Дипгерелине Ср 22,5 мг

ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕЧЕБНОГО ПРЕПАРАТА

1. НАЗВАНИЕ ЛЕЧЕБНОГО ПРЕПАРАТА

Диферелин SR 22,5 мг, 22,5 мг, порошок и растворитель для приготовления суспензии для инъекций, с продленным высвобождением

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Одна ампула содержит 22,5 мг трипторелина (Трипторелинум) в виде трипторелина эмбоната. После реконституции в 2 мл растворителя, 1 мл приготовленной суспензии содержит 11,25 мг трипторелина. Полный перечень вспомогательных веществ, см. пункт 6.1.

3. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА

Порошок и растворитель для приготовления суспензии для инъекций с продленным высвобождением.

4. ПОДРОБНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1 Показания к применению

Препарат Диферелин SR 22,5 мг показан для лечения местно распространенного гормонозависимого рака предстательной железы или с метастазами. Препарат Диферелин SR 22,5 мг в комбинации с радиотерапией показан для лечения локализованного или местно распространенного гормонозависимого рака предстательной железы с высоким риском рецидива (см. пункт 5.1). Препарат Диферелин SR 22,5 мг показан для лечения преждевременного полового созревания центрального происхождения (CPP) у детей в возрасте 2 лет и старше, у которых преждевременное половое созревание началось у девочек в возрасте до 8 лет и у мальчиков в возрасте до 10 лет.

4.2 Дозировка и способ применения

Дозировка Рекомендуемая доза препарата Диферелин SR 22,5 мг составляет 22,5 мг трипторелина (1 ампула) один раз в 6 месяцев (каждые 24 недели) в виде одного внутримышечного инъекции. В случае применения для лечения локализованного или местно распространенного гормонозависимого рака предстательной железы с высоким риском рецидива в комбинации с радиотерапией или после радиотерапии, клинические данные показали, что радиотерапия с последующей длительной депривацией андрогенов более эффективна, чем радиотерапия с последующей короткой депривацией андрогенов. См. пункт 5.1. Рекомендуемая продолжительность депривации андрогенов у пациентов с локализованным или местно распространенным гормонозависимым раком предстательной железы с высоким риском рецидива, получающих радиотерапию, составляет 2-3 года. У пациентов с метастатическим, резистентным к кастрации раком предстательной железы, которые не подвергались хирургической кастрации, принимающих препараты группы агонистов ГнРГ, например трипторелин, и квалифицирующихся для лечения абирантероном ацетатом, ингибитором биосинтеза андрогенов, или энзалутамидом, ингибитором рецептора андрогенов, следует продолжать лечение агонистом ГнРГ. Пациенты с нарушением функции почек или печениУ пациентов с нарушением функции почек или печени нет необходимости корректировать дозу. Дети и подростки

Преждевременное половое созревание (девочки в возрасте до 8 лет, мальчики в возрасте до 10 лет)

Лечение детей препаратом Диферелин SR 22,5 мг должно проводиться под общим наблюдением педиатра-эндокринолога или педиатра или эндокринолога с опытом лечения преждевременного полового созревания центрального происхождения. Лечение должно быть прекращено в области физиологического полового созревания у мальчиков и девочек. У девочек не следует продолжать лечение, если костный возраст превышает 12-13 лет. У мальчиков существуют ограниченные данные о оптимальном возрасте отмены лечения на основе костного возраста, однако рекомендуется прекратить лечение у мальчиков, у которых костный возраст составляет 13-14 лет. Способ применения Внутримышечно Как и в случае с другими препаратами, вводимыми в виде инъекций, место инъекции следует периодически менять. После реконституции препарата, суспензию Диферелин SR 22,5 мг следует вводить внутримышечно быстро и непрерывно, чтобы избежать потенциального засорения иглы. Меры предосторожности, которые следует принять перед использованием или применением препаратаПрепарат Диферелин SR 22,5 мг предназначен исключительно для внутримышечного применения. Поскольку препарат Диферелин SR 22,5 мг является суспензией микрогранул, следует избегать случайного введения препарата в вену. Препарат Диферелин SR 22,5 мг должен применяться под наблюдением врача. Инструкция по реконституции препарата перед применением, см. пункт 6.6.

4.3 Противопоказания

Гиперчувствительность к ГнРГ, ее аналогам или к любой вспомогательной субстанции, указанной в пункте 6.1 (см. пункт 4.8). Применение трипторелина противопоказано во время беременности и лактации (см. пункт 4.6).

4.4 Специальные предостережения и меры предосторожности при применении

Применение агонистов ГнРГ может снижать минеральную плотность костей. У мужчин предварительные данные предполагают, что применение бисфосфоната в комбинации с агонистом ГнРГ может снижать потерю минеральной плотности костей. Необходимо соблюдать особую осторожность у пациентов с дополнительными факторами риска остеопороза (например, хроническим злоупотреблением алкоголем, курением, длительной терапией препаратами, снижающими минеральную плотность костей, например, противоэпилептическими или кортикостероидными препаратами, положительным семейным анамнезом по остеопорозу, недоеданием). В редких случаях лечение агонистами ГнРГ может выявлять наличие ранее не выявленного аденомы гипофиза. У этих пациентов может возникнуть инсульт гипофиза, проявляющийся внезапной головной болью, рвотой, нарушениями зрения и офтальмоплегией. Существует повышенный риск возникновения депрессивного эпизода (с возможными случаями тяжелой депрессии) у пациентов, проходящих лечение агонистами гормона, выделяющего гонадотропин, такими как трипторелин. Пациентов следует соответствующим образом проинформировать и лечить в зависимости от возникающих симптомов. Пациенты с депрессией должны быть внимательно контролируемы во время терапии. У пациентов, принимающих одновременно антикоагулянты, следует соблюдать осторожность при выполнении внутримышечной инъекции из-за риска возникновения гематомы в месте инъекции. Безопасность и эффективность препарата Диферелин SR 22,5 мг установлены только для внутримышечного применения. Не рекомендуется применение препарата подкожно. При применении аналогов ГнРГ сообщалось о случаях судорог, особенно у детей. У некоторых из этих пациентов существовали факторы риска судорог (например, эпилепсия в анамнезе, внутримозговые опухоли или одновременное применение препаратов, известных как вызывающих риск судорог). Судороги также сообщались у пациентов, у которых не существовали такие факторы риска. Этот препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть препарат считается «свободным от натрия».

Рак предстательной железы

В первой фазе лечения трипторелином, как и в случае с другими аналогами ГнРГ, может возникнуть переходящее увеличение уровня тестостерона в сыворотке крови. В результате этого в течение первых недель лечения у некоторых пациентов может иногда возникать усиление симптомов и проявлений, связанных с раком предстательной железы. В течение начальной фазы лечения следует рассмотреть возможность дополнительного применения соответствующего антиандрогенного препарата для предотвращения первоначального увеличения уровня тестостерона в сыворотке и усиления клинических симптомов. У небольшого числа пациентов может возникнуть переходящее усиление объективных и субъективных симптомов рака предстательной железы (внезапное ухудшение заболевания) и переходящее усиление болей, связанных с заболеванием (боли, вызванные метастазами), которые можно лечить симптоматически. Как и в случае с другими аналогами ГнРГ, наблюдались изолированные случаи компрессии спинного мозга или обструкции мочевыводящих путей. В случае возникновения компрессии спинного мозга или развития почечной недостаточности следует начать стандартное лечение этих осложнений, а в тяжелых случаях следует рассмотреть возможность выполнения срочной орхидэктомии (хирургической кастрации). Тщательный мониторинг пациента показан в течение первых недель лечения, особенно у пациентов с метастазами в позвоночник, подверженных компрессии спинного мозга, и у пациентов с нарушениями мочевыводящих путей. После хирургической кастрации трипторелин не вызывает дальнейшего снижения уровня тестостерона в сыворотке крови. После достижения кастративного уровня тестостерона в конце первого месяца лечения, уровень тестостерона в сыворотке поддерживается до тех пор, пока пациенты получают инъекции каждые 6 месяцев (24 недели). Эффективность лечения можно контролировать путем измерения уровней тестостерона и специфического антигена предстательной железы в сыворотке. Длительная депривация андрогенов посредством двусторонней орхидэктомии или применения аналогов ГнРГ связана с повышенным риском потери костной массы и может привести к остеопорозу и повышению риска переломов костей. Депривация андрогенов может продлевать интервал QT. У пациентов с существующим в анамнезе продлением интервала QT или с факторами риска его возникновения, а также у пациентов, получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать продление интервала QT (см. пункт 4.5), врач должен оценить соотношение пользы и риска, включая возможность возникновения нарушений сердечного ритма типа торсад де поинт, перед началом применения препарата Диферелин SR 22,5 мг. Кроме того, на основе эпидемиологических данных было отмечено, что пациенты могут испытывать метаболические изменения (например, непереносимость глюкозы, стеатоз печени) или повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний во время терапии, депривирующей андрогены. Однако, перспективные данные не подтверждают связи между лечением аналогами ГнРГ и повышением сердечно-сосудистой смертности. Пациенты с повышенным риском метаболических нарушений или сердечно-сосудистых заболеваний должны быть тщательно оценены перед началом лечения и соответствующим образом контролируемы во время терапии, депривирующей андрогены. Применение трипторелина в терапевтических дозах вызывает супрессию оси гипоталамо-гипофизарно-гонадной. Нормальная функция обычно восстанавливается после окончания лечения. Диагностические исследования гонадной функции гипофиза, проводимые во время лечения или после окончания лечения аналогами ГнРГ, могут давать ложные результаты.

Преждевременное половое созревание

Лечение детей с прогрессирующими мозговыми опухолями должно проводиться под тщательным анализом риска и пользы. Следует исключить псевдопреждевременное половое созревание (опухоль или гиперплазия гонад или надпочечников) и независимое от гонадотропинов преждевременное половое созревание (ядерная токсиоз, семейная гиперплазия клеток Лейдига). У девочек первоначальная стимуляция яичников после начала лечения, в результате которой возникает снижение уровня эстрогенов, может привести в первом месяце лечения к легким или умеренным маточным кровотечениям. Лечение длительное и индивидуализированное для каждого пациента. Препарат Диферелин SR 22,5 мг следует применять как можно более точно в регулярных интервалах каждые 6 месяцев. В исключительных случаях задержка даты инъекции препарата на несколько дней (169 ± 3 дня) не влияет на результаты лечения. После прекращения лечения возникают характерные симптомы полового созревания. Информация о будущей фертильности ограничена, однако, кажется, что лечение аналогами ГнРГ не влияет на будущую репродуктивную функцию и фертильность. У большинства девочек регулярные менструации возникают в среднем через год после окончания терапии. Во время терапии аналогами ГнРГ по поводу преждевременного полового созревания центрального происхождения может возникать снижение минеральной плотности костей из-за ожидаемого эффекта супрессии эстрогена. Однако, после прекращения лечения накопление костной массы сохраняется, и лечение, кажется, не влияет на пиковую костную массу в позднем периоде полового созревания. После отмены лечения аналогами ГнРГ может возникать некроз головки бедренной кости. Согласно предполагаемой теории, низкие уровни эстрогенов во время лечения аналогами ГнРГ ослабляют ростковую хрящ. Увеличение скорости роста после прекращения лечения приводит в результате к снижению силы, необходимой для смещения ростковой хрящи. Идиопатическое внутричерепное гипертония У детей и подростков, получающих трипторелин, сообщалось о случаях идиопатического внутричерепного гипертония (псевдоопухоль мозга). Пациентов следует предупредить о возможности возникновения объективных и субъективных симптомов идиопатического внутричерепного гипертония, включая тяжелые или повторяющиеся головные боли, нарушения зрения и шум в ушах. Если у пациента возникает идиопатическое внутричерепное гипертония, следует рассмотреть возможность отмены трипторелина.

4.5 Взаимодействие с другими препаратами и другие виды взаимодействия

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении трипторелина с препаратами, влияющими на выделение гонадотропинов в гипофизе. Рекомендуется контролировать гормональный статус пациента. Депривация андрогенов может продлевать интервал QT, поэтому следует тщательно рассмотреть одновременное применение препарата Диферелин SR 22,5 мг с другими препаратами, продлевающими интервал QT, или препаратами, вызывающими нарушения сердечного ритма типа торсад де поинт, такими как антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, добефтилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические препараты и т. д. (см. пункт 4.4). Дети и подростки Исследования по взаимодействиям проводились только у взрослых.

4.6 Влияние на фертильность, беременность и лактацию

Беременность Препарат Диферелин SR 22,5 мг показан для применения у взрослых мужчин и у детей. Существуют очень ограниченные данные о применении трипторелина у женщин во время беременности. Препарат Диферелин SR 22,5 мг не показан для применения у женщин. Следует убедиться, что пациентка не беременна перед назначением препарата Диферелин SR 22,5 мг. Не следует применять трипторелин во время беременности, поскольку сочетанное применение агонистов ГнРГ связано с теоретическим риском выкидыша или аномалий плода. У женщин детородного возраста перед началом лечения следует провести тщательное обследование для исключения беременности. Во время лечения следует применять негормональные методы контрацепции до восстановления менструаций. Исследования на животных показали влияние на репродукцию (см. пункт 5.3). Лактация Препарат Диферелин SR 22,5 мг не показан для применения у женщин во время лактации.

4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Не исследовалось влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако, способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами может быть нарушена, если у пациента возникают головокружение, сонливость и нарушения зрения, являющиеся побочными эффектами лечения или основного заболевания.

4.8 Побочные эффекты

Общая переносимость у мужчин Поскольку пациенты с местно распространенным или метастатическим гормонозависимым раком предстательной железы обычно являются пожилыми людьми и у них существуют другие заболевания, типичные для пожилого возраста, побочные эффекты препарата сообщили более 90% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, оценка наличия причинно-следственной связи между примененным препаратом и возникающим симптомом является трудной. Как и в случае с лечением другими агонистами ГнРГ или после хирургической кастрации, наиболее часто встречающиеся побочные эффекты, связанные с лечением трипторелином, были обусловлены предсказуемым фармакологическим эффектом. Эти эффекты включали приливы и снижение либидо. Все побочные эффекты, за исключением иммунно-аллергических реакций (редко) и реакций в месте инъекции (<5%), связаны со снижением уровня тестостерона. Считается, что сообщенные следующие побочные эффекты, вероятно, связаны с применением трипторелина. Большинство из них известны как связанные с биохимической или хирургической кастрацией. Частота побочных эффектов классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1>Дополнительные побочные эффекты, выявленные в период после введения на рынокЧастота неизвестнаРасстройства крови и лимфатической системы Очень частоЧастоНечастоРедкоТромбоцитоз Расстройства сердца Аритмия Выдление интервала QT* (см. пункт 4.4 и 4.5) Расстройства уха и вестибулярного аппарата Шум в ушах Головокружение Расстройства эндокринной системы Инсульт гипофиза** Расстройства глаза Нарушение зрения Неправильное ощущение в глазах Расстройства зрения Расстройства желудка и кишечника Сухость во рту Тошнота Боль в животе Запор Диарея Рвота Вздутие Расстройства вкуса Вздутие с отхождением газов Расстройства общего характера и состояния в месте инъекции Слабость Реакция в месте инъекции (в том числе покраснение, воспаление и боль) Отек Летаргия Отеки периферических тканей Боль Озноб Сонливость Боль в грудной клетке Трудность в поддержании вертикального положения Симптомы, подобные гриппу Лихорадка Плохое самочувствие Расстройства иммунной системы Анафилактический шок Инфекции и инвазии Затруднение дыхания Дополнительные побочные эффекты, выявленные в период после введения на рынокЧастота неизвестнаРасстройства репродуктивной системы и молочной железы Очень частоЧастоНечастоРедкоКровотечение из влагалища (в том числе маточное кровотечение, кровотечение при отмене, маточное кровотечение, выделения, кровотечение из влагалища, включая метроррагию) Боль в молочной железе Боль в области таза Гинекомастия Боль в яичках Расстройства дыхательной системы, грудной клетки и средостения Затруднение дыхания Кровотечение из носа Затруднение дыхания в положении лежа Расстройства кожи и подкожной ткани Чрезмерное потоотделение Акне Алопеция Покраснение Зуд Крапивница Пузырчатая сыпь Пятна Отек Кровоизлияние Расстройства сосудов Удары горяча Надежное артериальное давление * Частота указана на основе общей частоты для всей класса агонистов ГнРГ** Побочный эффект, сообщенный после первого введения у пациентов с аденомой гипофизаТрипторелин вызывает переходящее увеличение уровня циркулирующего тестостерона в течение первой недели после первой инъекции препарата с продленным высвобождением. При таком первоначальном увеличении уровня циркулирующего тестостерона у небольшого процента пациентов (≤ 5%) может возникать переходящее усиление субъективных и объективных симптомов рака предстательной железы (внезапное ухудшение заболевания), которое обычно проявляется усилением симптомов со стороны мочевыводящих путей (<2%) и болью, связанной с метастазами (5%), которые можно лечить симптоматически. Эти симптомы являются переходящими и обычно исчезают в течение одного-двух недель. В отдельных случаях возникало ухудшение симптомов заболевания, проявляющееся обструкцией мочевыводящих путей или компрессией спинного мозга, связанной с метастазами. Поэтому пациентов с метастазами в позвоночник и (или) обструкцией верхнего или нижнего отдела мочевыводящих путей следует внимательно наблюдать в первые недели терапии (см. пункт 4.4). Применение аналогов ГнРГ в терапии рака предстательной железы может быть связано с повышенной потерей костной массы и может привести к остеопорозу, а также к повышению риска переломов костей. Это также может привести к неправильной диагностике метастазов в кости. У пациентов, получающих длительное лечение аналогами ГнРГ в комбинации с радиотерапией, может возникать повышенная частота побочных эффектов, в основном со стороны желудочно-кишечного тракта и связанных с радиотерапией. Общая переносимость у детей (см. пункт 4.4) Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1>

* После введения препарата на рынок сообщалось о случаях судорог у пациентов, принимающих аналоги ГнРГ, включая трипторелин.Общие сведения У пациентов, леченных аналогами ГнРГ, сообщалось о увеличении количества лимфоцитов. Это вторичное лимфоцитоз, по-видимому, связано с кастрацией, индуцированной ГнРГ, и, кажется, указывает на то, что половые гормоны участвуют в процессе инволюции тимуса.

4.9 Передозировка

Фармакологические свойства препарата Диферелин SR 22,5 мг и его способ введения делают случайную или намеренную передозировку маловероятной. Нет данных о передозировке у людей. Исследования на животных показывают, что при введении более высоких доз препарата Диферелин SR 22,5 мг не наблюдается других эффектов, кроме намеченного терапевтического воздействия на уровень половых гормонов и репродуктивную систему. В случае передозировки показано симптоматическое лечение.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: гормоны и их производные, аналоги гонадотропин-рилизинг гормона. Код АТС: L02AE04. Механизм действия и фармакодинамические эффекты Трипторелин, аналог ГнРГ, введенный в виде инъекций, действует как сильный ингибитор секреции гонадотропинов. Исследования на животных и у людей показали, что после введения трипторелина наблюдается первоначальный и кратковременный рост уровня циркулирующего лютеинизирующего гормона (ЛГ), фоллитропина (ФСГ), тестостерона у мужчин и эстрадиола у женщин. Однако длительное и постоянное введение трипторелина приводит к снижению секреции ЛГ и ФСГ, а также к подавлению синтеза стероидов в яичках и яичниках. У мужчин с раком предстательной железы: снижение уровня тестостерона в сыворотке крови до уровня, обычно наблюдаемого у мужчин после хирургической кастрации, происходит через 2-4 недели после начала лечения. Препарат Диферелин SR 22,5 мг был разработан для обеспечения введения 22,5 мг трипторелина в течение 6 месяцев. После достижения уровня тестостерона, подобного уровню после кастрации, в конце первого месяца лечения, уровень тестостерона поддерживается до тех пор, пока пациент получает последующие инъекции каждые 24 недели. Это приводит к атрофии половых желез. Эти эффекты обычно обратимы после прекращения введения препарата. Эффективность лечения можно контролировать, определяя уровень тестостерона в сыворотке крови и уровень простат-специфического антигена (ПСА). В ходе программы клинических исследований было показано, что препарат Диферелин SR 22,5 мг обеспечивает 97% медианы относительного снижения уровня ПСА через 6 месяцев. В экспериментальных моделях на животных введение трипторелина приводит к подавлению роста некоторых гормонозависимых опухолей предстательной железы. Клиническая эффективность и безопасность при лечении рака предстательной железы Введение препарата Диферелин SR 22,5 мг у пациентов с avanzированным раком предстательной железы в виде инъекций в течение 12 месяцев (2 инъекции) привело к снижению уровня тестостерона до уровня после кастрации у 97,5% пациентов через 4 недели и поддержанию уровня тестостерона после кастрации у 93,0% пациентов в течение 2-12 месяцев лечения. У пациентов с местно avanzированным раком предстательной железы результаты нескольких рандомизированных, долгосрочных клинических исследований показали большую пользу от терапии антиандрогенами (АДТ) в сочетании с радиотерапией (РТ) по сравнению с только радиотерапией (РТ) (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D’Amico et al., JAMA, 2008). В рандомизированном клиническом исследовании III фазы (EORTC 22961) с участием 970 пациентов с местно avanzированным раком предстательной железы (в основном с T2c – T4 и несколькими пациентами с T1C до T2B с местным заболеванием лимфатических узлов), из которых 483 были распределены в группу с кратковременной супрессией андрогенов (6 месяцев) в сочетании с радиотерапией, а 487 - в группу с долговременной терапией, сравнивались с помощью анализа равнозначности (non-inferiority) кратковременную и долговременную гормональную терапию агонистами ЛГРГ, в основном трипторелином (62,2%) или гозерелином (30,1%), во время или после радиотерапии. В целом, общая смертность через 5 лет в группе с "кратковременной гормональной терапией" и "долговременной гормональной терапией" составила соответственно 19,0% и 15,2%, а относительный риск 1,42 (верхний односторонний доверительный интервал (CI) составил 1,79 для уровня доверия 95,71%, а двусторонний доверительный интервал (CI) [1,09; 1,85] для уровня доверия 95,71% Граничные уровни значимости (p-значение) при тестировании различий между группами, в которых использовались разные терапии, составили: 0,65 при тестировании равнозначности и 0,0082 при пост-хок тесте). Пятилетняя смертность, явно связанная с раком простаты, в группе с "кратковременной гормональной терапией" и "долговременной гормональной терапией" составила соответственно 4,78% и 3,2%, а относительный риск 1,71 (95% CI [1,14 до 2,57], p = 0,002). Общий уровень качества жизни, оцениваемый в соответствии с QLQ-C30, не различался существенно в обеих группах (P = 0,37). Показание для использования в локализованном раке предстательной железы высокого риска основано на результатах использования комбинации радиотерапии с аналогами ГнРГ. Были проанализированы результаты пяти опубликованных клинических исследований (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 и D’Amico et al., JAMA, 2008), которые показали пользу от использования комбинации аналогов ГнРГ с радиотерапией. Среди участников вышеуказанных исследований различие пациентов с показанием из-за местно avanzированного рака предстательной железы и локализованного рака предстательной железы высокого риска не было возможным. У пациентов с раком предстательной железы с метастазами, резистентными к кастрации, клинические исследования показали пользу от включения в лечение аналогов ГнРГ, таких как трипторелин, абиратерон ацетат, ингибитор биосинтеза андрогенов, или энзалутамид, ингибитор рецептора андрогенов. Клиническая эффективность и безопасность при лечении детей с преждевременным половым созреванием В несовместимом клиническом исследовании 44 детей с преждевременным половым созреванием (39 девочек и 5 мальчиков) были лечены с помощью двух инъекций препарата Диферелин SR 22,5 мг, введенных в течение 12 месяцев (48 недель). Снижение стимулированных уровней ЛГ до уровней до периода полового созревания было достигнуто у 95,5% пациентов через 3 месяца, и соответственно у 93,2% и 97,7% пациентов через 6 и 12 месяцев. В результате лечения наблюдалась регрессия или стабилизация вторичных половых признаков, а также замедление ускоренного костного возраста и роста. У девочек, первоначальная стимуляция яичников после начала лечения, в результате которой происходит снижение уровня эстрогена, может привести в первом месяце лечения к кровотечению из влагалища легкой или умеренной степени.

5.2 Фармакокинетические свойства

ВсасываниеПосле введения одной инъекции препарата Диферелин SR 22,5 мг у пациентов с раком предстательной железы время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляло 3 (2-12) часа, а максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови составляла 40,0 (22,2-76,8) нг/мл. У детей с преждевременным половым созреванием Tmax составлял 4 (2-8) часа, а Cmax составлял 39,9 (19,1-107,0) нг/мл. Трипторелин не накапливалась в течение 12 месяцев лечения. РаспределениеРезультаты фармакокинетических исследований, проведенных у здоровых мужчин, показывают, что после внутривенного введения трипторелин распределяется и элиминируется в соответствии с трехкомпартментной моделью, а периоды полувыведения составляют примерно 6 минут, 45 минут и 3 часа. Объем распределения в состоянии равновесия трипторелина после внутривенного введения 0,5 мг трипторелина ацетата составил примерно 30 л у здоровых добровольцев мужского пола. Поскольку нет доказательств того, что трипторелин в клинически значимых концентрациях связывается с белками плазмы, взаимодействия препарата, связанные с механизмом вытеснения из места связывания, маловероятны. МетаболизмМетаболитов трипторелина у людей не обнаружено. Однако, данные фармакокинетических исследований, проведенных у людей, показывают, что фрагменты С-конца, образующиеся в результате тканевой деградации, либо полностью разрушаются в ткани, либо быстро разрушаются в плазме или удаляются почками. ЭлиминацияТрипторелин элиминируется почками и печенью. После внутривенного введения трипторелина в дозе 0,5 мг у здоровых добровольцев мужского пола 42% дозы было выведено с мочой в виде неизмененной трипторелина, это значение увеличилось до 62% у лиц с нарушением функции печени. Поскольку клиренс креатинина (Cl) у здоровых добровольцев составил 150 мл/мин, а у лиц с нарушением функции печени - только 90 мл/мин, это указывает на то, что печень является основным местом элиминации трипторелина. У этих здоровых добровольцев фактический период полувыведения трипторелина составил 2,8 часа, а общий клиренс трипторелина составил 212 мл/мин, эта последняя величина зависела от общей элиминации печени и почек. Особые популяцииПосле внутривенного введения трипторелина в дозе 0,5 мг у лиц с умеренной нарушением функции почек (Cl 40 мл/мин) период полувыведения трипторелина составил 6,7 часа, 7,81 часа у лиц с тяжелым нарушением функции почек (Cl 8,9 мл/мин) и 7,65 часа у пациентов с нарушением функции печени (Cl 89,9 мл/мин). Влияние возраста и расы на фармакокинетику трипторелина не было предметом систематических исследований. Однако, фармакокинетические данные, полученные у здоровых добровольцев мужского пола в возрасте 20-22 лет с повышенным клиренсом креатинина (приблизительно 150 мл/мин), показывают, что трипторелин элиминировалась в два раза быстрее в популяции молодых людей. Это связано с тем, что клиренс трипторелина коррелирует с общим клиренсом креатинина, который, как известно, уменьшается с возрастом. Учитывая широкий маржи безопасности трипторелина и то, что препарат Диферелин SR 22,5 мг представляет собой форму с замедленным высвобождением, не рекомендуется корректировка дозы у пациентов с нарушением функции почек или печени. Взаимодействие фармакокинетики и фармакодинамикиВзаимодействие фармакокинетики и фармакодинамики трипторелина не является простым для оценки, поскольку оно нелинейное и зависит от времени. Поэтому после одноразового введения у пациентов, ранее не леченных, трипторелин вызывает дозозависимый рост реакции ЛГ и ФСГ. После введения формы с замедленным высвобождением трипторелин стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ в течение первых дней после введения дозы, а в результате - также секрецию тестостерона. Согласно результатам различных исследований биоэквивалентности, максимальное увеличение уровня тестостерона достигается через примерно 4 дня при равновесной концентрации (C), которая не зависит от скорости высвобождения трипторелина. Этот первоначальный ответ исчезает, несмотря на продолжающуюся экспозицию трипторелина, и его место занимает прогрессирующее и равновесное снижение уровня тестостерона. Также в этом случае величина экспозиции трипторелина может существенно изменяться без влияния на изменения уровня тестостерона.

5.3 Предклинические данные о безопасности

Токсичность трипторелина вне репродуктивной системы является низкой. Наблюдаемые эффекты были в основном связаны с усилением фармакологических эффектов трипторелина. В исследованиях хронической токсичности в клинически значимых дозах трипторелин индуцировал макро- и микроскопические изменения в репродуктивных органах самцов крыс, собак и обезьян. Считается, что они были реакцией на супрессию гонадальной функции, вызванной фармакологической активностью вещества. Эти изменения частично обратились после его отмены. После подкожного введения трипторелина в дозе 10 мкг/кг массы тела крысам в 6-15-й день беременности трипторелин не оказал эмбриотоксического, тератогенного или любого другого влияния на развитие потомства (поколение F1) или их репродуктивную функцию. В дозе 100 мкг/кг массы тела наблюдалась редукция прибавки массы тела матки и увеличение количества резорбций. Трипторелин не является мутагенным в условиях in vitro или in vivo. У мышей не было обнаружено онкогенного эффекта трипторелина в дозах до 6000 мкг/кг массы тела в течение до 18 месяцев лечения. В 23-месячном исследовании онкогенного эффекта у крыс было показано почти 100% частота возникновения доброкачественных опухолей гипофиза для каждой дозы, которые привели к преждевременной смерти животных. Увеличение частоты возникновения опухолей гипофиза у крыс обычно связано с лечением агонистами ГнРГ. Клиническое значение этого наблюдения не известно.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

6.1 Перечень вспомогательных веществ

Порошок: кополимер молочной и гликолевой кислот (PLG 75/25 COOH), кополимер молочной и гликолевой кислот (PLG 85/15 лаурил эстер), маннитол, карамелоза натрия, полисорбат 80. Растворитель: вода для инъекций.

6.2 Фармацевтическая несовместимость

Не смешивать препарат с другими препаратами, поскольку не проводились исследования по совместимости.

6.3 Срок годности

4 года. Использовать немедленно после реconstitution. С микробиологической точки зрения, готовую к использованию суспензию для инъекций следует использовать немедленно после восстановления. Если суспензия для инъекций не используется немедленно после восстановления, пользователь отвечает за обеспечение соответствующего времени и условий хранения до момента введения, обычно не должны превышать 24 часа при температуре 2-8°C.

6.4 Специальные меры предосторожности при хранении

Не хранить при температуре выше 25°C. Для получения информации о условиях хранения препарата после восстановления см. пункт 6.3.

6.5 Вид и содержание упаковки

Ампула с порошком: ампула из прозрачного, светло-коричневого стекла типа I объемом 6 мл, с пробкой из бромобутиловой резины, алюминиевой крышкой и темно-зеленой крышкой типа flip-off. Ампула с растворителем: ампула из прозрачного, бесцветного стекла типа I, содержащая 2 мл стерильного растворителя для приготовления суспензии, и набор с блистером, содержащим шприц и 2 иглы для инъекций, все в картонной коробке.

6.6 Специальные меры предосторожности при удалении и подготовке препарата к использованию

Суспензию для инъекций необходимо восстановить в асептических условиях, используя только растворитель, прилагаемый к упаковке. Необходимо тщательно соблюдать инструкции по восстановлению, указанные ниже и в инструкции к препарату. С помощью иглы для восстановления (20G, без защитного устройства) необходимо взять растворитель из ампулы в прилагаемый шприц и перелить его в ампулу с порошком. Суспензию необходимо восстановить, осторожно встряхивая ампулу, пока не получится однородная суспензия молочной консистенции. Необходимо проверить, что в ампуле не осталось неповторенного порошка. Полученную суспензию необходимо взять в шприц без переворачивания ампулы. Затем необходимо заменить иглу и с помощью иглы для инъекций (20G, оснащенной защитным устройством) ввести препарат пациенту. Поскольку препарат представляет собой суспензию, его необходимо ввести как можно быстрее, чтобы предотвратить осаждение. Только для одноразового использования. Использованные иглы, непотребленную суспензию или любые отходы необходимо удалить в соответствии с местными правилами. Все непотребленные остатки препарата или его отходы необходимо удалить в соответствии с национальными правилами.

7. УПОЛНОМОЧЕННЫЙ ОРГАН, ИМЕЮЩИЙ РАЗРЕШЕНИЕ НА ВВЕДЕНИЕ В ОБОРОТ

РАЗРЕШЕНИЕ НА ВВЕДЕНИЕ В ОБОРОТ

Ipsen Pharma, 65 Quai Georges Gorse, 92 100 Boulogne Billancourt, Франция.

8. НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА ВВЕДЕНИЕ В ОБОРОТ

17882.

9. ДАТА ВЫДАНИЯ ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ НА ВВЕДЕНИЕ В ОБОРОТ И ДАТА ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ

ДАТА ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ

Дата выдачи первого разрешения на введение в оборот: 02.03.2011. Дата последнего продления разрешения: 14.02.2020.

10. ДАТА УТВЕРЖДЕНИЯ ИЛИ ЧАСТИЧНОГО ИЗМЕНЕНИЯ ТЕКСТА

ХАРАКТЕРИСТИКИ ПРЕПАРАТА

• 18.10.2024.