический эффект препарата вносит N-дезалкилированный метаболит.

Кветиапин проявляет аффинность к серотониновым рецепторам головного мозга 5НТ2 и 5НТ1А (in vitro Ki равна 288 и 557 нМ соответственно) и дофаминовым рецепторам D1 и D2 (in vitro Ki равна 558 и 531 нМ соответственно). Считается, что это сочетание рецепторного антагонизма при относительной избирательности взаимодействия с рецепторами 5НТ2 по сравнению с D2 лежит в основе клинических антипсихотических свойств препарата, а также относительно низкой частоты развития экстрапирамидных симптомов. Кветиапин также проявляет высокую аффинность к рецепторам гистамина Н1 (in vitro Ki равна 10 нМ) и адренергическим рецепторам альфа 1 (in vitro Ki равна 13 нМ) при более низкой аффинности к адренергическим рецепторам альфа 2 (in vitro Ki равна 782 нМ). Кветиапин не связывается с холинергическими мускариновыми и бензодиазепиновыми рецепторами.

N-дезалкилкветиапин аналогично кветиапину проявляет аффинность к серотониновым рецепторам головного мозга 5НТ2 и дофаминовым рецепторам D1 и D2.

Кроме того, подобно кветиапину N-дезалкилкветиапин проявляет высокую аффинность к серотониновым рецепторам 5НТ1 и гистаминергическим и адренергическим рецепторам альфа 1 при более низкой аффинности к адренергическим рецепторам альфа 2.

Фармакокинетика.

В клинически значимом диапазоне доз фармакокинетика кветиапина и N-дезалкилкветиапина является линейной. Кинетика кветиапина у мужчин и женщин, у тех, кто курит и не курит, не отличается.

Всасывание. Кветиапин при пероральном применении хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность кветиапина практически не изменяется при приеме препарата с пищей, при этом значения Сmax и AUC увеличиваются на 25% и 15% соответственно. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 2 часа после перорального применения. Молярная концентрация активного метаболита N-дезалкилкветиапина в равновесном состоянии составляет 35% от такой кветиапина.

Распределение. Объем распределения кветиапина составляет 10 ± 4 л/кг, связывание с белками плазмы крови – 83%.

Элиминация и метаболизм. Период полувыведения кветиапина – примерно 6–7 часов при многократном приеме препарата в клинически рекомендованных дозах. Этот показатель для N-дезалкилкветиапина составляет примерно 12 часов. В среднем молярная доля свободного кветиапина и его активного метаболита, выделяемого с мочой, составляет менее 5%.

При исследовании препарата с радиоактивными изотопами показано, что примерно 73% выделяется с мочой и 21% – с калом в течение одного недели.

Кветиапин интенсивно метаболизируется в печени, при этом доля исходной субстанции в моче и кале через неделю после приема меченого кветиапина составляет менее 5% от дозы. С учетом интенсивной метаболизации кветиапина в печени следует ожидать, что у лиц с нарушением функции печени содержание препарата в плазме крови будет выше, поэтому может быть необходима коррекция дозы.

Основными реакциями метаболизации кветиапина являются окисление бокового алкильного ланца, гидроксилирование дибензотиазепинового кольца, сульфоксилирование и конъюгация (фаза 2). Основными метаболитами кветиапина в плазме крови человека являются продукты окисления и сульфоокисления, ни один из которых не обладает фармакологической активностью.

Основным ферментом системы цитохрома Р450, ответственным за метаболизм кветиапина, является Р450 3А4. Утворення N-дезалкильного метаболита и элиминация кветиапина происходят главным образом под действием этого фермента.

В исследованиях in vitro показано, что кветиапин и некоторые из его метаболитов (включая N-дезалкилкветиапин) являются слабыми ингибиторами ферментов системы цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Однако такое ингибирование in vitro отмечается только в концентрациях, которые в 5–50 раз превышают концентрации в организме человека при приеме препарата в дозах 300–800 мг/день.

Клинические характеристики.

Показания.

• Лечение шизофрении.
• Лечение биполярного расстройства, в частности:
• лечение умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве;
• лечение тяжелых депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве;
• профилактика рецидива заболевания у пациентов с биполярным расстройством, у пациентов с маниакальными или депрессивными эпизодами, при которых лечение кветиапином является эффективным.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата.

Противопоказано одновременное применение ингибиторов цитохрома P450 3A4, таких как ингибиторы ВИЧ-протеазы, азольные противогрибковые препараты, эритромицин, кларитромицин и нефазодон.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Учитывая, что кветиапин в первую очередь действует на центральную нервную систему, Квентиакс^®следует применять с осторожностью в комбинации с другими препаратами, имеющими подобное действие, и с алкоголем.

Следует применять с осторожностью пациентам при совместном применении препаратов, имеющих антихолинергические (мускариновые) эффекты (см. раздел «Особенности применения»).

Цитохром Р450 (CYP) 3А4 является ферментом, который в основном отвечает за метаболизм кветиапина. Во время исследования взаимодействия у здоровых добровольцев совместное применение кветиапина (25 мг) с кетоконазолом (ингибитором CYP 3А4) приводило к повышению AUC кветиапина в 5–8 раз. Таким образом, совместное применение кветиапина с ингибиторами CYP 3А4 противопоказано. Также не рекомендуется принимать грейпфрутовый сок в течение периода лечения кветиапином.

Во время исследования многократного применения дозы с целью оценки фармакокинетики кветиапина, который назначали до и во время лечения карбамазепином (индуктором печеночного фермента), совместное применение карбамазепина существенно повышало клиренс кветиапина. Это повышение клиренса снижало системную экспозицию кветиапина (которая измерялась по площади AUC) до уровня, который составлял в среднем 13% от экспозиции при применении только кветиапина, хотя у некоторых пациентов наблюдался больший эффект. В результате этого взаимодействия могут образовываться более низкие концентрации в плазме крови, что может повлиять на эффективность терапии препаратом Квентиакс^®.

Совместное применение кветиапина и фенитоина (еще одного индуктора микросомального фермента) приводило к повышению клиренса кветиапина примерно на 450%. Начинать терапию препаратом Квентиакс^®пациентам, которые получают индуктор печеночного фермента, можно только в том случае, если врач считает, что польза от применения препарата Квентиакс^®перевешивает риски, связанные с отменой индуктора печеночного фермента. Важно, чтобы любые изменения приема индуктора были постепенными. Если необходимо, его следует заменить неиндуктором (например, натрия вальпроатом) (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при совместном применении таких антидепрессантов, как имипрамин (известный ингибитор CYP 2D6) или флуоксетин (известный ингибитор CYP 3А4 и CYP 2D6).

Совместное применение таких антипсихотиков, как рисперидон или галоперидол, не приводило к существенным изменениям в фармакокинетике кветиапина. Одновременное применение кветиапина и тиоридазина приводило к повышению клиренса кветиапина примерно на 70%.

При одновременном применении с циметидином фармакокинетика кветиапина не изменялась.

Фармакокинетика лития не изменялась при его одновременном применении с кветиапином.

В рандомизированном исследовании продолжительностью 6 недель при сравнении комбинации лития с препаратом Квентиакс^®и плацебо и препарата Квентиакс^®у взрослых пациентов, страдающих острым маниакальным эпизодом, повышение частоты случаев возникновения экстрапирамидных явлений (особенно тремора), сонливости и увеличения массы тела наблюдалось в группе с добавлением лития по сравнению с группой с добавлением плацебо (см. раздел «Фармакологические свойства»).

В фармакокинетике натрия вальпроата и кветиапина не обнаруживалось клинически значимых изменений при их одновременном применении. В ретроспективном исследовании с участием детей и подростков, получавших натрия вальпроат, кветиапин или комбинацию этих препаратов, увеличение количества случаев лейкопении и нейтропении наблюдалось в группе, принимавшей оба препарата, по сравнению с группами, принимавшими эти лекарственные средства отдельно.

Исследования взаимодействия с сердечно-сосудистыми препаратами не проводились.

Следует проявлять осторожность при одновременном применении кветиапина с лекарственными средствами, нарушающими электролитный баланс или продлевающими интервал QT.

У пациентов, применяющих кветиапин, отмечались случаи ложноположительных результатов ферментного иммуноанализа на наличие метадона и трициклических антидепрессантов. Рекомендуется проверять сомнительные результаты скринингового иммуноанализа с помощью соответствующего хроматографического метода.

Кветиапин следует применять с осторожностью в комбинации с серотонинергическими лекарственными средствами, такими как ингибиторы МАО, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИЗЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (ИЗЗСН) или трициклические антидепрессанты, поскольку существует риск развития серотонинового синдрома, потенциально опасного для жизни состояния, усиления (см. «Особенности применения»).

Особенности применения.

Поскольку Квентиакс^®показан для лечения шизофрении, биполярного расстройства и сочетанного лечения депрессивных эпизодов у пациентов с тяжелыми депрессивными расстройствами (ТДР), следует тщательно рассмотреть профиль безопасности препарата с учетом установленного конкретному пациенту диагноза и дозы, которую он принимает.

Долгосрочную эффективность и безопасность сочетанной терапии для пациентов с ТДР не оценивали, однако изучалась долгосрочная эффективность и безопасность монотерапии препарата для взрослых пациентов.

Дети.

Квентиакс^®не рекомендуется для применения детям из-за отсутствия данных, свидетельствующих в пользу его применения в этой возрастной группе. Клинические исследования кветиапина показали, что, кроме известного профиля безопасности, определенного для взрослых, частота некоторых нежелательных явлений является выше у детей, чем у взрослых (повышенный аппетит, рост уровня пролактина в сыворотке крови, рвота, ринит и синкопе), или могут иметь разные последствия для детей и подростков (экстрапирамидные симптомы и раздражительность), а также было обнаружено одно явление, которое ранее не наблюдалось в ходе исследований с участием взрослых пациентов (повышение артериального давления). Кроме того, у детей и подростков наблюдались изменения показателей функции щитовидной железы.

Отсроченный эффект лечения Квентиакс^®на рост и половое созревание не изучался в течение периода более 26 недель. Долгосрочное влияние на когнитивное и поведенческое развитие неизвестно.

Во время плацебо-контролируемых клинических исследований препарата Квентиакс^®с участием пациентов детского и подросткового возраста лечение кветиапином сопровождалось повышенной по сравнению с плацебо частотой экстрапирамидных симптомов (ЭПС) у пациентов, которых лечили с целью шизофрении, биполярной мании и депрессии (см. раздел «Побочные реакции»).

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение.

Депрессия при биполярном расстройстве ассоциируется с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоуничтожения и суицида (событий, связанных с суицидом). Такой риск сохраняется до установления выраженной ремиссии. Поскольку улучшение может не наблюдаться в течение первых недель лечения или позже, за состоянием пациентов следует внимательно наблюдать до времени появления такого улучшения. Согласно общему клиническому опыту, риск суицида может возрастать на ранних этапах улучшения.

Кроме того, необходимо учитывать потенциальный риск возникновения событий, связанных с суицидом, после резкого прекращения лечения кветиапином.

Другие психические расстройства, по поводу которых следует назначать Квентиакс^®, также могут ассоциироваться с повышенным риском связанных с суицидом явлений. Кроме того, эти расстройства могут протекать одновременно с депрессивными эпизодами.

При лечении пациентов с другими психическими расстройствами следует проводить такие же предосторожности, как при лечении пациентов с тяжелыми депрессивными эпизодами.

Пациенты, в анамнезе которых есть события, связанные с суицидом, или которые демонстрируют значительный уровень суицидального мышления до начала терапии, имеют более высокий риск возникновения суицидных мыслей или попытки суицида и должны находиться под пристальным наблюдением в течение лечения. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск возникновения суицидной поведінки у пациентов в возрасте до 25 лет.

Внимательное наблюдение за пациентами, особенно теми, кто имеет высокий риск, должно сопровождаться медикаментозной терапией, особенно на начале лечения и при дальнейших изменениях дозы. Пациентов (и их опекунов) необходимо предупредить о необходимости наблюдения за клиническим ухудшением, суицидальной поведенкой или мыслями и необычными изменениями в поведении и немедленным обращением за медицинской помощью при появлении симптомов.

В короткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов с тяжелыми депрессивными эпизодами при биполярных расстройствах повышенный риск возникновения событий, связанных с суицидом, наблюдался у молодых больных (в возрасте до 25 лет), которых лечили кветиапином, по сравнению с теми, кто лечился плацебо (3,0% против 0% соответственно). В клинических исследованиях, участие в которых приняли пациенты с ТДР, частота событий, связанных с суицидом, у молодых пациентов (в возрасте до 25 лет) составила 2,1% (3/144) в группе, принимавшей кветиапин, и 1,3% (1/75) в группе плацебо. Популяционное ретроспективное исследование применения кветиапина при лечении пациентов с большим депрессивным расстройством (ВДР) показало повышенный риск самоуничтожения и суицида у пациентов в возрасте от 25 до 64 лет без самоуничтожения в анамнезе при одновременном применении кветиапина с другими антидепрессантами.

Сонливость и головокружение.

Лечение кветиапином ассоциируется с сонливостью и подобными симптомами, такими как седация (см. раздел «Побочные действия»). В ходе клинических исследований лечения пациентов с биполярной депрессией такие симптомы возникали, как правило, в течение первых 3 дней лечения и были преимущественно легкими до умеренных по интенсивности. Пациенты с биполярной депрессией и пациенты с депрессивными эпизодами при ТДР, у которых возникает сонливость, могут потребовать наблюдения в течение 2 недель после появления сонливости или до тех пор, пока не исчезнут симптомы, или прекращения лечения.

Ортостатическая гипотензия.

Лечение кветиапином сопровождалось ортостатической гипотензией и сопутствующим головокружением (см. раздел «Побочные реакции»), которые, подобно сонливости, обычно возникают в периоде титрования дозы. Эти явления могут способствовать росту частоты случаев случайных травм (падений), особенно среди пациентов пожилого возраста. Поэтому пациентам следует рекомендовать быть осторожными, пока они не привыкнут к возможным эффектам лекарственного средства.

Сердечно-сосудистые заболевания.

Квентиакс^®следует применять с осторожностью пациентам с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, которые могут привести к артериальной гипотензии. Кветиапин может вызывать ортостатическую гипотензию, особенно на начале титрования дозы, поэтому в таких случаях необходима коррекция дозы или более длительное ее титрование.

Синдром апноэ во сне.

Сообщалось о наличии синдрома апноэ во сне у пациентов, принимавших кветиапин. Пациентам следует применять с осторожностью кветиапин, которые одновременно принимают депрессанты центральной нервной системы и которые имеют в анамнезе или находятся в группе риска развития апноэ во сне. Это, в частности, пациенты, которые имеют избыточную массу тела/ожирение или пациенты мужского пола.

Судороги.

Во время контролируемых клинических исследований не было различия между частотой возникновения судорог у пациентов, принимавших кветиапин, и пациентов из группы плацебо. Как и при лечении другими антипсихотическими препаратами, рекомендуется с осторожностью назначать препарат пациентам с судорогами в анамнезе (см. раздел «Побочные действия»).

Экстрапирамидные симптомы.

В ходе плацебо-контролируемых исследований кветиапин ассоциировался с ростом частоты возникновения экстрапирамидных симптомов (ЭПС) по сравнению с плацебо у пациентов, которые получали лечение при эпизодах большой депрессии, связанной с биполярным расстройством и тяжелым депрессивным расстройством.

Применение кветиапина ассоциировалось с развитием акатизии, характеризующейся субъективно неприятным или таким, что вызывает дистресс, беспокойством и потребностью двигаться, что часто сопровождалась неспособностью неподвижно сидеть или стоять. Эти явления с большей вероятностью наблюдаются в течение первых нескольких недель лечения. Увеличение дозы пациентам, у которых развиваются такие симптомы, может им навредить.

Тардитивная дискinezия.

При появлении симптомов тардитивной дискinezии следует рассмотреть вопрос о необходимости снижения дозы или прекращения применения препарата Квентиакс^®. Симптомы тардитивной дискinezии могут ухудшаться и даже возникать после прекращения терапии (см. раздел «Побочные действия»).

Злоякий нейролептический синдром.

Злоякий нейролептический синдром может быть связан с лечением антипсихотиками, включая кветиапин. Клинические проявления включают гипертермию, изменения психического состояния, ригидность мышц, вегетативную нестабильность и повышение уровня креатинфосфокиназы. В таком случае следует прекратить применение препарата Квентиакс^®и начать соответствующее лечение.

Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз.

Наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов <0,5х10⁹/л) в клинических исследованиях кветиапина. Большинство случаев тяжелой нейтропении возникали в течение двух месяцев после начала лечения кветиапином. Явной связи с дозой не было установлено. В течение постмаркетингового периода некоторые случаи были летальными. Возможные факторы риска возникновения нейтропении – предшествующее существующее снижение лейкоцитов и нейтропения, вызванная лекарственными средствами, в анамнезе. Были случаи агранулоцитоза у пациентов без предшествующих факторов риска. Следует рассмотреть возможность развития нейтропении у пациентов с инфекцией, особенно в случае отсутствия очевидных благоприятных факторов, а также у пациентов с лихорадкой неясного генеза и принять соответствующие клинические меры.

Необходимо порекомендовать пациентам немедленно сообщать о появлении признаков/симптомов, указывающих на агранулоцитоз или инфекцию (таких как лихорадка, слабость, угнетение или боль в горле) в любой момент периода лечения препаратом Квентиакс^®SR. Таким пациентам необходимо своевременно проводить определение количества лейкоцитов и абсолютной количества нейтрофилов (АКН), особенно в случае отсутствия благоприятных факторов.

Рекомендовано прекратить лечение кветиапином при уровне нейтрофилов в крови <1,0 х 10⁹/л. Пациентов желательно контролировать относительно появления симптомов инфекции и изменений уровня нейтрофилов (пока он не превысит уровень 1,5х10⁹/л (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Антихолинергические (мускариновые) эффекты.

Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, имеет умеренную или высокую сродность к нескольким подтипам мускариновых рецепторов. Это способствует возникновению побочных реакций, отражающих антихолинергические эффекты при одновременном применении кветиапина в рекомендуемых дозах и других препаратов, имеющих антихолинергические эффекты в случае передозировки. Кветиапин следует применять с осторожностью пациентам, которые получают лекарства с антихолинергическим (мускариновым) эффектом.

Кветиапин следует применять с осторожностью пациентам с текущим диагнозом или анамнезом задержки мочи, клинически значимой гипертрофии предстательной железы, кишечной непроходимости или связанных с ней состояний, повышенного внутриглазного давления или закрытоугольной глаукомы (см. раздел «Фармакодинамика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Передозировка» и «Побочные реакции»).

Взаимодействия.

См. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Совместное применение кветиапина с мощным индуктором печеночного фермента, таким как карбамазепин или фенитоин, существенно снижает концентрацию кветиапина в плазме крови, что может навредить эффективности терапии кветиапином. Лечение препаратом Квентиакс^®пациентов, которые получают индуктор печеночного фермента, можно начинать только в том случае, если врач считает, что польза от применения препарата Квентиакс^®перевешивает риски от отмены индуктора печеночного фермента. Важно, чтобы любые изменения применения индуктора были постепенными. Если необходимо, следует заменить его на неиндуктор (например, натрия вальпроат).

Влияние на массу тела.

Сообщалось об увеличении массы тела у пациентов, которые лечились кветиапином, что следует контролировать и корректировать с учетом клинической целесообразности соответственно рекомендациям по применению антипсихотических препаратов (см. раздел «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»).

Гипергликемия.

Развитие гипергликемии или ухудшение сахарного диабета иногда были связаны с кетоацидозом или комой, что редко наблюдалось, включая несколько случаев с летальным исходом (см. раздел «Побочные действия»). В нескольких случаях у пациентов была увеличена масса тела, что может быть фактором риска. Соответствующий клинический мониторинг желательно проводить в соответствии с действующими инструкциями по применению антипсихотических средств. Пациенты, которые лечатся любыми антипсихотическими лекарственными средствами, в том числе кветиапином, нуждаются в наблюдении за возникновением симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а пациенты, которые страдают сахарным диабетом или имеют факторы риска сахарного диабета, должны регулярно проверяться относительно ухудшения контроля уровня глюкозы. Массу тела следует постоянно контролировать.

Липиды.

Повышение уровня триглицеридов, липопротеинов низкой плотности (ЛПНЩ) и общего холестерина и снижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВЩ) наблюдались в клинических исследованиях кветиапина (см. раздел «Побочные реакции»). При изменении уровня липидов следует назначать соответствующее лечение.

Метаболический риск.

Учитывая изменения показателей массы тела, уровня глюкозы крови (см. гипергликемию) и липидов, наблюдавшихся в ходе клинических исследований, необходимо оценивать метаболические показатели пациента на начало лечения, а изменения этих показателей следует регулярно контролировать в течение курса лечения. Ухудшение этих показателей следует корректировать с учетом клинической целесообразности (см. раздел «Побочные реакции»).

Продление интервала QT.

В ходе клинических исследований и при применении в соответствии с инструкцией для медицинского применения кветиапин не вызывал стойкого увеличения абсолютных QT-интервалов. В постмаркетинговый период наблюдалось продление интервала QT при применении кветиапина в терапевтических дозах (см. раздел «Побочные реакции») и при передозировке (см. раздел «Передозировка»). Как и в случае применения других антипсихотиков, следует проявлять осторожность при назначении кветиапина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или пациентам с продленным интервалом QT в семейном анамнезе. Также следует проявлять осторожность при назначении кветиапина с другими лекарственными средствами, которые, как известно, продлевают интервал QT, или при одновременном применении с нейролептиками, особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с врожденным синдромом продления интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тяжелые кожные побочные реакции.

Известно, что во время лечения кветиапином сообщались о очень редких случаях тяжелых кожных побочных реакций (SCAR), включая синдром Стевенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЕН), острый генерализованный экзантематозный пустульоз (ГГЕП), мультиформную эритему и реакции кожи, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут нести угрозу жизни или иметь летальные последствия.

Тяжелые кожные побочные реакции сопровождаются одним или несколькими симптомами: обширным кожным высыпанием, которое может сопровождаться зудом или пустулами, эксфолиативным дерматитом, лихорадкой, лимфаденопатией и возможной эозинофилией или нейтрофилией. Большинство этих реакций возникали в течение 4 недель после начала лечения кветиапином, некоторые реакции DRESS возникали в течение 6 недель после начала терапии кветиапином. Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эти тяжелые кожные реакции, квентиапин следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативные методы лечения.

Отмена приема препарата.

Острый симптом отмены приема препарата, такой как бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность, был описан после внезапной отмены кветиапина. Поэтому рекомендуется постепенная отмена приема препарата в течение периода не менее 1-2 недель (см. раздел «Побочные действия»).

Пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией.

Квентиакс^®не рекомендуется для лечения психоза, связанного с деменцией.

В ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у больных с деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотиков наблюдалось повышение примерно в 3 раза риска возникновения сердечно-сосудистых нежелательных явлений. Механизм такого повышения риска неизвестен. Повышенный риск не может быть исключен в случае применения других антипсихотиков или для других категорий пациентов. Квентиакс^®следует применять с осторожностью пациентам с факторами риска инсульта.

По данным метаанализа атипичных антипсихотиков известно, что пациенты пожилого возраста, страдающие психозом, связанным с деменцией, составляют группу повышенного риска летального исхода по сравнению с плацебо. По данным двух 10-ти недельных плацебо-контролируемых исследований в одной группе пациентов (n=710; средний возраст 83 года; диапазон 56–99 лет) летальность среди пациентов, лечившихся кветиапином, составила 5,5% против 3,2% в группе плацебо. Летальность пациентов во время исследований была по разным причинам, которые были ожидаемыми для этой группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста с болезнью Паркинсона (ХП)/паркинсонизмом.

Популяционное ретроспективное исследование лечения пациентов с ВДР показало повышенный риск летального исхода во время применения кветиапина у пациентов в возрасте > 65 лет. Эти данные не подтвердились, когда данные пациентов с болезнью Паркинсона не учитывались в результатах анализа. Следует проявлять осторожность при назначении кветиапина пациентам пожилого возраста с ХП.

Дисфагия.

При применении кветиапина отмечалась дисфагия. Следует применять с осторожностью кветиапин пациентам, которым угрожает риск аспирационной пневмонии.

Запоры и непроходимость кишечника.

Запор – фактор риска развития кишечной непроходимости. При применении кветиапина были зарегистрированы случаи запора и непроходимости кишечника (см. раздел «Побочные реакции»), в том числе летальные случаи у пациентов, которые имели более высокий риск развития кишечной непроходимости, включая тех пациентов, которые получали одновременно несколько лекарственных средств, снижающих перистальтику кишечника, и/или лекарственных средств, в отношении которых могли быть не зарегистрированы сообщения о том, что они вызывают запор. Лечение пациентов с кишечной непроходимостью/заворотом кишок следует проводить под пристальным наблюдением и с оказанием неотложной медицинской помощи.

Венозная тромбоэмболия.

На фоне применения нейролептических средств отмечались случаи венозной тромбоэмболии (ВТЕ). Поскольку пациенты, которые применяют нейролептики, часто имеют приобретенные факторы риска развития ВТЕ, все возможные факторы риска возникновения ВТЕ следует определить до и во время терапии кветиапином и принять меры предосторожности.

Панкреатит.

Сообщалось о случаях панкреатита во время клинических испытаний и постмаркетингового применения, но взаимосвязь не была установлена. В сообщениях о постмаркетинговом применении многие пациенты имели такие факторы риска развития панкреатита, как увеличение уровня триглицеридов (см. раздел «Особенности применения. Липиды»), желчные камни и употребление алкоголя.

Кардиомиопатия и миокардит.

Во время проведения клинических исследований, а также постмаркетингового периода сообщалось о кардиомиопатии и миокардите, однако причинно-следственная связь с применением кветиапина не была установлена. Следует повторно оценить целесообразность применения кветиапина пациентам в случае подозрения на кардиомиопатию или миокардит.

Серотониновый синдром.

Одновременное применение Квентиакс^®и других серотонинергических средств, таких как ингибиторы МАО, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИЗЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (SNRI) или трициклические антидепрессанты, может привести к серотониновому синдрому, потенциально опасному для жизни состояния, усиления (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если сочетанное лечение другими серотонинергическими средствами является клинически оправданным, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно на начале лечения и во время увеличения дозы. Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния, вегетативную нестабильность, нервно-мышечные нарушения и/или желудочно-кишечные симптомы.

Если есть подозрение на серотониновый синдром, следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения терапии в зависимости от тяжести симптомов.

Дополнительная информация.

Данные о применении кветиапина в комбинации с дивалпроексом или литием при маниакальных эпизодах умеренного или тяжелого степени являются ограниченными, однако комбинированная терапия переносилась хорошо (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»). Наблюдался аддитивный эффект на третий неделе лечения.

Нерациональное применение и злоупотребление.

Были зафиксированы случаи нерационального применения и злоупотребления лекарственным средством. Следует применять с осторожностью кветиапин пациентам со злоупотреблением алкоголем или наркотиками в анамнезе.

Лактоза.

Таблетки Квентиакс^®содержат лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот лекарственный препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Первый триместр.

Умеренное количество опубликованных данных о беременности, подвергшейся воздействию (т.е. от 300 до 1000 результатов беременности), включая отдельные отчеты и некоторые обсервационные исследования, не свидетельствуют о повышенном риске врожденных дефектов в результате лечения кветиапином. Однако, исходя из всех доступных данных, однозначного вывода сделать нельзя. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Таким образом, кветиапин можно применять в период беременности только в том случае, если польза оправдывает потенциальный риск.

Третий триместр.

Применение антипсихотических препаратов (включая кветиапин) в течение III триместра беременности может привести к возникновению у новорожденных побочных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены, которые могут варьироваться по тяжести и продолжительности после родов. Были сообщения о возбуждении, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или расстройствах питания. Поэтому новорожденные, чьи матери во время III триместра беременности лечились кветиапином, должны находиться под пристальным наблюдением.

Период кормления грудью.

На основании очень ограниченных данных из опубликованных отчетов об экскреции кветиапина в грудном молоке человека экскреция кветиапина в терапевтических дозах является неопределенной. Из-за отсутствия достоверных данных необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении терапии кветиапином, учитывая пользу от кормления грудью для ребенка и пользу от терапии для женщины.

Фертильность.

Влияние кветиапина на фертильность человека не оценивалось. Известно, что в исследовании на щурах наблюдались эффекты, связанные с повышенным уровнем пролактина, хотя они не имеют прямого отношения к людям.

Влияние на способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Учитывая, что кветиапин в первую очередь действует на центральную нервную систему, пациентам не рекомендуется управлять автомобилем или другими механизмами, пока не будет определена индивидуальная чувствительность к такому воздействию.

Способ применения и дозы.

Для каждого показания назначают разные схемы дозирования. Следует убедиться, что назначенная пациенту дозировка соответствует его состоянию.

Лечение шизофрении.

Препарат Квентиакс^®следует применять дважды в день. Дневная доза в первые четыре дня составляет: 50 мг (первый день), 100 мг (второй день), 200 мг (третий день) и 300 мг (четвертый день). После 4 дней лечения дозу необходимо титровать до обычно эффективных 300–450 мг/день. В зависимости от клинической реакции и переносимости дозу можно корректировать в рамках диапазона от 150 мг до 750 мг в день.

Лечение маниакальных эпизодов от умеренного до тяжелого степени при биполярном расстройстве.

Препарат Квентиакс^®следует применять дважды в день. Дневная доза в первые четыре дня лечения составляет: 1-й день – 100 мг, 2-й день – 200 мг, 3-й день – 300 мг, 4-й день – 400 мг. В дальнейшем дозу повышать (но не более чем на 200 мг в день) до 800 мг/день до 6-го дня лечения.

В зависимости от клинической эффективности и переносимости дозу можно корректировать в рамках диапазона от 200 мг до 800 мг в день. Обычно эффективная доза находится в пределах 400–800 мг/день.

Лечение депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве.

Препарат Квентиакс^®следует применять один раз перед сном. Общая дневная доза для первых четырех дней лечения составляет: 50 мг (первый день), 100 мг (второй день), 200 мг (третий день) и 300 мг (четвертый день). Рекомендуемая дневная доза – 300 мг. В клинических исследованиях не наблюдалась дополнительной пользы в группе применения 600 мг по сравнению с группой 300 мг (см. раздел «Фармакологические свойства»). Доза 600 мг может быть эффективной для отдельных пациентов. Дозы выше 300 мг должен назначать врач с опытом лечения биполярного расстройства. Клинические исследования показывают, что для отдельных пациентов в случае плохой переносимости препарата следует рассмотреть целесообразность снижения дозы до минимальной – 200 мг.

Профилактика рецидива заболевания при биполярном расстройстве.

Для предотвращения последующих маниакальных, смешанных или депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве пациенты, у которых была реакция на применение Квентиакс^®SR при неотложном лечении биполярного расстройства, должны продолжать лечение препаратом Квентиакс^®в той же назначенной дозе перед сном. Дозу Квентиакс^®можно корректировать в пределах диапазона доз от 300 мг до 800 мг/день в зависимости от клинической реакции и переносимости у каждого отдельного пациента. Важно, чтобы для поддерживающей терапии применялись наиболее низкие эффективные дозы.

Пациенты пожилого возраста.

Как и другие антипсихотики и антидепрессанты, Квентиакс^®следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста, особенно на начальной стадии лечения и в период подбора дозы. Может потребоваться более медленное титрование дозы препарата Квентиакс^®, а дневная терапевтическая доза может быть ниже, чем та, которая применяется молодым пациентам. Средний плазмовый клиренс кветиапина был снижен на 30–50% у лиц пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами.

У пациентов в возрасте от 65 лет с депрессивными эпизодами при биполярном расстройстве безопасность и эффективность применения лекарственного средства не исследовались.

Нарушение функции почек.

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек.

Нарушение функции печени.

Кветиапин активно метаболизируется в печени. Поэтому препарат Квентиакс^®следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени, особенно в начальный период подбора дозы. Лечение пациентов с нарушениями функции печени следует начинать с дозы 25 мг/день. Дозу можно увеличивать с шагом 25–50 мг/день до достижения эффективной дозы, в зависимости от клинической реакции и переносимости у каждого отдельного пациента.

Дети.

Безопасность и эффективность применения кветиапина для лечения детей не исследовались, поэтому препарат не следует применять детям и подросткам (до 18 лет). (См. раздел «Особенности применения»).

Передозировка.

Симптомы.

Проявления и симптомы передозировки были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седация, тахикардия, артериальная гипотензия и антихолинергические эффекты.

Передозировка может привести к пролонгации интервала QT, судорогам, эпилептическому статусу, рабдомиолизу, угнетению дыхания, задержке мочеиспускания, спутанности сознания, марению и/или возбуждению, коме и летальному исходу.

Пациенты с существующим тяжелым сердечно-сосудистым заболеванием могут иметь повышенный риск возникновения эффектов передозировки (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение.

Специфического антидота не существует. В случаях выраженной интоксикации необходимо проводить интенсивную симптоматическую медикаментозную терапию, а также восстанавливать и контролировать проходимость дыхательных путей, адекватную вентиляцию и оксигенацию, деятельность сердечно-сосудистой системы.

Согласно общедоступной литературе, пациентов с делерием, возбуждением и явным антихолинергическим синдромом можно лечить физостигмином (1-2 мг) под постоянным ЭКГ-мониторингом. Но это лечение не рекомендуется в качестве стандартного из-за негативных эффектов физостигмина на сердечную проводимость. Физостигмин можно использовать только тогда, когда отсутствуют аберации на ЭКГ. Не можно использовать физостигмин в случае наличия аритмии, блокады сердца любого ступеня или расширения комплекса QRS.

Хотя профилактика абсорбции при передозировке не исследовалась, в случае тяжелой передозировки возможна промывание желудка, но не позже чем через 1 час после приема препарата, применение активированного угля.

В случае передозировки кветиапина и стойкой артериальной гипотензии необходимо принять соответствующие меры, такие как внутривенное введение жидкости и/или симпатомиметиков.

Следует избегать приема адреналина и допамина, поскольку бета-стимуляция может ухудшить состояние при артериальной гипотензии в условиях альфа-блокады, вызванной кветиапином.

Тщательный медицинский контроль за состоянием пациента должен продолжаться до его полного выздоровления.

Побочные реакции.

При приеме кветиапина наиболее часто сообщали о таких нежелательных реакциях: сонливость, головокружение, сухость во рту, головная боль, симптомы отмены (прекращение применения) препарата, повышение уровней триглицеридов в сыворотке крови, повышение общего холестерина (особенно холестерина ЛПНЩ), снижение уровня холестерина ЛПВЩ, увеличение массы тела, снижение уровня гемоглобина и экстрапирамидные симптомы.

Как и применение других антипсихотических средств, применение кветиапина сопровождалось увеличением массы тела, синкопе, злояким нейролептическим синдромом, лейкопенией и периферическими отеками.

Частота возникновения нежелательных явлений при лечении кветиапином представлена ниже по такой классификации: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10000, <1/1000), очень редко (< 1/10000) и неизвестная частота (невозможно оценить, исходя из существующих данных).