CEFUAAR 1.5 G

INSTRUÇÕES para aplicação médica do medicamento QUETIAPINA (QUETIAPINE)

Composição

substância ativa: quetiapina; 1 comprimido contém 25 mg ou 100 mg, ou 200 mg, ou 300 mg de quetiapina (na forma de quetiapina fumarato); excipientes: monoidratado de lactose, celulose microcristalina, glicolato de sódio (tipo A), povidona, di-hidratado de fosfato de cálcio de base dupla, estearato de magnésio; revestimento de comprimidos de 25 mg: polietileno glicol, dióxido de titânio (E 171), hidroxipropilmetilcelulose, óxido de ferro vermelho (E 172), óxido de ferro amarelo (E 172); revestimento de comprimidos de 100 mg: polietileno glicol, dióxido de titânio (E 171), hidroxipropilmetilcelulose, óxido de ferro amarelo (E 172); revestimento de comprimidos de 200 mg e 300 mg: polietileno glicol, hidroxipropilmetilcelulose, dióxido de titânio (E 171), talco.

Forma farmacêutica

Comprimidos revestidos.

Propriedades físico-químicas principais

Comprimidos de 25 mg – comprimidos redondos e convexos, revestidos, de cor pérola, com gravação "R" ou lisos de um lado e com gravação "25" do outro lado; comprimidos de 100 mg – comprimidos redondos e convexos, revestidos, de cor amarela, com gravação "R" ou lisos de um lado e com gravação "100" do outro lado; comprimidos de 200 mg – comprimidos redondos e convexos, revestidos, de cor branca, com gravação "R" ou lisos de um lado e com gravação "200" do outro lado; comprimidos de 300 mg – comprimidos alongados e convexos, revestidos, de cor branca, com gravação "R" ou lisos de um lado e com gravação "300" do outro lado.

Grupo farmacoterapêutico

Antipsicóticos. Quetiapina. Código ATC N05A H04.

Propriedades farmacológicas

Farmacodinâmica

A quetiapina é um derivado da dibenzotiazepina, que exerce uma ação neuroléptica. A quetiapina e seu metabólito ativo N-desalquilquetiapina interagem com uma variedade de receptores de neurotransmissores. Não está claro qual é a contribuição do metabólito N-desalquilado para o efeito farmacológico do medicamento.

A quetiapina tem afinidade pelos receptores de serotonina 5HT2 e 5HT1A (in vitro Ki igual a 288 e 557 nM, respectivamente) e pelos receptores de dopamina D1 e D2 (in vitro Ki igual a 558 e 531 nM, respectivamente). Acredita-se que essa combinação de antagonismo de receptor com seletividade relativa para os receptores 5HT2, em comparação com os receptores D2, esteja na base das propriedades antipsicóticas clínicas do medicamento, bem como da baixa frequência de desenvolvimento de sintomas extrapiramidais. A quetiapina também apresenta alta afinidade pelos receptores de histamina H1 (in vitro Ki igual a 10 nM) e pelos receptores adrenérgicos alfa1 (in vitro Ki igual a 13 nM) com menor afinidade pelos receptores adrenérgicos alfa2 (in vitro Ki igual a 782 nM). A quetiapina não se liga aos receptores colinérgicos muscarínicos e benzodiazepínicos.

O N-desalquilquetiapina apresenta afinidade semelhante à quetiapina pelos receptores de serotonina 5HT2 e pelos receptores de dopamina D1 e D2.

Além disso, semelhante à quetiapina, o N-desalquilquetiapina apresenta alta afinidade pelos receptores de serotonina 5HT1 e pelos receptores histaminérgicos e adrenérgicos alfa1 com menor afinidade pelos receptores adrenérgicos alfa2.

Farmacocinética

Na faixa de doses clinicamente relevantes, a farmacocinética da quetiapina e do N-desalquilquetiapina é linear. A cinética da quetiapina em homens e mulheres, fumantes e não fumantes, não difere.

Absorção. A quetiapina é bem absorvida no trato gastrointestinal após administração oral. Em um estudo com o medicamento marcado com isótopos radioativos, aproximadamente 73% foi excretado na urina e 21% nas fezes durante uma semana. A biodisponibilidade da quetiapina é praticamente não alterada quando o medicamento é administrado com alimentos, com aumento de 25% e 15% nos valores de Cmax e AUC, respectivamente. O pico de concentração do medicamento no plasma é alcançado após 2 horas de administração oral. A concentração molar do metabólito ativo N-desalquilquetiapina no estado de equilíbrio é de 35% daquela da quetiapina.

Distribuição. O volume de distribuição da quetiapina é de 10 ± 4 L/kg, e a ligação às proteínas plasmáticas é de 83%.

Eliminação e metabolismo. O período de meia-vida da quetiapina é de aproximadamente 6-7 horas após administração oral de doses clinicamente recomendadas. Esse valor é de aproximadamente 12 horas para o N-desalquilquetiapina. Em média, a fração molar do quetiapina livre e seu metabólito ativo excretado na urina é inferior a 5%.

A quetiapina é intensamente metabolizada no fígado, e menos de 5% da dose administrada é excretada na urina e fezes após uma semana. Devido ao metabolismo intenso da quetiapina no fígado, é provável que a concentração do medicamento no plasma seja maior em indivíduos com disfunção hepática, e pode ser necessário ajustar a dose.

As principais reações de metabolismo da quetiapina incluem oxidação da cadeia lateral alquílica, hidroxilação do anel dibenzotiazepínico, sulfooxidação e conjugação (fase 2). Os principais metabólitos da quetiapina no plasma humano são produtos de oxidação e sulfooxidação, nenhum dos quais apresenta atividade farmacológica.

O principal enzima do sistema citocromo P450 responsável pelo metabolismo da quetiapina é o CYP 3A4. A formação do metabólito N-desalquilado e a eliminação da quetiapina são realizadas principalmente por meio da ação desse enzima.

Em estudos in vitro, demonstrou-se que a quetiapina e alguns de seus metabólitos (incluindo o N-desalquilquetiapina) são fracos inibidores dos enzimas do sistema citocromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. No entanto, tal inibição in vitro é observada apenas em concentrações que são 5-50 vezes maiores do que as concentrações no organismo humano após administração do medicamento em doses de 300-800 mg/dia.

Características clínicas

Indicações

Tratamento da esquizofrenia.

Tratamento de episódios maníacos associados a transtornos bipolares.

Contraindicações

Sensibilidade aumentada a qualquer um dos componentes do medicamento.

Uso concomitante de inibidores do citocromo P450, como inibidores da protease do HIV, antifúngicos azóis, eritromicina, claritromicina e nefazodona.

Interações com outros medicamentos e outras formas de interação

Devido ao efeito da quetiapina no sistema nervoso central, deve ser usado com cautela em combinação com outros medicamentos que afetam o sistema nervoso central.

A quetiapina deve ser usada com cautela em combinação com medicamentos serotonérgicos, como inibidores da MAO, inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN) ou antidepressivos tricíclicos, pois aumenta o risco de desenvolver síndrome serotoninérgica, um estado potencialmente perigoso para a vida (ver seção "Precauções").

A quetiapina potencializa os efeitos do álcool, portanto, durante o tratamento com quetiapina, deve-se evitar o consumo de álcool.

O citocromo P450 (CYP) 3A4 é o enzima que principalmente metaboliza a quetiapina. Em um estudo de interação em voluntários saudáveis, a administração concomitante de quetiapina (25 mg) com cetoconazol (inibidor do CYP 3A4) resultou em aumento de 5-8 vezes da AUC da quetiapina. Portanto, a administração concomitante de quetiapina com inibidores do CYP 3A4 é contraindicada. Além disso, não é recomendado consumir suco de toranja durante o tratamento com quetiapina.

Durante um estudo de administração múltipla para avaliar a farmacocinética da quetiapina, que foi administrada antes e durante o tratamento com carbamazepina (indutor de enzima hepática), a administração concomitante de carbamazepina aumentou significativamente a depuração da quetiapina. Esse aumento na depuração reduziu a exposição sistêmica da quetiapina (medida pela área da curva AUC) para um nível que era, em média, 13% da exposição durante a administração apenas da quetiapina, embora em alguns pacientes tenha sido observado um efeito maior.

Como resultado dessa interação, podem ocorrer concentrações mais baixas no plasma, o que pode afetar a eficácia da terapia com quetiapina.

A administração concomitante de quetiapina e fenitoína (outro indutor de enzima microsomal) resultou em aumento de aproximadamente 450% na depuração da quetiapina. O início do tratamento com quetiapina em pacientes que recebem um indutor de enzima hepática só deve ser feito se o médico acreditar que os benefícios do uso da quetiapina superam os riscos associados à interrupção do indutor de enzima hepática. É importante que qualquer alteração na administração do indutor seja gradual. Se necessário, ele deve ser substituído por um não indutor (por exemplo, valproato de sódio) (ver seção "Precauções").

A farmacocinética da quetiapina não é significativamente alterada pela administração concomitante de antidepressivos como imipramina (conhecido inibidor do CYP 2D6) ou fluoxetina (conhecido inibidor do CYP 3A4 e CYP 2D6).

A administração concomitante de antipsicóticos como risperidona ou haloperidol não resultou em alterações significativas na farmacocinética da quetiapina. A administração concomitante de quetiapina e tioridazina resultou em aumento de aproximadamente 70% na depuração da quetiapina.

Quando administrado com cimetidina, a farmacocinética da quetiapina não foi alterada.

A farmacocinética do lítio não foi alterada quando administrado com quetiapina.

Em um estudo que comparou a combinação de lítio com quetiapina e placebo com quetiapina em pacientes adultos com mania aguda, foi observado aumento na frequência de eventos extrapiramidais (especialmente tremor), sonolência e aumento de peso na grupo com lítio em comparação com o grupo com placebo.

Na farmacocinética do valproato de sódio e quetiapina, não foram observadas alterações clinicamente significativas quando administrados concomitantemente. Em um estudo retrospectivo com crianças e adolescentes que receberam valproato de sódio, quetiapina ou combinação desses medicamentos, foi observado aumento no número de casos de leucopenia e neutropenia no grupo que recebeu ambos os medicamentos em comparação com os grupos que receberam esses medicamentos separadamente.

Estudos de interação com medicamentos cardiovasculares não foram realizados.

Deve-se ter cautela ao administrar quetiapina com medicamentos que alteram o equilíbrio eletrolítico ou prolongam o intervalo QT.

Em pacientes que receberam quetiapina, foram relatados casos de resultados falso-positivos no teste de imunoanálise enzimática para metadona e antidepressivos tricíclicos. É recomendável verificar resultados duvidosos de imunoanálise de triagem usando um método cromatográfico apropriado.

A quetiapina pode atuar como antagonista da levodopa e agonista da dopamina.

A quetiapina não induz enzimas hepáticas que metabolizam a antipirina.

A administração concomitante de quetiapina (150 mg, 2 vezes ao dia) e divalproato (500 mg, 2 vezes ao dia) aumentou a concentração máxima (Cmax) do ácido valproico no plasma em 11%. Essas alterações não são clinicamente significativas.

A quetiapina pode ser administrada independentemente da ingestão de alimentos ou com alimentos.

Interações com fitoterápicos não foram estabelecidas.

Precauções

Crianças

A quetiapina não é recomendada para uso em crianças devido à falta de dados que comprovem sua eficácia nessa faixa etária. Estudos clínicos da quetiapina mostraram que, além do perfil de segurança conhecido para adultos, a frequência de alguns eventos adversos é maior em crianças do que em adultos (aumento do apetite, aumento do nível de prolactina no soro, sintomas extrapiramidais), e também foi detectado um evento que não foi observado anteriormente em estudos com pacientes adultos (aumento da pressão arterial). Além disso, em crianças e adolescentes, foram observadas alterações nos parâmetros da função da tireoide.

Também deve-se observar que o efeito tardio do tratamento com quetiapina no crescimento e amadurecimento sexual não foi estudado por um período superior a 26 semanas. O efeito a longo prazo na desenvolvimento cognitivo e comportamental é desconhecido.

Durante estudos clínicos com pacientes pediátricos e adolescentes, o tratamento com quetiapina foi associado a uma frequência aumentada de sintomas extrapiramidais em pacientes que receberam tratamento para esquizofrenia e mania bipolar.

Suicídio/suicídio e pensamentos ou piora clínica

A depressão no transtorno bipolar está associada a um risco aumentado de pensamentos suicidas, autolesões e suicídio (eventos relacionados ao suicídio). Esse risco persiste até que uma remissão significativa seja estabelecida. Como a melhora pode não ser observada nos primeiros semanas de tratamento ou mais, os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente até que essa melhora ocorra. De acordo com a experiência clínica geral, o risco de suicídio pode aumentar nos estágios iniciais de melhora.

Além disso, é necessário considerar o risco potencial de eventos relacionados ao suicídio após a interrupção abrupta do tratamento com quetiapina devido a fatores de risco conhecidos para a doença em questão.

Outros transtornos psiquiátricos para os quais a quetiapina é prescrita também podem estar associados a um risco aumentado de eventos relacionados ao suicídio. Além disso, esses transtornos podem ocorrer concomitantemente com episódios depressivos.

Ao tratar pacientes com outros transtornos psiquiátricos, devem-se tomar as mesmas precauções que aquelas tomadas ao tratar pacientes com episódios depressivos graves.

Pacientes com histórico de eventos relacionados ao suicídio ou que demonstram um alto nível de pensamentos suicidas antes do início do tratamento têm um risco maior de desenvolver pensamentos ou tentativas de suicídio e devem ser monitorados cuidadosamente durante o tratamento. Uma metanálise de estudos clínicos de antidepressivos em pacientes adultos com transtornos psiquiátricos mostrou um risco aumentado de comportamento suicida em pacientes com menos de 25 anos.

Um monitoramento cuidadoso dos pacientes e, em particular, daqueles com alto risco, deve ser realizado juntamente com a terapia medicamentosa, especialmente no início do tratamento e durante as alterações de dose. Os pacientes (e os cuidadores dos pacientes) devem ser alertados sobre a necessidade de monitorar a piora clínica, comportamento suicida ou pensamentos e procurar ajuda médica imediatamente se esses sintomas ocorrerem.

Risco metabólico

Com base nas alterações observadas durante os estudos clínicos, relacionadas aos parâmetros de peso, glicose no sangue (ver hiperglicemia) e lipídios, existe a possibilidade de piora do perfil de risco metabólico em pacientes individuais, para os quais deve ser prescrito um tratamento apropriado.

Sintomas extrapiramidais

Durante os estudos, a quetiapina foi associada a um aumento na frequência de sintomas extrapiramidais em comparação com o placebo em pacientes que receberam tratamento para episódios de depressão maior associados ao transtorno bipolar e depressão maior.

Discinesia tardia

Se os sinais e sintomas de discinesia tardia ocorrerem, deve-se considerar a redução da dose ou a interrupção do tratamento com quetiapina. Os sintomas de discinesia tardia podem piorar e até ocorrer após a interrupção do tratamento.

Sonolência

O tratamento com quetiapina está associado à sonolência e sintomas semelhantes, como sedação. Durante os estudos clínicos com pacientes com depressão bipolar, esses sintomas ocorreram geralmente dentro dos primeiros 3 dias de tratamento e foram principalmente leves a moderados em intensidade. Para pacientes com depressão bipolar e pacientes com episódios depressivos que desenvolvem sonolência, pode ser necessário monitoramento durante 2 semanas após o início da sonolência ou até que os sintomas desapareçam, ou pode ser necessário considerar a interrupção do tratamento.

Hipotensão ortostática

O tratamento com quetiapina foi associado à hipotensão ortostática e tontura concomitante, que, semelhante à sonolência, geralmente ocorrem durante o período de titulação da dose. Esses eventos podem contribuir para um aumento na frequência de lesões acidentais (quedas), especialmente entre pacientes idosos. Portanto, os pacientes devem ser aconselhados a serem cuidadosos enquanto se adaptam aos possíveis efeitos do medicamento.

A quetiapina deve ser usada com cautela em pacientes com doenças cardiovasculares e cerebrovasculares conhecidas ou outros estados que possam levar à hipotensão arterial. A quetiapina pode causar hipotensão ortostática, especialmente no início da titulação da dose, portanto, é necessário reduzir a dose ou alongar a titulação nesses casos.

Síndrome de apneia do sono

A síndrome de apneia do sono foi registrada em pacientes que receberam quetiapina. Em pacientes que recebem depressantes do sistema nervoso central e que têm histórico ou estão em risco de apneia do sono, como aqueles com excesso de peso/obesidade ou homens, a quetiapina deve ser usada com cautela.

Convulsões

Durante os estudos clínicos, não houve diferença na frequência de convulsões entre pacientes que receberam quetiapina e pacientes do grupo placebo. Como ocorre com outros medicamentos antipsicóticos, é recomendável usar a quetiapina com cautela em pacientes com histórico de convulsões.

Síndrome neuroléptica maligna

A síndrome neuroléptica maligna pode estar associada ao tratamento com antipsicóticos, incluindo a quetiapina. As manifestações clínicas incluem hipertermia, alterações do estado mental, rigidez muscular, instabilidade vegetativa e aumento do nível de creatina quinase. Nesse caso, deve-se interromper a administração da quetiapina e iniciar o tratamento apropriado.

Síndrome serotoninérgica

A administração concomitante de quetiapina e outros medicamentos serotoninérgicos, como inibidores da MAO, inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN) ou antidepressivos tricíclicos, pode levar à síndrome serotoninérgica, um estado potencialmente perigoso para a vida (ver seção "Interações com outros medicamentos e outras formas de interação").

Se a terapia concomitante com outros medicamentos serotoninérgicos for clinicamente justificada, é recomendável um monitoramento cuidadoso do paciente, especialmente no início do tratamento e durante o aumento da dose. Os sintomas da síndrome serotoninérgica podem incluir alterações do estado mental, instabilidade da função vegetativa, distúrbios neuromusculares e/ou sintomas gastrointestinais.

Se houver suspeita de síndrome serotoninérgica, deve-se considerar a redução da dose ou a interrupção do tratamento, dependendo da gravidade dos sintomas.

Neutropenia grave e agranulocitose

A neutropenia grave (número de neutrófilos < 0,5 x 10^9/L) foi observada raramente nos estudos clínicos da quetiapina. Foram relatados casos de agranulocitose (neutropenia grave com infecção), raramente, entre pacientes que receberam quetiapina durante os estudos clínicos e no período pós-comercialização (incluindo casos fatais). A maioria dos casos de neutropenia grave ocorreu dentro de dois meses após o início do tratamento com quetiapina. Não foi estabelecida uma relação clara com a dose. Durante o período pós-comercialização, a normalização da leucopenia e/ou neutropenia ocorreu após a interrupção do tratamento com quetiapina. Fatores de risco potenciais para a neutropenia incluem leucopenia e neutropenia pré-existentes, induzidas por medicamentos, no histórico. Houve casos de agranulocitose em pacientes sem fatores de risco pré-existentes. Deve-se considerar a possibilidade de desenvolvimento de neutropenia em pacientes com infecção, especialmente na ausência de fatores contribuintes, e aplicar medidas clínicas apropriadas.

Recomenda-se interromper o tratamento com quetiapina se o nível de neutrófilos for < 1,0 x 10^9/L. Os pacientes devem ser monitorados para detectar sinais e sintomas de infecção e nível de neutrófilos (até que eles não ultrapassam o nível de < 1,5 x 10^9/L (ver seção "Propriedades farmacodinâmicas").

Efeitos anticolinérgicos (muscarínicos)

O norquetiapina, metabólito ativo da quetiapina, tem afinidade moderada a forte por vários subtipos de receptores muscarínicos. A quetiapina deve ser usada com cautela em pacientes que recebem medicamentos que também têm efeitos anticolinérgicos.

A quetiapina deve ser usada com cautela em pacientes com retenção urinária (também no histórico), hipertrofia prostática clinicamente significativa, íleus ou condições relacionadas, com hipertensão intraocular ou glaucoma de ângulo fechado.

Interações

Ver também a seção "Interações com outros medicamentos e outras formas de interação".

A administração concomitante de quetiapina com um indutor potente de enzima hepática, como carbamazepina ou fenitoína, reduz significativamente a concentração da quetiapina no plasma, o que pode prejudicar a eficácia da terapia com quetiapina. O tratamento com quetiapina em pacientes que recebem um indutor de enzima hepática só deve ser iniciado se o médico acreditar que os benefícios do uso da quetiapina superam os riscos associados à interrupção do indutor de enzima hepática. É importante que qualquer alteração na administração do indutor seja gradual. Se necessário, ele deve ser substituído por um não indutor (por exemplo, valproato de sódio).

Efeito sobre o peso

Durante o tratamento com quetiapina, foi relatado aumento de peso, que deve ser controlado e clinicamente corrigido, como ocorre com outros medicamentos antipsicóticos.

Hiperglicemia

A hiperglicemia e/ou o desenvolvimento ou agravamento do diabetes foram ocasionalmente associados à quetiapina, incluindo casos raros com consequências fatais. Houve relatos de vários casos com aumento de peso prévio, que pode ser um fator contribuinte. O monitoramento clínico apropriado deve ser realizado de acordo com as diretrizes existentes para o uso de medicamentos antipsicóticos. Pacientes que recebem qualquer medicamento antipsicótico, incluindo a quetiapina, devem ser monitorados para detectar sinais e sintomas de hiperglicemia (como polidipsia, poliúria, polifagia e fraqueza), e pacientes com diabetes ou fatores de risco para diabetes devem ter seus níveis de glicose no sangue verificados regularmente. O peso deve ser controlado constantemente.

Lipídios

Foram observados aumento nos níveis de triglicerídeos, LDL e colesterol total, e diminuição nos níveis de HDL durante os estudos clínicos da quetiapina. Se houver alterações nos níveis de lipídios, deve-se prescrever um tratamento apropriado.

Alongamento do intervalo QT

Durante os estudos clínicos e no período pós-comercialização, a quetiapina não causou um aumento sustentado nos intervalos QT absolutos. No entanto, em casos de superdose, foi observado alongamento do intervalo QT. Como ocorre com outros antipsicóticos, deve-se ter cautela ao prescrever quetiapina a pacientes com doenças cardiovasculares ou com histórico familiar de alongamento do intervalo QT. Além disso, deve-se ter cautela ao prescrever quetiapina com outros medicamentos que prolongam o intervalo QT ou com neurolépticos, especialmente em pacientes idosos, pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipocalemia ou hipomagnesemia.

Cardiomiopatia e miocardite

Foram relatados casos de cardiomiopatia e miocardite durante os estudos clínicos e no período pós-comercialização (ver seção "Reações adversas"). Em pacientes com suspeita de cardiomiopatia ou miocardite, deve-se considerar a interrupção do tratamento com quetiapina.

Interrupção do tratamento

Sintomas agudos de abstinência, como insônia, náusea, cefaleia, diarreia, vômito, tontura e irritabilidade, foram descritos após a interrupção abrupta da quetiapina. Portanto, é recomendada a interrupção gradual do tratamento com quetiapina durante um período de pelo menos 1 a 2 semanas.

Pacientes idosos com psicose associada à demência

A quetiapina não é recomendada para o tratamento de psicose associada à demência.

Em estudos com pacientes com demência, a administração de alguns antipsicóticos atípicos resultou em um aumento de aproximadamente 3 vezes no risco de eventos cardiovasculares adversos. O mecanismo desse aumento de risco é desconhecido. O risco aumentado não pode ser excluído para outros antipsicóticos ou para outras categorias de pacientes. A quetiapina deve ser usada com cautela em pacientes com fatores de risco para acidente vascular cerebral.

De acordo com a metanálise de antipsicóticos atípicos, é conhecido que pacientes idosos com psicose associada à demência têm um risco aumentado de consequências fatais em comparação com o placebo. No entanto, de acordo com os estudos da quetiapina em pacientes idosos com demência, não foi estabelecida uma relação causal entre o tratamento com quetiapina e a consequência fatal.

Disfagia

A disfagia foi relatada durante o tratamento com quetiapina. Deve-se ter cautela ao administrar quetiapina a pacientes que correm o risco de pneumonia por aspiração.

Constipação e obstrução intestinal

A constipação é um fator de risco para o desenvolvimento de obstrução intestinal. Durante o tratamento com quetiapina, foram relatados casos de constipação e obstrução intestinal. Esses relatos incluem casos fatais em pacientes que têm um risco maior de desenvolver obstrução intestinal, incluindo aqueles que recebem vários medicamentos que reduzem a peristalse intestinal e/ou medicamentos cujos relatos de constipação não foram registrados.

Tromboembolia venosa

Foram relatados casos de tromboembolia venosa durante o tratamento com antipsicóticos. Como os pacientes que recebem antipsicóticos frequentemente têm fatores de risco adquiridos para tromboembolia venosa, todos os fatores de risco possíveis devem ser identificados antes e durante o tratamento com quetiapina, e medidas preventivas devem ser tomadas.

Pancreatite

Foram relatados casos de pancreatite durante os estudos clínicos e no período pós-comercialização, mas a relação causal não foi estabelecida. Em muitos relatos durante o período pós-comercialização, muitos pacientes tinham fatores conhecidos associados à pancreatite: aumento de triglicerídeos, cálculos biliares, consumo de álcool.

Informações adicionais

Os dados sobre o uso da quetiapina em combinação com divalproato ou lítio para episódios maníacos de gravidade moderada ou grave são limitados; no entanto, a terapia combinada foi bem tolerada. Esses dados mostraram um efeito aditivo na terceira semana de tratamento.

Lactose

Os comprimidos contêm lactose. Pacientes com intolerância à lactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glicose-galactose não devem receber este medicamento.

Uso indevido e abuso

Foram relatados casos de uso indevido e abuso. É necessário ter cautela ao prescrever quetiapina a pacientes com histórico de abuso de álcool ou drogas.

Uso em idosos

Em indivíduos idosos, a depuração da quetiapina no plasma é reduzida em média 30-50% em comparação com indivíduos com idades entre 18 e 65 anos. Além disso, essa categoria de pacientes geralmente apresenta mais frequente alterações nas funções hepáticas, do sistema nervoso central e cardiovasculares. Isso exige cautela ao administrar o medicamento a idosos.

Disfunção renal

Não há necessidade de ajuste de dose para pacientes com disfunção renal.

Disfunção hepática

A administração da quetiapina a pacientes com doenças hepáticas conhecidas requer cautela. É necessário tomar precauções e monitorar a função hepática, especialmente quando se administram medicamentos com potencial hepatotóxico. Antes de iniciar o tratamento com quetiapina, é recomendável realizar testes de transaminases em pacientes com disfunção hepática conhecida ou suspeita. Esses testes também devem ser realizados periodicamente durante o tratamento.

O tratamento com quetiapina deve ser interrompido se ocorrer icterícia.

Uso durante a gravidez ou amamentação

As pacientes devem informar o médico sobre a gravidez ou planejamento de gravidez. A segurança e eficácia da quetiapina durante a gravidez não foram estudadas. Portanto, ao prescrever quetiapina a mulheres grávidas, é necessário avaliar os benefícios potenciais do tratamento em relação ao risco potencial para o feto.

De acordo com as informações sobre várias gravidezes durante as quais a quetiapina foi administrada, foram relatados casos de desenvolvimento de sintomas de abstinência neonatal em recém-nascidos. Em recém-nascidos cujas mães receberam quetiapina durante a gravidez, foram observados sintomas de abstinência do medicamento.

Recém-nascidos cujas mães receberam antipsicóticos (incluindo quetiapina) durante o terceiro trimestre de gravidez têm risco de efeitos colaterais, incluindo sintomas extrapiramidais e/ou sintomas de abstinência, que podem variar em gravidade e duração após o parto. Foram observados os seguintes efeitos colaterais: agitação, hipertensão arterial, hipotensão, tremor, sonolência, distúrbios respiratórios ou distúrbios alimentares. Portanto, os recém-nascidos devem ser monitorados cuidadosamente.

Desconhece-se em que quantidade a quetiapina é excretada no leite materno. Considerando os possíveis efeitos colaterais, a quetiapina não é recomendada durante a amamentação.

Capacidade de influenciar a velocidade de reação para operar veículos ou máquinas

Durante o tratamento com quetiapina, é recomendável abster-se de operar veículos ou máquinas, ou realizar atividades que exijam atenção e coordenação física.

Modo de administração e doses

Administrar a adultos 2 vezes ao dia, independentemente da ingestão de alimentos.

Esquizofrenia

A dose diária total durante os primeiros 4 dias de tratamento é de 50 mg (1º dia), 100 mg (2º dia), 200 mg (3º dia) e 300 mg (4º dia).

A partir do 4º dia em diante, a dose deve ser titulada para a faixa de dose eficaz usual de 300-450 mg ao dia. Dependendo da eficácia clínica e da tolerabilidade individual, a dose pode ser ajustada dentro da faixa de 150-750 mg ao dia.

A transição de uma dose para outra ocorre dentro de 2 dias, pois dentro de 1-2 dias, o estado de equilíbrio para a quetiapina no organismo ainda não é alcançado. Se necessário, ajustar a dose do medicamento cada vez em 25-50 mg (quando administrado 2 vezes ao dia).

Transtorno bipolar maníaco

Para monoterapia ou como complemento à terapia com estabilizadores de humor, a dose diária total durante os primeiros 4 dias de tratamento é de 100 mg (1º dia), 200 mg (2º dia), 300 mg (3º dia) e 400 mg (4º dia). O aumento adicional da dose para 800 mg ao dia no 6º dia deve ser feito de forma gradual, com aumento da dose não superior a 200 mg ao dia.

Ajuste da dose com base na resposta clínica e tolerabilidade individual.

Dosagem para categorias específicas de pacientes

Pacientes idosos

Como ocorre com outros medicamentos antipsicóticos, a quetiapina deve ser administrada com cautela em pacientes idosos, especialmente no início do tratamento. O tratamento deve ser iniciado com uma dose de 25 mg/dia. A dose deve ser aumentada diariamente em 25-50 mg/dia até alcançar a dose eficaz, que provavelmente será menor do que em pacientes mais jovens.

Pacientes com disfunção hepática

Essa categoria de pacientes deve receber a quetiapina com cautela. A dose inicial de quetiapina é de 25 mg/dia. Essa dose pode ser aumentada em 25-50 mg/dia até alcançar a dose eficaz.

Dose omitida

Se uma dose for omitida, o medicamento deve ser tomado assim que possível. No entanto, se já estiver próximo o horário da próxima dose, deve-se retornar à rotina regular de administração, sem compensar a dose omitida. Em nenhum caso, deve-se tomar uma dose dupla do medicamento.

Crianças

A segurança e eficácia da quetiapina em crianças não foram estudadas, portanto, o medicamento não deve ser administrado em prática pediátrica.

Superdose

Pacientes com doenças cardiovasculares são mais propensos a sofrer consequências negativas de superdose.

Os dados sobre superdose de quetiapina são limitados. Foram relatados casos de administração de quetiapina em doses que ultrapassam 20 g; não houve casos fatais, e os pacientes se recuperaram sem consequências. Após a introdução generalizada na prática médica, foram muito raros os relatos de superdose de quetiapina, com consequências fatais ou coma, ou alongamento do intervalo QT.

Sintomas. Geralmente, são sintomas que são manifestações mais intensas dos efeitos farmacológicos usuais do medicamento (como sonolência, sedação, taquicardia, hipotensão arterial). Os seguintes eventos foram registrados em condições de monoterapia de superdose de quetiapina: alongamento do intervalo QT, convulsões, estado epiléptico, rabdomiólise, depressão respiratória, retenção urinária, confusão e/ou agitação.

Em pacientes com doenças cardiovasculares graves, existe um risco aumentado de efeitos de superdose.

Tratamento. Não existe um antídoto específico para a quetiapina. Em casos de superdose grave, também é necessário considerar a possibilidade de que a superdose tenha ocorrido com a ingestão de vários medicamentos. Em casos de superdose grave, é necessária a realização de terapia intensiva, incluindo manutenção da permeabilidade das vias aéreas, garantia de oxigenação e ventilação adequadas, e realização de medidas que mantenham a função cardiovascular. Com relação a essa situação, foram descritos casos de resolução de reações graves do sistema nervoso central, incluindo coma e delírio, com a administração intravenosa de fisostigmina (1-2 mg) sob monitoramento eletrocardiográfico contínuo.

Em casos de hipotensão arterial sustentada devido à superdose de quetiapina, devem ser aplicadas medidas apropriadas, como administração intravenosa de líquidos e/ou simpatomiméticos (devendo-se evitar a administração de adrenalina e dopamina, pois a estimulação dos receptores beta-adrenérgicos pode agravar a hipotensão em condições de bloqueio dos receptores alfa-adrenérgicos induzido pela quetiapina).

Como a prevenção da absorção não foi estudada em caso de superdose, deve-se considerar a necessidade de lavagem gástrica (após intubação, se o paciente estiver inconsciente), bem como a administração de carvão ativado com um laxante.

Até que o estado do paciente seja completamente normalizado, é necessário um monitoramento médico cuidadoso.

Reações adversas

Frequência de reações adversas: muito comum (≥ 10%), comum (≥ 1% a < 10%), não comum (≥ 0,1% a < 1%), raro (≥ 0,01% a < 0,1%) e muito raro (< 0,01%) e frequência desconhecida (não pode ser estimada com base nos dados existentes).

Com a administração de quetiapina, as reações adversas mais frequentemente relatadas foram: sonolência, tontura, secura bucal, cefaleia, sintomas de abstinência (interrupção do medicamento), aumento dos níveis de triglicerídeos no soro, aumento do nível de colesterol total (especialmente LDL), diminuição do nível de HDL, aumento de peso e sintomas extrapiramidais.

Como ocorre com outros medicamentos antipsicóticos, a administração de quetiapina foi associada ao aumento de peso, síncope, síndrome neuroléptica maligna, leucopenia e edema periférico.

Sistema hematológico e linfático

Muito comum: diminuição do nível de hemoglobina (diminuição do nível de hemoglobina para ≤ 13 g/dL (8,07 mmol/L) em homens, ≤ 12 g/dL (7,45 mmol/L) em mulheres, em pelo menos uma avaliação, observada em 11% dos pacientes tratados com quetiapina em todos os estudos, incluindo abertos).

Comum: leucopenia (baseada na alteração do valor normal inicial para um valor potencialmente clinicamente significativo em qualquer momento após o inicial em todos os estudos. A alteração dos leucócitos foi ≤ 3 x 10^9 células/L em qualquer momento); diminuição do número de neutrófilos; aumento do nível de eosinófilos (baseado na alteração do valor normal inicial para um valor potencialmente clinicamente significativo em qualquer momento após o inicial em todos os estudos. A alteração dos eosinófilos foi > 1 x 10^9 células/L em qualquer momento).

Não comum: trombocitopenia (plaquetas ≤ 100 x 10^9/L como mínimo em um caso), anemia, diminuição do número de plaquetas.

Raro: agranulocitose (alteração dos neutrófilos de ≥ 1,5 x 10^9/L do basal para < 0,5 x 10^9/L em qualquer momento durante o tratamento).

Desconhecido: neutropenia.

Sistema imunológico

Não comum: hipersensibilidade (incluindo reações alérgicas cutâneas).

Muito raro: reação anafilática.

Sistema endócrino

Comum: hiperprolactinemia (nível de prolactina (pacientes > 18 anos): > 20 mcg/L (> 869,56 pmol/L) homens; > 30 mcg/L (> 1304,34 pmol/L) mulheres – em qualquer momento); diminuição do nível de T4 total, diminuição do nível de T4 livre, diminuição do nível de T3 total, aumento do nível de TSH (com base na alteração do valor normal inicial para um valor potencialmente clinicamente significativo em qualquer momento após o inicial em todos os estudos. A alteração dos níveis de T4 total, T4 livre, T3 total e T3 livre foi < 0,8 x LSN (pmol/L) e a alteração do nível de TSH foi > 5 mU/L em qualquer momento).

Não comum: diminuição do nível de T3 livre, hipotireoidismo.

Muito raro: insuficiência da secreção do hormônio antidiurético.

Metabolismo e nutrição

Muito comum: aumento dos níveis de triglicerídeos no soro (nível de triglicerídeos ≥ 200 mg/dL (≥ 2,258 mmol/L) (pacientes ≥ 18 anos) ou ≥ 150 mg/dL (≥ 1,694 mmol/L) (pacientes < 18 anos), como mínimo, em um caso); aumento do colesterol total (especialmente LDL) (nível de colesterol ≥ 240 mg/dL (≥ 6,2064 mmol/L) (pacientes ≥ 18 anos) ou ≥ 200 mg/dL (≥ 5,172 mmol/L) (pacientes < 18 anos) como mínimo em um caso. O aumento do nível de LDL foi ≥ 30 mg/dL (≥ 0,769 mmol/L) e foi muito comum. O valor médio entre os pacientes com esse aumento foi 41,7 mg/dL (1,07 mmol/L)); diminuição do nível de HDL (colesterol HDL: < 40 mg/dL (1,025 mmol/L) homens; < 50 mg/dL (1,282 mmol/L) mulheres em qualquer momento); aumento de peso (baseado em > 7% de aumento de peso em comparação com o inicial. Acontece principalmente durante as primeiras semanas de tratamento em adultos).

Comum: aumento do apetite, aumento do nível de glicose no sangue para níveis de hiperglicemia (nível de glicose no sangue em jejum ≥ 126 mg/dL (≥ 7,0 mmol/L) ou nível de glicose no sangue após refeição ≥ 200 mg/dL (≥ 11,1 mmol/L) como mínimo em um caso).

Não comum: hiponatremia (deslocamento de > 132 mmol/L para ≤ 132 mmol/L como mínimo em uma avaliação); diabetes, agravamento do diabetes pré-existente.

Raro: síndrome metabólico.

Sistema nervoso

Comum: sonolência, tontura, cefaleia, sintomas extrapiramidais.

Não comum: convulsões, síndrome das pernas inquietas, discinesia tardia, síncope.

Sistema cardiovascular

Comum: taquicardia, palpitações, hipotensão ortostática.

Não comum: alongamento do intervalo QT, bradicardia.

Desconhecido: cardiomiopatia, miocardite.

Sistema respiratório, torácico e mediastínico

Comum: dispneia.

Não comum: rinite.

Sistema gastrointestinal

Muito comum: secura bucal.

Comum: constipação, dispepsia, vômito (de acordo com o aumento da frequência de vômitos em pacientes idosos (≥ 65 anos)).

Não comum: disfagia.

Raro: pancreatite, obstrução intestinal / íleus.

Sistema hepático e biliar

Comum: aumento do nível de alanina aminotransferase no soro, aumento do nível de gama-GT.

Não comum: aumento do nível de aspartato aminotransferase no soro.

Raro: icterícia, hepatite.

Aumento assintomático (deslocamento do normal para > 3 x LSN em qualquer momento) dos níveis de transaminases (ALT, AST) ou gama-GT (gama-glutamiltransferase) foi observado em alguns pacientes durante o tratamento com quetiapina. Tais aumentos foram geralmente reversíveis com a continuação do tratamento com quetiapina.

Pele e tecido subcutâneo

Comum: erupções cutâneas.

Muito raro: reações alérgicas, incluindo angioedema, síndrome de Stevens-Johnson.

Desconhecido: necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme, reações ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), vasculite cutânea.

Sistema musculoesquelético e tecido conjuntivo

Muito raro: rabdomiólise.

Gravidez, puerpério e condições perinatais

Desconhecido: síndrome de abstinência do medicamento em recém-nascidos, abstinência neonatal.

Sistema reprodutor e mama

Não comum: disfunção sexual.

Raro: priapismo, galactorreia, edema mamário, alterações do ciclo menstrual.

Condições gerais e reações no local de administração

Muito comum: sintomas de abstinência (interrupção do medicamento). Sintomas de abstinência que ocorreram com mais frequência durante os estudos clínicos de curto prazo de monoterapia, nos quais se avaliaram sintomas de abstinência: insônia, náusea, cefaleia, diarreia, vômito, tontura e irritabilidade. A frequência dessas reações diminuiu significativamente dentro de uma semana após a interrupção do tratamento.

Comum: astenia leve, edema periférico, irritabilidade, febre, dor abdominal, dor nas costas, perda de apetite.

Raro: síndrome neuroléptica maligna, hipotermia.

Alterações nos testes laboratoriais

Raro: aumento do nível de creatina quinase no sangue. De acordo com os relatos de estudos clínicos de reações adversas, o aumento do nível de creatina quinase no sangue não está relacionado à síndrome neuroléptica maligna.

Crianças

As reações adversas listadas acima, que ocorreram em adultos, também ocorrem em crianças. Na tabela abaixo, estão listadas as reações adversas com frequência mais alta em essa faixa etária de pacientes ou que não foram observadas em pacientes adultos.

1. Níveis de prolactina (pacientes < 18 anos): > 20 mcg/L (> 869,56 pmol/L) homens; > 26 mcg/L (> 1130,428 pmol/L) mulheres em qualquer momento. Menos de 1% dos pacientes tiveram aumento do nível de prolactina > 100 mcg/L.

2. Com base na alteração acima dos limites clinicamente significativos (critérios adaptados do Instituto Nacional de Saúde) ou aumento > 20 mmHg para a pressão arterial sistólica ou > 10 mmHg para a pressão arterial diastólica em qualquer momento, obtido a partir de estudos de curto prazo controlados por placebo com crianças e adolescentes.

3. Nota: A frequência é semelhante à observada em adultos, mas a irritabilidade pode estar associada a manifestações clínicas diferentes em crianças e adolescentes em comparação com adultos.

Validade

5 anos.

Condições de armazenamento

Armazenar em local inacessível a crianças, a uma temperatura não superior a 30 °C.

Embalação

25 mg ou 100 mg, ou 200 mg, 10 comprimidos em blister, 3 blisters em caixa de cartão, 300 mg, 100 comprimidos em frascos.

Classificação de prescrição

Sob prescrição médica.

Fabricante

Pharmascience Inc.

Endereço do fabricante

6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Canadá.