Телмисартан/гидрохлоротгиазиде Крка

ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕЧЕБНОГО ПРОДУКТА

1. НАЗВАНИЕ ЛЕЧЕБНОГО ПРОДУКТА

Телмисартан/Гидрохлортиазид Крка, 40 мг + 12,5 мг, таблетки

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Каждая таблетка содержит 40 мг телмисартана ( телмисартан) и 12,5 мг гидрохлортиазида
( гидрохлортиазид).
Вспомогательные вещества с известным действием: лактоза моногидрат и сорбитол.
Каждая таблетка содержит 57 мг лактозы (в виде лактозы моногидрата) и 147,04 мг сорбитола.
Полный список вспомогательных веществ см. пункт 6.1.

3. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА

Таблетка.
Белые до почти белых или розовато-белые с одной стороны и мраморно-розовые с другой
стороны, двуслойные, двусторонне выпуклые, овальные таблетки размером 15 мм x 7 мм.

4. ПОДРОБНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1 Показания к применению

Лечение эссенциальной гипертонии.
Комбинированный препарат Телмисартан/Гидрохлортиазид Крка (содержащий телмисартан в дозе
40 мг и гидрохлортиазид в дозе 12,5 мг) показан для применения у взрослых пациентов, у
которых артериальное давление не контролируется достаточно после применения только
телмисартана.

4.2 Дозировка и способ применения

Дозировка
Телмисартан/Гидрохлортиазид Крка должен применяться у пациентов, у которых гипертония
не достаточно контролируется только телмисартаном. Рекомендуется индивидуальная коррекция
дозы каждого из компонентов препарата перед применением установленной дозы комбинированного
препарата.
Если это клинически оправдано, может быть рассмотрена прямая замена от монотерапии на
комбинированную терапию.

• Телмисартан/Гидрохлортиазид Крка 40 мг+12,5 мг может быть применен один раз в день пациентам, у которых артериальное давление не достаточно контролируется после применения телмисартана в дозе 40 мг.
• Телмисартан/Гидрохлортиазид Крка 80 мг+12,5 мг может быть применен один раз в день пациентам, у которых артериальное давление не достаточно контролируется после применения телмисартана в дозе 80 мг.

Нарушения функции почек
Рекомендуется периодический контроль функции почек (см. пункт 4.4).
Нарушения функции печени
У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени не следует превышать
дозу препарата Телмисартан/Гидрохлортиазид Крка 40 мг + 12,5 мг один раз в день.
Телмисартан/Гидрохлортиазид Крка не показан для применения у пациентов с тяжелым нарушением
функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени тиазиды должны применяться с
осторожностью (см. пункт 4.4).
Пациенты пожилого возраста
Не требуется коррекция дозы.
Дети и подростки
Не установлена безопасность и эффективность препарата Телмисартан/Гидрохлортиазид Крка у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Нет доступных данных.
Способ применения
Препарат Телмисартан/Гидрохлортиазид Крка следует принимать внутрь один раз в день, запивая
жидкостью. Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

4.3 Противопоказания

• Гиперчувствительность к любой активной веществу или любой вспомогательной веществу, указанной в пункте 6.1.
• Гиперчувствительность к другим сульфонамидным производным (гидрохлортиазид является сульфонамидным производным).
• Второй и третий триместр беременности (см. пункты 4.4 и 4.6).
• Желтушная атрофия и обструкция желчных путей.
• Тяжелая печеночная недостаточность.
• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл мин).< li>
• Резистентная гипокалиемия, гиперкалиемия.

Совместное применение препарата Телмисартан/Гидрохлортиазид Крка с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с диабетом или нарушением функции почек (с скоростью клубочковой фильтрации, СКФ <60 мл мин 1,73 м ) (см. пункты 4.5 и 5.1).< p>

4.4 Специальные предостережения и меры предосторожности при применении

Беременность
Не следует начинать лечение антагонистами рецептора ангиотензина II у беременных женщин. Если
продолжение лечения антагонистом рецептора ангиотензина II не является необходимым, у женщин,
планирующих беременность, следует применять противогипертензивные препараты, которые имеют
установленный профиль безопасности при беременности. После подтверждения беременности лечение
антагонистами рецептора ангиотензина II следует немедленно прекратить и при необходимости начать
другое лечение (см. пункты 4.3 и 4.6).

• 4.3 и 4.6).

Нарушения функции печени
Поскольку телмисартан выводится с желчью, Телмисартан/Гидрохлортиазид Крка не должен
применяться у пациентов с желтушной атрофией, обструкцией желчных путей или тяжелой печеночной
недостаточностью (см. пункт 4.3). У этих пациентов можно ожидать снижения печеночного клиренса
телмисартана.
Кроме того, следует проявлять осторожность при применении препарата Телмисартан/Гидрохлортиазид Крка у пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующей печеночной болезнью, поскольку незначительные изменения водно-электролитного баланса могут способствовать развитию печеночной комы. Нет данных о применении телмисартана у пациентов с нарушением функции печени.
Гипертония почек
Было обнаружено повышенное риск тяжелой гипотонии и почечной недостаточности во время
применения препаратов, влияющих на систему ренин-ангиотензин-альдостерон, у пациентов с двусторонним
сужением почечных артерий или с сужением почечной артерии одной функционирующей почки.
Нарушения функции почек и состояние после трансплантации почки
Препарат Телмисартан/Гидрохлортиазид Крка не должен применяться у пациентов с тяжелой почечной
недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл мин) (см. пункт 4.3). Нет опыта применения
препарата Телмисартан/Гидрохлортиазид Крка у пациентов после недавно проведенной трансплантации почки. Существует ограниченный опыт применения препарата Телмисартан/Гидрохлортиазид Крка у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек, в связи с чем рекомендуется контроль концентрации калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови. У пациентов с нарушением функции почек может возникнуть азотемия, связанная с применением тиазидных диуретиков.
Снижение объема циркулирующей крови
Симптоматическая гипотония, особенно после первой дозы, может возникнуть у пациентов с сниженным
объемом внутрисосудистой жидкости и (или) сниженной концентрацией натрия в результате интенсивной
мочегонной терапии и (или) ограничения потребления соли, диареи или рвоты.
Эти нарушения должны быть устранены до применения препарата Телмисартан/Гидрохлортиазид Крка.
Двойная блокада системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РАА) (англ. Renin-Angiotensin-Aldosterone-system, RAAS)
Существуют данные, что совместное применение ингибиторов конвертазы ангиотензина (АСЕ) (англ.
Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), антагонистов рецептора ангиотензина II (англ.
Angiotensin Receptor Blockers, ARB) или алискирена увеличивает риск гипотонии, гиперкалиемии и
нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). В связи с этим не рекомендуется
двойная блокада системы РАА путем совместного применения ингибиторов АСЕ, антагонистов рецептора
ангиотензина II или алискирена (см. пункты 4.5 и 5.1).
Если применение двойной блокады системы РАА является абсолютно необходимым, оно должно проводиться
только под наблюдением специалиста, и жизненно важные показатели пациента, такие как функция почек,
концентрация электролитов и артериальное давление, должны быть тщательно контролированы.
У пациентов с нефропатией сахарного диабета не следует применять одновременно ингибиторы АСЕ и
антагонисты рецептора ангиотензина II.
Другие состояния, связанные с активацией системы ренин-ангиотензин-альдостерон
У пациентов, у которых сосудистый тонус и функция почек в основном зависят от активности системы
ренин-ангиотензин-альдостерон (например, пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью или при
заболеваниях почек, включая сужение почечной артерии), применение препаратов, влияющих на эту
систему, было связано с резким снижением артериального давления, гиперазотемией, олигурией и
редко с острым нарушением функции почек (см. пункт 4.8).
Первичный гиперальдостеронизм
Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно не реагируют на лечение
противогипертензивными препаратами, действующими путем抑ения системы ренин-ангиотензин. Таким
образом, применение препарата Телмисартан/Гидрохлортиазид Крка в этих случаях не рекомендуется.
Сужение аортального и митрального клапанов, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия
Как и в случае с другими вазодилатирующими препаратами, следует проявлять осторожность у пациентов с
сужением аортального или митрального клапанов или гипертрофической обструктивной
кардиомиопатией.
Влияние на метаболизм и эндокринную систему
Лечение тиазидными диуретиками может нарушить толерантность к глюкозе. У пациентов с сахарным
диабетом, принимающих инсулин или пероральные противодиабетические препараты, а также телмисартан,
может возникнуть гипогликемия. Поэтому у этих пациентов следует контролировать концентрацию глюкозы;
может быть необходима также коррекция дозы инсулина или пероральных противодиабетических
препаратов. Сахарный диабет может проявиться во время лечения тиазидными диуретиками.
Лечение диуретиками может привести к увеличению концентрации холестерина и триглицеридов, однако при
дозе 12,5 мг, содержащейся в препарате Телмисартан/Гидрохлортиазид Крка, не было обнаружено
никакого или незначительного влияния на их концентрацию. У некоторых пациентов, принимающих тиазиды,
может возникнуть гиперурикемия или приступ подагры.
Нарушения электролитного баланса
Как и в случае со всеми пациентами, принимающими диуретики, периодический контроль концентрации
электролитов в сыворотке крови должен проводиться в соответствующих интервалах. Тиазиды, включая
гидрохлортиазид, могут вызывать нарушения водно-электролитного баланса (включая гипокалиемию,
гипонатремию и алкалозу гипохлоремическую). Симптомами, предупреждающими о нарушениях
водно-электролитного баланса, являются сухость слизистых оболочек рта, повышенная жажда, астения,
летаргия, сонливость, беспокойство, мышечные боли, спазмы, усталость мышц, снижение артериального
давления, олигурия, тахикардия, нарушения, связанные с желудочно-кишечным трактом, такие как тошнота и
рвота (см. пункт 4.8).

• Гипокалиемия Хотя при применении тиазидных диуретиков может возникнуть гипокалиемия, совместная терапия телмисартаном может снизить гипокалиемию, вызванную диуретиками. Риск гипокалиемии выше у пациентов с циррозом печени, у пациентов, у которых возникает быстрая диурез или у пациентов, которые принимают перорально неадекватное количество электролитов или одновременно лечатся кортикостероидами или адренокортикотропным гормоном (АКТГ) (см. пункт 4.5).
• Гиперкалиемия С другой стороны, из-за антагонистического действия телмисартана, компонента препарата Телмисартан/Гидрохлортиазид Крка, на рецептор ангиотензина II (АТ) может возникнуть гиперкалиемия. Несмотря на то, что не было обнаружено клинически значимых случаев возникновения гиперкалиемии, связанной с применением комбинированного препарата из телмисартана и гидрохлортиазида, факторы риска, связанные с ее возникновением, включают почечную недостаточность и (или) сердечную недостаточность, а также сахарный диабет. Диуретики, сохраняющие калий, добавки калия или соли, содержащие калий, должны применяться с осторожностью во время терапии препаратом Телмисартан/Гидрохлортиазид Крка (см. пункт 4.5).
• Гипонатремия и алкалоз гипохлоремическая Нет данных, которые бы свидетельствовали о том, что Телмисартан/Гидрохлортиазид Крка снижает или предотвращает гипонатремию, вызванную применением диуретиков. Дефицит хлора обычно умеренный и не требует лечения.
• Гиперкалиемия Тиазиды могут снижать выведение кальция с мочой, что может привести к транзиторному и незначительному увеличению концентрации кальция в сыворотке при отсутствии других известных нарушений метаболизма кальция. Значительная гиперкалиемия может быть симптомом скрытой надпочечной недостаточности. Тиазиды должны быть отменены перед проведением функциональных проб надпочечников.
• Гипомагниемия Было показано, что тиазиды увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии (см. пункт 4.5).

Лактоза моногидрат, сорбитол и натрий
Препарат содержит лактозу моногидрат. Пациенты с редкой наследственной галактозой, полным
дефицитом лактазы или нарушениями всасывания глюкозы-галактозы не должны применять этот
препарат.
Телмисартан/Гидрохлортиазид Крка 40 мг/12,5 мг содержит 147,04 мг сорбитола в каждой таблетке,
что соответствует 5 мг/кг/день, если масса тела составляет 29,8 кг. Следует учитывать аддитивный эффект
совместного применения продуктов, содержащих сорбитол (или фруктозу), а также потребление сорбитола (или
фруктозы). Содержание сорбитола в лекарственных препаратах для перорального применения может
влиять на биодоступность других пероральных лекарственных препаратов, применяемых одновременно.
Этот препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, что означает, что он практически "не содержит
натрия".
Этнические различия
Как и в случае с другими антагонистами рецептора ангиотензина II, телмисартан значительно менее
эффективен в лечении гипертонии у лиц африканского происхождения, вероятно, из-за более частого
встречающегося снижения концентрации ренина в популяции пациентов африканского происхождения с
гипертонией.
Другое
Как и в случае с другими противогипертензивными препаратами, чрезмерное снижение артериального давления у
пациентов с ишемической болезнью сердца или с сердечной недостаточностью может привести к инфаркту
миокарда или инсульту.
Общая информация
Реакции гиперчувствительности к гидрохлортиазиду могут возникнуть у пациентов с аллергией или без
аллергии, а также астмы бронхов в анамнезе, однако такие эпизоды более вероятны у пациентов с
обремененным анамнезом. Существуют сообщения о обострении или активации системного красного волчанка
после приема тиазидных диуретиков, включая гидрохлортиазид.
В связи с применением тиазидных диуретиков описаны случаи реакций гиперчувствительности к свету (см.
пункт 4.8). В случае возникновения реакции гиперчувствительности во время лечения рекомендуется
прекратить применение препарата. Если повторное начало применения препарата кажется необходимым, следует
рекомендовать защиту тела от солнечного света или искусственного ультрафиолетового излучения.
Чрезмерное накопление жидкости между сосудистой оболочкой и склерой, острая миопия и вторичная
глаукома закрытого угла
Сульфонамиды и препараты, являющиеся производными сульфонамидов, могут вызывать реакцию
идиосинкразии, приводящую к чрезмерному накоплению жидкости между сосудистой оболочкой и склерой с
сужением поля зрения, транзиторной миопией и острым закрытым угловым глаукомом. Симптомы включают
внезапное снижение остроты зрения или боль в глазах, которые обычно возникают в течение нескольких часов или
недель после начала терапии препаратом.
Необработанный острый закрытый угловой глауком может привести к постоянной потере зрения. Лечение в
первую очередь заключается в как можно более быстром прекращении применения препарата. В случае, если не
удается контролировать внутриглазное давление, следует рассмотреть возможность немедленного хирургического или
консервативного лечения. К факторам риска развития острого закрытого углового глаукома может относиться
чувствительность к сульфонамидам или пенициллину в анамнезе.
Не-меланома кожи злокачественные опухоли
В двух эпидемиологических исследованиях с использованием данных из датского национального реестра
злокачественных опухолей было обнаружено увеличение риска не-меланомы кожи злокачественных опухолей (НМСО,
англ. non-melanoma skin cancer) [базально-клеточного рака (БКР, англ. basal cell carcinoma) и плоскоклеточного
рака (ПКР, англ. squamous cell carcinoma)] при условиях увеличивающегося общего воздействия
гидрохлортиазида (ГХТЗ). В механизме развития НМСО могут играть роль фотосенсибилизирующие свойства
ГХТЗ.
Пациентов, принимающих ГХТЗ, следует информировать о риске НМСО и рекомендовать регулярный контроль за
появлением новых изменений на коже и быстрый контакт с врачом в случае обнаружения любых подозрительных
изменений кожи. Пациентам следует рекомендовать принятие возможных мер предосторожности для минимизации
риска развития злокачественных опухолей кожи, таких как ограничение воздействия солнечного света и
ультрафиолетового излучения, а если это невозможно - адекватную защиту. Подозрительные изменения кожи
следует немедленно исследовать с возможным проведением биопсии и гистологической оценкой. У лиц, у
которых в прошлом возникли НМСО, может быть необходимо повторное рассмотрение применения ГХТЗ (см.
также пункт 4.8).
Острая токсичность для дыхательной системы
После приема гидрохлортиазида очень редко отмечались тяжелые случаи острой токсичности для
дыхательной системы, включая синдром острой дыхательной недостаточности (СОДН, англ. acute respiratory
distress syndrome). Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут до нескольких часов после
приема гидрохлортиазида. Первоначально симптомы включают одышку, лихорадку, снижение функции легких и
гипотонию. Если подозревают развитие СОДН, следует отменить Телмисартан/Гидрохлортиазид Крка и
применить соответствующее лечение. Гидрохлортиазид не следует применять пациентам, у которых ранее после
приема гидрохлортиазида возник СОДН.

4.5 Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Литий
Было обнаружено транзиторное увеличение концентрации лития в сыворотке и увеличение его токсичности при
совместном применении с ингибиторами конвертазы ангиотензина. Редко были зарегистрированы такие случаи при
применении лития с антагонистами рецептора ангиотензина II (включая препарат, комбинированный из телмисартана и
гидрохлортиазида). Не рекомендуется совместное применение лития и препарата Телмисартан/Гидрохлортиазид Крка (см.
пункт 4.4). Если совместное применение этих препаратов необходимо, следует контролировать концентрацию лития в сыворотке.
Препараты, которые могут вызвать потерю калия и гипокалиемию (например, другие диуретики калийуретические, слабительные,
кортикостероиды, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, натриевая соль пенициллина Г, салициловая кислота и ее производные): если
существует необходимость применения этих веществ одновременно с препаратом, содержащим гидрохлортиазид и телмисартан, следует
рекомендовать контроль концентрации калия в сыворотке. Они могут усилить действие гидрохлортиазида на концентрацию калия в
сыворотке (см. пункт 4.4).
Препараты, которые могут вызвать увеличение концентрации калия или привести к гиперкалиемии (например, ингибиторы АСЕ,
диуретики, сохраняющие калий, добавки калия, соли, содержащие калий, циклоспорин или другие препараты, такие как натриевая соль
гепарина): если существует необходимость применения этих веществ одновременно с препаратом, содержащим гидрохлортиазид и телмисартан,
следует рекомендовать контроль концентрации калия в сыворотке. Как следует из опыта применения других препаратов, влияющих на систему
ренин-ангиотензин, совместное применение этих препаратов может привести к увеличению концентрации калия в сыворотке и,因此, не
рекомендуется (см. пункт 4.4).
Препараты, на которые влияют нарушения концентрации калия в сыворотке
Следует периодически контролировать концентрацию калия в сыворотке и ЭКГ во время применения препарата
Телмисартан/Гидрохлортиазид Крка одновременно: с препаратами, на которые действие влияют изменения концентрации калия (например,
гликозиды напарстника, противоаритмические препараты); с препаратами, которые могут вызвать "торсады де поинт" (в том числе некоторые
противоаритмические препараты), для которых гипокалиемия является фактором, предрасполагающим к этому состоянию, такими как:

• противоаритмические препараты класса Ia (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• противоаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, dofetilid, ibutilid);
• некоторые противопсихотические препараты: (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуперазин, циямемазин, сульпирид, сультоприд, амисулприд, тиаприд, пимоизид, галоперидол, дроперидол);
• другие препараты: (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин iv., галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин iv.).

Гликозиды напарстника
Гипокалиемия, вызванная тиазидами, или гипомагниемия способствуют возникновению аритмий, вызванных гликозидами напарстника (см.
пункт 4.4).
Дигоксин
Было обнаружено увеличение медианы максимальной концентрации дигоксина в сыворотке (49%) и минимальной концентрации (20%),
когда телмисартан применялся одновременно с дигоксином. Во время начала, коррекции дозы и окончания лечения телмисартаном следует
контролировать концентрацию дигоксина для поддержания ее в терапевтическом диапазоне.
Другие противогипертензивные препараты
Телмисартан может усиливать гипотензивное действие других противогипертензивных препаратов.
Данные клинического исследования показали, что двойная блокада системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РАА) в результате
совместного применения ингибиторов АСЕ, антагонистов рецептора ангиотензина II или алискирена ассоциирована с более высокой частотой
встречающихся нежелательных явлений, таких как гипотония, гиперкалиемия и нарушения функции почек (включая острую почечную
недостаточность) по сравнению с применением препарата из группы антагонистов системы РАА в монотерапии (см. пункты 4.3, 4.4 и 5.1).
Противодиабетические препараты (пероральные препараты и инсулин)
Может быть необходимо корректировать дозу противодиабетических препаратов (см. пункт 4.4).
Метформин
Метформин следует применять с осторожностью: существует риск кетоацидоза из-за потенциальной почечной недостаточности, вызванной
гидрохлортиазидом.
Холестирамин и холестипол (смолы)
Всасывание гидрохлортиазида нарушается в присутствии анионообменных смол.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
НПВП (т.е. ацетилсалициловая кислота в дозах, обладающих противовоспалительным действием, ингибиторы COX-2 и не селективные НПВП)
могут снижать диуретическое, натрийуретическое и противогипертензивное действие диуретиков тиазидного ряда и антагонистов рецептора
ангиотензина II. У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек (например, у пациентов, обезвоженных или у пожилых пациентов с
нарушениями функции почек) совместное применение антагонистов рецептора ангиотензина II и препаратов, ингибирующих циклооксигеназу, может
привести к дальнейшему нарушению функции почек, включая острую почечную недостаточность, которая обычно является обратимой. Поэтому такое
соединение препаратов должно применяться с осторожностью, особенно у пожилых пациентов. Пациентам следует обеспечить адекватное
питье, также следует рассмотреть необходимость контроля функции почек после начала сопутствующей терапии и затем периодически.
В одном исследовании совместное применение телмисартана и рамиприла привело к 2,5-кратному увеличению АУС и С рамиприла и рамиприлата.
Значение этого наблюдения не известно.
Амины с пресорным действием (например, норадреналин)
Их действие может быть ослаблено.
Недеполяризующие миорелаксанты (например, тубокурарин)
Действие недеполяризующих миорелаксантов может быть усилено гидрохлортиазидом.
Препараты, применяемые при подагре (например, пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол)
Может быть необходимо изменение дозы препаратов, увеличивающих выведение мочевой кислоты с мочой, поскольку гидрохлортиазид может
увеличить концентрацию мочевой кислоты в сыворотке.
Может быть необходимо увеличение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Совместное применение тиазидного диуретика может увеличить частоту
встречающихся реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.
Соли кальция
Диуретики тиазидного ряда могут увеличить концентрацию кальция в сыворотке в связи с его сниженным выведением. Если существует необходимость
применения добавок кальция или препаратов, сохраняющих кальций (например, лечения витамином Д), следует контролировать концентрацию кальция в
сыворотке и соответствующим образом корректировать дозу кальция.
Бета-адреноблокаторы и диазоксид
Тиазиды могут увеличить гипергликемическое действие бета-адреноблокаторов и диазоксида.
Препараты с антихолинергическим действием (например, атропин, бипериден) могут увеличить биодоступность диуретиков тиазидного ряда за счет
снижения перистальтики кишечника и снижения коэффициента опорожнения желудка.
Амантадин
Тиазиды увеличивают риск побочных действий, вызванных амантадином.
Цитотоксические препараты: (например, циклофосфамид, метотрексат)
Тиазиды могут снижать почечное выведение цитотоксических препаратов и усиливать их токсическое действие на костный мозг.
Можно ожидать, что в связи с фармакологическими свойствами следующие препараты могут усиливать гипотензивное действие всех
противогипертензивных препаратов, включая телмисартан: баклофен, амифостин.
Кроме того, ортостатическая гипотония может быть усилена алкоголем, барбитуратами, опиоидными анальгетиками или антидепрессивными препаратами.

4.6 Влияние на фертильность, беременность и лактацию

Беременность
Не рекомендуется применение антагонистов рецептора ангиотензина II в первом триместре беременности (см. пункт 4.4). Применение
антагонистов рецептора ангиотензина II противопоказано во втором и третьем триместрах беременности (см. пункты 4.3 и 4.4).
Отсутствуют адекватные данные о применении препарата Телмисартан/Гидрохлортиазид Крка у беременных женщин. Исследования на животных
показали токсическое действие на репродуктивную функцию (см. пункт 5.3).
Эпидемиологические данные о риске тератогенного действия при воздействии ингибиторов АСЕ в первом триместре беременности не являются
окончательными; однако нельзя исключить небольшое увеличение риска. Хотя нет данных из контролируемых эпидемиологических исследований о риске,
связанном с антагонистами рецептора ангиотензина II, с этой группой препаратов могут быть связаны подобные опасения. Если продолжение лечения
антагонистом рецептора ангиотензина II не является необходимым, у женщин, планирующих беременность, следует применять противогипертензивные препараты,
которые имеют установленный профиль безопасности при беременности. После подтверждения беременности лечение антагонистами рецептора
ангиотензина II следует немедленно прекратить и при необходимости начать другое лечение.
Воздействие на плод антагонистов рецептора ангиотензина II во втором и третьем триместрах беременности приводит к токсическому действию на плод (снижение
функции почек, олигогидрамнион, задержка окостенения черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, гипотония, гиперкалиемия) (см.
пункт 5.3).
Если произошло воздействие антагонистов рецептора ангиотензина II во втором триместре беременности, рекомендуется проведение ультразвукового
исследования почек и черепа плода.
Новорожденных, матери которых принимали антагонисты рецептора ангиотензина II, следует тщательно наблюдать в связи с возможностью возникновения
гипотонии (см. пункты 4.3 и 4.4).
Гидрохлортиазид
Опыт применения гидрохлортиазида во время беременности, особенно в первом триместре, ограничен. Исследования на животных являются
недостаточными. Гидрохлортиазид проникает через плаценту. Из-за фармакологического механизма действия гидрохлортиазида применение этого
препарата во втором и третьем триместрах может привести к снижению плacentарного кровотока и вызвать нарушения у плода и новорожденного, такие
как желтуха, нарушения электролитного баланса и тромбоцитопения.
Гидрохлортиазид не следует применять при беременности, вызванной гипертонией, гипертонии и предэклампсии в связи с риском снижения
объема плазмы и снижения плacentарного кровотока, без благоприятного влияния на течение заболевания.
Гидрохлортиазид не следует применять при эссенциальной гипертонии у беременных женщин, за исключением редких случаев, когда невозможно
применение альтернативной терапии.
Лактация
Из-за отсутствия информации о применении препарата Телмисартан/Гидрохлортиазид Крка во время лактации не рекомендуется его применение в этот
период. Во время лактации, особенно у новорожденных и недоношенных детей, следует применять другие препараты, имеющие лучший профиль
безопасности.
Небольшие количества гидрохлортиазида проникают в грудное молоко кормящих женщин. Большие дозы тиазидов, вызывающие сильную диурез, могут
подавлять лактацию. Не рекомендуется применение препарата Телмисартан/Гидрохлортиазид Крка во время лактации. При применении препарата
Телмисартан/Гидрохлортиазид Крка во время лактации следует применять возможно минимальные дозы препарата.
Фертильность
В предклинических исследованиях не было обнаружено влияния телмисартана и гидрохлортиазида на фертильность у женщин и мужчин.

4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Телмисартан/Гидрохлортиазид Крка 40 мг + 12,5 мг может влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Во время применения Телмисартан/Гидрохлортиазид Крка 40 мг + 12,5 мг могут иногда возникать головокружения и сонливость.

4.8 Побочные действия

Обобщенный профиль безопасности
Наиболее часто сообщаемым побочным действием являются головокружения. В редких случаях (≥1/10 000 до <1>ангиоэдем.
В контролируемом, рандомизированном клиническом исследовании с участием 1471 пациента, 835 пациентов получали телмисартан и гидрохлортиазид, а 636 - только
телмисартан, общая частота встречающихся побочных действий при применении комбинированного препарата из телмисартана и гидрохлортиазида была
сравнима с частотой их встречающихся при применении только телмисартана. Дозозависимая частота встречающихся побочных действий не была установлена, не было
обнаружено корреляции с полом, возрастом и расой пациентов.
Таблица побочных действий
Побочные действия, зарегистрированные во всех клинических исследованиях, встречающиеся чаще (р ≤0,05) при комбинации телмисартана и гидрохлортиазида, чем при
применении плацебо, представлены ниже в соответствии с классификацией систем органов. При применении препарата Телмисартан/Гидрохлортиазид Крка могут
возникать побочные действия, связанные с каждым из компонентов, применяемых в качестве монопрепарата, которые не были обнаружены в клинических
исследованиях.
Побочные действия были сгруппированы в соответствии с частотой их встречающихся по следующим определениям:
очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1>оценена на основе доступных данных).
В каждой группе частоты побочные действия представлены в соответствии с уменьшающейся степенью выраженности.
Инфекции и инвазии
Редко:
Бронхит, фарингит, синусит
Нарушения иммунной системы
Редко:
Обострение или активация системного красного волчанка
Нарушения метаболизма и питания
Нечасто: Гипокалиемия
Редко:
Увеличение концентрации мочевой кислоты в крови, гипонатремия
Нарушения психики
Нечасто: Тревога
Редко:
Депрессия
Нарушения нервной системы
Часто:
Головокружения
Нечасто: Обморок, парестезии
Редко:
Бессонница, нарушения сна
Нарушения органа зрения
Редко:
Нарушения зрения, нечеткое зрение
Нарушения уха и вестибулярного аппарата
Нечасто: Головокружения
Нарушения сердца
Нечасто: Тахикардия, аритмии
Нарушения сосудов
Нечасто: Гипотония, ортостатическая гипотония
Нарушения дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто: Диспноэ
Редко:
Синдром дыхательных нарушений (включая пневмонию и отек легких)
Нарушения желудочно-кишечного тракта
Нечасто: Диарея, сухость слизистых оболочек рта, вздутие живота
Редко:
Боль в животе, запор, диспепсия, рвота, гастрит
Нарушения печени и желчных путей
Редко:
Нарушения функции печени/печеночная недостаточность
Нарушения кожи и подкожной клетчатки
Редко:
Ангиоэдем (включая ангиоэдем, который привел к смерти), кожная сыпь, зуд, крапивница, повышенное потоотделение, покраснение
Нарушения мышечно-скелетной системы и соединительной ткани
Нечасто: Боль в спине, мышечные спазмы, боль в мышцах
Редко:
Боль в суставах, мышечные спазмы, боль в конечностях
Нарушения репродуктивной системы и молочной железы
Нечасто: Нарушения эрекции
Нарушения общего характера и состояния в месте введения
Нечасто: Боль в грудной клетке
Редко:
Симптомы, подобные гриппу, боль
Исследования
Нечасто: Увеличение концентрации мочевой кислоты в крови
Редко:
Увеличение концентрации креатинина в крови, увеличение активности фосфокиназы креатинина в крови, увеличение активности печеночных ферментов
1: На основе опыта после введения препарата в обращение
2: Более подробную информацию см. в подразделе "Описание отдельных побочных действий"
Дополнительная информация о отдельных компонентах
Вышеуказанные побочные действия, связанные с отдельными компонентами, могут быть потенциальными побочными действиями, возникающими при
применении препарата, комбинированного из телмисартана и гидрохлортиазида, даже если они не были обнаружены в клинических исследованиях.
Телмисартан:
Побочные действия возникли с подобной частотой у пациентов, леченных телмисартаном, и получавших плацебо.
Общая частота встречающихся побочных действий при применении телмисартана (41,4%) в исследовании, контролируемом плацебо, обычно была
сравнима с частотой побочных действий при применении только плацебо (43,9%). В нижеперечисленном списке представлены побочные действия, зарегистрированные во
всех клинических исследованиях с участием пациентов, леченных телмисартаном, по поводу гипертонии или пациентов в возрасте 50 лет и старше из группы
высокого риска сердечно-сосудистых осложнений.
Инфекции и инвазии
Нечасто: Инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей, включая цистит
Редко:
Сепсис, включая сепсис, который привел к смерти
Нарушения крови и лимфатической системы
Нечасто: Анемия
Редко:
Эозинофилия, тромбоцитопения
Нарушения иммунной системы
Редко:
Гиперчувствительность, анафилактические реакции
Нарушения метаболизма и питания
Нечасто: Гиперкалиемия
Редко:
Гипогликемия (у пациентов с сахарным диабетом)
Нарушения сердца
Нечасто: Джиттер
Нарушения нервной системы
Редко:
Сонливость
Нарушения дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто: кашель
Очень редко: Интерстициальная болезнь легких
Нарушения желудочно-кишечного тракта
Редко:
Желудочно-кишечные расстройства
Нарушения кожи и подкожной клетчатки
Редко:
Сыпь, кожные высыпания, токсические кожные высыпания
Нарушения мышечно-скелетной системы и соединительной ткани
Редко:
Дегенеративное заболевание суставов, боль в сухожилиях
Нарушения почек и мочевыводящих путей
Нечасто: Нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность)
Нарушения общего характера и состояния в месте введения
Нечасто: Астения
Исследования
Редко:
Снижение концентрации гемоглобина
3: Более подробную информацию см. в подразделе "Описание отдельных побочных действий"
Гидрохлортиазид:
Гидрохлортиазид может вызвать или усилить снижение объема циркулирующей крови, что может привести к нарушениям электролитного баланса (см.
пункт 4.4).
Побочные действия с неизвестной частотой встречающихся, связанные с применением только гидрохлортиазида:
Инфекции и инвазии
Неизвестна:
Паротит
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы)
Частота не известна: Не-меланома кожи злокачественные опухоли (базально-клеточный рак и плоскоклеточный рак кожи)
Нарушения крови и лимфатической системы
Редко:
Тромбоцитопения (иногда с пурпурой)
Неизвестна:
Апластическая анемия, гемолитическая анемия, недостаточность костного мозга, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз
Нарушения иммунной системы
Неизвестна:
Анафилактические реакции, гиперчувствительность
Нарушения эндокринной системы
Неизвестна:
Неправильный контроль сахарного диабета
Нарушения метаболизма и питания
Часто:
Гипомагниемия
Редко:
Гиперкалиемия
Очень редко: Алкалоз гипохлоремическая
Неизвестна:
Анорексия, снижение аппетита, нарушения электролитного баланса, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиповолемия
Нарушения психики
Неизвестна:
Тревога
Нарушения нервной системы
Редко:
Головная боль
Неизвестна:
Головокружения
Нарушения органа зрения
Неизвестна:
Желтуха зрения, чрезмерное накопление жидкости между сосудистой оболочкой и склерой, острая миопия, острый закрытый угловой глауком
Нарушения сосудов
Неизвестна:
Некротизирующий васкулит
Нарушения дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень редко: Синдром острой дыхательной недостаточности (СОДН) (см. пункт 4.4)
Нарушения желудочно-кишечного тракта
Часто:
Тошнота
Неизвестна:
Панкреатит, боль в животе
Нарушения печени и желчных путей
Неизвестна:
Желтуха печеночная, желтуха холестатическая
Нарушения кожи и подкожной клетчатки
Неизвестна:
Синдром, подобный системному красному волчанку, реакции гиперчувствительности к свету, васкулит кожи, токсический эпидермальный некролиз,
полиморфная эритема
Нарушения мышечно-скелетной системы и соединительной ткани
Неизвестна:
Астения
Нарушения почек и мочевыводящих путей
Неизвестна:
Интерстициальный нефрит, нарушения функции почек, глюкозурия
Нарушения общего характера и состояния в месте введения
Неизвестна:
Лихорадка
Исследования
Неизвестна:
Увеличение концентрации триглицеридов
Описание отдельных побочных действий
Нарушения функции печени/печеночная недостаточность
Большинство случаев нарушений функции печени/печеночной недостаточности, зарегистрированных в период после введения препарата в обращение, возникли у
пациентов из Японии. У японцев существует более высокий риск возникновения этих побочных действий.
Сепсис
В исследовании PRoFESS у пациентов, принимавших телмисартан

4.9 Передозировка

Данные о передозировке телмисартана у людей ограничены. Не установлена степень, в которой можно удалить гидрохлортиазид с помощью гемодиализа.
Симптомы
Самыми значительными симптомами передозировки телмисартана были гипотония и тахикардия; также описывались брадикардия, головокружение, рвота, повышение уровня креатинина в крови и острая почечная недостаточность. Передозировка гидрохлортиазида может быть связана со снижением концентрации электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия) и гиповолемией, вызванной чрезмерной диурезой. Наиболее частыми объективными и субъективными симптомами передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может вызывать судороги мышц и (или) учащение сердечных сокращений, связанное с одновременным приемом гликозидов напарстника или некоторых противоаритмических препаратов.
Лечение
Телмисартан не удаляется с помощью гемодиализа. Пациент должен быть тщательно наблюдаем, необходимо применить симптоматическое и поддерживающее лечение. Тактика зависит от времени, прошедшего после приема препарата, и тяжести симптомов. Рекомендуется вызвать рвоту и (или) промыть желудок. В лечении передозировки может быть полезен активированный уголь. Необходимо часто контролировать концентрацию электролитов и креатинина в сыворотке. Если развивается гипотония, пациента следует уложить в положение на спине, быстро ввести растворы и жидкости.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: препараты, действующие на систему ренин-ангиотензин: антагонисты ангиотензина II и диуретики, код АТС: С09ДА07.
Телмисартан/Гидрохлортиазид Крка является комбинированным препаратом, содержащим антагонист рецептора ангиотензина II, телмисартан, и тиазидный диуретик, гидрохлортиазид. Комбинация таких компонентов имеет суммирующее противогипертензивное действие,导致 снижение артериального давления в большей степени, чем каждый компонент отдельно. Телмисартан/Гидрохлортиазид Крка, применяемый один раз в день, вызывает эффективное и регулярное снижение артериального давления во всех терапевтических дозах.
Механизм действия
Телмисартан является перорально активным, селективным антагонистом рецептора подтипа 1 для ангиотензина II (АТ1). Благодаря очень высокому сродству телмисартан вытесняет ангиотензин II из мест связывания с рецептором подтипа АТ1, который отвечает за известные механизмы действия ангиотензина II. Телмисартан не проявляет даже частичной агонистической активности в отношении рецептора АТ1. Телмисартан селективно связывается с рецептором АТ1. Связывание является длительным.
Телмисартан не проявляет сродства к другим рецепторам, включая рецептор АТ2 и другие менее изученные рецепторы АТ. Функция этих рецепторов не известна, как и не известен эффект их чрезмерной стимуляции ангиотензином II, концентрация которого увеличивается под влиянием телмисартана. Телмисартан снижает концентрацию альдостерона в плазме. Телмисартан не ингибирует активность ренина плазмы и не блокирует ионные каналы. Телмисартан не ингибирует активность конвертирующего фермента ангиотензина (кининазы II), фермента, ответственного также за разрушение брадикинина. Таким образом, не следует ожидать усиления побочных эффектов, связанных с действием брадикинина. У здоровых добровольцев доза 80 мг почти полностью ингибирует рост систолического артериального давления, вызванного ангиотензином II. Это ингибирующее действие сохраняется в течение 24 часов и все еще измеримо в течение до 48 часов.
Гидрохлортиазид является тиазидным диуретиком. Механизм противогипертензивного действия тиазидов не полностью понят. Тиазиды влияют на реабсорбцию электролитов в почечных канальцах, непосредственно увеличивая выведение натрия и хлора примерно в равных количествах. Диуретическое действие гидрохлортиазида приводит к снижению объема плазмы, увеличению активности ренина в плазме, увеличению выведения альдостерона, что приводит к увеличению потери калия и бикарбонатов с мочой, а также снижению концентрации калия в сыворотке. Предполагается, что одновременный прием телмисартана приводит к задержке потери калия, связанной с действием диуретиков, посредством блокады системы ренин-ангиотензин-альдостерон. В случае гидрохлортиазида диурез начинается через 2 часа, а максимальный эффект достигается через примерно 4 часа, а действие сохраняется в течение 6-12 часов.
Клиническая эффективность и безопасность
Лечение эссенциальной гипертонии После приема первой дозы телмисартана гипотензивное действие проявляется постепенно в течение 3 часов. Максимальное снижение артериального давления обычно достигается через 4-8 недель после начала лечения и сохраняется в течение всего периода лечения. Амбулаторные измерения артериального давления показали, что гипотензивное действие сохраняется на постоянном уровне в течение 24 часов после приема препарата, включая последние 4 часа перед приемом следующей дозы препарата. Это подтверждается результатами клинических исследований, контролируемых плацебо, в которых проводились измерения максимального снижения артериального давления и снижения артериального давления непосредственно перед приемом следующей дозы препарата (параметр, определяемый как "through to peak ratio", постоянно превышал 80%, как после приема дозы 40 мг, так и после приема дозы 80 мг).
Телмисартан, применяемый у пациентов с гипертонией, снижает диастолическое и систолическое артериальное давление, не влияя на частоту сердечных сокращений. Эффективность гипотензивного действия телмисартана сопоставима с другими противогипертензивными препаратами (как показали клинические исследования, сравнивающие телмисартан с амлодипином, атенололом, эналаприлом, гидрохлортиазидом и лизиноприлом).
При внезапном прекращении лечения телмисартаном артериальное давление возвращается к значениям, предшествовавшим началу лечения, постепенно, в течение нескольких дней, без явления рефлекса (так называемой "реbound гипертонии"). В клинических исследованиях,直接 сравнивающих две методики гипотензивного лечения, частота сухого кашля после приема телмисартана была ниже, чем после ингибиторов фермента конвертирующего ангиотензин.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
В клиническом исследовании ONTARGET (ONTARGET - исследование продолжающееся телмисартана в одиночку и в комбинации с рамиприлом глобального исследования конечных точек) сравнивалось влияние телмисартана, рамиприла и одновременного приема телмисартана и рамиприла на результаты лечения в области сердечно-сосудистой системы у 25620 пациентов в возрасте 55 лет и старше, у которых в анамнезе была сердечно-сосудистая болезнь, цереброваскулярная болезнь или сахарный диабет 2-го типа с подтвержденными повреждениями органов-мишеней (например, ретинопатией, гипертрофией левого желудочка, макро- и микроальбуминурией), что представляет популяцию пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых событий.
Пациентов случайным образом распределили в одну из трех следующих групп: группу, получавшую телмисартан в дозе 80 мг (n=8542), группу, получавшую рамиприл в дозе 10 мг (n=8576), или группу, получавшую одновременно телмисартан в дозе 80 мг и рамиприл в дозе 10 мг (n=8502). Медиана периода наблюдения составила 4,5 года.
Было показано подобное действие телмисартана и рамиприла в отношении снижения частоты возникновения первичной комбинированной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда, не закончившийся смертью, инсульт, не закончившийся смертью, или госпитализация по поводу сердечной недостаточности). Первичная конечная точка возникла с подобной частотой в группах, получавших телмисартан (16,7%) и рамиприл (16,5%). Коэффициент риска для телмисартана по сравнению с рамиприлом составил 1,01 (97,5% ДИ 0,93-1,10), р (неполное превосходство) = 0,0019 с границей, составляющей 1,13). Доля смертей от любой причины у пациентов, получавших телмисартан и рамиприл, составила соответственно 11,6% и 11,8%.
Было показано сопоставимое действие телмисартана и рамиприла в отношении вторичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда, не закончившийся смертью, и инсульт, не закончившийся смертью [0,99 (97,5% ДИ 0,90-1,08), р (неполное превосходство) = 0,0004], составляющей первичную конечную точку в клиническом исследовании HOPE (исследование профилактики сердечно-сосудистых событий)).
В клиническом исследовании TRANSCEND пациентов, не переносящих ингибиторов АПФ, которые соответствовали остальным критериям включения в исследование, также применяемым в исследовании ONTARGET, случайным образом распределили в группу, получавшую телмисартан в дозе 80 мг (n=2954), или плацебо (n=2972), применяемое в качестве дополнения к стандартному лечению. Медиана периода наблюдения составила 4 года и 8 месяцев. Не было обнаружено статистически значимой разницы частоты возникновения первичной комбинированной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда, не закончившийся смертью, инсульт, не закончившийся смертью, или госпитализация по поводу сердечной недостаточности) [15,7% в группе, получавшей телмисартан, и 17,0% в группе, получавшей плацебо, при коэффициенте риска, составляющем 0,92 (95% ДИ; 0,81-1,05; р=0,22)].
В отношении вторичной комбинированной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда, не закончившийся смертью, и инсульт, не закончившийся смертью) было показано преимущество телмисартана по сравнению с плацебо [0,87 (95% ДИ; 0,76-1,00, р=0,048)]. Не было обнаружено разницы между группами в отношении смертности от сердечно-сосудистых причин (коэффициент риска 1,03; 95% ДИ; 0,85-1,24).
У пациентов, получавших телмисартан, реже сообщалось о возникновении кашля и ангионевротического отека, чем у пациентов, получавших рамиприл, однако чаще сообщалось о возникновении гипотонии.
Одновременный прием телмисартана и рамиприла не привел к дополнительным преимуществам по сравнению с монотерапией рамиприлом или телмисартаном. При одновременном применении телмисартана и рамиприла доля смертей от сердечно-сосудистых причин и смертей от любой причины была выше. Кроме того, в группе, одновременно принимавшей телмисартан и рамиприл, значительно чаще возникали гиперкалиемия, почечная недостаточность, гипотония и обмороки. Поэтому не рекомендуется одновременный прием телмисартана и рамиприла в этой популяции пациентов.
В исследовании PRoFESS (Профилактический режим для эффективного предотвращения повторных инсультов) с участием пациентов в возрасте 50 лет и старше, которые недавно перенесли инсульт, было обнаружено увеличение частоты возникновения сепсиса в группе телмисартана по сравнению с плацебо, 0,70% против 0,49% [увеличение риска 1,43 (95% ДИ 1,00-2,06)]; частота возникновения сепсиса, закончившегося смертью, была увеличена у пациентов, получавших телмисартан (0,33%) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (0,16%) [увеличение риска 2,07 (95% ДИ 1,14-3,76)]. Наблюдаемое увеличение частоты возникновения сепсиса, связанное с применением телмисартана, может быть либо случайным, либо обусловленным в настоящее время неизвестным механизмом.
В настоящее время нет данных о влиянии на смертность и заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями у пациентов, леченных телмисартаном.
Два крупных рандомизированных, контролируемых клинических исследования ONTARGET (ONTARGET - исследование продолжающееся телмисартана в одиночку и в комбинации с рамиприлом глобального исследования конечных точек) и VA NEPHRON-D (исследование ветеранов по нефропатии при диабете) изучали одновременное применение ингибитора АПФ с антагонистами рецептора ангиотензина II.
Исследование ONTARGET было проведено у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом 2-го типа с подтвержденными повреждениями органов-мишеней. Исследование VA NEPHRON-D было проведено у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и нефропатией при диабете.
Эти исследования показали отсутствие значимого полезного эффекта на почечные параметры и (или) результаты в отношении заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых причин, при этом было обнаружено увеличение риска гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и (или) гипотонии по сравнению с монотерапией. Учитывая сходство фармакодинамических свойств этих препаратов, приведенные результаты также имеют значение для других ингибиторов АПФ и антагонистов рецептора ангиотензина II.
Следовательно, у пациентов с нефропатией при диабете не рекомендуется одновременный прием ингибиторов АПФ и антагонистов рецептора ангиотензина II.
Исследование ALTITUDE (исследование алискирена при диабете 2-го типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) было разработано для изучения преимуществ добавления алискирена к стандартному лечению ингибитором АПФ или антагонистом рецептора ангиотензина II у пациентов с диабетом 2-го типа и хронической почечной недостаточностью и (или) сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Исследование было прекращено досрочно из-за увеличения риска побочных эффектов. Смерти от сердечно-сосудистых причин и инсульты возникали чаще в группе, получавшей алискирен, чем в группе, получавшей плацебо. В группе, получавшей алискирен, также было обнаружено более частое возникновение побочных эффектов, включая тяжелые побочные эффекты (гиперкалиемия, гипотония и почечная недостаточность), по сравнению с группой, получавшей плацебо.
Эпидемиологические исследования длительного применения гидрохлортиазида показали, что он снижает смертность и заболеваемость у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Влияние комбинации фиксированных доз телмисартана и гидрохлортиазида на смертность и заболеваемость у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в настоящее время не изучено.
Не-меланома кожи злокачественные опухоли
На основе данных, доступных из эпидемиологических исследований, было обнаружено соотношение между кумулятивной дозой ГХТЗ и возникновением НМСК. В одном из исследований участвовало 71 533 человека с БКК и 8 629 человек со СКК, которые сравнивались с контрольными группами из той же популяции, включающими соответственно 1 430 833 и 172 462 человека. Высокая степень воздействия ГХТЗ (кумулятивная доза ≥50 000 мг) была связана с скорректированным ОР для БКК порядка 1,29 (95% ДИ: 1,23-1,35), а для СКК - порядка 3,98 (95% ДИ: 3,68-4,31). Была обнаружена четкая зависимость между кумулятивной дозой и эффектом как для БКК, так и для СКК. В другом исследовании было обнаружено возможное соотношение между степенью воздействия ГХТЗ и возникновением злокачественных опухолей губ (СКК): в исследовании сравнивались 633 случая злокачественных опухолей губ и 63 067 человек из той же популяции, составляющих контрольную группу с использованием стратегии одновременного сбора риска. Была обнаружена зависимость между кумулятивной дозой и ответом со скорректированным ОР порядка 2,1 (95% ДИ: 1,7-2,6), которая увеличивалась до ОР 3,9 (3,0-4,9) при высокой степени воздействия (~25 000 мг) и ОР 7,7 (5,7-10,5) для наиболее высоких кумулятивных доз (~100 000 мг) (см. также раздел 4.4).

5.2 Фармакокинетические свойства

Совместное применение гидрохлортиазида и телмисартана, по-видимому, не влияет на фармакокинетику ни одного из препаратов у здоровых пациентов.
Всасывание
Телмисартан: после перорального приема максимальная концентрация достигается через 0,5-1,5 часа.
Общая биодоступность телмисартана в дозах 40 мг и 160 мг составила соответственно 42% и 58%. Пища незначительно снижает биодоступность телмисартана, площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (АУС) снижается примерно на 6% после приема таблетки 40 мг и на примерно 19% после дозы 160 мг. Через три часа после приема концентрация телмисартана в плазме достигает подобного уровня, независимо от того, принимался ли телмисартан натощак или после приема пищи. Небольшое снижение площади под кривой (АУС) не должно привести к снижению терапевтической эффективности. При многократном применении телмисартан не накапливается значительно в плазме.
Гидрохлортиазид: после перорального приема препарата Телмисартан/Гидрохлортиазид Крка максимальная концентрация гидрохлортиазида достигается через 1-3 часа. На основе скумулированного почечного выведения гидрохлортиазида его общая биодоступность составила примерно 60%.
Распределение
Телмисартан сильно связывается с белками плазмы (>99,5%), в основном с альбумином и ацидной гликопротеином альфа-1. Позорный объем распределения телмисартана составляет примерно 500 литров, указывая на дополнительное связывание с тканями.
Гидрохлортиазид связывается с белками плазмы на 68%, а его позорный объем распределения составляет 0,83-1,14 л/кг.
Биотрансформация
Телмисартан метаболизируется путем конъюгации в фармакологически неактивный ацилглюкуронид. Глюкуронид исходного соединения является единственным метаболитом, обнаруженным у человека.
После приема единственной дозы маркированного С телмисартана глюкуронид составил примерно 11% измеренной радиоактивности в плазме. В метаболизме телмисартана не участвуют изоэнзимы цитохрома P450. Гидрохлортиазид не метаболизируется в организме человека.
Выведение
Телмисартан: после внутривенного или перорального приема телмисартана, маркированного углеродом С, большая часть введенной дозы (>97%) была удалена с калом путем желчевыделения. Только незначительные количества были обнаружены в моче. Общий клиренс плазмы телмисартана после перорального приема превышает 1500 мл/мин. Конечный период полувыведения в фазе выведения составляет >20 часов.
Гидрохлортиазид几乎 полностью выводится в неизменном виде с мочой. Около 60% пероральной дозы выводится в течение 48 часов после приема. Почечный клиренс составляет примерно 250-300 мл/мин. Конечный период полувыведения в фазе выведения составляет 10-15 часов.
Линейность или нелинейность
Телмисартан: фармакокинетика перорально введенного телмисартана является нелинейной в диапазоне доз от 20 мг до 160 мг, с увеличением концентрации в плазме (С и АУС) больше, чем пропорционально увеличению дозы.
Гидрохлортиазид проявляет линейную фармакокинетику.
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика телмисартана не отличается у популяции пациентов пожилого возраста и пациентов моложе 65 лет.
Пол
Концентрации телмисартана в плазме обычно в 2-3 раза выше у женщин, чем у мужчин. Однако в клинических исследованиях не было обнаружено значительно усиленной реакции на препарат или увеличения частоты возникновения ортостатической гипотонии у женщин. Следовательно, нет необходимости корректировки дозы. Была обнаружена тенденция к более высокой концентрации гидрохлортиазида в плазме у женщин, чем у мужчин. Она не считается клинически значимой.
Нарушения функции почек
Почечное выведение не влияет на клиренс телмисартана. На основе ограниченного опыта с пациентами с легкими и умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30-60 мл/мин, в среднем примерно 50 мл/мин) нет необходимости корректировки дозы у пациентов с нарушенной функцией почек. Телмисартан не может быть удален из крови с помощью гемодиализа. У пациентов с нарушенной функцией почек скорость выведения гидрохлортиазида снижается. В типичном исследовании у пациентов со средним клиренсом креатинина, составляющим 90 мл/мин, период полувыведения гидрохлортиазида был увеличен. У пациентов без функции почек период полувыведения составляет 34 часа.
Нарушения функции печени
Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушениями функции печени показали увеличение общей биодоступности до почти 100%. Период полувыведения в фазе выведения остался неизменным у пациентов с печеночной недостаточностью.

5.3 Предклинические данные о безопасности

В предклинических исследованиях совместного применения телмисартана и гидрохлортиазида у крыс и собак с нормальным артериальным давлением дозы, вызывающие воздействие, сравнимое с клиническими терапевтическими дозами, не привели к каким-либо дополнительным изменениям, которые не были бы ранее обнаружены при применении каждого препарата отдельно. Токсикологические наблюдения, сделанные в этих исследованиях,似乎 не имеют значения для терапевтического применения у людей.
Токсикологические наблюдения, полученные из предклинических исследований ингибиторов фермента конвертирующего ангиотензин и антагонистов рецептора ангиотензина II, указывают на: снижение параметров, связанных с красными кровяными клетками (эритроцитами, гемоглобином, гематокритом), изменения гемодинамики почек (увеличение концентрации мочевины и креатинина в крови), увеличение активности ренина в плазме, увеличение выведения альдостерона, что приводит к увеличению потери калия и бикарбонатов с мочой, а также снижению концентрации калия в плазме. Предполагается, что одновременный прием телмисартана может привести к задержке потери калия, связанной с действием диуретиков, посредством блокады системы ренин-ангиотензин-альдостерон. У собак было обнаружено расширение и атрофия почечных канальцев. Считается, что это действие связано с фармакологической активностью телмисартана.
Не было обнаружено явных доказательств тератогенного действия препарата, однако после применения токсичных доз телмисартана было обнаружено влияние на развитие новорожденных, например, снижение массы тела или задержка открытия глаз.
В исследованиях in vitro не было обнаружено мутагенного или кластогенного действия телмисартана; нет также доказательств канцерогенного действия у крыс и мышей. Исследования с гидрохлортиазидом в некоторых экспериментальных моделях показали неоднозначное генотоксическое или канцерогенное действие.
Для получения информации о фетотоксичности комбинированного препарата, содержащего телмисартан и гидрохлортиазид, см. раздел 4.6.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

6.1 Список вспомогательных веществ

Меглюмина
Гидроксид натрия
Повидон К30
Лактоза моногидрат
Сорбитол
Стеариновая кислота магния
Маннитол
Оксид железа красный (Е 172)
Гидроксипропилцеллюлоза
Кремнезем коллоидный безводный
Стеароилфумаровая кислота натрия

6.2 Несовместимости

Не применимо

6.3 Срок годности

3 года

6.4 Специальные меры предосторожности при хранении

Не хранить при температуре выше 30°C.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

6.5 Вид и содержание упаковки

Блистеры ОПА/Алюминий/ПВХ/Алюминий: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 и 98 таблеток, в картонной коробке
Не все размеры упаковок могут находиться в обращении.

6.6 Специальные меры предосторожности при утилизации

Без специальных требований

7. ПОЛУЧАТЕЛЬ, УПОЛНОМОЧЕННЫЙ НА РЕГИСТРАЦИЮ

ПРЕДСТАВИТЕЛЬ

КРКА, д.о.о., Ново Место, Шмарешка цеста 6, 8501 Ново Место, Словения

8. НОМЕР РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Удостоверение № 21448

9. ДАТА ВЫДАЧИ ПЕРВОГО РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ И

ДАТА ПРОДЛЕНИЯ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Дата выдачи первого регистрационного удостоверения: 13.09.2013 г.
Дата последнего продления регистрационного удостоверения: 07.08.2018 г.

10. ДАТА УТВЕРЖДЕНИЯ ИЛИ ЧАСТИЧНОГО ИЗМЕНЕНИЯ ТЕКСТА

ХАРАКТЕРИСТИКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

• 14.12.2023