Diphereline Sr 22,5 mg

CARACTERÍSTICAS DO PRODUTO FARMACÊUTICO

1. NOME DO PRODUTO FARMACÊUTICO

Diphereline SR 22,5 mg, 22,5 mg, pó e solvente para suspensão para injeção, de libertação prolongada

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Uma ampola contém 22,5 mg de triptorelina (Triptorelinum) na forma de triptorelina embonato. Após a reconstituição em 2 ml de solvente, 1 ml da suspensão preparada contém 11,25 mg de triptorelina. Lista completa de excipientes, ver ponto 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para suspensão para injeção de libertação prolongada.

4. DADOS CLÍNICOS

4.1 Indicações terapêuticas

O produto farmacêutico Diphereline SR 22,5 mg é indicado para o tratamento de cancro da próstata localmente avançado ou metastático, dependente de hormonas. O produto farmacêutico Diphereline SR 22,5 mg em combinação com radioterapia é indicado para o tratamento de cancro da próstata localmente avançado ou com alto risco de recorrência (ver ponto 5.1). O produto farmacêutico Diphereline SR 22,5 mg é indicado para o tratamento de puberdade precoce central (CPP) em crianças com idade igual ou superior a 2 anos, nas quais a puberdade precoce começou em meninas com idade inferior a 8 anos e em meninos com idade inferior a 10 anos.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia A dose recomendada do produto farmacêutico Diphereline SR 22,5 mg é de 22,5 mg de triptorelina (1 ampola) administrada a cada seis meses (a cada 24 semanas) por injeção intramuscular. No caso de utilização no tratamento de cancro da próstata localmente avançado ou com alto risco de recorrência em combinação com radioterapia ou após radioterapia, os dados clínicos mostraram que a radioterapia com deprivação androgênica prolongada subsequentemente é mais benéfica do que a radioterapia com deprivação androgênica curta. Ver ponto 5.1. A duração recomendada da deprivação androgênica em pacientes com cancro da próstata localmente avançado ou com alto risco de recorrência que recebem radioterapia é de 2-3 anos. Em pacientes com cancro da próstata metastático resistente à castração que não foram submetidos à castração cirúrgica e que estão a receber um agonista do GnRH, como a triptorelina, e que são elegíveis para tratamento com acetato de abiraterona, um inibidor da biossíntese de andrógenos, ou enzalutamida, um inibidor do receptor de andrógenos, deve-se continuar o tratamento com o agonista do GnRH. Pacientes com insuficiência renal ou hepática Não há necessidade de ajustar a dose em pacientes com insuficiência renal ou hepática. Crianças e adolescentes

Puberdade precoce

O tratamento de crianças com o produto farmacêutico Diphereline SR 22,5 mg deve ser feito sob supervisão geral de um pediatra endocrinologista ou um pediatra ou endocrinologista com experiência no tratamento da puberdade precoce central. O tratamento deve ser interrompido por volta da idade fisiológica da puberdade em meninos e meninas. Em meninas, não se deve continuar o tratamento se a idade óssea for superior a 12-13 anos. Em meninos, existem dados limitados sobre a idade óptima de interrupção do tratamento com base na idade óssea, mas recomenda-se interromper o tratamento em meninos com idade óssea de 13-14 anos. Modo de administração Intramuscular Como no caso de outros produtos farmacêuticos para injeção, o local da injeção deve ser periodicamente alterado. Após a reconstituição do produto farmacêutico, a suspensão Diphereline SR 22,5 mg deve ser injetada intramuscularmente de forma rápida e contínua para evitar o potencial entupimento da agulha. Precauções que devem ser tomadas antes da utilização ou administração do produto O produto farmacêutico Diphereline SR 22,5 mg é destinado apenas à administração intramuscular. Como o produto farmacêutico Diphereline SR 22,5 mg é uma suspensão de microgrânulos, deve-se evitar a administração acidental do produto em um vaso sanguíneo. O produto farmacêutico Diphereline SR 22,5 mg deve ser administrado sob supervisão médica. Instruções para a reconstituição do produto farmacêutico antes da administração, ver ponto 6.6.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade ao GnRH, seus análogos ou a qualquer excipiente listado no ponto 6.1 (ver ponto 4.8). A utilização de triptorelina é contraindicada durante a gravidez e amamentação (ver ponto 4.6).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

A utilização de agonistas do GnRH pode diminuir a densidade mineral óssea. Em homens, dados iniciais sugerem que a utilização de bisfosfonatos em combinação com agonistas do GnRH pode diminuir a perda de densidade mineral óssea. É necessário ter cuidado especial em pacientes com fatores de risco adicionais para osteoporose (por exemplo, abuso crônico de álcool, tabagismo, terapia de longo prazo com medicamentos que diminuem a densidade mineral óssea, como medicamentos anticonvulsivantes ou corticosteroides, história familiar de osteoporose, desnutrição). Em casos raros, o tratamento com agonistas do GnRH pode revelar a presença de um adenoma pituitário previamente não detectado. Em pacientes com esses adenomas, pode ocorrer uma crise pituitária, caracterizada por dor de cabeça súbita, vômitos, distúrbios visuais e oftalmoplegia. Existe um risco aumentado de episódios depressivos (com possíveis casos de depressão grave) em pacientes que estão sendo tratados com agonistas do hormônio liberador de gonadotropina, como a triptorelina. Os pacientes devem ser devidamente informados e tratados de acordo com os sintomas. Pacientes com depressão devem ser monitorados de perto durante a terapia. Em pacientes que estão tomando medicamentos anticoagulantes, é necessário ter cuidado durante a injeção intramuscular devido ao risco de hematomas. A segurança e eficácia do produto farmacêutico Diphereline SR 22,5 mg foram estabelecidas apenas para administração intramuscular. Não se recomenda a administração do produto por via subcutânea. Foram relatados casos de convulsões associados à utilização de análogos do GnRH, especialmente em crianças. Em alguns desses pacientes, havia fatores de risco para convulsões (como história de epilepsia, tumores intracranianos ou uso concomitante de medicamentos conhecidos por aumentar o risco de convulsões). Convulsões também foram relatadas em pacientes sem esses fatores de risco. Este produto farmacêutico contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, o produto farmacêutico é considerado "livre de sódio".

Cancro da próstata

Na primeira fase do tratamento com triptorelina, como no caso de outros análogos do GnRH, pode ocorrer um aumento transitório nos níveis de testosterona no sangue. Como resultado, durante as primeiras semanas de tratamento, alguns pacientes podem experimentar um agravamento dos sintomas e das condições associadas ao cancro da próstata. Durante a fase inicial do tratamento, deve-se considerar a administração adicional de um medicamento antiandrogênico apropriado para contrariar o aumento inicial nos níveis de testosterona no sangue e o agravamento dos sintomas clínicos. Em um pequeno número de pacientes, pode ocorrer um agravamento transitório dos sintomas objetivos e subjetivos do cancro da próstata (agravamento súbito da doença) e um agravamento transitório das dores associadas à doença (dores causadas por metástases), que podem ser tratadas de forma sintomática. Como no caso de outros análogos do GnRH, foram observados casos isolados de compressão da medula espinhal ou obstrução da uretra. Em caso de compressão da medula espinhal ou insuficiência renal, deve-se iniciar o tratamento padrão para essas complicações, e em casos graves, deve-se considerar a realização de uma orquiectomia (castração cirúrgica) de emergência. É recomendável um monitoramento cuidadoso do paciente durante as primeiras semanas de tratamento, especialmente em pacientes com metástases na coluna vertebral e (ou) obstrução das vias urinárias. Após a castração cirúrgica, a triptorelina não causa uma redução adicional nos níveis de testosterona no sangue. Após a obtenção de níveis de testosterona castracionais no final do primeiro mês de tratamento, os níveis de testosterona no sangue são mantidos enquanto os pacientes receberem injeções a cada 6 meses (24 semanas). A eficácia do tratamento pode ser monitorada por meio de medições dos níveis de testosterona e antígeno específico da próstata no sangue. A privação androgênica de longo prazo por meio de orquiectomia bilateral ou administração de análogos do GnRH está associada a um risco aumentado de perda de massa óssea e pode levar à osteoporose e ao aumento do risco de fraturas ósseas. A privação androgênica pode prolongar o intervalo QT. Em pacientes com história de prolongamento do intervalo QT ou com fatores de risco para isso, bem como em pacientes que estão recebendo tratamento concomitante que pode prolongar o intervalo QT (ver ponto 4.5), o médico deve avaliar a relação risco-benefício, incluindo a possibilidade de distúrbios do ritmo cardíaco do tipo torsades de pointes, antes de iniciar o tratamento com o produto farmacêutico Diphereline SR 22,5 mg. Além disso, com base em dados epidemiológicos, foi observado que os pacientes podem experimentar alterações metabólicas (por exemplo, intolerância à glucose, esteatose hepática) ou um risco aumentado de doenças cardiovasculares durante a terapia de privação androgênica. No entanto, os dados prospectivos não confirmam uma associação entre o tratamento com análogos do GnRH e o aumento da mortalidade cardiovascular. Pacientes com risco aumentado de distúrbios metabólicos ou doenças cardiovasculares devem ser avaliados cuidadosamente antes de iniciar o tratamento e monitorados de perto durante a terapia de privação androgênica. A administração de triptorelina em doses terapêuticas causa a supressão do eixo hipotálamo-hipofisário-gonadal. A função normal geralmente retorna após a interrupção do tratamento. Testes diagnósticos da função gonadal da hipófise realizados durante ou após o tratamento com análogos do GnRH podem dar resultados falsos.

Puberdade precoce

O tratamento de crianças com tumores cerebrais em progressão deve ser precedido por uma análise cuidadosa do risco-benefício. Deve-se excluir a pseudo-puberdade precoce (tumor ou hiperplasia das glândulas sexuais ou suprarrenais) e a puberdade precoce independente da gonadotropina (toxicodependência, hiperplasia familiar dos células de Leydig). Em meninas, a estimulação inicial dos ovários após o início do tratamento, que leva a uma redução nos níveis de estrogênio, pode causar sangramento vaginal leve ou moderado durante o primeiro mês de tratamento. O tratamento é de longo prazo e personalizado para cada paciente. O produto farmacêutico Diphereline SR 22,5 mg deve ser administrado o mais próximo possível de intervalos regulares de 6 meses. Em casos excepcionais, um atraso na data da injeção do produto por alguns dias (169 ± 3 dias) não afeta os resultados do tratamento. Após a interrupção do tratamento, os sintomas característicos da puberdade reaparecem. As informações sobre a fertilidade futura são ainda limitadas, mas parece que o tratamento com análogos do GnRH não afeta as funções reprodutivas e a fertilidade futuras. Na maioria das meninas, os ciclos menstruais regulares ocorrem em média um ano após a interrupção da terapia. Durante a terapia com análogos do GnRH para puberdade precoce central, pode ocorrer uma redução na densidade mineral óssea devido ao efeito esperado de supressão do estrogênio. No entanto, após a interrupção do tratamento, a formação de massa óssea é mantida, e o tratamento não parece afetar a massa óssea máxima no final da puberdade. Após a interrupção do tratamento com análogos do GnRH, pode ocorrer uma necrose asséptica da cabeça do fêmur. De acordo com a teoria sugerida, os níveis baixos de estrogênio durante o tratamento com análogos do GnRH enfraquecem o cartilagem epifisária. O aumento da taxa de crescimento após a interrupção do tratamento resulta na redução da força necessária para deslocar o cartilagem epifisário. Hipertensão intracraniana idiopática Em crianças e adolescentes que receberam triptorelina, foi relatada a ocorrência de hipertensão intracraniana idiopática (pseudotumor cerebral). Os pacientes devem ser alertados sobre a possibilidade de sintomas objetivos e subjetivos de hipertensão intracraniana idiopática, incluindo dor de cabeça severa, distúrbios visuais e zumbido. Se um paciente desenvolver hipertensão intracraniana idiopática, deve-se considerar a interrupção da triptorelina.

4.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação

Deve-se ter cuidado ao administrar triptorelina em combinação com medicamentos que afetam a liberação de gonadotropina na hipófise. Recomenda-se monitorar o estado hormonal do paciente. A privação androgênica pode prolongar o intervalo QT; portanto, deve-se ter cuidado ao administrar o produto farmacêutico Diphereline SR 22,5 mg em combinação com outros medicamentos que prolongam o intervalo QT ou causam distúrbios do ritmo cardíaco do tipo torsades de pointes, como medicamentos antiarrítmicos da classe IA (por exemplo, quinidina, dizopiramida) ou da classe III (por exemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacina, medicamentos antipsicóticos, etc. (ver ponto 4.4). Crianças e adolescentes Os estudos de interação foram realizados apenas em adultos.

4.6 Efeitos sobre a fertilidade, gravidez e amamentação

Gravidez O produto farmacêutico Diphereline SR 22,5 mg é indicado para uso em homens adultos e em crianças. Existem dados muito limitados sobre a utilização de triptorelina em mulheres grávidas. O produto farmacêutico Diphereline SR 22,5 mg não é indicado para uso em mulheres. Deve-se garantir que a paciente não esteja grávida antes de prescrever o produto farmacêutico Diphereline SR 22,5 mg. Não se deve utilizar triptorelina durante a gravidez, pois a utilização combinada de agonistas do GnRH está associada a um risco teórico de aborto ou anomalias fetais. Em mulheres em idade reprodutiva, antes de iniciar o tratamento, deve-se realizar exames cuidadosos para excluir a gravidez. Durante o tratamento, deve-se utilizar métodos anticoncepcionais não hormonais até que a menstruação seja restabelecida. Estudos em animais mostraram efeitos na reprodução (ver ponto 5.3). Amamentação O produto farmacêutico Diphereline SR 22,5 mg não é indicado para uso em mulheres que amamentam.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir veículos e operar máquinas

Não foi avaliado o efeito sobre a capacidade de conduzir veículos e operar máquinas. No entanto, a capacidade de conduzir veículos e operar máquinas pode ser prejudicada se o paciente experimentar tontura, sonolência e distúrbios visuais, que são efeitos colaterais do tratamento ou resultado da doença subjacente.

4.8 Efeitos colaterais

Tolerância geral em homens Como os pacientes com cancro da próstata localmente avançado ou metastático são geralmente idosos e têm outras doenças típicas da idade avançada, os efeitos colaterais do medicamento foram relatados por mais de 90% dos pacientes que participaram dos estudos clínicos, e a avaliação da existência de uma relação causal entre o medicamento e o efeito é difícil. Como no caso do tratamento com outros agonistas do GnRH ou após a castração cirúrgica, os efeitos colaterais mais comuns associados ao tratamento com triptorelina foram causados pelo efeito farmacológico previsto. Esses efeitos incluíram ondas de calor e diminuição da libido. Todos os eventos adversos, com exceção das reações imunológicas (raro) e das reações no local da injeção (<5%), estão relacionados à mudança nos níveis de testosterona. Considera-se que os seguintes efeitos colaterais relatados estavam provavelmente relacionados à utilização de triptorelina. A maioria deles é conhecida por estar relacionada à castração química ou cirúrgica. A frequência dos efeitos colaterais foi classificada da seguinte forma: muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 a <1>

* A frequência foi baseada na frequência comum para toda a classe de agonistas do GnRH ** Efeito colateral relatado após a primeira administração em pacientes com adenoma pituitário A triptorelina causa um aumento transitório nos níveis de testosterona no sangue durante a primeira semana após a primeira injeção da forma de libertação prolongada. Com esse aumento inicial nos níveis de testosterona no sangue, em uma pequena porcentagem de pacientes (≤ 5%), pode ocorrer um agravamento transitório dos sintomas objetivos e subjetivos do cancro da próstata (agravamento súbito da doença), que geralmente se manifesta como agravamento dos sintomas urinários (<2%) e dor associada à metástase (5%), que podem ser tratados de forma sintomática. Esses sintomas são transitórios e geralmente desaparecem dentro de uma a duas semanas. Em casos isolados, ocorreu um agravamento dos sintomas da doença, manifestado como obstrução da uretra ou compressão da medula espinhal, associada à presença de metástases. Portanto, os pacientes com metástases na coluna vertebral e (ou) obstrução das vias urinárias devem ser monitorados de perto durante as primeiras semanas de tratamento (ver ponto 4.4). A utilização de agonistas do GnRH no tratamento do cancro da próstata pode estar associada a um aumento da perda de massa óssea e pode levar à osteoporose e ao aumento do risco de fraturas ósseas. Isso também pode levar a uma diagnose errada de metástases ósseas. Em pacientes submetidos a tratamento de longo prazo com agonistas do GnRH em combinação com radioterapia, pode ocorrer um aumento no número de efeitos colaterais, principalmente relacionados ao trato gastrintestinal e à radioterapia. Tolerância geral em crianças (ver ponto 4.4) A frequência dos efeitos colaterais foi definida da seguinte forma: muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 a <1>

4.9 Sobredosagem

As propriedades farmacológicas do medicamento Diphereline SR 22,5 mg e sua via de administração tornam improvável a sobredosagem acidental ou intencional. Não há dados sobre sobredosagem em humanos. Estudos em animais indicam que, em caso de administração de doses mais altas do medicamento Diphereline SR 22,5 mg, não são observados outros efeitos além do efeito terapêutico pretendido sobre os níveis de hormônios sexuais e no sistema reprodutor. Em caso de sobredosagem, é recomendado o tratamento sintomático.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: hormônios e seus derivados, análogos do hormônio liberador de gonadotropina.
Código ATC: L02AE04
Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos
A triptorelina, um análogo do GnRH administrado de forma contínua e em doses terapêuticas, atua como um inibidor potente da secreção de gonadotropina. Estudos em animais e humanos demonstraram que, após a administração de triptorelina, ocorre um aumento inicial e transitório nos níveis de hormônio luteinizante (LH), hormônio folículo-estimulante (FSH), testosterona em homens e estradiol em mulheres.
No entanto, a administração prolongada e contínua de triptorelina causa uma redução na secreção de LH e FSH, bem como uma supressão da síntese de esteroides nos testículos e ovários.
Em homens com câncer de próstata:
A redução dos níveis de testosterona no sangue para níveis normalmente observados em homens submetidos à castração cirúrgica ocorre em aproximadamente 2 a 4 semanas após o início da terapia. O medicamento Diphereline SR 22,5 mg foi desenvolvido para fornecer 22,5 mg de triptorelina em 6 meses. Após atingir, no final do primeiro mês de tratamento, níveis de testosterona semelhantes aos da castração, os níveis de testosterona são mantidos por tanto tempo quanto o paciente receber injeções subsequentes a cada 24 semanas.
Isso leva à atrofia dos órgãos sexuais acessórios. Esses efeitos são geralmente reversíveis após a interrupção da administração do medicamento. A eficácia do tratamento pode ser monitorada determinando os níveis de testosterona no sangue e os níveis de antígeno específico da próstata (PSA). Durante o programa de estudos clínicos, foi demonstrada a presença de 97% de redução relativa dos níveis de PSA no 6º mês para o medicamento Diphereline SR 22,5 mg.
Em modelos experimentais de animais, a administração de triptorelina causa a inibição do crescimento de alguns tumores de próstata sensíveis a hormônios.
Eficácia clínica e segurança no tratamento do câncer de próstata
A administração do medicamento Diphereline SR 22,5 mg em pacientes com câncer de próstata avançado, na forma de injeções intramusculares de 2 doses (12 meses), resultou na obtenção de níveis de testosterona semelhantes aos da castração em 97,5% dos pacientes após 4 semanas e na manutenção dos níveis de testosterona semelhantes aos da castração em 93,0% dos pacientes no período de 2 a 12 meses de tratamento.
Em pacientes com câncer de próstata localmente avançado, os resultados de vários estudos clínicos randomizados e de longo prazo demonstraram maiores benefícios da terapia anti-androgênica (ADT) em combinação com radioterapia (RT) em comparação com a radioterapia isolada (RT) (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D’Amico et al., JAMA, 2008).
Em um estudo clínico randomizado de fase III (EORTC 22961) com 970 pacientes com câncer de próstata localmente avançado (principalmente com T2c – T4 e alguns pacientes com T1C a T2B com doença local nos linfonodos), dos quais 483 foram atribuídos ao grupo com supressão androgênica de curto prazo (6 meses) em combinação com radioterapia e 487 ao grupo com terapia de longo prazo, comparou-se, por meio de análise de equivalência (não inferioridade), a terapia hormonal de curto prazo versus de longo prazo com agonistas do LHRH, principalmente triptorelina (62,2%) ou goserelina (30,1%), durante ou após a radioterapia.
Em geral, a mortalidade total em 5 anos no grupo com "terapia hormonal de curto prazo" e "terapia de longo prazo" foi de 19,0% e 15,2%, respectivamente, e o risco relativo foi de 1,42 (intervalo de confiança unilateral superior de 1,79 para um nível de confiança de 95,71% e intervalo de confiança bilateral [1,09; 1,85] para um nível de confiança de 95,71% Limiares de significância (p-valor) para testar as diferenças entre os grupos que receberam diferentes terapias foram: 0,65 para testar a equivalência e 0,0082 para o teste post-hoc). A mortalidade em 5 anos claramente relacionada ao câncer de próstata no grupo com "terapia hormonal de curto prazo" e "terapia de longo prazo" foi de 4,78% e 3,2%, respectivamente, e o risco relativo foi de 1,71 (IC 95% [1,14 a 2,57], p = 0,002).
A qualidade de vida geral avaliada de acordo com o QLQ-C30 não diferiu significativamente entre os dois grupos (P = 0,37)
A indicação para uso em câncer de próstata localizado de alto risco baseia-se em estudos dos resultados do uso da combinação de radioterapia com análogos do GnRH. Foram analisados os resultados de cinco estudos clínicos publicados (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 e D’Amico et al., JAMA, 2008), que demonstraram benefícios do uso da combinação de análogos do GnRH com radioterapia. Entre os participantes desses estudos, não foi possível distinguir entre pacientes com câncer de próstata localmente avançado e câncer de próstata localizado de alto risco.
Em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração, estudos clínicos demonstraram benefícios da inclusão de análogos do GnRH, como a triptorelina, no tratamento, juntamente com o octanato de abiraterona, um inibidor da biossíntese de andrógenos, ou enzalutamida, um inibidor do receptor de andrógeno.
Eficácia clínica e segurança em crianças com puberdade precoce
Em um estudo clínico não comparativo, 44 crianças com puberdade precoce (39 meninas e 5 meninos) foram tratadas com duas injeções intramusculares do medicamento Diphereline SR 22,5 mg administradas durante um período de 12 meses (48 semanas).
A inibição dos níveis de LH estimulados até níveis pré-púberes foi alcançada em 95,5% dos pacientes após 3 meses e, respectivamente, em 93,2% e 97,7% dos pacientes após 6 e 12 meses.
Como resultado do tratamento, observou-se a regressão ou estabilização das características sexuais secundárias, bem como a desaceleração do crescimento ósseo acelerado e do crescimento.
Nas meninas, a estimulação inicial dos ovários após o início do tratamento, que resulta na diminuição dos níveis de estrogênio, pode levar a sangramentos vaginais leves ou moderados no primeiro mês de tratamento.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção
Após a administração de uma injeção intramuscular única do medicamento Diphereline SR 22,5 mg em pacientes com câncer de próstata, o valor de t foi de 3 (2-12) horas, e o valor de C (0-169 dias) foi de 40,0 (22,2-76,8) ng/ml.
Em crianças com puberdade precoce, o valor de t foi de 4 (2-8) horas, e o valor de C (0-169 dias) foi de 39,9 (19,1-107,0) ng/ml.
A triptorelina não se acumulou durante o período de 12 meses de tratamento.
Distribuição
Os resultados dos estudos farmacocinéticos realizados em homens saudáveis indicam que, após a administração intravenosa em bolus de triptorelina, ela é distribuída e eliminada de acordo com um modelo de 3 compartimentos, e os períodos de meia-vida são aproximadamente 6 minutos, 45 minutos e 3 horas.
O volume de distribuição no estado de equilíbrio da triptorelina após a administração intravenosa de 0,5 mg de octanato de triptorelina é aproximadamente 30 l em voluntários saudáveis do sexo masculino. Como não há evidências de que a triptorelina se ligue a proteínas plasmáticas em concentrações clinicamente significativas, as interações do medicamento relacionadas ao mecanismo de deslocamento do local de ligação são improváveis.
Metabolismo
Não foram detectados metabolitos da triptorelina em humanos. No entanto, os dados dos estudos farmacocinéticos realizados em humanos indicam que os fragmentos C-terminais resultantes da degradação tecidual são completamente degradados nos tecidos ou rapidamente degradados no sangue ou eliminados pelos rins.
Eliminação
A triptorelina é eliminada pelos rins e fígado. Após a administração intravenosa de 0,5 mg de triptorelina em voluntários saudáveis do sexo masculino, 42% da dose foi excretada na urina como triptorelina não alterada, e esse valor aumentou para 62% em indivíduos com insuficiência hepática.
Como a depuração da creatinina (Cl) em voluntários saudáveis foi de 150 ml/min e apenas 90 ml/min em indivíduos com insuficiência hepática, isso indica que o fígado é o principal local de eliminação da triptorelina. Nesses voluntários saudáveis, o período de meia-vida real da triptorelina foi de 2,8 horas, e a depuração total da triptorelina foi de 212 ml/min, que dependia da eliminação hepática e renal total.
Populações especiais
Após a administração intravenosa de 0,5 mg de triptorelina em indivíduos com insuficiência renal moderada (Cl 40 ml/min), o período de meia-vida da triptorelina foi de 6,7 horas, 7,81 horas em indivíduos com insuficiência renal grave (Cl 8,9 ml/min) e 7,65 horas em pacientes com disfunção hepática (Cl 89,9 ml/min).
O efeito da idade e raça na farmacocinética da triptorelina não foi objeto de estudos sistemáticos. No entanto, os dados farmacocinéticos obtidos em voluntários saudáveis do sexo masculino com idades entre 20 e 22 anos com depuração da creatinina aumentada (aproximadamente 150 ml/min) indicam que a triptorelina foi eliminada duas vezes mais rapidamente na população mais jovem. Isso está relacionado ao fato de que a depuração da triptorelina está correlacionada com a depuração total da creatinina, que é conhecida por diminuir com a idade.
Devido à ampla margem de segurança da triptorelina e ao fato de que o preparado Diphereline SR 22,5 mg é uma forma de liberação prolongada, não se recomenda ajustar a dose em pacientes com insuficiência renal ou hepática.
Interação entre farmacocinética e farmacodinâmica
A interação entre farmacocinética e farmacodinâmica da triptorelina não é simples de avaliar devido à sua natureza não linear e dependente do tempo. Portanto, após a administração única em pacientes previamente não tratados, a triptorelina induz um aumento dependente da dose na resposta de LH e FSH.
Após a administração da forma de liberação prolongada, a triptorelina estimula a secreção de LH e FSH nos primeiros dias após a administração da dose, e, consequentemente, também a secreção de testosterona. De acordo com os resultados de vários estudos de bioequivalência, o aumento máximo nos níveis de testosterona é alcançado após aproximadamente 4 dias com um valor de C equilibrado, que é independente da taxa de liberação da triptorelina. Essa resposta inicial desaparece apesar da exposição contínua à triptorelina, e seu lugar é ocupado por uma redução progressiva e equilibrada nos níveis de testosterona. Também nesse caso, a magnitude da exposição à triptorelina pode variar significativamente sem afetar as alterações nos níveis de testosterona.

5.3 Dados pré-clínicos de segurança

A toxicidade da triptorelina em órgãos fora do sistema reprodutor é baixa.
As ações observadas foram principalmente relacionadas à intensificação dos efeitos farmacológicos da triptorelina.
Nos estudos de toxicidade crônica em doses clinicamente relevantes, a triptorelina induziu alterações macroscópicas e microscópicas nos órgãos reprodutivos de machos de ratos, cães e macacos. Acredita-se que essas alterações sejam uma reação à supressão da função gonadal induzida pela atividade farmacológica do princípio ativo. Essas alterações foram parcialmente reversíveis após a interrupção da administração.
Após a administração subcutânea de triptorelina em doses de 10 microgramas/kg de peso corporal em ratos nos dias 6 a 15 da gestação, a triptorelina não demonstrou efeitos embriotóxicos, teratogênicos ou qualquer outro efeito no desenvolvimento da prole (geração F1) ou sua capacidade reprodutiva. Em doses de 100 microgramas/kg de peso corporal, observou-se redução do ganho de peso materno e aumento do número de resorções.
A triptorelina não é mutagênica em condições in vitro ou in vivo. Em camundongos, não foi demonstrada atividade oncogênica da triptorelina em doses de até 6000 microgramas/kg de peso corporal durante um período de até 18 meses de tratamento. Em um estudo de 23 meses sobre a atividade carcinogênica em ratos, foi demonstrada uma frequência de quase 100% de ocorrência de tumores benignos da pituitária para cada tamanho de dose, que levou à morte prematura dos animais. O aumento da frequência de tumores da pituitária em ratos é comumente associado ao tratamento com agonistas do GnRH. O significado clínico dessa observação é desconhecido.

6. DADOS FARMACÊUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Pó:
Copolímero de ácido láctico e glicólico (PLG 75/25 COOH)
Copolímero de ácido láctico e glicólico (PLG 85/15 éster de laurila)
Manitol
Carboximetilcelulose sódica
Polissorbato 80
Veículo:
Água para injeção

6.2 Incompatibilidades farmacêuticas

Não misturar o medicamento com outros medicamentos, pois não foram realizados estudos de compatibilidade.

6.3 Prazo de validade

4 anos.
Usar imediatamente após a reconstituição.
Do ponto de vista microbiológico, a suspensão pronta para uso deve ser utilizada imediatamente após a reconstituição. Se a suspensão para injeção não for utilizada imediatamente após a reconstituição, o usuário é responsável por garantir o tempo e as condições de armazenamento adequados até a administração, geralmente não devendo exceder 24 horas a 2-8°C.

6.4 Precauções especiais de armazenamento

Não armazenar acima de 25°C.
Para obter informações sobre as condições de armazenamento do medicamento após a reconstituição, consulte o item 6.3

6.5 Tipo de embalagem e conteúdo

Ampola com pó: ampola de vidro transparente e marrom claro do tipo I com capacidade de 6 ml, com tampa de borracha de bromobutilo, fechamento de alumínio e tampa verde-escura do tipo flip-off.
Ampola com veículo: ampola de vidro transparente e incolor do tipo I contendo 2 ml de veículo estéril para preparar a suspensão e um conjunto com blister contendo seringa e 2 agulhas para injeção, tudo em uma caixa de cartão.

6.6 Precauções especiais para a eliminação e preparo do medicamento para administração

A suspensão para injeção deve ser reconstituída em condições assépticas, utilizando apenas o veículo fornecido com o medicamento. Deve-se seguir rigorosamente as instruções de reconstituição fornecidas abaixo e na bula de informações.
Usando uma agulha para reconstituição (20 G, sem dispositivo de segurança), retire o veículo da ampola e transfira para a seringa anexa.
Reconstitua a suspensão movendo suavemente a ampola de lado para lado até obter uma suspensão homogênea de consistência leitosa. Não inverta a ampola.
Verifique se não há resíduos de pó não reconstituído na ampola. Retire a suspensão resultante para a seringa sem inverter a ampola.
Em seguida, troque a agulha e, usando uma agulha para injeção (20 G, com dispositivo de segurança), administre o medicamento ao paciente. Como o produto é uma suspensão, deve ser administrado o mais rápido possível para evitar a sedimentação.
Apenas para uso único.
Elimine as agulhas usadas, a suspensão não utilizada ou qualquer resíduo de acordo com as regulamentações locais.
Elimine qualquer resíduo do medicamento ou seus dejetos de acordo com as regulamentações nacionais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO

RESPONSÁVEL PELA AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO

Ipsen Pharma
65 Quai Georges Gorse
92 100 Boulogne Billancourt
França

8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO

17882

9. DATA DE EMISSÃO DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO

E DATA DE RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO

Data de emissão da primeira autorização de comercialização: 02.03.2011
Data da última renovação da autorização: 14.02.2020

10. DATA DE APROVAÇÃO OU REVISÃO DA BULA DE INFORMAÇÕES DO MEDICAMENTO

CHARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

• 18.10.2024