ФОРТ-ГЕЛЬ

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ГИЛЕНИЯ (GILENYA)

ГИЛЕНИЯ

(GILENYA)

Состав:

действующее вещество: финголимод;

1 капсула содержит 0,5 мг финголимода (в виде гидрохлорида);

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), магния стеарат, железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин.

Лекарственная форма.

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы с белым непрозрачным корпусом и ярко-желтой непрозрачной крышкой; радиальное тиснение черным чернилом “FTY 0.5 mg” на крышечке и две радиальные полоски на корпусе, нанесенные желтым чернилом; размер капсулы: 3;

содержимое капсулы: порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические и иммуномодулюющие средства. Имуносупрессанты. Селективные иммуносупрессанты. Код АТХ L04A A27.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Финголимод – это модулятор сфингозин-1-фосфатных рецепторов. Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита – финголимода фосфата. Финголимод фосфат в низких наномолярных концентрациях связывается со сфингозин-1-фосфатными (S1P) рецепторами 1 типа, расположенными на лимфоцитах. Он легко проникает через гематоэнцефалический барьер, чтобы связаться с S1P-рецепторами 1 типа, расположенными на нервных клетках в центральной нервной системе (ЦНС). Действуя как функциональный антагонист S1P-рецепторов на лимфоцитах, финголимод фосфат блокирует способность лимфоцитов выходить из лимфатических узлов, вызывая перераспределение, а не истощение лимфоидной ткани. Исследования на животных показали, что такое перераспределение снижает проникновение патогенных клеток лимфоцитов, включая прозапальные клетки Th17, в ЦНС, где бы они могли участвовать в воспалении нерва и повреждении нервной ткани. Исследования на животных и эксперименты in vitro показывают, что финголимод также может действовать через взаимодействие с S1P-рецепторами на нервных клетках.

Фармакодинамические эффекты

В течение 4–6 часов после первого применения финголимода в дозе 0,5 мг количество лимфоцитов в периферической крови снижается примерно до 75 % от начального. При беспрерывном ежедневном применении количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-недельного периода, достигая минимального количества около 500 клеток/мкл, или примерно 30 % от начального количества. 18 % пациентов достигли минимального количества менее 200 клеток/мкл хотя бы однажды. Низкий уровень лимфоцитов сохраняется при постоянном ежедневном применении. Большинство Т- и В-лимфоцитов регулярно проходят через лимфоидные органы, и эти клетки в основном подвергаются действию финголимода. Приблизительно 15–20 % Т-лимфоцитов имеют фенотип эффектора памяти клеток, что важно для контроля периферической иммунной системы. Поскольку эта подгруппа лимфоцитов, как правило, регулярно не проходит через лимфоидные органы, они не подвергаются действию финголимода. Рост количества периферических лимфоцитов наблюдается в течение нескольких дней после прекращения лечения финголимодом, а характерная нормальная количество достигается в течение 1–2 месяцев. Постоянное применение финголимода приводит к незначительному снижению количества нейтрофилов, примерно до 80 % от начального количества. Моноциты не подвергаются влиянию финголимода.

Фармакокинетика.

Данные о фармакокинетике были получены у здоровых добровольцев, пациентов с почечным трансплантатом и у пациентов с рассеянным склерозом.

Фармакологически активным метаболитом является финголимода фосфат.

Абсорбция

Абсорбция финголимода происходит медленно (Tmax 12–16 часов) и интенсивно (≥ 85 %). Предполагаемая абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет 93 % (95 % доверительный интервал: 79–111 %). Стационарные концентрации в крови достигаются в течение 1–2 месяцев после применения 1 раза в день и являются примерно в 10 раз выше, чем после применения первой дозы.

Прием пищи не влияет на Cmax или экспозицию (AUC) финголимода: Cmax финголимода фосфата была немного увеличена (на 34 %), а AUC не изменилась. Поэтому препарат Гиления можно применять независимо от приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Финголимод интенсивно распределяется в эритроцитах с фракцией в клетках крови 86 %. Финголимода фосфат имеет меньший показник захвата клетками крови – < 17 %. Финголимод и финголимода фосфат активно связываются с белками (> 99 %).

Финголимод интенсивно распределяется в тканях организма, объем распределения составляет примерно 1200 ± 260 литров. Исследование, проведенное с участием четырех здоровых добровольцев, которые получили одноразово внутривенную дозу меченого радиоактивным йодом аналога финголимода, показали, что финголимод попадает в головной мозг. В 13 пациентах мужского пола с рассеянным склерозом, которые в исследовании получали финголимод в дозе 0,5 мг/день, средняя концентрация финголимода (и финголимода фосфата) в эякуляте в равновесном состоянии была примерно в 10 000 раз ниже от принятой дозы (0,5 мг).

Биотрансформация

Биотрансформация финголимода в человеке происходит путем обратной стереоселективной фосфорилизации до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимода фосфата. Финголимод выводится путем окисной биотрансформации, что в основном катализируется CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами, и дальнейшего распада, подобного жирным кислотам, до неактивных метаболитов. Утворення фармакологически неактивных неполярных церамидных аналогов финголимода также наблюдалось. Основной фермент, участвующий в метаболизме финголимода, частично определен: ним может быть либо CYP4F2, либо CYP3A4.

После разового перорального приема [14C] финголимода основными спорідненими з финголимодом компонентами в крови, что установлено по их доле в AUC общих радиоактивно меченных компонентов в течение 34 дней после приема дозы, являются финголимод (23 %), финголимода фосфат (10 %) и неактивные метаболиты (метаболит M3 карбоновой кислоты (8 %), метаболит цераміда M29 (9 %) и метаболит цераміда M30 (7 %)).

Выведение

Показник клиренса финголимода из крови составляет 6,3 ± 2,3 л/час, а средний предполагаемый конечный период напіввиведения (Т1/2) составляет 6–9 дней. Уровни финголимода и финголимода фосфата снижаются аналогично в терминальной фазе, что приводит к подобному периоду напіввиведения.

После перорального применения примерно 81 % дозы медленно выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Финголимод и финголимода фосфат не выводятся в неизменном виде с мочой, но являются основными компонентами в кали, где количество каждого составляет менее 2,5 % от дозы. Через 34 дня выводится 89 % принятой дозы.

Линейность

Концентрации финголимода и финголимода фосфата растут практически пропорционально дозе после многократного применения по 0,5 мг и 1,25 мг 1 раз в день.

Характеристики в отдельных группах пациентов

Пол, этническая принадлежность и нарушения функции почек

Фармакокинетика финголимода и финголимода фосфата не отличается у мужчин и женщин, у пациентов разной этнической принадлежности, у пациентов с нарушениями функции почек от легкого до тяжелого степени.

Нарушения функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкого, среднего или тяжелого степени (классы А, В и С по Чайлду – Пью) не наблюдались изменения Cmax финголимода, но AUC росла на 12 %, 44 % и 103 % соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлду – Пью) Cmax финголимода фосфата была снижена на 22 %, а AUC существенно не изменилась. Фармакокинетика финголимода фосфата не была оценена у пациентов с легкой или средней степенью печеночной недостаточностью.

Предполагаемый период напіввиведения финголимода оставался неизменным у пациентов с легкой печеночной недостаточностью, но продлился примерно на 50 % у пациентов со средней или тяжелой печеночной недостаточностью.

Финголимод не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлду – Пью). Финголимод следует применять с осторожностью пациентам с легкими и средней тяжести нарушениями функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста

Клинический опыт и результаты исследований по фармакокинетике у пациентов возрастом от 65 лет ограничены. Следует применять препарат Гиления пациентам возрастом от 65 лет с осторожностью.

Дети

У педиатрических пациентов (возрастом от 10 лет) концентрация финголимода фосфата, очевидно, увеличивается пропорционально дозе при применении в диапазоне 0,25–0,5 мг.

Концентрация финголимода фосфата в стационарном состоянии примерно на 25 % ниже у детей (возрастом от 10 лет) после ежедневного введения 0,25 мг или 0,5 мг финголимода по сравнению с концентрацией у взрослых пациентов, которые получали финголимод в дозе 0,5 мг один раз в день.

Нет данных о применении лекарственного средства детям возрастом до 10 лет.

Клинические характеристики.

Показания.

Гиления показана как монотерапия, модифицирующая высокоактивный рецидивирующий ремиттирующий течение рассеянного склероза у таких группах взрослых пациентов и детей возрастом от 10 лет:

• Пациенты с высокой активностью.
• Пациенты с быстро прогрессирующим тяжелым рецидивирующим ремиттирующим течением рассеянного склероза.

Противопоказания.

Синдром иммунодефицита.

Противопоказано пациентам с повышенным риском оппортунистических инфекций, в том числе пациентам с ослабленным иммунитетом (включая пациентов, проходящих иммуносупрессивную терапию, или пациентов с ослабленным иммунитетом до терапии).

Тяжелые острые инфекции, активные хронические инфекции (гепатиты, туберкулез).

Противопоказано пациентам с новообразованиями.

Противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлду – Пью).

Инфаркт миокарда, который произошел в период последних 6 месяцев.

Нестабильная стенокардия.

Инсульт. Транзиторная ишемическая атака.

Декомпенсированная сердечная недостаточность, требующая госпитализации.

Сердечная недостаточность класса ІІІ/ІV по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов.

Выраженная сердечная аритмия, которая требует одновременного применения с антиаритмическими средствами класса Ia или класса III.

Существующие или существовавшие в анамнезе атриовентрикулярная блокада ІІ степени типа Мобітц II или атриовентрикулярная блокада ІІІ степени.

Синдром слабости синусового узла (если пациент не имеет функционирующего кардиостимулятора).

Базовый интервал QTс ≥ 500 мс.

Противопоказано беременным и женщинам репродуктивного возраста, не применяющим высокоэффективные методы контрацепции.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Антинеопластическое, иммунодепрессивное или иммуномодулирующее лечение

Следует применять с осторожностью одновременно антинеопластические, иммунодепрессивные или иммуномодулирующие препараты из-за риска возникновения аддитивного влияния на иммунную систему (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Также с осторожностью переходят от лечения препаратами пролонгованного действия, влияющими на иммунную систему, такими как натализумаб или митоксантрон (см. раздел «Особенности применения»). В клинических исследованиях рассеянного склероза одновременное лечение рецидива коротким курсом кортикостероидов не сопровождалось увеличением частоты развития инфекций.

Вакцинация

Вакцинация может быть менее эффективной во время лечения препаратом Гиления, а также в течение 2-х месяцев после окончания лечения. Применение живых атенуированных вакцин может привести к риску возникновения инфекций и поэтому не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Препараты, индуцирующие развитие брадикардии

Было исследовано лечение финголимодом одновременно с лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений, такими как атенолол и дилтиазем. При применении финголимода с атенололом в исследованиях взаимодействия у здоровых добровольцев наблюдается дополнительное 15 % снижение частоты сердечных сокращений на начало лечения финголимодом, этот эффект не наблюдался при применении дилтиазема. Противопоказано применение пациентам, которые получают бета-адреноблокаторы или другие средства, которые могут увеличить частоту сердечных сокращений, такие как антиаритмические препараты класса Ia и III, блокаторы кальциевых каналов (такие как верапамил или дилтиазем), ивабрадин, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин, из-за аддитивного влияния на частоту сердечных сокращений (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Если планируется комбинированное лечение с препаратом Гиления, следует обратиться за консультацией к кардиологу относительно перевода пациента на препараты, не снижающие частоту сердечного ритма, или относительно соответствующего мониторинга для начала лечения. Рекомендуется проведение мониторинга не менее чем в течение ночи, если применение препарата, снижающего частоту сердечного ритма, не может быть прекращено.

Введение одной дозы финголимода вместе с изопрентеренолом или атропином не изменяло влияние препарата. Кроме того, применение атенолола, дилтиазема и финголимода не изменяло фармакокинетику последнего.

Фармакокинетическое влияние других лекарственных средств на финголимод

Финголимод метаболизируется в основном за участие CYP4F2. Другие ферменты, такие как CYP3A4, также могут участвовать в его метаболизме, особенно в случае выраженной индукции CYP3A4. Не ожидается влияния мощных ингибиторов транспортных белков на распределение финголимода. Сопутствующее применение финголимода с кетоконазолом приводило к увеличению экспозиции финголимода и финголимода фосфата (AUC) в 1,7 раза за счет ингибирования CYP4F2. Следует проявлять осторожность при назначении финголимода одновременно с средствами, которые могут угнетать активность CYP3A4 (ингибиторами протеазы, противогрибковыми средствами группы азолов, некоторыми макролидными средствами, такими как кларитромицин или телитромицин).

Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг два раза в день в равновесном состоянии и одноразовой дозы финголимода 2 мг снижало AUC финголимода и его метаболита примерно на 40 %. Другие сильные индукторы фермента CYP3A4, например рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз и звіробій, могут снижать AUC финголимода и его метаболита не менее той же степени. Поскольку это потенциально может влиять на эффективность, следует применять с осторожностью сопутствующее применение этих средств.

Сопутствующее применение звіробою не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика потенциальных взаимодействий не указывает на значительное влияние флуоксетина, пароксетина (мощных ингибиторов CY2D6) и карбамазепина (мощного ингибитора фермента) на финголимод и финголимода фосфат. Кроме того, нижеперечисленные вещества также не имели клинически значимого влияния на финголимод и финголимода фосфат: баклофен, габапентин, оксибутинин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, кортикостероиды и пероральные контрацептивы.

Влияние на лабораторные тесты

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов крови за счет их перераспределения во вторичные лимфоидные органы, содержание лимфоцитов в периферической крови не может быть использовано для определения состояния лимфоцитов.

Лабораторные исследования циркулирующих мононуклеаров требуют большого объема крови в связи со снижением количества циркулирующих лимфоцитов.

Фармакокинетические взаимодействия финголимода с другими веществами

Маловероятно, что финголимод взаимодействует с средствами, которые метаболизируются в основном ферментами CYP450 или субстратами основных белков-переносчиков.

При одновременном применении финголимода с циклоспорином не было отмечено изменений в экспозиции циклоспорина или финголимода. Таким образом, не предвидится, что финголимод будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами изофермента CYP3A4.

В результате сопутствующего применения финголимода с пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол и левоноргестрел) не было обнаружено изменений в экспозиции пероральных контрацептивных средств. Исследования лекарственных взаимодействий с пероральными средствами контрацепции, содержащими другие прогестагены, не проводились, однако не ожидается, что финголимод будет влиять на их экспозицию.

Особенности применения.

Брадиаритмия

Начало лечения финголимодом сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть связано с задержкой атриовентрикулярной проводимости, в частности, есть отдельные сообщения о транзиторной полной АВ-блокаде, которая спонтанно исчезает (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

После применения первой дозы снижение частоты сердечных сокращений начинается в течение 1 часа и достигает максимума примерно на 6 час. Этот эффект после применения сохраняется в течение нескольких последующих дней, хотя обычно симптомы выражены более мягко и проходят в течение нескольких недель. При продолжении применения препарата частота сердечных сокращений в среднем возвращается к начальной в течение 1 месяца, хотя у некоторых пациентов может не вернуться к начальному уровню до конца первого месяца. Патологические изменения проводимости были, как правило, временными и бессимптомными. Эти изменения обычно не требовали проведения лечения и исчезали в течение первых 24 часов при продолжении лечения. В случае необходимости снижения частоты сердечных сокращений, индуцированных финголимодом, можно прекратить парентеральным введением атропина или изопреналина.

До применения препарата и в конце 6-часового периода после приема первой дозы всем пациентам следует сделать электрокардиограмму и измерить АТ. Рекомендуется наблюдение за всеми пациентами с почасовым измерением частоты пульса и артериального давления в течение 6 часов для выявления симптомов брадикардии. Рекомендовано длительный (в реальном времени) ЭКГ-мониторинг в течение этого 6-часового периода.

Такие же предосторожности, как и для первой дозы, рекомендуются, когда пациенты переходят с дозировки 0,25 мг на ежедневную дозу 0,5 мг.

В случае развития симптомов последозовой брадиаритмии, если необходимо, следует назначить соответствующее лечение и проводить наблюдение за пациентом до исчезновения симптомов. Если есть необходимость медикаментозного вмешательства в период наблюдения после первого приема препарата, следует проводить мониторинг в течение ночи в условиях медицинского учреждения, а также провести наблюдение после второго приема препарата Гиления.

Если частота сердечных сокращений на 6-й час является самой низкой с момента применения первой дозы (максимальная фармакодинамическая дія на сердце еще может не проявиться), мониторинг следует продолжить не менее чем на 2 часа и до тех пор, пока частота сердечных сокращений не увеличится снова. Кроме того, если через 6 часов частота сердечных сокращений < 45 ударов за минуту у взрослых, < 55 ударов за минуту у детей возрастом от 12 лет или < 60 ударов за минуту у детей возрастом от 10 до 12 лет или ЭКГ показывает возникновение АВ-блокады второго ступеня или более высокого класса, или интервал QTc ≥ 500 мс, следует проводить расширенный мониторинг (не менее чем в течение ночи) до исчезновения проявлений. Появление в любой момент АВ-блокады третьего ступеня также требует расширенного мониторинга (не менее чем в течение ночи).

Влияние препарата на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость может возникнуть снова при возобновлении лечения финголимодом и зависит от продолжительности перерыва и времени от начала лечения препаратом. Мониторинг первого приема дозы препарата, как и на начале лечения, рекомендуется в случае перерывания лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Очень редко поступали сообщения о инверсии зубца T у взрослых пациентов, которые получали лечение финголимодом. В случае инверсии зубца T врач должен убедиться в отсутствии ассоциированных признаков или симптомов миокардиальной ишемии. Если есть подозрение на миокардиальную ишемию, рекомендуется обратиться за консультацией к кардиологу.

Через риск развития серьезных нарушений сердечного ритма или выраженной брадикардии препарат Гиления противопоказан назначать пациентам с синоатриальной блокадой сердца, симптоматической брадикардией или рецидивирующими потерями сознания в анамнезе, остановкой сердца в анамнезе и пациентам с значительным удлинением интервала QT (QTc > 470 мс (взрослые женщины), QTc > 460 мс (дети женского пола) или > 450 мс (взрослые и дети мужского пола), неконтролируемой гипертензией или тяжелым апноэ во сне (см. также раздел «Противопоказания»).

Лечение препаратом Гиления у таких пациентов следует рассматривать только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Рекомендуется до начала лечения получить консультацию кардиолога по вопросам соответствующего мониторинга, а также провести расширенный мониторинг не менее чем в течение ночи (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение финголимода пациентам с аритмиями, требующими лечения антиаритмическими препаратами класса Ia (такими как хинидин, дизопирамид) или класса III (такими как амиодарон, соталол), не исследовалось. Антиаритмические препараты класса Ia и класса III ассоциированы с случаями пирюэтной тахикардии (torsades de pointes) у пациентов с брадикардией (см. раздел «Противопоказания»).

Опыт применения препарата Гиления пациентам, которые получают сопутствующую терапию бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, снижающими частоту сердечных сокращений (такими как верапамил или дилтиазем), или другими средствами, снижающими частоту сердечных сокращений (такими как ивабрадин, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин), ограничен. Поскольку на начале лечения финголимодом также отмечалось снижение частоты сердечных сокращений (см. также раздел «Побочные реакции», Брадиаритмия), сопутствующее применение этих средств во время начала лечения может сопровождаться развитием тяжелой брадикардии и блокады сердца. Через возможный аддитивный влияние на частоту сердечных сокращений лечение препаратом Гиления в большинстве случаев не следует назначать пациентам, которые получают сопутствующую терапию этими средствами (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При назначении препарата Гиления этим пациентам возможно только если ожидаемая польза превышает риск. В случае назначения лечения препаратом Гиления рекомендуется получить консультацию кардиолога по переводу пациента на лечение препаратами, не снижающими частоту сердечных сокращений. Если лечение препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, не может быть прекращено, рекомендуется получить консультацию кардиолога по соответствующему мониторингу первой дозы, а также провести расширенный мониторинг не менее чем в течение ночи (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Продление интервала QT

В тщательном исследовании влияния финголимода в дозах по 1,25 или 2,5 мг на интервал QT в равновесном состоянии, когда еще наблюдалась негативная хронотропная дія финголимода, лечение этим средством приводило к продлению интервала QTc с верхней границей 90 % ДИ ≤ 13,0 мсек. Зависимости продления интервала QTc от дозы финголимода или экспозиции/ответа нет. Сигнал, указывающий на повышенную частоту возникновения отклонений в интервале QTc, если это абсолютная изменение или изменение по сравнению с исходным уровнем, связанных с применением финголимода, отсутствует.

Клиническая значимость этих показателей неизвестна. В исследованиях с участием пациентов с рассеянным склерозом клинически значимая дія препарата на продление интервала QTc не наблюдалась, но пациенты с повышенным риском продления интервала QT в клинические исследования включены не были.

При назначении лекарственных средств, которые могут привести к продлению интервала QTc, лучше избегать пациентам с релевантными факторами риска, например с гипокалиемией или врожденным продлением интервала QT.

Иммунодепрессия

Финголимод оказывает иммунодепрессивное влияние, повышающее у пациентов риск развития инфекций, в том числе оппортунистических, которые могут быть летальными, а также повышающее риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, в частности, на коже. Врачи должны тщательно наблюдать за состоянием пациентов, особенно пациентов с сопутствующими заболеваниями или известными факторами, такими как предыдущая иммунодепрессивная терапия. Если есть подозрение на такой риск, врач должен рассмотреть возможность прекращения лечения в каждом конкретном случае (см. также разделы «Особенности применения», Инфекции и Новообразования на коже; и раздел «Побочные реакции», Лимфома).

Инфекции

Основной фармакодинамической дією финголимода является дозозависимое снижение количества лимфоцитов периферической крови до 20–30 % от начальных значений. Это возникает в результате обратной секвестрации лимфоцитов в лимфоидной ткани (см. раздел «Фармакодинамика»).

До начала лечения препаратом Гиления должны быть в наличии результаты последнего общего анализа крови (т. е. проведенного в течение последних 6 месяцев или после прекращения применения предыдущего курса терапии). Общий анализ крови также рекомендуется проводить периодически во время лечения, на третьем месяце терапии и не реже чем раз в год далее, а также в случае возникновения признаков инфекционного заболевания. Если подтверждена абсолютная количество лимфоцитов < 0,2 × 10^9/л, следует временно прекратить лечение до нормализации показника, поскольку в клинических исследованиях временно прекращали лечение финголимодом пациентов с абсолютной количеством лимфоцитов < 0,2 × 10^9/л.

Начало лечения препаратом Гиления следует отложить пациентам с острым инфекционным заболеванием в активной стадии до ее завершения.

Дія препарата Гиления на иммунную систему может повысить риск развития инфекций, в том числе оппортунистических (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому следует применять эффективные методы диагностики и лечения для пациентов с симптомами инфекционного заболевания, возникшего во время лечения. При оценке пациента с подозрением на инфекцию, которая может быть серьезной, следует рассмотреть возможность обращения к врачу, имеющему опыт лечения таких инфекций. В течение лечения препаратом Гиления пациентов следует проинформировать о необходимости немедленно сообщать врачу о симптомах инфекционных заболеваний.

Следует рассмотреть временное прекращение применения препарата Гиления в случае развития у пациента серьезного инфекционного заболевания, а также перед возобновлением терапии следует провести оценку соотношения пользы/риска.

После прекращения лечения вывод финголимода из организма может длиться до двух месяцев, поэтому в течение этого периода следует продолжать наблюдение за выявлением инфекции. Пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционного заболевания в течение периода до 2-х месяцев после отмены лечения финголимодом.

Герпесная вирусная инфекция

Серьезные, опасные для жизни, а иногда и летальные случаи энцефалита, менингита или менингоэнцефалита, вызванные вирусами простого герпеса и ветряной оспы, наблюдались в любой момент во время лечения препаратом Гиления. В случае возникновения герпетического энцефалита, менингита или менингоэнцефалита следует прекратить прием препарата Гиления и назначить приемлемое лечение соответствующей инфекции.

До начала терапии препаратом Гиления следует оценить статус иммунитета пациентов к varicella (ветряной оспе). Рекомендуется, чтобы до начала терапии финголимодом пациенты, у которых нет в анамнезе подтвержденной медицинским работником ветряной оспы или отсутствует задокументированный полный курс вакцинации против вируса ветряной оспы (VZV), прошли тест на выявление антител к вирусу VZ. Рекомендуется, чтобы предварительно до начала лечения препаратом Гиления (см. раздел «Побочные реакции») пациенты с отрицательными результатами анализа на наличие антител получили полный курс щепления от ветряной оспы. Начало лечения финголимодом следует отложить на 1 месяц до развития полного эффекта вакцинации.

Криптококовый менингит

Сообщалось о случаях развития криптококового менингита (грибковой инфекции), иногда летального, в постмаркетинговый период после примерно 2–3 лет лечения, хотя точный связь с продолжительностью лечения неизвестен (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с симптомами и признаками, соответствующими криптококовому менингиту (например, с головной болью, сопровождаемой изменениями психического состояния, такими как спутанность сознания, галлюцинации и/или изменения личности), должны немедленно пройти тщательное диагностическое обследование. В случае диагностирования криптококового менингита лечение финголимодом необходимо прекратить и начать адекватную терапию. Могут быть проведены консультации с другими врачами (например, с врачом-инфекционистом), если возобновление лечения финголимодом является необходимым.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

В постмаркетинговый период во время лечения финголимодом фиксировались случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. раздел «Побочные реакции»).

ПМЛ – это оппортунистическая инфекция, которую вызывает вирус Джона Каннінгема (вирус JC), что может привести к смерти или тяжелой инвалидности. Про случаи ПМЛ сообщалось после 2–3 лет монотерапии без предыдущего приема натализумаба, хотя точный связь с продолжительностью лечения неизвестен. Дополнительные случаи ПМЛ были у пациентов, которые ранее принимали натализумаб, прием которого, как известно, ассоциируется с ПМЛ. ПМЛ может развиваться исключительно при наличии вирусной инфекции JC. При проведении анализа на вирус JC следует помнить, что влияние лимфопении на достоверность анализа на антитела к вирусу JC у пациентов, получающих финголимод, не изучалось. Также следует учитывать, что отрицательный результат анализа на антитела к вирусу JC не исключает возможности развития вирусной инфекции JC в дальнейшем. Перед началом лечения финголимодом необходимо иметь результаты МРТ на исходном уровне (как правило, МРТ проводят не ранее чем за 3 месяца до начала лечения). Результаты МРТ могут указывать на заболевание до клинических признаков или симптомов. Во время проведения стандартной МРТ (соответствующей национальным и местным рекомендациям) врачи должны уделять особое внимание уражениям, которые могут свидетельствовать о наличии ПМЛ. МРТ можно рассматривать как один из элементов комплексных мер по наблюдению за пациентами, находящимися в группе риска развития ПМЛ. Сообщалось о случаях бессимптомной ПМЛ на основе результатов МРТ и положительного анализа на ДНК вируса JC в спинномозговой жидкости у пациентов, принимавших финголимод.

В случае возникновения подозрения на ПМЛ необходимо немедленно провести МРТ с диагностической целью и приостановить терапию финголимодом до исключения подозреваемой ПМЛ.

Вирус папилломы человека (ВПЛ)

Сообщалось о возникновении инфекции, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЛ), включая папиллому, дисплазию, бородавки и рак, связанный с ВПЛ, во время лечения финголимодом в постмаркетинговых условиях (см. раздел «Побочные реакции»). Через иммунодепрессивные свойства финголимода следует рассмотреть вакцинацию против ВПЛ до начала лечения финголимодом с учетом рекомендаций по вакцинации. Осмотр на рак, включая ПАП-тест, рекомендуется в соответствии со стандартами ухода.

Макулярный набряк

У 0,5 % пациентов, получавших лечение финголимодом в дозе 0,5 мг, сообщалось о развитии макулярного набряка с или без возникновения симптомов со стороны глаз. Макулярный набряк в большинстве случаев наблюдался в течение первых 3–4 месяцев лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Таким образом, через 3–4 месяца после начала лечения рекомендуется проведение офтальмологического обследования. Если в любой момент во время лечения пациенты сообщают о возникновении нарушений зрения, следует выполнить обследование глазного дна, включая макулу.

У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сахарным диабетом риск развития макулярного набряка повышен (см. раздел «Побочные реакции»). Не изучалось применение финголимода пациентам с рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом. Пациентам с рассеянным склерозом и сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендуется проводить офтальмологическое обследование перед началом лечения и периодически во время лечения.

Продолжение применения финголимода пациентам с макулярным набряком не оценено.

В случае развития макулярного набряка у пациента рекомендуется отмена лечения. При решении вопроса о возобновлении терапии после исчезновения макулярного набряка следует учитывать потенциальные преимущества и риски для каждого отдельного пациента.

Уражения печени

Сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов, особенно аланинаминотрансферазы (АЛТ), а также гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) у пациентов, больных рассеянным склерозом, получавших финголимод. Также сообщалось о некоторых случаях острой печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени, и клинически значимого уражения печени. Признаки уражения печени, включая заметно повышенный уровень печеночных ферментов в сыворотке крови и повышенный уровень общего билирубина, наблюдались уже через десять дней после первой дозы, а также после длительного применения. Во время проведения клинических исследований у 8 % пациентов, получавших лечение финголимодом в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение уровня АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВМН) по сравнению с 1,9 % пациентов, получавших плацебо. Пятикратное превышение ВМН наблюдалось у 1,8 % пациентов, получавших финголимод, и у 0,9 % пациентов, получавших плацебо.

В клинических исследованиях лечение финголимодом прекращали, если уровень печеночных трансаминаз в 5 раз превышал ВМН. Повторное увеличение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось при возобновлении лечения финголимодом у некоторых пациентов, что подтверждает связь этого нежелательного явления с применением финголимода. В клинических исследованиях увеличение уровня трансаминаз возникало в любой момент во время лечения, хотя большинство случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцев. Повышенные уровни трансаминаз в сыворотке крови возвращались к нормальным примерно в течение 2 месяцев после прекращения лечения финголимодом.

Финголимод не изучался у пациентов с тяжелыми предшествующими нарушениями функции печени (класс С по Чайлду – Пью). Препарат Гиления этим пациентам назначать нельзя (см. раздел «Противопоказания»).

Через иммунодепрессивные свойства финголимода начало лечения следует отложить для пациентов с вирусным гепатитом в активной стадии до ее завершения.

Последние (т. е. полученные в течение последних 6 месяцев) результаты анализов с определением уровней трансаминаз и билирубина должны быть в наличии до начала лечения. При отсутствии клинических симптомов следует проводить мониторинг активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина в сыворотке в течение 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев лечения и затем периодически до 2 месяцев после прекращения приема препарата Гиления. В случае отсутствия клинических симптомов, если уровни печеночных трансаминаз превышают ВМН в > 3, но < 5 раз без увеличения уровня билирубина в сыворотке крови, необходим более частый мониторинг, включающий измерение содержания билирубина и лужной фосфатазы (ЛФ) в сыворотке крови, чтобы определить, будет ли дальнейшее увеличение, и для того, чтобы определить, существует ли альтернативная этиология дисфункции печени. Если уровни печеночных трансаминаз не менее чем в 5 раз превышают ВМН или не менее чем в 3 раза выше ВМН, что связано с любым увеличением уровня билирубина в сыворотке крови, прием препарата Гиления следует прекратить. Следует продолжать мониторинг функции печени. В случае нормализации уровней трансаминаз в сыворотке крови (в том числе, если выявлена альтернативная причина дисфункции печени) прием препарата Гиления может быть возобновлен на основе тщательной оценки пользы и риска для пациента.

У пациентов с симптомами, указывающими на нарушение функции печени, такими как тошнота с неясной причиной, рвота, боль в абдоминальной области, усталость, анорексия или желтуха и/или темная моча неясной этиологии, следует немедленно проверить активность печеночных ферментов и билирубина, а при подтверждении значимого уражения печени следует отменить терапию.

Лечение не следует возобновлять, если невозможно установить вероятную альтернативную этиологию признаков и симптомов уражения печени.

Хотя данных, позволяющих установить рост риска повышения показателей печеночных проб при применении препарата Гиления у пациентов с предшествующим заболеванием печени, нет, следует проявлять осторожность при назначении препарата Гиления пациентам, имеющим значимое заболевание печени в анамнезе.

Влияние на артериальный тиск

Пациентам с артериальной гипертензией, контроль которой не достигается медикаментозным лечением, которые не были допущены к участию в передмаркетинговых клинических исследованиях, следует проявлять особые осторожности при приеме препарата Гиления.

В клинических исследованиях рассеянного склероза у пациентов, которые применяли финголимод в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение среднего показателя систолического давления примерно на 3 мм рт. ст. и диастолического давления примерно на 1 мм рт. ст., что впервые отмечалось примерно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. В двухлетнем плацебо-контролируемом исследовании о развитии гипертензии как о побочном явлении сообщалось у 6,5 % пациентов, которые получали финголимод в дозе 0,5 мг, и у 3,3 % пациентов, которые получали плацебо. Следовательно, во время лечения следует проводить регулярный мониторинг артериального давления.

Респираторные эффекты

Незначительные дозозависимые уменьшения показателей объема форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдались при применении финголимода с 1-го месяца лечения и сохранялись стабильными далее. Препарат Гиления следует применять с осторожностью пациентам с тяжелым респираторным заболеванием, фиброзом легких и хроническим обструктивным заболеванием легких.

Синдром обратимой задней энцефалопатии

В клинических исследованиях, а также в постмаркетинговый период были зарегистрированы редкие случаи синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES) при применении препарата в дозе 0,5 мг (см. раздел «Побочные реакции»). Выявленные симптомы включали внезапное появление сильной головной боли, тошноту, рвоту, изменения психического состояния, нарушения зрения и судороги. Симптомы PRES обычно имеют обратимый характер, но могут прогрессировать до ишемического инсульта или кровоизлияния в мозг. Затянувшаяся диагностика и лечение могут привести к необратимым неврологическим последствиям. Если подозревают PRES, следует отменить препарат.

Предыдущее лечение иммунодепрессантами или иммуномодуляторами

Не проводились исследования с целью оценки эффективности и безопасности финголимода при переводе пациентов из терапии терифлуномидом, диметилфумаратом или алемтузумабом на препарат Гиления. При переводе пациентов с другого препарата, модифицирующего заболевание, на препарат Гиления необходимо учитывать его период напіввиведения и механизм действия, чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта и одновременно минимизировать риск реактивации заболевания. Рекомендуется проведение общего анализа крови до начала применения препарата Гиления, чтобы убедиться, что эффект предыдущей терапии на иммунную систему (т. е. цитопения) уже устранен.

Интерферон бета, глатирамер ацетат или диметилфумарат

Обычно прием препарата Гиления можно начинать сразу после прекращения применения интерферона бета, глатирамера ацетата или диметилфумарата. Для диметилфумарата период вымывания должен быть достаточным для возвращения показателей крови к норме до начала лечения препаратом Гиления.

Натализумаб или терифлуномид

Из-за длительного периода напіввиведения натализумаба период его вымывания обычно длится до 2–3 месяцев после прекращения применения.

Терифлуномид также медленно выводится из плазмы крови. Без процедуры ускоренной элиминации клиренс терифлуномида из плазмы крови может составлять от нескольких месяцев до 2 лет. Как указано в инструкции по применению лекарственного средства терифлуномида, рекомендуется процедура ускоренной элиминации или как альтернатива – период вымывания не менее 3,5 месяца.

Следует проявлять осторожность относительно потенциальных сопутствующих эффектов со стороны иммунной системы при переводе пациентов с натализумаба или терифлуномида на препарат Гиления. Рекомендуется тщательная оценка сроков начала лечения в каждом конкретном случае.

Алемтузумаб

Алемтузумаб имеет глубокий и длительный иммунодепрессивный эффект. Поскольку фактическая продолжительность этого эффекта неизвестна, не рекомендуется начинать терапию препаратом Гиления после применения алемтузумаба, кроме случаев, когда польза от такого лечения явно превышает риски для конкретного пациента.

Решение о сопутствующем применении пролонгованного курса кортикостероидов следует тщательно взвесить.

Сопутствующее назначение мощных индукторов CYP450

Следует применять с осторожностью финголимод вместе с мощными индукторами CYP450. Сопутствующее применение звіробою не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Злокачественные образования

Новообразования на коже

Фиксировались случаи базально-клеточной карциномы (БКК) и других новообразований на коже, включая злокачественную меланому, плоскоклеточный рак, саркому Капоши и карциному Меркеля, у пациентов, получавших препарат Гиления (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется усиленное наблюдение за возникновением уражений кожи, а также медицинская оценка кожи на начале лечения и каждые 6–12 месяцев, учитывая клиническую оценку. В случае выявления подозрительных уражений пациента необходимо направить к дерматологу.

Поскольку существует потенциальный риск роста злокачественных опухолей, пациентам, принимающим финголимод, следует предупредить о рисках, связанных с пребыванием под солнечными лучами без защиты. Этим пациентам противопоказана сопутствующая УФ-B-фототерапия или ПУВА-терапия (фотохимиотерапия).

Лимфомы

Были случаи развития лимфом различных видов в клинических исследованиях и в постмаркетинговый период (см. раздел «Побочные реакции»). Зафиксированные случаи были неоднородными по своей природе, главным образом это была неходжкинская лимфома, включая В-клеточные и Т-клеточные лимфомы. Наблюдались случаи кожной Т-клеточной лимфомы (mycosis fungoides). Также зафиксирован летальный случай В-клеточной лимфомы, позитивной на вирус Эпштейна – Барр (EBV). При подозрении на лимфому следует прекратить терапию.

Тумефактивные уражения

Редкие случаи тумефактивных уражений, связанных с рецидивом рассеянного склероза, были зарегистрированы в постмаркетинговых условиях. В случае тяжелых рецидивов следует проводить МРТ для исключения тумефактивных уражений. Прекращение терапии должно быть рассмотрено врачом в каждом конкретном случае с учетом индивидуальной пользы и рисков.

Повторение активности заболевания (рикошет) после прекращения терапии финголимодом

В постмаркетинговый период редко наблюдалось тяжелое обострение заболевания у некоторых пациентов, которые прекращали принимать финголимод. Как правило, это происходило в течение 12 недель после прекращения приема финголимода, но также возникало в течение периода до 24 недель после прекращения приема финголимода. Осторожность также показана при прекращении терапии финголимодом. Если прекращение приема финголимода считается необходимым, следует рассмотреть возможность рецидива чрезвычайно высокой активности заболевания. Следовательно, состояние пациентов следует контролировать на наличие соответствующих признаков и симптомов и при необходимости начинать соответствующее лечение.

Прекращение терапии

В случае принятия решения о прекращении лечения препаратом Гиления необходим 6-тижневой интервал без медикаментозного лечения с учетом периода напіввиведения препарата, чтобы вывести финголимод из кровотока (см. раздел «Фармакокинетика»). В большинстве пациентов количество лимфоцитов, как правило, возвращается к нормальному диапазону значений в течение 1–2 месяцев после прекращения лечения (см. раздел «Фармакодинамика»), однако полное возвращение к нормальному диапазону у некоторых пациентов может занять значительно больше времени. Возобновление лечения в течение этого периода времени будет приводить к сопутствующей экспозиции финголимода. Применение иммунодепрессантов вскоре после отмены препарата Гиления может привести к аддитивному влиянию на иммунную систему, поэтому необходима осторожность.

Интерференция с серологическими тестами

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов крови путем перераспределения во вторичные лимфоидные органы, показатель количества лимфоцитов периферической крови не может быть использован для определения состояния лимфоцитов.

Лабораторные исследования циркулирующих мононуклеаров требуют большого объема крови в связи со снижением количества циркулирующих лимфоцитов.

Дети

Профиль безопасности у педиатрических пациентов схож с таким у взрослых, поэтому особенности применения для взрослых также относятся и к детям.

В частности, при назначении препарата Гиления детям следует отметить нижеследующее:

• Следует соблюдать осторожные меры при применении первой дозы (см. «Брадиаритмия»). Такие же предосторожности, как и для первой дозы, рекомендуются, когда пациенты переходят с ежедневной дозы 0,25 мг на дозу 0,5 мг.
• В контролируемом педиатрическом исследовании D2311 сообщалось о случаях судорог, тревоги, угнетенного настроения и депрессии с большей частотой возникновения у пациентов, которые получали финголимод, по сравнению с пациентами, которые получали интерферон бета-1а. При применении этой подгруппе необходима осторожность (см. раздел «Побочные реакции», Дети).
• Легкое изолированное повышение билирубина отмечено у детей, применяющих препарат Гиления.
• Педиатрическим пациентам рекомендуется пройти все вакцинации в соответствии с действующими рекомендациями по вакцинации до начала терапии препаратом Гиления (см. «Инфекции»).
• Есть очень ограниченное количество данных о применении детям возрастом от 10 до 12 лет с массой тела менее 40 кг или на стадии Таннера < 2 (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Применение этой подгруппе требует осторожности из-за очень ограниченных данных, имеющихся в клиническом исследовании.
• Данные о безопасности при длительном применении детям отсутствуют.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/ контрацепция у женщин

Из-за риска для плода финголимод противопоказан беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективную контрацепцию (см. раздел «Противопоказания»).

Перед началом лечения препаратом Гиления женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о серьезном риске для плода и необходимости эффективной контрацепции во время лечения препаратом и получить отрицательный результат теста на беременность.

Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 2 месяцев после прекращения применения препарата. Поскольку выведение финголимода из организма с момента прекращения лечения занимает около двух месяцев, потенциальный риск для плода может сохраняться, поэтому применение контрацепции следует продолжать в течение этого периода.

При прекращении терапии финголимодом для планирования беременности следует учитывать возможное возобновление активности заболевания.

Беременность

Постмаркетинговые данные позволяют предположить, что у человека применение финголимода во время беременности связано с удвоенным риском возникновения основных врожденных дефектов развития по сравнению с таким в общей популяции (2–3 %; EUROCAT).

Наиболее часто сообщалось о таких основных дефектах:

• врожденные заболевания сердца, такие как дефекты предсердной и желудочковой перегородки, тетрада Фалло;
• нарушения функции почек;
• нарушения опорно-рухового аппарата.

Нет данных о влиянии финголимода на роды и послеродовой период.

В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность, включая гибель плода и дефекты органов, в частности общего артериального ствола, и дефект межжелудочковой перегородки. Кроме того, рецептор, на который влияет финголимод

(сфингозин-1-фосфат рецептор), участвует в формировании сосудов во время эмбриогенеза.

Следовательно, финголимод противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»). Применение финголимода следует прекратить за 2 месяца до планирования беременности.

Если женщина забеременела во время приема препарата Гиления, рекомендуется прекратить применение препарата. Необходимо предоставить медицинскую консультацию о риске вредного влияния на плод, связанного с лечением, и провести ультразвуковое обследование.

Период кормления грудью

Финголимод проникал в молоко животных, которым вводили препарат в период лактации, в концентрациях, что в 2–3 раза превышали концентрации в плазме материнских особей. Из-за возможности серьезных побочных реакций на финголимод у младенцев в период применения препарата женщинам следует прекратить кормление грудью.

Фертильность

Данные доклинических исследований не указывают на то, что финголимод может быть связан с повышенным риском снижения фертильности.

Влияние на способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Финголимод не влияет или имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Однако головокружение или сонливость может иногда возникать в начале терапии. В начале лечения рекомендуется, чтобы пациенты находились под наблюдением в течение 6 часов после приема дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Дозирование

Для взрослых рекомендуемая доза финголимода — 1 капсула по 0,5 мг перорально один раз в день.

Для детей (возрастом от 10 лет) рекомендуемая доза зависит от массы тела:

• для детей с массой тела ≤ 40 кг — 1 капсула по 0,25 мг (при возможности получения такого дозирования) перорально один раз в день;
• для детей с массой тела ≥ 40 кг — 1 капсула по 0,5 мг перорально один раз в день.

Детям, которые начинают принимать капсулы по 0,25 мг (при возможности получения такого дозирования) и впоследствии достигают стабильной массы тела выше 40 кг, следует перейти на применение капсул по 0,5 мг.

При переходе с суточной дозы 0,25 мг (при возможности получения такого дозирования) на дозу 0,5 мг рекомендуется повторить мониторинг первого приема дозы, как и в начале лечения.

Лекарственный препарат предназначен для перорального применения.

Препарат Гиления можно применять независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Капсулы всегда следует глотать целиком, не открывая их.

Мониторинг первого приема дозы препарата, как и в начале лечения, рекомендуется в случае перерыва в лечении:

• на 1 день или более в течение первых 2 недель лечения;
• более чем на 7 дней в течение 3 и 4 недель лечения;
• более 2-х недель после одного месяца лечения.

Если перерыв в лечении имеет меньшую продолжительность, чем указано выше, то лечение следует продолжить применением следующей дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Дозирование для отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Препарат Гиления следует применять с осторожностью пациентам возрастом от 65 лет, поскольку недостаточно данных о безопасности и эффективности (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушения функции почек

Применение финголимода пациентам с рассеянным склерозом и нарушением функции почек в базовых исследованиях не изучалось. Результаты исследований клинической фармакологии свидетельствуют о том, что нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек от легкого до тяжелого степени.

Нарушения функции печени

Препарат Гиления противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания»). Хотя нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции печени от легкого до умеренного степени, этим пациентам следует с осторожностью начинать терапию (см. раздел «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Дети

Безопасность и эффективность применения финголимода детям возрастом до 10 лет не установлены. Данных нет.

Существуют ограниченные данные применения препарата детям возрастом от 10 до 12 лет (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Передозировка.

Однократные дозы, превышающие рекомендованную дозу в 80 раз (0,5 мг), хорошо переносились здоровыми добровольцами. Что касается дозы 40 мг, у 5 из 6 человек сообщалось о легком ощущении сжатия или дискомфорта в грудной клетке, что было клинически совместимо с незначительной реактивностью дыхательных путей.

Финголимод может индуцировать развитие брадикардии в начале лечения. Частота сердечных сокращений обычно начинает уменьшаться в течение одной часа после первого приема препарата, а максимальное снижение наблюдается в течение 6 часов. Негативный хронотропный эффект препарата Гиления сохраняется более 6 часов и постепенно уменьшается в течение последующих дней лечения. Были получены сообщения о замедленной атриовентрикулярной проводимости вместе с отдельными сообщениями о развитии временной полной атриовентрикулярной блокады, которая исчезала спонтанно (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Если передозировка происходит при первом применении препарата Гиления, важно проводить наблюдение за пациентом с проведением длительного ЭКГ, часового измерения частоты пульса и артериального давления не менее чем в течение первых 6 часов (см. раздел «Особенности применения»).

Кроме того, если через 6 часов частота сердечных сокращений составляет < 45 ударов в минуту у взрослых, < 55 ударов в минуту у детей возрастом от 12 лет или < 60 ударов в минуту у детей возрастом от 10 до 12 лет или если на ЭКГ через 6 часов после приема первой дозы выявлена АВ-блокада второго ступеня или выше, или если интервал QTc ≥ 500 мс, мониторинг следует расширить и проводить не менее чем в течение ночи и до исчезновения выявленных признаков. Появление АВ-блокады третьего ступеня в любое время также требует расширенного мониторинга, включая мониторинг в течение ночи.

Диализ или замена плазмы крови не приводит к удалению финголимода из организма.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥ 10 %) при применении в дозе 0,5 мг были головная боль (24,5 %), повышение активности печеночных ферментов (15,2 %), диарея (12,6 %), кашель (12,3 %), грипп (11,4 %), синусит (10,9 %) и боли в спине (10,0 %).

Список побочных реакций в виде таблицы

Опис окремих побічних реакцій

Інфекції

У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу загальна частота виникнення інфекцій (65,1 %) при застосуванні дози 0,5 мг була подібною до такої при застосуванні плацебо. Однак інфекції нижніх відділів респіраторного тракту, головним чином бронхіт і меншою мірою інфекції, спричинені вірусом герпесу, та пневмонія, частіше спостерігались у пацієнтів, які застосовували фінголімод.

Декілька випадків дисемінованої герпетичної інфекції, зокрема летальні випадки, спостерігалися навіть при застосуванні дози 0,5 мг.

У післяреєстраційний період повідомлялося про випадки інфекцій, викликаних умовно-патогенними мікроорганізмами, зокрема вірусних (включаючи вірус вітряної віспи [VZV], вірус Джона Каннінгема [вірус JC], який спричиняє прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію, вірус простого герпесу [HSV]), грибкових (у тому числі за участю дріжджоподібних грибів, включаючи криптококовий менінгіт) чи бактеріальних (зокрема за участю атипових мікобактерій), деякі з них були летальними (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося, про виникнення інфекції, спричиненої вірусом папіломи людини (ВПЛ), включаючи папілому, дисплазію, бородавки та рак, пов’язаний з ВПЛ, під час лікування фінголімодом у постмаркетингових умовах (див. розділ «Особливості застосування»). Через імуносупресивні властивості фінголімоду слід розглянути вакцинацію проти ВПЛ до початку лікування фінголімодом з урахуванням рекомендацій щодо вакцинації. Обстеження на рак, включаючи ПАП-тест, рекомендується відповідно до стандартів догляду.

Макулярний набряк

У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу макулярний набряк спостерігався у 0,5 % пацієнтів, які отримували лікування у рекомендованій дозі 0,5 мг, і у 1,1 % пацієнтів, які отримували лікування у максимальній дозі 1,25 мг. Більшість випадків спостерігалася протягом перших 3–4 місяців лікування. У деяких пацієнтів розвивалась нечіткість зору або зниження гостроти зору, але у інших пацієнтів явища були асимптомними і діагностовані при звичайному офтальмологічному обстеженні. Макулярний набряк, як правило, зменшувався або зникав спонтанно після відміни терапії. Ризик рецидиву після повторного призначення препарату не оцінювався.

Частота виникнення макулярного набряку є підвищеною у пацієнтів з розсіяним склерозом та увеїтом в анамнезі (17 % з увеїтом в анамнезі порівняно з 0,6 % без увеїту в анамнезі). Застосування препарату Гіленія пацієнтам із розсіяним склерозом і цукровим діабетом, захворюванням, що асоціюється з підвищеним ризиком макулярного набряку, не вивчалось. У дослідженнях трансплантації нирки, в яких брали участь пацієнти з цукровим діабетом, лікування препаратом Гіленія в дозі 2,5 мг і 5 мг супроводжувалося зростанням частоти розвитку макулярного набряку у 2 рази.

Брадикардія

Початок лікування фінголімодом супроводжується тимчасовим зниженням частоти серцевих скорочень, а також може бути асоційований із затримкою атріовентрикулярної провідності. У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу максимальне зниження частоти серцевих скорочень спостерігалося через 6 годин після початку лікування зі зниженням середньої частоти серцевих скорочень – 12–13 ударів за хвилину – під час застосування фінголімоду 0,5 мг. Частота серцевих скорочень менше 40 ударів за хвилину у дорослих та менше 50 ударів за хвилину у дітей рідко спостерігалась у пацієнтів, які застосовували препарат Гіленія у дозі 0,5 мг. У середньому частота серцевих скорочень поверталась до початкової протягом 1 місяця безперервного лікування. Брадикардія була, як правило, безсимптомною, але у деяких пацієнтів виникали симптоми легкої або помірної тяжкості, включаючи артеріальну гіпотензію, запаморочення, слабкість і/або відчуття серцебиття, що зникали протягом перших 24 годин після початку лікування (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу атріовентрикулярна блокада 1-го ступеня (пролонгований інтервал частоти пульсу на ЕКГ) виникала після початку лікування у 4,7 % пацієнтів при лікуванні препаратом Гіленія 0,5 мг, у 2,8 % пацієнтів при лікуванні інтерфероном бета-1а для внутрішньом’язового застосування і у 1,6 % пацієнтів, які отримували плацебо. Атріовентрикулярна блокада 2-го ступеня спостерігалася менше ніж у 0,2 % пацієнтів при лікуванні фінголімодом у дозі 0,5 мг. За даними постмаркетингового спостереження, окремі випадки тимчасової повної атріовентрикулярної блокади, що минула спонтанно, спостерігалися через 6 годин після прийому першої дози препарату Гіленія. Пацієнти одужали без застосування симптоматичного лікування. Порушення провідності, що спостерігалися у клінічних дослідженнях та під час постмаркетингового спостереження, були в основному тимчасовими, безсимптомними і зникали протягом перших 24 годин після початку лікування. Хоча стан більшості пацієнтів не вимагав медичного втручання, одному пацієнту, який застосовував фінголімод у дозі 0,5 мг, було призначено ізопреналін при асимптоматичній атріовентрикулярній блокаді 2 ступеня типу Мобітц I.

Під час постмаркетингового спостереження протягом 24 годин після прийому першої дози виникали поодинокі відстрочені явища, в тому числі тимчасова асистолія і летальний випадок з нез’ясованої причини. У цих випадках застосовувалися також супутні лікарські засоби та/або пацієнти мали інші хвороби. Зв’язок таких явищ з прийомом препарату Гіленія не визначений.

Артеріальний тиск

У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу застосування фінголімоду у дозі 0,5 мг супроводжувалося незначним підвищенням, приблизно на 3 мм рт. ст., середнього показника систолічного артеріального тиску та приблизно на 1 мм рт. ст. – діастолічного артеріального тиску, що спостерігалось приблизно через 1 місяць після початку лікування. Таке підвищення зберігалось при продовженні лікування. Артеріальна гіпертензія спостерігалася у 6,5 % пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг, і у 3,3 % пацієнтів, які отримували плацебо. Під час постмаркетингового спостереження повідомляли про випадки артеріальної гіпертензії протягом першого місяця після початку лікування і в перший день лікування, що могли потребувати лікування антигіпертензивними засобами або припинення прийому препарату Гіленія (див. також розділ «Особливості застосування».

Функція печінки

Повідомлялося про підвищення рівнів печінкових ферментів у хворих на розсіяний склероз, які отримували препарат Гіленія. У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу у 8,0 % і 1,8 % пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг, виникало безсимптомне підвищення сироваткових рівнів АЛТ більше ніж у 3 рази порівняно з ВМН і більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН відповідно. Повторне підвищення рівня печінкових трансаміназ спостерігалося в деяких випадках при повторному призначенні лікування, що підтверджує зв’язок цього явища із застосуванням лікарського засобу. У клінічних дослідженнях підвищення рівнів трансаміназ відмічалося в будь-який час протягом лікування, хоча в більшості випадків спостерігалося протягом перших 12 місяців. Рівні АЛТ повертались до норми протягом приблизно 2-х місяців після припинення терапії. У невеликої кількості пацієнтів (N = 10 для 1,25 мг, N = 2 для 0,5 мг), у яких рівні АЛТ підвищувались більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН і які продовжували лікування фінголімодом, рівні АЛТ поверталися до нормальних протягом приблизно 5 місяців (див. також розділ «Особливості застосування», Ураження печінки).

Порушення з боку нервової системи

У клінічних дослідженнях спостерігалися рідкісні випадки порушень з боку нервової системи, що виникали у пацієнтів при лікуванні препаратом Гіленія у високих дозах (1,25 або 5,0 мг), включаючи ішемічний і геморагічний інсульт та неврологічні атипові розлади, такі як явища, подібні до гострого дисемінованого енцефаломієліту (ГДЕМ).

Повідомлялося про випадки судом, включаючи епілептичний стан, при застосуванні фінголімоду в клінічних дослідженнях та в постмаркетингових умовах.

Судинні реакції

У пацієнтів, які застосовували препарат Гіленія у більш високих дозах (1,25 мг), рідко спостерігався розвиток облітеруючого захворювання периферичних артерій.

Респіраторна система

Незначні дозозалежні зменшення показників об’єму форсованого видиху (FEV1) і дифузійної здатності легенів для монооксиду вуглецю (DLCO) спостерігалися при застосуванні препарату Гіленія у перший місяць лікування та зберігалися стабільними згодом. На 24 місяці лікування відсоткове зменшення порівняно з початковими значеннями прогнозованого показника FEV1 становило 2,7 % для пацієнтів, які одержували фінголімод у дозі 0,5 мг, і 1,2 % для пацієнтів, які одержували плацебо, розходження полягало в тому, що це явище після відміни лікування зникло. Щодо показника DLCO зменшення на 24 місяці становило 3,3 % для пацієнтів, які одержували фінголімод у дозі 0,5 мг, і 2,7 % для пацієнтів, які одержували плацебо.

Лімфоми

Були випадки розвитку лімфом різних видів у клінічних дослідженнях та при постмаркетинговому застосуванні, включаючи летальний випадок В-клітинної лімфоми, позитивної на вірус Епштейна – Барр (EBV). В клінічних дослідженнях імовірність виникнення лімфоми (В-клітинної та Т-клітинної) була вищою, ніж очікувалась у загальній популяції.

У постреєстраційних дослідженнях також повідомлялось про випадки Т-клітинної лімфоми (mycosis fungoides) (див. також розділ «Особливості застосування», Лімфоми).

Гемофагоцитарний синдром

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки гемофагоцитарного синдрому (HPS) з летальним наслідком у пацієнтів, які отримували фінголімод, при розвитку інфекції. HPS є рідкісним захворюванням, яке було описано у зв’язку з розвитком інфекцій, імуносупресією і різними аутоімунними захворюваннями.

Діти

У контрольованому педіатричному дослідженні D2311 профіль безпеки у дітей віком від 10 до 18 років, які отримували 0,25 мг або 0,5 мг фінголімоду щодня, був загалом подібним до такого у дорослих пацієнтів. Однак було виявлено більше неврологічних та психічних розладів. Застосування цій підгрупі потребує обережності через дуже обмежені дані, отримані в клінічному дослідженні.

У педіатричному дослідженні було зареєстровано випадки судом у 5,6 % пацієнтів, які отримували фінголімод, та у 0,9 % пацієнтів, які отримували інтерферон бета-1а.

Як відомо, депресія та тривожність виникають зі збільшенням частоти у пацієнтів з розсіяним склерозом. Повідомлялося також про депресію та тривожність у дітей, які отримували фінголімод.

Легке ізольоване підвищення білірубіну відмічено у дітей, що приймають фінголімод.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дає змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Фахівців в галузі охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національні системи звітування про небажані реакції.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25° C в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 7 капсул у блістері; по 1 блістеру в картонній коробці.

По 14 капсул у блістері; по 2 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Новартіс Фарма Штейн АГ/ Novartis Pharma Stein AG.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія/ Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.