NUROFEN

INSTRUCCIONES para la aplicación médica del medicamento SUNITINIB-VISTA

Composición

Principio activo: sunitinib; 1 cápsula contiene 12,5 mg o 25 mg, o 37,5 mg, o 50 mg de sunitinib; excipientes: celulosa microcristalina (E 460), manitol (E 421), croscarmelosa sódica, povidona (E 1201), estearato de magnesio (E 470b); cápsula: gelatina, para cápsulas de: 12,5 mg – óxido de hierro rojo (E 172), dióxido de titanio (E 171); 25 mg y 50 mg – óxido de hierro negro (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172), dióxido de titanio (E 171); 37,5 mg – óxido de hierro amarillo (E 172), dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica

Cápsulas de gelatina dura.

Propiedades físico-químicas

12,5 mg: cápsulas de gelatina de tamaño 4 con tapa y cuerpo naranja, con la inscripción "12,5 mg" en blanco en el cuerpo, que contienen granulos de color amarillo a naranja; 25 mg: cápsulas de gelatina de tamaño 3 con tapa y cuerpo marrón, con la inscripción "25 mg" en blanco en el cuerpo, que contienen granulos de color amarillo a naranja; 37,5 mg: cápsulas de gelatina de tamaño 2 con tapa y cuerpo amarillo, con la inscripción "37,5 mg" en negro en el cuerpo, que contienen granulos de color amarillo a naranja; 50 mg: cápsulas de gelatina de tamaño 1 con tapa y cuerpo marrón, con la inscripción "50 mg" en blanco en el cuerpo, que contienen granulos de color amarillo a naranja.

Grupo farmacoterapéutico

Agentes antineoplásicos, inhibidores de la proteína quinasa. Código ATC L01X E04.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

Mecanismo de acción

El sunitinib es una molécula pequeña que inhibe múltiples receptores de tirosina quinasa (RTK), algunos de los cuales están asociados con el crecimiento de tumores, la angiogénesis patológica y la progresión metastásica del cáncer. El sunitinib se evaluó por su actividad inhibitoria contra varias quinasas (>80 quinasas) y se identificó como un inhibidor del receptor de factor de crecimiento plaquetario (PDGFRα y PDGFRβ), receptores de factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3), receptor de factor de crecimiento de células madre (KIT), tirosina quinasa 3 similar a Fms (FLT3), receptor de factor de estimulación de colonias de tipo 1 (CSF-1R) y receptor de factor de crecimiento de células gliales (RET). La inhibición de la actividad de estas RTK por el sunitinib se demostró en análisis bioquímicos y de células, y la inhibición de la función se demostró en el análisis de proliferación de células. El metabolito principal muestra una eficacia similar en comparación con el sunitinib en análisis bioquímicos y de células. El sunitinib inhibió la fosforilación de muchas RTK (PDGFRb, VEGFR2, KIT) en xenotransplantes de tumores que expresan estos RTK in vivo, y demostró una inhibición del crecimiento del tumor o regresión del tumor y/o inhibición de metástasis en algunos modelos experimentales de cáncer. El sunitinib demostró la capacidad de inhibir el crecimiento de células tumorales que expresan RTK objetivo no reguladas (PDGFR, RET o KIT) in vitro, y la inhibición de la angiogénesis dependiente de PDGFRb y VEGFR2 in vivo.

Farmacocinética

La farmacocinética del sunitinib y del malato de sunitinib se evaluó en 135 voluntarios sanos y en 266 pacientes con tumores sólidos. La concentración máxima del sunitinib en plasma (Cmax) se observa generalmente dentro de las 6-12 horas (tiempo hasta la concentración máxima en plasma [Tmax]) después de la administración oral. La ingesta de alimentos no afecta la biodisponibilidad del sunitinib. El sunitinib-Vista se puede tomar con o sin alimentos. La unión del sunitinib y su metabolito principal a la proteína plasmática humana in vitro fue del 95% y del 90%, respectivamente, sin dependencia de la concentración dentro del rango de 100-4000 ng/mL. El volumen aparente de distribución (Vd/F) para el sunitinib fue de 2230 L. En el rango de dosificación de 25-100 mg, el AUC y la Cmax aumentan proporcionalmente a la dosis. El sunitinib se metaboliza principalmente por el citocromo P450 CYP3A4, con la formación de un metabolito principal activo, que luego se metaboliza por el CYP3A4. El metabolito principal representa del 23% al 37% de la exposición total. La eliminación se produce principalmente en las heces. En un estudio de balance de masa en humanos, el 61% de la dosis de [14C]sunitinib se eliminó en las heces, y la eliminación renal fue del 16% de la dosis administrada. El sunitinib y su metabolito principal activo fueron las principales especies relacionadas con el fármaco detectadas en plasma, orina y heces, que representaron el 91,5%, el 86,4% y el 73,8% de la radioactividad en las muestras combinadas, respectivamente. Los metabolitos secundarios se detectaron en la orina y las heces, pero generalmente no en el plasma. La depuración oral total (CL/F) varió desde 34 hasta 62 L/h, y la variabilidad entre individuos fue del 40%. Después de la administración de una dosis oral única en voluntarios sanos, el período terminal de semivida del sunitinib y su metabolito principal activo fue de aproximadamente 40-60 horas y 80-110 horas, respectivamente. Con la administración repetida diaria del sunitinib, se observó un acumulación de 3-4 veces, mientras que el metabolito principal se acumuló 7-10 veces. Las concentraciones en estado estacionario del sunitinib y su metabolito principal activo se alcanzan dentro de los 10-14 días. El día 14, la concentración combinada en plasma del sunitinib y su metabolito activo varió desde 62,9 hasta 101 ng/mL. No se observaron cambios significativos en la farmacocinética del sunitinib o su metabolito principal activo con la administración repetida diaria o con ciclos repetidos en los regímenes de dosificación.

La farmacocinética fue similar en voluntarios sanos y en la población de pacientes con tumores sólidos que participaron en el estudio, incluyendo pacientes con GIST y RCC.

Farmacocinética en poblaciones especiales

El análisis farmacocinético de los datos demográficos indica que no hay un efecto clínicamente significativo de la edad, el peso corporal, la depuración de creatinina, la raza, el sexo o la puntuación de la Escala de Estado de Función del Grupo de Estudios Oncológicos de Europa (ECOG) en la farmacocinética del sunitinib o su metabolito principal activo.

Uso en niños

La farmacocinética del sunitinib no se ha evaluado en niños.

Insuficiencia renal

La exposición sistémica del sunitinib después de una dosis única del medicamento fue similar en pacientes con deterioro grave de la función renal (CLcr < 30 mL/min) y en pacientes con función renal normal (CLcr > 80 mL/min). A pesar de que el sunitinib no se eliminó mediante diálisis, la exposición sistémica del sunitinib fue un 47% más baja en pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) en diálisis en comparación con pacientes con función renal normal.

Insuficiencia hepática

Las exposiciones sistémicas después de una dosis única de sunitinib fueron similares en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A según la clasificación de Child-Pugh) o moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh) en comparación con pacientes con función hepática normal.

Electrofisiología cardíaca

El sunitinib puede causar un prolongamiento dependiente de la dosis del intervalo QT, lo que puede aumentar el riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo la taquicardia ventricular paroxística tipo "torsades de pointes" (ver sección "Precauciones").

Estudios clínicos

Tumor del estroma gastrointestinal

Estudio 1

El Estudio 1 (NCT # 00075218) fue un estudio internacional aleatorizado doble ciego controlado con placebo en dos grupos de sunitinib en pacientes con GIST que habían progresado después del tratamiento previo con imatinib mesilato (imatínib) o que no toleraban el imatínib. El objetivo era comparar el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (TTP) en pacientes que recibían sunitinib más la mejor terapia de soporte en comparación con pacientes que recibían placebo más la mejor terapia de soporte. Otros objetivos incluyeron la supervivencia sin progresión de la enfermedad (SSP), la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la supervivencia global (SG). Los pacientes fueron aleatorizados (2:1) para recibir 50 mg de sunitinib o placebo por vía oral una vez al día según un calendario de 4/2 hasta la progresión de la enfermedad o la retirada del estudio por otra causa.

Se observó una ventaja estadísticamente significativa del sunitinib sobre el placebo en la TTP, que correspondía al objetivo principal. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 1.

Estudio 2

El Estudio 2 fue un estudio abierto de un solo grupo con aumento de dosis realizado en pacientes con GIST después de la progresión del tratamiento con imatinib o con intolerancia al imatinib. Después de identificar el régimen recomendado (50 mg una vez al día según un calendario 4/2), 55 pacientes en este estudio recibieron sunitinib a una dosis de 50 mg según un calendario de tratamiento 4/2. Se observaron respuestas parciales (RP) en 5 de 55 pacientes (9,1% de tasa de RP, IC 95%: 3,0%, 20,0%).

Cáncer de células renales

Cáncer de células renales sin tratamiento previo

El Estudio 3 (NCT # 00083889) fue un estudio multicéntrico internacional aleatorizado que comparó la monoterapia con sunitinib con la interferona-α (IFN-α) en pacientes con cáncer de células renales sin tratamiento previo. El objetivo era comparar la supervivencia sin progresión de la enfermedad (SSP) en pacientes que recibían sunitinib en comparación con pacientes que recibían IFN-α. Otros objetivos incluyeron la tasa de respuesta objetiva (TRO), la supervivencia global (SG) y la seguridad. 750 pacientes fueron aleatorizados (1:1) para recibir 50 mg de sunitinib una vez al día según un calendario 4/2 o IFN-α por vía subcutánea a una dosis de 9 millones de unidades internacionales (UI) tres veces a la semana. Los pacientes recibieron tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o la retirada del estudio. Se observó una ventaja estadísticamente significativa del sunitinib sobre el IFN-α en el objetivo de SSP (ver Tabla 2). En los factores de estratificación predefinidos, como la lactato deshidrogenasa (LDH) (> 1,5 UNL en comparación con ≤ 1,5 UNL), el estado funcional de la ECOG (0 o 1) y la nefrectomía previa (sí o no), la relación de riesgos mostró una ventaja del sunitinib sobre el IFN-α. La TRO fue mayor en el grupo de sunitinib (ver Tabla 2).

Cáncer de células renales refractario a la citoquina

El uso de sunitinib como monoterapia en el cáncer de células renales refractario a la citoquina se investigó en dos estudios multicéntricos de un solo grupo. En todos los pacientes incluidos en estos estudios, el tratamiento previo con citoquinas había sido ineficaz. En el Estudio 4 (NCT # 00077974), la ineficacia del tratamiento previo con citoquinas se basó en signos radiográficos de progresión de la enfermedad, determinados por los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) o los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) dentro de los 9 meses después de completar el primer tratamiento con citoquinas (IFN-α, interleucina-2, IFN-α más interleucina-2; los pacientes que recibieron solo IFN-α debían haber recibido tratamiento durante al menos 28 días). En el Estudio 5 (NCT # 00054886), la ineficacia del tratamiento previo con citoquinas se definió como progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable asociada con el tratamiento. El objetivo de ambos estudios fue la TRO. La duración de la respuesta (DR) también se evaluó. 106 pacientes fueron incluidos en el Estudio 4 y 63 pacientes fueron incluidos en el Estudio 5. Los pacientes recibieron 50 mg de sunitinib según un calendario 4/2.

Los datos de TRO y DR en los Estudios 4 y 5 se presentan en la Tabla 3. En el Estudio 4, se observaron 36 respuestas objetivas evaluadas por un laboratorio de radiología central para una TRO del 34,0% (IC 95%: 25,0%, 43,8%). En el Estudio 5, se observaron 23 respuestas objetivas evaluadas por los investigadores para una TRO del 36,5% (IC 95%: 24,7%, 49,6%). La mayoría (> 90%) de las respuestas objetivas a la enfermedad se observaron dentro de los primeros 4 ciclos; la última respuesta registrada se observó en el ciclo 10. Los datos de DR en el Estudio 4 son prematuros, ya que solo 9 de 36 pacientes (25%) que respondieron al tratamiento experimentaron progresión de la enfermedad o murieron durante la recopilación de datos.

Terapia adyuvante para el cáncer de células renales

En el régimen de terapia adyuvante, el sunitinib se investigó en S-TRAC (NCT # 00375674), un estudio multicéntrico internacional aleatorizado doble ciego controlado con placebo en pacientes con alto riesgo de recurrencia del cáncer de células renales después de la nefrectomía. Los pacientes debían tener histología de células claras y alto riesgo de recurrencia, que se definió como tumores ≥ T3 y/o N+. 615 pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 1:1 para recibir 50 mg de sunitinib una vez al día según un calendario 4/2 o placebo. Los pacientes recibieron tratamiento durante 9 ciclos (aproximadamente 1 año) o hasta la recurrencia de la enfermedad, la toxicidad inaceptable o la retirada del consentimiento informado.

El criterio de evaluación de eficacia principal fue la supervivencia sin enfermedad (SSE) en pacientes que recibían sunitinib en comparación con placebo, según la evaluación central ciega independiente (ECCI). La supervivencia global (SG) fue un objetivo de eficacia adicional. Se observó una mejora estadísticamente significativa en la SSE en pacientes que recibían sunitinib en comparación con placebo (Tabla 4). Los análisis predefinidos de subgrupos se presentan en la Tabla 5. En el momento del análisis de SSE, los datos de supervivencia global no fueron maduros, con una tasa de mortalidad del 141 de 615 (23%) pacientes.

Tumores neuroendocrinos del páncreas

El Estudio 6 (NCT # 00428597) fue un estudio multicéntrico internacional aleatorizado doble ciego controlado con placebo de la monoterapia con sunitinib en pacientes con tumor neuroendocrino del páncreas (TNP) inoperable. Los pacientes debían tener una progresión de la enfermedad documentada según los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) dentro de los 12 meses anteriores; fueron aleatorizados (1:1) para recibir 37,5 mg de sunitinib (N = 86) o placebo (N = 85) una vez al día sin un período de interrupción planificado en el tratamiento. El objetivo principal era comparar la supervivencia sin progresión de la enfermedad (SSP) en pacientes que recibían sunitinib con la SSP en pacientes que recibían placebo. Otros objetivos incluyeron la supervivencia global (SG), la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la seguridad. En el estudio, se permitió el uso de análogos de la somatostatina.

Según la recomendación del Comité de Monitoreo de Datos Independiente, el estudio se suspendió prematuramente antes del análisis intermedio predefinido. Esto podría haber llevado a una sobreestimación del tamaño del efecto en la SSP. Se observó una mejora clínicamente significativa en la SSP después del sunitinib en comparación con el placebo, tanto por el investigador como por la evaluación independiente. La relación de riesgos a favor del sunitinib se observó en todos los subgrupos de características de referencia. Los datos de SG no fueron maduros en el momento del análisis. En el grupo de sunitinib, hubo 9 muertes y 21 muertes en el grupo de placebo. Se observó una diferencia estadísticamente significativa en la TRO, lo que indicó una ventaja del sunitinib en comparación con el placebo. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 6.

Características clínicas

Indicaciones

Tumor del estroma gastrointestinal (GIST). El sunitinib-Vista está indicado para el tratamiento del GIST después de la progresión de la enfermedad o en caso de intolerancia al imatinib mesilato.

Cáncer de células renales en progresión. El sunitinib-Vista está indicado para el tratamiento del cáncer de células renales en progresión.

Terapia adyuvante para el cáncer de células renales. El sunitinib-Vista está indicado para la terapia adyuvante en pacientes adultos con alto riesgo de recurrencia del cáncer de células renales después de la nefrectomía.

Tumores neuroendocrinos del páncreas en progresión. El sunitinib-Vista está indicado para el tratamiento de tumores neuroendocrinos del páncreas en progresión, bien diferenciados, en pacientes con enfermedad no resecable, localmente avanzada o metastásica.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad aumentada al sunitinib malato o a cualquier componente del medicamento.

Interacciones con otros medicamentos y otras interacciones

Inhibidores potentes del CYP3A4

Los inhibidores potentes del CYP3A4, como el ketconazol, pueden aumentar la concentración del sunitinib en plasma. Se recomienda elegir un medicamento concomitante alternativo con un potencial mínimo de inhibición de enzimas. La administración concomitante de sunitinib con un inhibidor potente del CYP3A4, como el ketconazol, puede aumentar la concentración del sunitinib en plasma. Por lo tanto, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis del sunitinib-Vista (ver sección "Posología y administración").

Inductores potentes del CYP3A4

Los inductores potentes del CYP3A4, como la rifampicina, pueden disminuir la concentración del sunitinib en plasma. Se recomienda elegir un medicamento concomitante alternativo con un potencial mínimo de inducción de enzimas. La administración concomitante de sunitinib con un inductor potente del CYP3A4 puede disminuir la concentración del sunitinib en plasma. Por lo tanto, se debe considerar la posibilidad de aumentar la dosis del sunitinib-Vista (ver sección "Interacciones con otros medicamentos y otras interacciones" y "Farmacocinética").

Estudios in vitro de inhibición y estimulación del CYP

Los estudios in vitro mostraron que el sunitinib no induce ni inhibe las enzimas principales del CYP. Los estudios in vitro en microsomas hepáticos y hepatocitos de la actividad de las isoformas del CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 y CYP4A9/11 mostraron que el sunitinib y su metabolito principal no tienen interacciones medicamentosas clínicamente significativas con medicamentos que pueden ser metabolizados por estas enzimas.

Medicamentos que prolongan el intervalo QT

El sunitinib puede causar un prolongamiento dependiente de la dosis del intervalo QT, lo que puede aumentar el riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo la taquicardia ventricular paroxística tipo "torsades de pointes". La taquicardia ventricular paroxística tipo "torsades de pointes" se observó en < 0,1% de los pacientes que recibieron tratamiento con sunitinib. Se debe controlar a los pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT, pacientes que toman medicamentos antiarrítmicos o pacientes con insuficiencia cardíaca previa, bradicardia o trastornos electrolíticos. Durante el tratamiento con sunitinib, se debe considerar la posibilidad de realizar un monitoreo periódico de la electrocardiograma y los electrolitos (magnesio, potasio) durante el tratamiento. La administración concomitante de sunitinib con inhibidores potentes del CYP3A4 puede aumentar la concentración del sunitinib en plasma, por lo que se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis del sunitinib (ver sección "Posología y administración").

Precauciones

Hepatotoxicidad

El sunitinib puede causar hepatotoxicidad grave, que puede llevar a la insuficiencia hepática o la muerte. La insuficiencia hepática se observó con una frecuencia de < 1% en los estudios clínicos. Los síntomas de insuficiencia hepática incluyen ictericia, aumento de las transaminasas y/o hiperbilirrubinemia en combinación con encefalopatía, coagulopatía y/o insuficiencia renal. Se debe controlar a los pacientes con respecto a los síntomas de insuficiencia hepática y se debe interrumpir o suspender el tratamiento con sunitinib-Vista según sea necesario.

Pancreatitis

En pacientes con diversos tumores sólidos que recibieron sunitinib, se observó un aumento de la lipasa y la amilasa en suero. El aumento de la lipasa fue temporal y generalmente no se asoció con síntomas de pancreatitis en personas con diversos tumores sólidos (ver sección "Reacciones adversas").

Enfermedades cardiovasculares

Se han notificado casos de enfermedades cardiovasculares, incluyendo insuficiencia cardíaca, cardiomiopatía, isquemia del miocardio e infarto del miocardio, algunos de los cuales fueron mortales.

En el 3% de los pacientes que recibieron sunitinib (N = 7527) por GIST, cáncer de células renales en progresión, como terapia adyuvante para el cáncer de células renales y tumores neuroendocrinos del páncreas, se observó insuficiencia cardíaca; en el 71% de los pacientes con insuficiencia cardíaca, se informó de recuperación. La insuficiencia cardíaca mortal se observó en < 1% de los pacientes.

En el estudio de terapia adyuvante para el cáncer de células renales, en 11 pacientes de cada grupo se observó una disminución de la fracción de eyección, que correspondió a los criterios del CTCAE para el grado II (FEVS 40-50% y disminución del 10-19% en comparación con el nivel inicial). En ningún paciente se observó una disminución de la fracción de eyección de grado III-IV. Las fracciones de eyección en tres pacientes del grupo de sunitinib y dos pacientes del grupo de placebo no regresaron a ≥ 50% o al nivel inicial en el momento de la última medición. En ningún paciente que recibió sunitinib se diagnosticó insuficiencia cardíaca congestiva.

Los pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares, como infarto del miocardio (incluyendo angina de pecho inestable/grave), bypass coronario/periférico, insuficiencia cardíaca sintomática, accidente cerebrovascular agudo o accidente isquémico transitorio o embolia de la arteria pulmonar, fueron excluidos de los estudios clínicos de sunitinib. No se sabe si los pacientes con estas enfermedades concomitantes pueden tener un mayor riesgo de desarrollar disfunción del ventrículo izquierdo asociada con el medicamento.

Se debe considerar la posibilidad de monitorear la fracción de eyección al inicio del tratamiento y periódicamente según las indicaciones clínicas. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes con respecto a los signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Se debe suspender el tratamiento con sunitinib en pacientes que presentan signos clínicos de insuficiencia cardíaca. Se debe interrumpir el tratamiento y/o reducir la dosis en pacientes sin signos clínicos de insuficiencia cardíaca que tienen una fracción de eyección > 20% pero < 50% más baja que el nivel inicial o por debajo del límite inferior de la normalidad, si el valor inicial de la fracción de eyección no se ha obtenido.

Prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística tipo "torsades de pointes"

El sunitinib puede causar un prolongamiento dependiente de la dosis del intervalo QT, lo que puede aumentar el riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo la taquicardia ventricular paroxística tipo "torsades de pointes". La taquicardia ventricular paroxística tipo "torsades de pointes" se observó en < 0,1% de los pacientes que recibieron tratamiento con sunitinib. Se debe controlar a los pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT, pacientes que toman medicamentos antiarrítmicos o pacientes con insuficiencia cardíaca previa, bradicardia o trastornos electrolíticos. Durante el tratamiento con sunitinib, se debe considerar la posibilidad de realizar un monitoreo periódico de la electrocardiograma y los electrolitos (magnesio, potasio) durante el tratamiento. La administración concomitante de sunitinib con inhibidores potentes del CYP3A4 puede aumentar la concentración del sunitinib en plasma, por lo que se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis del sunitinib (ver sección "Posología y administración").

Hipertensión arterial

Se debe controlar a los pacientes con respecto a los signos de hipertensión arterial y, si es necesario, se debe realizar una terapia antihipertensiva estándar. En caso de hipertensión grave, se recomienda interrumpir temporalmente el tratamiento con sunitinib hasta que la hipertensión esté controlada.

En el 29% de los pacientes que recibieron sunitinib (N = 7527) por GIST, cáncer de células renales en progresión, como terapia adyuvante para el cáncer de células renales y tumores neuroendocrinos del páncreas, se observó hipertensión arterial. En el 7% de los pacientes se observó hipertensión de grado III, y en el 0,2% de los pacientes, hipertensión de grado IV. Hipersensibilidad/angioedema.

Si se produce angioedema debido a la hipersensibilidad, se debe interrumpir el tratamiento con sunitinib y se debe proporcionar atención médica estándar a los pacientes (ver sección "Reacciones adversas").

Convulsiones

En los estudios clínicos de sunitinib y en el período posterior a la comercialización, se han recibido informes de convulsiones. Los pacientes que tienen convulsiones y síntomas de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible, como hipertensión, cefalea, disminución de la actividad, alteraciones del pensamiento, pérdida de la visión, incluyendo ceguera cortical, requieren control y tratamiento médico, incluyendo el control de la hipertensión. Se recomienda interrumpir temporalmente el tratamiento con sunitinib; después de controlar las convulsiones, según la decisión del médico, se puede reanudar el tratamiento con sunitinib (ver sección "Reacciones adversas").

Hemorragias y perforación de órganos internos

Se han notificado hemorragias, algunas de las cuales fueron mortales, después de la comercialización, incluyendo hemorragias gastrointestinales, respiratorias, tumorales, urinarias y hemorragias cerebrales. En el 30% de los pacientes que recibieron sunitinib (N = 7527) por GIST, cáncer de células renales en progresión, como terapia adyuvante para el cáncer de células renales y tumores neuroendocrinos del páncreas, se observaron hemorragias, y en el 4,2% de los pacientes, se observaron hemorragias de grado III o IV. La hemorragia nasal fue la hemorragia más común, y las hemorragias gastrointestinales fueron el tipo de hemorragia de grado ≥ III más común.

En pacientes que recibieron sunitinib, se observaron hemorragias relacionadas con el tumor. Estos eventos pueden ocurrir repentinamente, y en caso de tumores pulmonares, pueden manifestarse como hemoptisis grave o hemorragia pulmonar mortal. En los estudios clínicos, se observaron casos de hemorragia pulmonar, algunos de los cuales fueron mortales; se notificaron en el período posterior a la comercialización en pacientes que recibieron sunitinib por cáncer de células renales metastásico, GIST y cáncer de pulmón metastásico. El sunitinib no está aprobado para su uso en pacientes con cáncer de pulmón. La evaluación clínica de las hemorragias debe incluir una serie de análisis de sangre y exámenes físicos.

En pacientes con tumores abdominales malignos que recibieron sunitinib, se notificaron complicaciones gastrointestinales graves, incluyendo perforación gastrointestinal.

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

Se han notificado casos de SLT, algunos de los cuales fueron mortales, en los estudios clínicos y en el período posterior a la comercialización, principalmente en pacientes con cáncer de células renales o GIST que recibieron sunitinib. El riesgo general de SLT existe para los pacientes que tienen una alta carga tumoral antes del inicio del tratamiento. Se debe controlar estrechamente a estos pacientes y se debe proporcionar tratamiento según las indicaciones clínicas.

Aneurismas y disección arterial

La administración de inhibidores de la vía del factor de crecimiento del endotelio vascular a pacientes con hipertensión o sin ella puede contribuir a la formación de aneurismas y/o disección arterial. Antes de iniciar el tratamiento con sunitinib, se debe considerar cuidadosamente este riesgo en pacientes con factores de riesgo, como hipertensión o aneurismas en la historia clínica. Microangiopatía trombótica.

La microangiopatía trombótica (MT), incluyendo la púrpura trombocitopénica trombótica y el síndrome urémico hemolítico, que en algunos casos llevó a la insuficiencia renal o la muerte, se observó en los estudios clínicos y en el período posterior a la comercialización del sunitinib como monoterapia y en combinación con bevacizumab. Se debe suspender el tratamiento con sunitinib en pacientes que desarrollen MT. Se ha observado la resolución de los efectos de la MT después de suspender el tratamiento.

Proteinuria

Se ha observado proteinuria y síndrome nefrótico. Algunos de estos casos llevaron a la insuficiencia renal y la muerte. Se debe controlar a los pacientes con respecto al desarrollo o empeoramiento de la proteinuria. Se debe realizar un análisis de orina inicial y periódico durante el tratamiento, con medición posterior del nivel de proteínas en la orina de 24 horas según las indicaciones clínicas. Se debe interrumpir el tratamiento con sunitinib y reducir la dosis hasta alcanzar un nivel de proteínas en la orina de 24 horas ≥ 3 gramos. Se debe suspender el tratamiento con sunitinib en pacientes con síndrome nefrótico o episodios recurrentes de nivel de proteínas en la orina ≥ 3 gramos, a pesar de la reducción de la dosis. La seguridad de continuar la terapia con sunitinib en pacientes con proteinuria moderada y grave no se ha evaluado sistemáticamente.

Toxicidad cutánea

Se han notificado reacciones cutáneas graves, incluyendo casos de eritema multiforme (EM), síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrolisis epidérmica tóxica (NET), algunos de los cuales fueron mortales. Si se producen síntomas de EM, SSJ o NET (por ejemplo, erupción cutánea progresiva, Often con ampollas o afectación de la mucosa), se debe suspender el tratamiento con sunitinib. Si se sospecha el diagnóstico de SSJ o NET, no se debe reanudar el tratamiento con sunitinib.

Fascitis necrotizante

La fascitis necrotizante, incluyendo casos mortales, se ha notificado en pacientes que recibieron sunitinib, incluyendo la región perineal y la formación de fistulas. Se debe suspender el tratamiento con sunitinib en pacientes que desarrollen fascitis necrotizante.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible

Se han notificado casos de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR) en < 1% de los pacientes, algunos de los cuales fueron mortales. Los pacientes pueden presentar hipertensión, cefalea, disminución de la actividad, alteraciones del pensamiento y pérdida de la visión, incluyendo ceguera cortical. Para confirmar el diagnóstico, es necesario realizar una resonancia magnética. Se debe suspender el tratamiento con sunitinib hasta que se controle el estado. La seguridad de reanudar el tratamiento con sunitinib en pacientes con SLPR es desconocida.

Disfunción tiroidea

Se recomienda medir la función tiroidea en el nivel de referencia; los pacientes con hipotiroidismo o hipertiroidismo deben recibir tratamiento según la práctica médica estándar antes de iniciar el tratamiento con sunitinib. Se debe vigilar estrechamente a todos los pacientes con respecto a los síntomas de disfunción tiroidea, incluyendo hipotiroidismo, hipertiroidismo y tiroiditis, durante el tratamiento con sunitinib. Los pacientes con signos que sugieren disfunción tiroidea deben someterse a un monitoreo de laboratorio de la función tiroidea y recibir tratamiento según la práctica médica estándar.

Casos de hipertiroidismo

Se han notificado casos de hipertiroidismo, algunos de los cuales se asociaron con hipotiroidismo, en los estudios clínicos y en el período posterior a la comercialización.

Hipoglucemia

El sunitinib puede causar hipoglucemia sintomática, que puede llevar a la pérdida de conciencia o requerir hospitalización. La hipoglucemia se observó en el 2% de los pacientes que recibieron sunitinib para el tratamiento del cáncer de células renales en progresión y el GIST, y en aproximadamente el 10% de los pacientes que recibieron sunitinib para el tratamiento de los tumores neuroendocrinos del páncreas. En el estudio de terapia adyuvante para el cáncer de células renales, no se observó hipoglucemia en pacientes que recibieron tratamiento con sunitinib. En el estudio de tratamiento de los tumores neuroendocrinos del páncreas, no se observaron anormalidades en la homeostasis de la glucosa en todos los pacientes con hipoglucemia. La disminución del nivel de glucosa en sangre en pacientes con diabetes puede ser más pronunciada. Se debe controlar regularmente el nivel de glucosa en sangre durante y después de suspender el tratamiento con sunitinib. Se debe evaluar si es necesario ajustar la dosis de los medicamentos anti-diabéticos para minimizar el riesgo de hipoglucemia.

Osteonecrosis de la mandíbula (ONM)

La osteonecrosis de la mandíbula (ONM) se ha observado en pacientes que recibieron sunitinib. El efecto concomitante de otros factores de riesgo, como la administración de bisfosfonatos o enfermedades/ procedimientos dentales invasivos, puede aumentar el riesgo de ONM. Se debe realizar un examen de la cavidad oral antes de iniciar el tratamiento con sunitinib-Vista y periódicamente durante la terapia. A los pacientes se les debe proporcionar recomendaciones sobre la higiene bucal adecuada. Se debe suspender, si es posible, el tratamiento con sunitinib-Vista al menos 3 semanas antes de una operación dental programada o procedimientos dentales invasivos. Se debe suspender el tratamiento con sunitinib-Vista en caso de desarrollo de ONM hasta que se produzca una curación completa.

Empeoramiento de la cicatrización de heridas

En pacientes que recibieron sunitinib, se observó un empeoramiento de la cicatrización de heridas (ver sección "Reacciones adversas"). Antes de una intervención quirúrgica programada, se debe suspender el tratamiento con sunitinib al menos 3 semanas antes. No se debe aplicar el medicamento al menos durante 2 semanas después de una intervención quirúrgica importante y hasta que se produzca una cicatrización adecuada de la herida. La seguridad de reanudar el tratamiento con sunitinib después de resolver las complicaciones de la cicatrización de la herida no se ha establecido.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

Revisión de la información sobre los riesgos. Debido a los resultados de los estudios de reproducción en animales y al mecanismo de acción del sunitinib, el sunitinib puede causar daño al feto cuando se administra a mujeres embarazadas (ver sección "Farmacodinamia"). No hay datos en mujeres embarazadas para informar sobre el riesgo asociado con el medicamento. En un estudio de desarrollo y toxicidad reproductiva en animales, la administración oral de sunitinib a ratas y conejas embarazadas durante la organogénesis resultó en efectos teratogénicos (anomalías embrionarias, craneofaciales y esqueléticas) que fueron 5,5 y 0,3 veces más altos, respectivamente, en comparación con los niveles de AUC combinados (exposición sistémica combinada de sunitinib más su metabolito activo) en pacientes que recibieron la dosis diaria recomendada de 50 mg. Se debe advertir a las mujeres en edad reproductiva sobre el riesgo potencial para el feto. El riesgo de fondo de malformaciones congénitas y abortos para los grupos mencionados es desconocido. En la población general de EE. UU., el riesgo de fondo de malformaciones congénitas y abortos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente.

Lactancia

No hay información sobre la presencia del sunitinib y sus metabolitos en la leche materna humana. El sunitinib y sus metabolitos se eliminaron en la leche de ratas en concentraciones hasta 12 veces más altas que en el plasma. Debido a la posible ocurrencia de reacciones adversas graves en los lactantes, se recomienda que las mujeres que amamantan no reciban sunitinib y no amamanten durante al menos 4 semanas después de la última dosis.

Uso en niños

La seguridad y eficacia del sunitinib-Vista en niños no se han establecido.

Uso en pacientes de edad avanzada

De 825 pacientes con GIST o cáncer de células renales metastásico que recibieron sunitinib en los estudios clínicos, la edad de 277 (34%) era de 65 años o más. En el estudio de tumores neuroendocrinos del páncreas, 22 pacientes (27%) que recibieron sunitinib tenían 65 años o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad y eficacia entre los pacientes más jóvenes y los de edad avanzada. Entre 158 pacientes de 65 años o más que recibieron sunitinib/plazo en la terapia adyuvante para el cáncer de células renales, la relación de riesgos para la supervivencia sin enfermedad fue de 0,59 (IC 95%: 0,36, 0,95). Entre los pacientes de 65 años o más que recibieron sunitinib/plazo en la terapia adyuvante para el cáncer de células renales, 50 pacientes (16%) del grupo de sunitinib y 15 pacientes (5%) del grupo de plazo presentaron una reacción adversa de grado III-IV.

Insuficiencia hepática

Al administrar sunitinib a pacientes con trastornos de la función hepática de grado A o B según la clasificación de Child-Pugh, no se requiere ajuste de la dosis inicial. El sunitinib y su metabolito principal se metabolizan principalmente en el hígado. Las exposiciones sistémicas después de una dosis única de sunitinib fueron similares en pacientes con trastornos de la función hepática leves (clase A según la clasificación de Child-Pugh) o moderados (clase B según la clasificación de Child-Pugh) en comparación con pacientes con función hepática normal. No se ha investigado el uso de sunitinib en pacientes con trastornos de la función hepática graves (clase C según la clasificación de Child-Pugh). Los pacientes con ALT o AST > 2,5 UNL o con metástasis en el hígado > 5,0 UNL fueron excluidos de los estudios clínicos de sunitinib.

Insuficiencia renal

Al administrar sunitinib a pacientes sin diálisis con trastornos de la función renal leves (CLcr 50-80 mL/min), moderados (CLcr 30-<50 mL/min) o graves (CLcr < 30 mL/min), no se requiere ajuste de la dosis inicial. En pacientes con enfermedad renal terminal en diálisis, no se requiere ajuste de la dosis inicial. Sin embargo, considerando la exposición reducida del medicamento en pacientes con enfermedad renal terminal en comparación con pacientes con función renal normal, las dosis posteriores pueden aumentarse gradualmente hasta un máximo de 2 veces en función de los datos de seguridad y tolerabilidad (ver sección "Farmacodinamia").

Encefalopatía hiperoamoniémica

Se ha observado encefalopatía hiperoamoniémica (ver sección "Reacciones adversas") durante el tratamiento con sunitinib. En pacientes que desarrollan letargo inexplicable o cambios en el estado mental, se debe medir el nivel de amoníaco y se debe iniciar el tratamiento médico adecuado.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

El sunitinib-Vista tiene un efecto menor en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Se debe advertir a los pacientes sobre la posible ocurrencia de mareo durante el tratamiento con sunitinib.

Posología y administración

Dosis recomendada para el GIST y el cáncer de células renales en progresión

La dosis recomendada del medicamento sunitinib-Vista para el GIST y el cáncer de células renales en progresión es de 50 mg por vía oral una vez al día según un calendario de 4 semanas de tratamiento con una pausa de 2 semanas (calendario 4/2). El sunitinib-Vista se puede tomar con o sin alimentos.

Dosis recomendada para la terapia adyuvante para el cáncer de células renales

La dosis recomendada del medicamento sunitinib-Vista para la terapia adyuvante para el cáncer de células renales es de 50 mg por vía oral una vez al día según un calendario de 4 semanas de tratamiento con una pausa de 2 semanas (calendario 4/2) durante 9 ciclos de 6 semanas. El sunitinib-Vista se puede tomar con o sin alimentos.

Dosis recomendada para los tumores neuroendocrinos del páncreas

La dosis recomendada del medicamento sunitinib-Vista para los tumores neuroendocrinos del páncreas es de 37,5 mg por vía oral una vez al día de manera continua sin un período de interrupción planificado en el tratamiento. El sunitinib-Vista se puede tomar con o sin alimentos.

Modificación de la dosis

Se debe interrumpir y/o modificar la dosis con aumentos o disminuciones de 12,5 mg según la seguridad y tolerabilidad individuales. La dosis máxima que se administró en el estudio de tumores neuroendocrinos del páncreas fue de 50 mg al día. En el estudio de terapia adyuvante para el cáncer de células renales, la dosis mínima que se administró fue de 37,5 mg. Los inhibidores potentes del CYP3A4, como el ketconazol, pueden aumentar la concentración del sunitinib en plasma. Se recomienda elegir un medicamento concomitante alternativo con un potencial mínimo de inhibición de enzimas. Se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis del sunitinib-Vista a un mínimo de 37,5 mg (GIST y cáncer de células renales) o 25 mg (tumores neuroendocrinos del páncreas) al día si el sunitinib-Vista se administra concomitante con un inhibidor potente del CYP3A4 (ver sección "Interacciones con otros medicamentos y otras interacciones").

Los inductores potentes del CYP3A4, como la rifampicina, pueden disminuir la concentración del sunitinib en plasma. Se recomienda elegir un medicamento concomitante alternativo con un potencial mínimo de inducción de enzimas. Se debe considerar la posibilidad de aumentar la dosis del sunitinib-Vista hasta un máximo de 87,5 mg (GIST y cáncer de células renales) o 62,5 mg (tumores neuroendocrinos del páncreas) al día si el sunitinib-Vista se administra concomitante con un inductor potente del CYP3A4. Si se aumenta la dosis, se debe vigilar estrechamente a los pacientes con respecto a los signos de toxicidad (ver sección "Interacciones con otros medicamentos y otras interacciones" y "Farmacocinética").

En pacientes con enfermedad renal terminal en diálisis, no se requiere ajuste de la dosis inicial. Sin embargo, considerando la exposición reducida del medicamento en pacientes con enfermedad renal terminal en comparación con pacientes con función renal normal, las dosis posteriores pueden aumentarse gradualmente hasta un máximo de 2 veces en función de los datos de seguridad y tolerabilidad (ver sección "Farmacodinamia").

Sobredosis

Síntomas. Se han notificado casos de sobredosis accidental; estos casos se asociaron con reacciones adversas según el perfil de seguridad conocido del sunitinib o sin reacciones adversas. En los estudios preclínicos, la letalidad se observó después de la administración de 5 dosis diarias de 500 mg/kg (3000 mg/m2) en ratas. En este nivel de dosis, los signos de toxicidad incluyeron alteraciones de la coordinación muscular, temblor de la cabeza, hipoactividad, secreción ocular, ampollas, eritema, alopecia, acné, picazón, hiperpigmentación de la piel, lesiones de la piel, hiperqueratosis, dermatitis y lesiones de las uñas, entre otros. La letalidad y signos de toxicidad similares se observaron en dosis más bajas después de la administración durante un período más prolongado.

Tratamiento. El tratamiento de la sobredosis de sunitinib debe consistir en medidas de apoyo generales. No hay un antídoto específico. Si hay indicaciones, se debe eliminar el medicamento no absorbido mediante vómito o lavado gástrico.

Efectos secundarios

Las reacciones adversas graves más importantes (incluyendo las mortales) relacionadas con la administración de sunitinib son insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca, embolia de la arteria pulmonar, perforación del tracto gastrointestinal y hemorragias (por ejemplo, hemorragia gastrointestinal, hemorragia en las vías respiratorias, desde el tumor, en las vías urinarias o en el cerebro).

Las reacciones adversas más comunes de cualquier grado (que se observaron en los estudios con pacientes con cáncer de células renales metastásico, tumores estromales del tracto gastrointestinal y tumores neuroendocrinos del páncreas) incluyen disminución del apetito, alteraciones del gusto, hipertensión arterial, fatiga, trastornos gastrointestinales (es decir, diarrea, náuseas, estomatitis, dispepsia y vómitos), decoloración de la piel y síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar. Durante el tratamiento posterior, la intensidad de estos síntomas puede disminuir. Durante el tratamiento puede desarrollarse hipotiroidismo.

Las reacciones adversas comunes al medicamento incluyen trastornos hematológicos (por ejemplo, neutropenia, trombocitopenia y anemia).

Los eventos con resultado mortal que se consideraron posiblemente relacionados con sunitinib incluyen insuficiencia multiorgánica, coagulación intravascular diseminada, hemorragia peritoneal, insuficiencia suprarrenal, neumotórax, choque y resultado mortal repentino.

A continuación, se presenta una lista de reacciones adversas notificadas en pacientes con tumores estromales del tracto gastrointestinal, carcinoma de células renales metastásico y tumores neuroendocrinos del páncreas. La información sobre estas reacciones adversas se obtuvo de los datos combinados de 7115 pacientes. Las reacciones adversas se presentan por clases de sistemas orgánicos, frecuencia y gravedad (según los criterios de la CTCAE de la NCI). La lista también incluye reacciones adversas observadas en el contexto de estudios clínicos en el período post-registro. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de disminución de la frecuencia. La frecuencia se define como muy común (≥ 1/10), común (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco común (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (de ≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raro (< 1/10000), desconocido (no puede establecerse con la información disponible). Las reacciones adversas registradas en los estudios clínicos (información de acceso público).

Infecciones e invasiones

Frecuentes: infecciones virales, infecciones respiratorias, absceso, infecciones fúngicas, infecciones urinarias, infecciones de la piel, sepsis. Poco frecuentes: fascitis necrotizante, infecciones bacterianas.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes: neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia. Frecuentes: linfopenia. Poco frecuentes: pancitopenia. Raros: trombocitopenia microangiopática.

Trastornos del sistema inmunológico

Poco frecuentes: hipersensibilidad. Raros: angioedema.

Trastornos del sistema endocrino

Muy frecuentes: hipotiroidismo. Poco frecuentes: hipertiroidismo. Raros: tiroiditis.

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Muy frecuentes: disminución del apetito. Frecuentes: deshidratación, hipoglucemia. Raros: síndrome de lisis tumoral.

Trastornos psiquiátricos

Muy frecuentes: insomnio. Frecuentes: depresión.

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes: mareo, cefalea, alteraciones del gusto. Frecuentes: neuropatía periférica, parestesia, hiperestesia. Poco frecuentes: hemorragia cerebral, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio. Raros: síndrome de encefalopatía posterior reversible. Desconocido: encefalopatía hiperosmolar.

Trastornos oculares

Frecuentes: edema periorbitario, edema de los párpados, lagrimeo aumentado.

Trastornos cardiovasculares

Frecuentes: isquemia miocárdica, disminución de la fracción de eyección. Poco frecuentes: insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, cardiomiopatía, derrame pericárdico, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. Raros: insuficiencia ventricular izquierda, taquicardia ventricular tipo "pirouette".

Muy frecuentes: hipertensión arterial. Frecuentes: trombosis venosa profunda, rubor, hiperemia. Poco frecuentes: hemorragia desde el tumor. Desconocido: aneurismas y disección arterial.

Trastornos del sistema respiratorio, torácico y mediastínico

Muy frecuentes: disnea, epistaxis, tos. Frecuentes: embolia pulmonar, derrame pleural, hemoptisis, disnea de esfuerzo, dolor en la boca y la garganta, congestión nasal, sequedad de la mucosa nasal. Poco frecuentes: hemorragia pulmonar, insuficiencia respiratoria.

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: estomatitis, dolor abdominal, vómitos, diarrea, dispepsia, náuseas, estreñimiento. Frecuentes: enfermedad de reflujo gastroesofágico, disfagia, hemorragia gastrointestinal, esofagitis, distensión abdominal, malestar abdominal, hemorragia rectal, sangrado de las encías, úlceras en la boca, proctalgia, queilosis, hemorroides, glosodinia, dolor en la boca, sequedad en la boca, flatulencia, malestar en la boca, eructación. Poco frecuentes: perforación gastrointestinal, pancreatitis, fisura anal, colitis.

Trastornos hepatobiliares

Poco frecuentes: insuficiencia hepática, colecistitis, alteraciones de la función hepática. Raros: hepatitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes: alteración del color de la piel, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, erupciones, alteración del color del cabello, sequedad de la piel. Frecuentes: descamación de la piel, reacciones cutáneas, eczema, ampollas, eritema, alopecia, acné, prurito, hiperpigmentación de la piel, lesiones de la piel, hiperqueratosis, dermatitis, lesiones de las uñas. Raros: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, piódema gangrenoso, necrolisis epidérmica tóxica.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Muy frecuentes: dolor en las extremidades, artralgia, dolor de espalda. Frecuentes: mialgia, espasmos musculares, astenia. Poco frecuentes: necrosis de la mandíbula, fisura anal. Raros: rabdomiolisis, miopatía.

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes: insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, hematuria, proteinuria. Poco frecuentes: hemorragia urinaria. Raros: síndrome nefrótico.

Trastornos generales y en el lugar de administración

Muy frecuentes: inflamación de la mucosa, astenia, edema, fiebre. Frecuentes: dolor en el pecho, dolor, gripe, escalofríos. Poco frecuentes: alteraciones de la cicatrización.

Pruebas de laboratorio

Frecuentes: disminución de la masa corporal, disminución del recuento de leucocitos, aumento de la lipasa, disminución de la hemoglobina, aumento de la amilasa, aumento de la aspartatoaminotransferasa, aumento de la alaninoaminotransferasa, aumento de la creatinina, aumento de la presión arterial, aumento de la ácido úrico. Poco frecuentes: aumento de la creatinquinasa, aumento del hormona tiroidea.

* Incluye casos mortales.

Descripción de reacciones adversas individuales

Infecciones e invasiones

Se han recibido informes de casos de infecciones graves (con y sin neutropenia), incluyendo algunos con resultado mortal. Se han notificado casos de fascitis necrotizante, incluyendo algunos que resultaron en la muerte del paciente (ver sección "Precauciones").

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Se han notificado disminuciones del recuento absoluto de neutrófilos de grados III y IV en el 10% y el 1,7% de los pacientes en el estudio de fase 3, respectivamente; en el 16% y el 1,6% de los pacientes en el estudio de fase 3, respectivamente; y en el 13% y el 2,4% de los pacientes en el estudio de fase 3, respectivamente (ver sección "Precauciones").

Se han notificado hemorragias en el 18% de los pacientes que recibieron sunitinib en el estudio de fase 3, en comparación con el 17% de los pacientes que recibieron placebo. En el 39% de los pacientes que recibieron sunitinib para el tratamiento de la NCC no tratada previamente, se observaron hemorragias en comparación con el 11% de los pacientes que recibieron interferón alfa (IFN-α). En 17 (4,5%) pacientes que recibieron sunitinib, en comparación con 5 (1,7%) pacientes que recibieron IFN-α, se observaron hemorragias de grado III o superior. En el 17% de los pacientes que recibieron sunitinib para el tratamiento de la NCC refractaria a la citocina, se observaron hemorragias. Se han notificado hemorragias, excluyendo epistaxis, en el 21,7% de los pacientes que recibieron sunitinib en el estudio de fase 3, en comparación con el 9,85% de los pacientes que recibieron placebo (ver sección "Precauciones").

En los estudios clínicos, se han notificado hemorragias desde el tumor en aproximadamente el 2% de los pacientes con GIST.

Trastornos del sistema inmunológico

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema (ver sección "Precauciones").

Trastornos del sistema endocrino

Se han notificado casos de hipotiroidismo en 7 pacientes (4%) que recibieron sunitinib en dos estudios de NCC refractaria a la citocina; en 61 pacientes (16%) que recibieron sunitinib y 3 pacientes (<1%) en el grupo de IFN-α en el estudio de NCC no tratada previamente.

Además, se han notificado aumentos de los niveles de hormona tiroidea en 4 pacientes con NCC refractaria a la citocina (2%). En general, el 7% de los pacientes con NCC tenían hipotiroidismo clínico o de laboratorio que se desarrolló durante el tratamiento. El hipotiroidismo adquirido se observó en el 6,2% de los pacientes con GIST que recibieron sunitinib, en comparación con el 1% en el grupo de placebo. En el estudio de fase 3, el hipotiroidismo se notificó en 6 pacientes (7,2%) que recibieron sunitinib y en 1 paciente (1,2%) que recibió placebo.

Trastornos del metabolismo y la nutrición

En pacientes con tumores neuroendocrinos del páncreas, se ha observado una mayor frecuencia de hipoglucemia en comparación con la NCC metastásica y los tumores estromales del tracto gastrointestinal. Sin embargo, la mayoría de estas reacciones adversas observadas en los estudios clínicos se consideraron no relacionadas con el tratamiento de investigación.

Trastornos del sistema nervioso

En los estudios clínicos y en el período post-registro, se han recibido pocos informes (<1%) de convulsiones y síndrome de encefalopatía posterior reversible, algunos con resultado mortal. Las convulsiones se han observado en pacientes con y sin metástasis cerebrales (ver sección "Precauciones").

Trastornos cardiovasculares

En los estudios clínicos, se han notificado disminuciones de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en aproximadamente el 2% de los pacientes con GIST que recibieron sunitinib, en el 4% de los pacientes con NCC refractaria a la citocina y en el 2% de los pacientes con GIST que recibieron placebo. Estas disminuciones de la FEVI no son progresivas y a menudo mejoran con la continuación del tratamiento. En el estudio de NCC no tratada previamente, se observaron disminuciones de la FEVI por debajo del límite inferior de la normalidad en el 27% de los pacientes que recibieron sunitinib y en el 15% de los pacientes que recibieron IFN-α. En dos pacientes (<1%) que recibieron sunitinib, se diagnosticó insuficiencia cardíaca congestiva.

En pacientes con GIST, se han notificado insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva o insuficiencia ventricular izquierda: en el 1,2% del grupo de sunitinib y en el 1% del grupo de placebo. En el estudio principal de fase 3 de GIST (N=312), las alteraciones de la función cardíaca con resultado mortal relacionadas con el medicamento se observaron en el 1% de los pacientes en cada grupo de estudio (es decir, en los grupos de sunitinib y placebo). En el estudio de fase 2, en pacientes con NCC refractaria a la citocina, se observó un infarto de miocardio mortal relacionado con el medicamento en el 0,9% de los pacientes, y en el estudio de fase 3, en pacientes con NCC no tratada previamente, el 0,6% del grupo de IFN-α y el 0% del grupo de sunitinib tuvieron alteraciones de la función cardíaca con resultado mortal. En el estudio de fase 3, un paciente (1%) que recibió sunitinib tuvo insuficiencia cardíaca mortal relacionada con el medicamento.

Trastornos vasculares

Hipertensión.

En los estudios clínicos, se han notificado casos de hipertensión con frecuencia. La dosis de sunitinib se redujo o se suspendió temporalmente en aproximadamente el 2,7% de los pacientes que presentaron hipertensión. En ninguno de estos pacientes se suspendió definitivamente el tratamiento con sunitinib. La hipertensión grave (>200 mmHg de presión arterial sistólica o 110 mmHg de presión arterial diastólica) se observó en el 4,7% de los pacientes con tumores sólidos. La hipertensión se notificó en aproximadamente el 33,9% de los pacientes que recibieron sunitinib para el tratamiento de la NCC no tratada previamente, en comparación con el 3,6% de los pacientes que recibieron IFN-α. La hipertensión grave se observó en el 12% de los pacientes que no habían recibido tratamiento previamente y en menos del 1% de los pacientes que recibieron IFN-α. La hipertensión se notificó en el 26,5% de los pacientes que recibieron sunitinib en el estudio de fase 3, en comparación con el 4,9% de los pacientes que recibieron placebo. Se notificó hipertensión grave en el 10% de los pacientes con NCC que recibieron sunitinib y en el 3% de los pacientes del grupo de placebo.

Tromboembolismo venoso.

En los estudios clínicos de GIST y NCC, se han notificado casos de tromboembolismo venoso relacionados con el medicamento en aproximadamente el 1,0% de los pacientes con tumores sólidos que recibieron sunitinib.

En el estudio de fase 3 de GIST, se observaron casos de tromboembolismo venoso en 7 pacientes (3%) que recibieron sunitinib y en ningún paciente del grupo de placebo; 5 de los 7 pacientes tenían trombosis venosa profunda de grado III y 2 tenían trombosis de grado I o II. Cuatro de estos 7 pacientes con GIST suspendieron el tratamiento después del primer episodio de trombosis venosa profunda.

Trece pacientes (3%) que recibieron sunitinib en el estudio de fase 3 de NCC no tratada previamente y 4 pacientes (2%) en 2 estudios de NCC refractaria a la citocina notificaron tromboembolismo venoso. Nueve de estos pacientes tenían embolia pulmonar; 1 tenía embolia de grado II y 8 tenían embolia de grado IV. Ocho de estos pacientes tenían trombosis venosa profunda; 1 tenía trombosis de grado I, 2 tenían trombosis de grado II, 4 tenían trombosis de grado III y 1 tenía trombosis de grado IV. Un paciente con embolia pulmonar en el estudio de NCC refractaria a la citocina suspendió la terapia. En los pacientes con NCC no tratada previamente que recibieron IFN-α, se notificaron 6 casos (2%) de tromboembolismo venoso; 1 paciente (<1%) tuvo trombosis venosa profunda de grado III y 5 pacientes (1%) tuvieron embolia pulmonar de grado IV.

Se notificó tromboembolismo venoso en 1 paciente (1,2%) del grupo de sunitinib y en 5 pacientes (6,1%) del grupo de placebo en el estudio de fase 3. Dos pacientes del grupo de placebo tenían trombosis venosa profunda: 1 tenía trombosis de grado II y 1 tenía trombosis de grado III.

No se notificaron casos mortales en los estudios de registro de GIST, NCC y NPPZ. Se notificaron casos mortales en el período post-registro.

Se notificaron casos de embolia pulmonar en aproximadamente el 3,1% de los pacientes con GIST y en aproximadamente el 1,2% de los pacientes con NCC que recibieron sunitinib en los estudios de fase 3. En los pacientes con NPPZ que recibieron sunitinib en el estudio de fase 3, no se notificaron casos de embolia pulmonar. Se notificaron casos mortales en el período post-registro.

Los pacientes con embolia pulmonar en los 12 meses anteriores fueron excluidos de los estudios clínicos de sunitinib.

En los pacientes que recibieron sunitinib en los estudios de fase 3, las alteraciones pulmonares (es decir, disnea, derrame pleural, embolia pulmonar o edema pulmonar) se notificaron en aproximadamente el 17,8% de los pacientes con GIST, en aproximadamente el 26,7% de los pacientes con NCC y en el 12% de los pacientes con NPPZ.

Aproximadamente el 22,2% de los pacientes con tumores sólidos, incluyendo GIST y NCC, que recibieron sunitinib en los estudios clínicos, presentaron alteraciones pulmonares.

Trastornos gastrointestinales

Se ha notificado pancreatitis en menos del 1% de los pacientes que recibieron sunitinib para el tratamiento de GIST o NCC. En el estudio de fase 3 de NPPZ, no se notificaron casos de pancreatitis relacionados con el medicamento (ver sección "Precauciones").

Se han notificado hemorragias gastrointestinales con resultado mortal en el 0,98% de los pacientes que recibieron placebo en el estudio de fase 3 de GIST.

Trastornos hepatobiliares

Se han notificado casos de alteraciones de la función hepática, que pueden incluir alteraciones de las pruebas de función hepática, hepatitis o insuficiencia hepática (ver sección "Precauciones").

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se han notificado casos de piódema gangrenoso, que generalmente eran reversibles después de suspender el tratamiento con sunitinib (ver sección "Precauciones").

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Se han notificado casos de miopatía y/o rabdomiolisis, algunos con insuficiencia renal aguda. Los pacientes con síntomas de toxicidad muscular deben recibir atención según las prácticas médicas estándar.

Se han notificado casos de formación de fistulas, sometimes asociadas con necrosis y regresión del tumor, que en algunos casos resultaron en la muerte del paciente. Se han descrito casos de osteonecrosis de la mandíbula en pacientes que recibieron tratamiento con sunitinib, principalmente en presencia de factores de riesgo para la osteonecrosis de la mandíbula (por ejemplo, bisfosfonatos intravenosos y/o antecedentes de enfermedades dentales que requirieron intervención estomatológica invasiva) (ver sección "Precauciones").

Pruebas de laboratorio

Los datos obtenidos en estudios preclínicos (in vitro e in vivo) de sunitinib en dosis que superan la dosis recomendada para humanos mostraron que sunitinib puede inhibir el proceso de repolarización del potencial cardíaco (por ejemplo, prolongación del intervalo QT). Se observó un aumento del intervalo QTc a más de 500 ms en el 0,5% y un cambio en relación con los valores iniciales de más de 60 ms en el 1,1% de 450 pacientes con tumores sólidos; ambos parámetros se consideran cambios potencialmente significativos. Sunitinib en concentraciones aproximadamente dos veces superiores a las terapéuticas prolongó el intervalo QTcF (intervalo QT corregido según la fórmula de Fridericia).

La prolongación del intervalo QTc se estudió en un estudio con 24 pacientes de entre 20 y 87 años con neoplasias avanzadas. Los resultados de este estudio demostraron que sunitinib afectó el intervalo QTc (definido como el cambio medio corregido por placebo, >10 ms con un intervalo de confianza del 90% [IC] límite superior >15 ms) a una concentración terapéutica (día 3) utilizando el método de corrección por el nivel cero durante 24 horas y a una concentración superior a la terapéutica (día 9), utilizando ambos métodos de corrección por el nivel cero. Ningún paciente tuvo un intervalo QTc >500 ms. Aunque se observó un efecto en el intervalo QTcF en el día 3, 24 horas después de la administración de la dosis (es decir, a una concentración terapéutica en plasma, esperada después de la dosis inicial recomendada de 50 mg) utilizando el método de corrección por el nivel cero durante 24 horas, el significado clínico de este hallazgo es desconocido. Según la evaluación completa de los electrocardiogramas seriados en períodos que corresponden a concentraciones terapéuticas o superiores a las terapéuticas del medicamento, en ningún paciente de la población evaluada o de los pacientes aleatorizados (ITT) se observó una prolongación del intervalo QTc que se considerara "grave" (es decir, ≥ grado III según los criterios generales de terminología para eventos adversos [CTCAE], versión 3.0). En concentraciones terapéuticas en plasma, la diferencia media máxima en relación con el valor inicial del intervalo QTcF (corregido según la fórmula de Fridericia) fue de 9 ms (IC del 90%: 15,1 ms). En concentraciones aproximadamente dos veces superiores a las terapéuticas, la diferencia media máxima en relación con el valor inicial del intervalo QTcF fue de 15,4 ms (IC del 90%: 22,4 ms). Moxifloxacino (400 mg), utilizado como control positivo, mostró una diferencia media máxima en relación con el valor inicial del intervalo QTcF de 5,6 ms. Ningún sujeto experimentó un cambio en el intervalo QTc de más de II grado (CTCAE, versión 3.0) (ver sección "Precauciones").

Seguridad a largo plazo en el tratamiento de la NCC

La seguridad a largo plazo de sunitinib en pacientes con NCC se analizó en 9 estudios clínicos completados, realizados en regímenes de tratamiento de primera línea, refractaria a la citocina y refractaria a la terapia con bevacizumab en 5739 pacientes, de los cuales 807 (14%) recibieron tratamiento durante 2 a 6 años. En los 807 pacientes que recibieron tratamiento prolongado con sunitinib, la mayoría de las reacciones adversas relacionadas con sunitinib (RAR) se desarrollaron inicialmente en los primeros 6 meses a 1 año y luego se mantuvieron estables o disminuyeron con el tiempo, excepto la hipotiroidismo, que progresó gradualmente con el tiempo y nuevos casos se desarrollaron durante el período de 6 años. El tratamiento prolongado con sunitinib no se asoció con nuevos tipos de RAR.

Niños

Se realizó un estudio de fase I sobre la administración oral de sunitinib con aumento de la dosis en 35 niños y jóvenes pacientes (de 2 a 21 años) con tumores sólidos refractarios, la mayoría de los cuales tenían un diagnóstico primario de tumor cerebral. Todos los participantes del estudio experimentaron reacciones adversas, y en los pacientes que habían recibido previamente antraciclinas o habían sido sometidos a radioterapia en la zona del corazón, la mayoría de las reacciones fueron graves (grado de toxicidad ≥3) e incluyeron cardiotoxicidad. El riesgo de reacciones adversas al medicamento en el corazón fue mayor en los niños que habían recibido previamente antraciclinas y radioterapia en la zona del corazón en comparación con aquellos que no habían recibido dicho tratamiento. Para este grupo de pacientes, no se estableció una dosis máxima tolerada de sunitinib debido a la toxicidad que limita la dosis (ver sección "Farmacocinética"). En los niños que no habían recibido previamente antraciclinas o radioterapia en la zona del corazón, las reacciones adversas más comunes fueron toxicidad gastrointestinal, neutropenia, astenia y aumento de la alaninoaminotransferasa.

Con base en el análisis farmacocinético de la población y el análisis farmacocinético/farmacodinámico, sunitinib en una dosis de 25 mg/m2/día en un régimen de 4/2 en niños (de 6 a 11 y de 12 a 17 años) con tumor estromal del tracto gastrointestinal debe proporcionar una concentración del medicamento en plasma, y por lo tanto un perfil de seguridad y eficacia, similar al de los pacientes adultos con tumor estromal del tracto gastrointestinal que reciben el medicamento en una dosis de 50 mg/día en un régimen de 4/2.

Terapia adyuvante para la NCC

La seguridad de sunitinib se evaluó en S-TRAC, un estudio aleatorizado doble ciego controlado con placebo, en el que los pacientes que habían sido sometidos a nefrectomía por NCC recibieron sunitinib a 50 mg/día (n=306) en un régimen de 4/2 o placebo (n=304). La mediana de duración del tratamiento fue de 12,4 meses (rango: 0,13-14,9) para sunitinib y 12,4 meses (rango: 0,03-13,7) para placebo. La interrupción del medicamento debido a una reacción adversa ocurrió en el 28% de los pacientes que recibieron sunitinib y en el 6% de los pacientes que recibieron placebo. Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción del medicamento en más del 2% de los pacientes incluyeron síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar y astenia/fatiga. Se produjeron interrupciones o retrasos en la dosificación en 166 (54%) y 84 (28%) pacientes que recibieron sunitinib y placebo, respectivamente. 140 pacientes (45,8%) del grupo de 306 que recibieron sunitinib y 15 pacientes (5%) del grupo de 304 que recibieron placebo experimentaron una reducción de la dosis. En la Tabla 7 se compara la frecuencia de reacciones adversas comunes (≥10%) que ocurren en pacientes que reciben sunitinib en comparación con placebo.

Las reacciones adversas de grado IV en pacientes que recibieron sunitinib incluyeron síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (1%), fatiga (<1%), dolor abdominal (<1%), estomatitis (<1%) y fiebre (<1%). Las reacciones adversas de grado IV en pacientes que recibieron placebo incluyeron astenia (<1%) e hipertensión arterial (<1%). Los cambios en los parámetros de laboratorio de grado III-IV que ocurrieron en ≥2% de los pacientes que recibieron sunitinib incluyeron neutropenia (13%), trombocitopenia (5%), leucopenia (3%), linfopenia (3%), aumento de la alaninoaminotransferasa (2%), aumento de la aspartatoaminotransferasa (2%), hiperglucemia (2%) e hiperpotasemia (2%).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

La notificación de sospechas de reacciones adversas después del registro de un medicamento es un procedimiento importante. Esto permite continuar monitoreando la relación beneficio/riesgo del medicamento correspondiente. Los profesionales de la salud deben notificar cualquier sospecha de reacción adversa a través del sistema nacional de notificación.

Fecha de caducidad

3 años.

Condiciones de almacenamiento

Conservar en el embalaje original a una temperatura no superior a 25°C. Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase

7 cápsulas en blister; 4 blisters en caja de cartón (para dosis de 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg y 50 mg) o 4 cápsulas en blister; 7 blisters en caja de cartón (para dosis de 37,5 mg y 50 mg).

Categoría de dispensación

Con receta médica.

Fabricante

Remedica Ltd.

Dirección del fabricante

Aharono, Limassol Industrial Estate, edificio 5, hormonas y corticosteroides, edificio 10, productos antineoplásicos y moduladores de la inmunidad, Limassol, 3056, Chipre

Fabricante

Pharmakea Premium Ltd.

Dirección del fabricante

HCHP003, Gal Far Industrial Estate, Birkirkara, BBG 3000, Malta