ДУЛОКСЕНТА

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Бонвиа^®

Состав:

активное вещество: ибандроновая кислота;

1 предварительно наполненный шприц (3 мл раствора) содержит ибандроновую кислоту 3 мг в форме натрия ибандроната моногидрата 3,375 мг;

концентрация ибандроновой кислоты в растворе для инъекций составляет 1 мг/мл;

вспомогательные вещества: хлорид натрия; уксусная кислота льдяная; ацетат натрия, тригидрат; вода для инъекций.

Лекарственная форма.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства:

прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты.

Ибандроновая кислота.

Код АТХ М05В А06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ибандроновая кислота – высокоактивный азотсодержащий бисфосфонат, который селективно действует на костную ткань и специфически подавляет активность остеокластов и не имеет прямого влияния на формирование костной ткани. Препарат не влияет на процесс пополнения пула остеокластов. У женщин в период менопаузы снижает повышенную скорость обновления костной ткани до уровня пременопаузы, что приводит к прогрессивному увеличению костной массы и снижению частоты переломов.

Ибандроновая кислота подавляет костную резорбцию. In vivo ибандроновая кислота предотвращает костную деструкцию, вызванную экспериментально блокадой функции половых желез, ретиноидами, опухолями и экстрактами опухолей. У молодых (быстро растущих) щур также наблюдалась резорбция костей, что приводило к увеличению нормальной костной массы по сравнению с животными, которые не получали лечения.

Животные модели подтверждают, что ибандроновая кислота является высокопотентным ингибитором активности остеокластов. У щур, растущих, не наблюдалась ознак нарушения минерализации даже при применении доз, превышающих более чем в 5000 раз дозу, необходимую для лечения остеопороза.

Ежедневное долгосрочное применение и периодическое применение (через большие интервалы) в течение длительного времени у щур, собак и обезьян ассоциировалось с образованием новой кости нормального качества с сохранением или повышенной механической силой даже при применении в токсичном диапазоне. Эффективность ежедневного и периодического введения ибандроновой кислоты с интервалом между дозами 9–10 недель была подтверждена в клиническом исследовании (MF 4411) с участием людей. В этом исследовании ибандроновая кислота продемонстрировала эффективность в отношении предотвращения возникновения переломов.

В животных моделях ибандроновая кислота приводит к биохимическим изменениям, свидетельствующим о дозозависимом подавлении резорбции костной ткани, включая снижение уровня биохимических маркеров деградации костного коллагена в моче (таких как дезоксипиридинолин, перехресно сшитый N-телопептид коллагена I типа).

Ежедневное и периодическое применение (с интервалом между дозами 9–10 недель, поквартально) ибандроновой кислоты перорально или внутривенно у женщин в период менопаузы приводило к биохимическим изменениям, свидетельствующим о дозозависимом подавлении костной резорбции.

Внутривенное введение препарата Бонвиа^®приводит к снижению уровней сироваткового С-телопептида альфа-ланцюга коллагена типа I в течение 3–7 дней от начала лечения и до снижения уровня остеокальцина в течение 3 месяцев.

После прекращения лечения наблюдается возвращение к патологическим уровням, которые наблюдались до начала лечения, повышенной костной резорбции, связанной с постменопаузальным остеопорозом.

Гистологический анализ образцов, полученных при биопсии кости через 2 и 3 года лечения женщин в постменопаузальном периоде ибандроновой кислотой перорально в дозе 2,5 мг ежедневно и внутривенно периодически в дозе до 1 мг каждые 3 месяца, показал нормальное состояние костной ткани. Кроме того, не было обнаружено никаких свидетельств о недостатке минерализации. Через 2 года лечения инъекциями препарата Бонвиа^®в дозе 3 мг наблюдалось ожидаемое снижение костного метаболизма, а также нормальная качество костной ткани и отсутствие дефектов минерализации.

Фармакокинетика.

Первичный фармакологический эффект ибандроновой кислоты на кости не имеет прямого отношения к фактическим концентрациям ибандроновой кислоты в плазме крови, как продемонстрировано в различных исследованиях у животных и человека.

Плазменная концентрация ибандроновой кислоты увеличивается пропорционально дозе после внутривенного введения 0,5–6 мг.

Распределение

После первичной системной экспозиции ибандроновая кислота быстро связывается с костной тканью или выделяется с мочой. У человека очевидный конечный объем распределения составляет не менее 90 л, и примерно 40–50 % от количества препарата, циркулирующего в крови, проникает в костную ткань и накапливается в ней. С белками плазмы связывается около 85-87 % (определено в условиях in vitro при применении ибандроновой кислоты в терапевтических концентрациях), следовательно, через замещение наблюдается низкий потенциал взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Метаболизм

Нет данных о метаболизме ибандроновой кислоты у животных и человека.

Выведение

Ибандроновая кислота элиминируется из кровоносного русла путем костной абсорбции (приблизительно 40-50 % у женщин в постменопаузальном периоде), остальное выводится в неизменном виде почками.

Диапазон очевидного периода полуэлиминации широкий и колеблется в пределах 10–72 часов. Поскольку рассчитанные значения в значительной степени зависят от продолжительности исследования, применяемой дозы, чувствительности метода анализа, конечный период полуэлиминации, вероятно, является существенно более длинным, как и у других бисфосфонатов. Первоначальный уровень препарата в плазме крови быстро снижается и достигает 10 % от максимального значения в течение 3 часов и 8 часов после внутривенного введения или перорального применения соответственно.

Общий клиренс ибандроновой кислоты низкий и в среднем составляет 84–160 мл/ч. Почечный клиренс (около 60 мл/ч у здоровых женщин в период постменопаузы) составляет 50–60% от общего клиренса и зависит от клиренса креатинина. Разница между очевидным, общим и почечным клиренсом отражает поглощение препарата костной тканью.

Пути секреции, вероятно, не включают известные кислотную и основную системы транспорта, участвующие в выделении других активных веществ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Кроме того, ибандроновая кислота не ингибирует основные печеночные изоферменты P450 у человека и не индуцирует систему цитохрома P450 у щур.

Фармакокинетика в особых случаях

Пол

Показатели фармакокинетики ибандроновой кислоты не зависят от пола.

Раса

Нет данных о клинически значимой межэтнической разнице между пациентами монголоидной и европеидной расы относительно распределения ибандроновой кислоты. О пациентах негроидной расы данных недостаточно.

Пациенты с почечной недостаточностью

Почечный клиренс ибандроновой кислоты у пациентов с различной стадией почечной недостаточности линейно зависит от клиренса креатинина. Больным с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 30 мл/ч) дозу препарата корректировать не нужно.

У лиц с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/ч), которые получали ибандроновую кислоту перорально в дозе 10 мг в течение 21 дня, концентрация в плазме крови была в 2–3 раза выше, чем у лиц с нормальной функцией почек, и общий клиренс ибандроновой кислоты составил 44 мл/ч. После внутривенного введения 0,5 мг ибандроновой кислоты общий, почечный и непочечный клиренс снижались на 67 %, 77 % и 50 % соответственно у лиц с тяжелой почечной недостаточностью, но снижение переносимости препарата в результате повышения экспозиции не наблюдалось. Из-за ограниченного клинического опыта применения препарата Бонвиа^®не рекомендовано пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»). Фармакокинетика ибандроновой кислоты у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности оценивалась только у небольшой группы пациентов, которые находились на гемодиализе, поэтому фармакокинетика ибандроновой кислоты у пациентов, которые не находятся на диализе, неизвестна. Из-за ограниченности данных ибандроновую кислоту не следует применять пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности.

Пациенты с печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»)

Нет данных о фармакокинетике ибандроновой кислоты у пациентов с печеночной недостаточностью. Печень не принимает значительного участия в клиренсе ибандроновой кислоты, которая не метаболизируется, а выводится почками и путем поглощения костной тканью. Таким образом, у больных с печеночной недостаточностью коррекция дозы препарата не требуется.

Пациенты пожилого возраста (см. раздел «Способ применения и дозы»)

Изученные фармакокинетические параметры при многомерном анализе не зависят от возраста. Поскольку функция почек снижается с возрастом, это является единственным фактором, который следует учитывать (см. раздел «Пациенты с почечной недостаточностью»).

Дети (см. раздел «Способ применения и дозы»)

Нет данных о применении препарата Бонвиа^®детям.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение остеопороза у женщин в постменопаузальный период с повышенным риском переломов. Продемонстрировано снижение риска вертебральных переломов, эффективность в отношении предотвращения переломов шейки бедра не установлена.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к ибандроновой кислоте или к любому другому компоненту препарата (см. раздел «Состав»).

Гипокальциемия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метаболические взаимодействия не считаются вероятными, поскольку ибандроновая кислота не ингибирует основные печеночные изоферменты Р450 у человека и не индуцирует систему печеночного цитохрома Р450 у щур (см. раздел «Фармакокинетика»). Выводится ибандроновая кислота путем почечной экскреции и не подлежит процессам биотрансформации.

Особенности применения.

Ошибки введения

Необходимо соблюдать осторожность и избегать введения препарата Бонвиа^®внутрьартериально или в околовенозный prostor, поскольку это может привести к повреждению тканей.

Гипокальциемия

Применение препарата Бонвиа^®, как и применение других бисфосфонатов, вводимых внутривенно, может привести к временному снижению сироватковых уровней кальция. До начала лечения препаратом Бонвиа^®необходимо скорректировать существующую гипокальциемию. Все другие нарушения метаболизма костной ткани и минерального обмена веществ также должны быть эффективно лечены. Следует принимать достаточное количество кальция и витамина D, поскольку это важно для всех пациентов.

Анафилактическая реакция/шок

У пациентов, которые получали лечение ибандроновой кислотой внутривенно, наблюдались случаи анафилактической реакции/шока, в т.ч. с летальным исходом.

Во время внутривенного введения препарата должны быть легкодоступными средства соответствующей медицинской помощи и мониторинга. При возникновении анафилактической или другой тяжелой реакции гиперчувствительности/аллергической реакции следует немедленно прекратить инъекцию и начать соответствующее лечение.

Почечная недостаточность

Пациентам с сопутствующими заболеваниями или тем, кто применяет лекарственные средства, которые могут неблагоприятно влиять на почки, в период лечения следует регулярно проходить обследования в соответствии с надлежащей медицинской практикой.

Из-за ограниченного клинического опыта инъекции препаратом Бонвиа^®не рекомендуются пациентам, у которых уровень креатинина в сироватке крови превышает 200 мкмоль/л (2,3 мг/дл) или клиренс креатинина ниже 30 мл/ч (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).

Сердечная недостаточность

Пациентам с риском развития сердечной недостаточности следует избегать чрезмерной гидратации.

Остеонекроз челюстных костей

Остеонекроз челюстных костей наблюдался очень редко во время постмаркетингового применения у пациентов, которые получали препарат Бонвиа^®по поводу остеопороза (см. раздел «Побочные реакции»).

Начало лечения или нового курса лечения следует отложить для пациентов с незагоенными открытыми повреждениями мягких тканей ротовой полости.

Перед началом лечения препаратом Бонвиа^®пациентам с сопутствующими факторами риска рекомендуется стоматологическое обследование с соответствующим профилактическим вмешательством и индивидуальной оценкой соотношения пользы и риска.

Оценивая риск возникновения остеонекроза челюстных костей у пациента, следует учитывать следующие факторы риска:

• Активность лекарственного средства, которое подавляет костную резорбцию (риск выше в случае применения соединений с высокой активностью); способ введения (риск выше при парентеральном введении) и кумулятивная доза костно-резорбционной терапии.
• Злокачественные новообразования, сопутствующие патологические состояния (в частности, анемия, коагулопатии, инфекция), курение.
• Сопутствующее лечение: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия области головы и шеи.
• Неправильная гигиена полости рта, заболевания пародонта, плохо подобранные зубные протезы, заболевания зубов в анамнезе, инвазивные стоматологические вмешательства, например, удаление зубов.

Во время лечения препаратом Бонвиа^®всем пациентам следует соблюдать надлежащую гигиену полости рта, проходить регулярные осмотры у стоматолога и немедленно сообщать о любых симптомах со стороны полости рта, таких как подвижность зубов, боль или отек, незаживающие язвы или выделения. Во время лечения инвазивные стоматологические вмешательства необходимо проводить только после тщательного рассмотрения: их следует избегать во время и ближайшем времени после применения препарата Бонвиа^®.

План ведения пациентов, у которых развился остеонекроз челюстных костей, должен быть разработан в условиях тесного сотрудничества врача со стоматологом или челюстно-лицевым хирургом, имеющим опыт лечения остеонекроза челюстных костей. Следует рассмотреть вопрос о временном перерывании лечения препаратом Бонвиа^®до улучшения состояния и снижения сопутствующих факторов риска.

Остеонекроз наружного слухового прохода

При применении бисфосфонатов сообщалось об остеонекрозе наружного слухового прохода, преимущественно в связи с длительной терапией. К факторам риска возникновения остеонекроза наружного слухового прохода относятся применение стероидных гормонов и химиотерапии, а также/или местные факторы риска, такие как инфекция или травма. Вероятность возникновения остеонекроза наружного слухового прохода следует учитывать у пациентов, которые получают бисфосфонаты и у которых имеются симптомы со стороны уха, включая хронические инфекции уха.

Атипичные переломы бедра

Атипичные подвертлюжные и диафизарные переломы бедренной кости отмечались при лечении бисфосфонатами, в первую очередь, у пациентов, которые получали длительное лечение остеопороза. Эти поперечные или короткие косые переломы могут возникать в любом месте вдоль бедра – от немного ниже малого вертлюга бедренной кости до немного выше надвиросткового повышения. Эти переломы возникают после минимальной травмы или при отсутствии травмы, и некоторые пациенты испытывают боль в области бедра или паховую боль, что часто ассоциируется с характерными признаками стрессового перелома, в течение от нескольких недель до нескольких месяцев, прежде чем перелом проявится в виде полного перелома бедренной кости. Переломы часто были двусторонними, поэтому следует также осмотреть другое бедро у пациентов, которые получают лечение бисфосфонатами и у которых возник диафизарный перелом бедренной кости. Также сообщалось о плохом заживлении этих переломов. Вопрос о прекращении применения бисфосфонатов пациентам с подозреваемыми атипичными переломами бедра необходимо рассмотреть до завершения оценки состояния пациента, учитывая индивидуальную оценку пользы и риска.

Во время лечения бисфосфонатами пациентам следует рекомендовать сообщать о боли в области бедра, тазобедренного сустава или паховой боли; все пациенты с такими симптомами должны быть обследованы на предмет неполного перелома бедра.

Возможность влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Учитывая особенности фармакодинамики, фармакокинетический профиль и сообщенные побочные реакции, ожидается, что Бонвиа^®не имеет или имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозирование

Рекомендуемая доза ибандроновой кислоты составляет 3 мг в виде внутривенной инъекции продолжительностью 15–30 секунд, каждые 3 месяца. Препарат предназначен только для внутривенного введения (см. «Особенности применения»).

Пациентам необходимо дополнительное принятие кальция и витамина D (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если плановую дозу пропущено, инъекцию препарата следует сделать сразу, как только это будет возможно. В дальнейшем инъекции необходимо делать каждые 3 месяца с момента последнего введения препарата.

Оптимальная продолжительность лечения остеопороза бисфосфонатами не установлена. Следует периодически пересматривать вопрос о необходимости продолжения лечения с учетом пользы и потенциального риска применения препарата Бонвиа^®для каждого пациента отдельно, особенно после 5 или более лет применения препарата.

Специальные группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Инъекции препарата Бонвиа^®не рекомендуются пациентам, у которых уровень креатинина в сироватке крови превышает 200 мкмоль/л (2,3 мг/дл) или клиренс креатинина (определенный или рассчитанный) ниже 30 мл/ч, поскольку данные клинических исследований, в том числе в этой группе пациентов, ограничены (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Коррекция дозы не требуется пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью, сироватковый уровень креатинина у которых равен или ниже 200 мкмоль/л (2,3 мг/дл) или клиренс креатинина (определенный или рассчитанный) равен или превышает 30 мл/ч.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста (>65 лет)

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети

Нет соответствующего опыта применения препарата Бонвиа^®детям (возрастом до 18 лет). Применение препарата Бонвиа^®детям (возрастом до 18 лет) не изучалось (см. разделы «Фармакодинамика», «Фармакокинетика»).

Особые указания по применению

Если лекарственное средство вводится в существующую инфузионную систему для внутривенного введения, инфузатом (раствором для вливания) должен быть либо изотонический раствор, либо 5% раствор глюкозы (50 мг/мл). Это также касается растворов, которые применяются для промывания катетера и других приборов.

Любой невыпользованный раствор для инъекции, шприц и иглы для инъекций необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями. Попадание лекарственного средства в окружающую среду следует свести к минимуму.

Следует строго соблюдать нижеследующее относительно применения и утилизации шприцев и других колющих и режущих инструментов:

• Иглы и шприцы никогда не следует применять повторно.
• Поместите все использованные иглы и шприцы в контейнер для колющих и режущих инструментов (проколостойкий контейнер для одноразового использования).
• Этот контейнер должен находиться в недоступном для детей месте.
• Не следует выбрасывать контейнер для колющих и режущих инструментов в бытовой мусор.
• Наполненный контейнер следует утилизировать в соответствии с местными требованиями или в соответствии с инструкциями врача.

Передозировка.

Специфической информации о лечении передозировки препаратом Бонвиа^®нет.

Учитывая имеющиеся знания о бисфосфонатах, передозировка при внутривенном введении может привести к гипокальциемии, гипофосфатемии и гипомагниемии. Клинически значимые снижения сироватковых уровней кальция, фосфора и магния следует корректировать внутривенным введением кальция глюконата, фосфата калия или натрия и сульфата магния соответственно.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Наиболее серьезными побочными реакциями, о которых сообщалось, являются анафилактическая реакция/шок, атипичные переломы бедра, остеонекроз челюстных костей, воспаление глаза (см. «Описание отдельных побочных реакций» и раздел «Особенности применения»).

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось, были артралгия и гриппоподобные симптомы. Эти симптомы обычно ассоциировались с первой дозой, в целом были короткосрочными, легкой или умеренной тяжести и, как правило, исчезали после продолжения лечения и не требовали медицинского вмешательства (см. «Описание отдельных побочных реакций»).

Ниже приведен полный список известных побочных реакций.

Нарушения со стороны иммунной системы

• Непоширенные – обострение астмы;
• Редко поширені – реакции гиперчувствительности;
• Дуже рідко поширені – анафилактична реакція/шок^*†.

Нарушения со стороны нервной системы

• Поширені – головний біль.

Нарушения со стороны органов зрения

• Рідко поширені – запалення ока^*†.

Судинные расстройства

• Непоширені – флебіт/тромбофлебіт.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

• Поширені – гастрит, диспепсія, діарея, біль у животі, нудота, запор.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

• Поширені – висипання;
• Рідко поширені – ангіоневротичний набряк, опухання/набряк обличчя, кропив'янка;
• Дуже рідко поширені – синдром Стівенса–Джонсона^†, мультиформна еритема^†, бульозний дерматит^†.

Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани

• Поширені – артралгія, міалгія, м'язово-скелетний біль, біль у спині;
• Непоширені – біль у кістках;
• Рідко поширені – атипічні переломи стегна^†;
• Дуже рідко поширені – остеонекроз челюстних кісток^*†.
• Остеонекроз зовнішнього слухового проходу (побічна реакція, характерна для бісфосфонатів як класу)^†.
• Остеоартрит, порушення функцій суглобів.

Загальні розлади та стан у місці введення

• Поширені – грипоподібне захворювання^*, втома;
• Непоширені – реакції у місці введення, астенія.

Описание отдельных побочных реакций

Гриппоподобное заболевание

Гриппоподобное заболевание включало такие симптомы, как реакции или симптомы острой фазы, включая миалгию, артралгию, жар, озноб, усталость, тошноту, потерю аппетита и боль в костях.

Остеонекроз челюстных костей

Сообщалось о случаях остеонекроза челюстных костей, преимущественно у пациентов с злокачественными новообразованиями, которые получали лечение препаратами, подавляющими костную резорбцию, в частности ибандроновой кислотой (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о случаях остеонекроза челюстных костей во время постмаркетингового применения ибандроновой кислоты.

Воспаление глаза

При применении ибандроновой кислоты сообщалось о воспалительных нарушениях со стороны глаз: увеите, эписклерите, склерите. В некоторых случаях эти воспалительные нарушения исчезали только после отмены бисфосфонатов.

Анафилактическая реакция/шок

У пациентов, которые получали лечение внутривенной ибандроновой кислотой, наблюдались случаи анафилактической реакции/шока, включая летальные.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 оС.

Несовместимость.

Препарат Бонвиа^®не следует смешивать с растворами, содержащими кальций, или с другими лекарственными средствами для внутривенного применения.

Упаковка.

По 3 мл раствора в предварительно наполненном шприце.

По 1 предварительно наполненному шприцу в комплекте с 1 стерильной иглой для инъекций, помещенной в пластмассовый контейнер в картонной коробке с маркировкой украинским языком.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Рош Диагностикс ГмбХ

Веймейд ПЛС

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Сандхоферштрассе 116, 68305 Маннхайм, Германия

Соверин Хаус, Майлс Грей Роуд, Базилдон, SS14 3FR, Великобритания