ZOPIKLON

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства БЕТМИГА (BETMIGA)

Состав

действующее вещество: мирабегрон; 1 таблетка содержит 25 мг или 50 мг мирабегрона; вспомогательные вещества: макрогол 8000, макрогол 2000000, гидроксипропилцеллюлоза, бутилгидрокситолуол (E 321), стеарат магния; пленочное покрытие: для таблеток по 25 мг – Opadry 03F43159 (гипромелоза, макрогол 8000, оксид железа желтый (E 172), оксид железа красный (E 172)); для таблеток по 50 мг – Opadry 03F42192 (гипромелоза, макрогол 8000, оксид железа желтый (E 172)).

Лекарственная форма

Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства

таблетки 25 мг – овальная, двояковыпуклая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, коричневого цвета, имеет гравировку «325» и графическое изображение логотипа компании «Астеллас» на одной стороне; таблетки 50 мг – овальная, двояковыпуклая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, желтого цвета, имеет гравировку «355» и графическое изображение логотипа компании «Астеллас» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, применяемые в урологии. Средства для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи. Код АТХ G04B D12.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Мирабегрон является мощным селективным агонистом бета-3-адренорецепторов. Под действием мирабегрона происходит расслабление гладких мышц мочевого пузыря у животных и в изолированной ткани человека, повышение концентрации циклической аденозинмонофосфатазы (цАМФ) в тканях мочевого пузыря животных и отмечается расслабляющее влияние на мочевой пузырь на функционирующей модели мочевого пузыря у животных.

Мирабегрон повышает средний объем мочи при мочеиспускании и снижает частоту мочеиспускания без сокращения мышц мочевого пузыря вне мочеиспускания без влияния давления или остаточной мочи на полость мочевого пузыря на модели гиперактивного мочевого пузыря животных. В моделях на мочевом пузыре животных мирабегрон показывал снижение частоты мочеиспускания. Эти результаты показывают, что мирабегрон повышает функцию удержания мочи путем стимуляции бета-3-адренорецепторов в мышцах мочевого пузыря.

Фармакокинетика

Абсорбция

После перорального приема у здоровых добровольцев мирабегрон всасывается в кровяное русло и достигает максимальной концентрации в плазме (Cmax) через 3–4 часа после приема. Абсолютная биодоступность увеличивается с 29 % до 35 % после повышения дозы с 25 мг до 50 мг. При этом средние значения Cmax и AUC увеличились более чем пропорционально для указанного диапазона доз. В общей популяции мужчин и женщин при 2-кратном увеличении дозы мирабегрона с 50 мг до 100 мг наблюдалось увеличение Cmax и AUCtau примерно в 2,9 и 2,6 раза соответственно, тогда как 4-кратное увеличение дозы мирабегрона с 50 мг до 200 мг индуцирует увеличение Cmax и AUCtau примерно в 8,4 и 6,5 раза. Стабильная концентрация достигается в течение 7 дней (прием мирабегрона один раз в день). После многократного применения один раз в день концентрация мирабегрона в плазме крови в равновесном состоянии примерно в 2 раза превышает такую при применении разовой дозы.

Клинические характеристики

Показания

Симптоматическое лечение терминовых позывов к мочеиспусканию, увеличения частоты мочеиспускания и/или недержания мочи, которые могут возникнуть у взрослых пациентов с синдромом гиперактивного мочевого пузыря (СГМП).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любой из вспомогательных веществ. Тяжелая неконтролируемая гипертензия (систолическое артериальное давление ≥ 180 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 110 мм рт. ст.).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Данные исследования in vitro

Мирабегрон транспортируется и метаболизируется различными путями. Мирабегрон является субстратом для цитохрома Р450 (CYP) 3A4, CYP2D6, бутирилхолинэстеразы, уридиндифосфо-глюкуронозил-трансферазы (UGT), транспортера Р-гликопротеина (P-gp) и транспортеров органических катионов (ОCT) OCT1, OCT2 и OCT3. Исследования мирабегрона с использованием микросом печени человека и рекомбинантных ферментов CYP человека показали, что мирабегрон является умеренным ингибитором, зависящим от времени, CYP2D6 и слабым ингибитором CYP3A. Мирабегрон в высоких концентрациях ингибировал транспорт лекарственных средств, опосредованный Р-гликопротеином.

Данные исследования in vivo

Полиморфизм CYP2D6

Генетический полиморфизм CYP2D6 оказывает минимальное влияние на среднюю концентрацию мирабегрона в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Не ожидается и не исследовалась взаимодействие мирабегрона с известным ингибитором CYP2D6. У пациентов, принимающих ингибиторы CYP2D6, и пациентов с замедленным метаболизмом CYP2D6 необходимость в коррекции дозы мирабегрона отсутствует.

Взаимодействия с лекарственными средствами

Влияние одновременного применения лекарственных средств на фармакокинетику мирабегрона и влияние мирабегрона на фармакокинетику других препаратов исследовалось при приеме разовой и многократных доз. Большинство лекарственных взаимодействий изучались при назначении мирабегрона в дозе 100 мг, при применении в форме пероральных таблеток с контролируемым высвобождением (OCAS). В исследованиях взаимодействия мирабегрона с метопрололом и метформином использовали мирабегрон в лекарственной форме с немедленным высвобождением (IR) в дозе 160 мг. Не ожидается клинически значимой лекарственной взаимодействии между мирабегроном и лекарственными средствами, которые ингибируют, индуцируют или являются субстратом или транспортером одного из ферментов CYP, за исключением ингибирующего влияния мирабегрона на метаболизм субстратов CYP2D6.

Влияние на ингибиторы ферментов

У здоровых добровольцев в присутствии кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A/Р-гликопротеина, показатели экспозиции мирабегрона (AUC) увеличивались в 1,8 раза. При одновременном применении с ингибиторами CYP3A и/или Р-гликопротеина коррекцию дозы лекарственного средства Бетмига проводить не нужно. Однако для пациентов с почечной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести (СКФ от 30 до 89 мл/мин/1,73 м2) или с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайлда-Пью) при одновременном применении с такими сильными ингибиторами CYP3A, как итраконазол, кетоконазол, ритонавир и кларитромицин, рекомендуемая доза составляет 25 мг один раз в день независимо от приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»). При одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A не рекомендуется применять лекарственное средство Бетмига пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ от 15 до 29 мл/мин/1,73 м2) или пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлда-Пью) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Влияние на индукторы ферментов

Вещества, которые являются индукторами CYP3А или Р-гликопротеина, снижают концентрацию мирабегрона в плазме крови. При применении рифампицина или других индукторов CYP3A в терапевтических дозах или Р-гликопротеинов не нужно проводить коррекцию дозы мирабегрона.

Влияние мирабегрона на субстраты CYP2D6

У здоровых добровольцев мирабегрон умеренно ингибирует CYP2D6, активность которого восстанавливается через 15 дней после прекращения применения мирабегрона. Ежедневный разовый прием мирабегрона в лекарственной форме с немедленным высвобождением привел к увеличению Cmax и AUC метопролола, принимаемого одноразово, на 90 % и на 229 % соответственно. Ежедневный разовый прием мирабегрона привел к увеличению Cmax на 79 % и AUC дезипрамина на 241 % при его приеме в разовой дозе.

Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме мирабегрона с лекарственными средствами с узким терапевтическим индексом и сильным влиянием на метаболизм CYP2D6, такими как тиоридазин, антиаритмические средства типа 1С (например, з флекаинидом, пропафеноном) и трициклическими антидепрессантами (например, з имипрамином, дезипрамином). Также следует с осторожностью применять мирабегрон одновременно с субстратами CYP2D6, для которых необходимо индивидуально титровать дозу.

Влияние мирабегрона на транспортеры ферментов

Мирабегрон является слабым ингибитором Р-гликопротеина (P-GP). При приеме дигоксина у здоровых добровольцев мирабегрон может увеличить его показатели Cmax и AUC на 29 % и 27 % соответственно. Для пациентов, которые одновременно начинают принимать лекарственное средство Бетмига и дигоксин, следует назначать самую низкую дозу дигоксина. Для получения желаемого клинического эффекта необходимо контролировать концентрацию дигоксина в крови и титровать дозу дигоксина. Следует учитывать потенциал ингибирования Р-гликопротеина мирабегроном при применении препарата Бетмига одновременно с лекарственными средствами, чувствительными субстратами P-GP, например, з дабигатраном.

Другие взаимодействия

Не отмечалось никаких клинически значимых взаимодействий мирабегрона при одновременном применении в терапевтических дозах с солифенацином, тамсулозином, варфарином, метформином или с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этилэстрадиол и левоноргестрел. Не нужно корректировать дозу.

Усиление влияния мирабегрона при одновременном применении с другими лекарственными средствами может выражаться в увеличении частоты пульса.

Особенности применения

Почечная недостаточность

Не исследовалось применение лекарственного средства Бетмига пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (СКФ <15 мл/мин/1,73 м2 или пациентам, которые требуют проведения гемодиализа), поэтому данное лекарственное средство не рекомендуется применять данной категории пациентов (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетические свойства»).

Существуют ограниченные данные о применении лекарственного средства Бетмига пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ от 15 до 29 мл/мин/1,73 м2); с учетом исследования фармакокинетики (см. раздел «Фармакокинетические свойства»), данным пациентам рекомендуется снижение дозы до 25 мг. Лекарственное средство Бетмига не рекомендуется применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ от 15 до 29 мл/мин/1,73 м2) при одновременном применении сильными ингибиторами CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Печеночная недостаточность

Не исследовалось применение лекарственного средства Бетмига пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью), поэтому не рекомендуется применять препарат данной категории пациентов. Лекарственное средство Бетмига не рекомендуется применять пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлда-Пью) при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A («Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Артериальная гипертензия

Мирабегрон может повышать артериальное давление. Необходимо измерять артериальное давление перед началом лечения и периодически в течение всего курса лечения, особенно у пациентов с артериальной гипертензией. Данные о применении препарата пациентам с артериальной гипертензией 2-го ступеня (систолическое АД ≥ 160 мм рт. ст. или диастолическое АД ≥ 100 мм рт. ст.) ограничены.

Пациенты с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT

При применении мирабегрона в терапевтических дозах в ходе клинических исследований не отмечалось клинически значимых удлинений интервала QT на кардиограмме. Поскольку не исследовалось применение мирабегрона пациентам, принимающим лекарственные средства, которые могут удлинить интервал QT, или пациентам с наличием в анамнезе удлиненного интервала QT, влияние мирабегрона на состояние данных пациентов неизвестно. Следует соблюдать осторожность при применении мирабегрона данной категории пациентов.

Пациенты с обструкцией мочевого пузыря и пациенты, принимающие антимускариновые лекарственные средства для лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря

При применении мирабегрона в постмаркетинговый период сообщалось о задержке мочи у пациентов с обструкцией мочевого пузыря и у пациентов, принимавших антимускариновые лекарственные средства для лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря. Контролируемые клинические исследования по безопасности с участием пациентов с обструкцией мочевого пузыря не показывают увеличения количества случаев задержки мочи у пациентов, принимавших лекарственное средство Бетмига, однако следует с осторожностью применять препарат Бетмига пациентам с клинически значимой обструкцией мочевого пузыря. Лекарственное средство Бетмига следует применять с осторожностью пациентам, принимающим антимускариновые лекарственные средства для лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря.

Применение в период беременности или кормления грудью

Количество данных о применении мирабегрона во время беременности ограничено. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Не рекомендуется принимать лекарственное средство Бетмига во время беременности, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют противозачаточные средства.

У грызунов мирабегрон выделяется с грудным молоком, и поэтому существует риск попадания препарата в грудное молоко человека. Не исследовалось влияние мирабегрона на производство грудного молока в организме человека или его влияние на грудное вскармливание ребенка. Мирабегрон не следует назначать женщинам в период кормления грудью.

Фертильность

Исследования на животных не обнаружили влияния при применении мирабегрона не в терапевтических дозах. Не оценивалось влияние мирабегрона на фертильность человека.

Влияние на способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Бетмига не влияет или имеет незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые, в т. ч. пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая доза составляет 50 мг один раз в день независимо от приема пищи.

Почечная и печеночная недостаточность

Не исследовалось применение лекарственного средства Бетмига пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (СКФ <15 мл/мин/1,73 м2 или пациентам, которые требуют проведения гемодиализа) или пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью), поэтому лекарственное средство Бетмига не рекомендуется применять данным категориям пациентов (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетические свойства»).

В таблице 1 представлены рекомендации относительно ежедневного дозирования препарата для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью в присутствии или без сильных ингибиторов CYP3A (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетические свойства»).

1 Легкой степени: СКФ 60–89 мл/мин/1,73 м2; средней: СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м2; тяжелой: СКФ 15–29 мл/мин/1,73 м2.

2 Легкой степени: класс А по шкале Чайлда-Пью; средней: класс Б по шкале Чайлда-Пью.

3 Сильные ингибиторы CYP3A, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Таблетки следует принимать один раз в день, запивая жидкостью; таблетку следует проглотить целиком; не следует разжевывать, делить на части или измельчать таблетку.

Пол

В зависимости от пола отсутствует необходимость изменения дозы.

Дети

Безопасность и эффективность применения мирабегрона детям (возрастом до 18 лет) не исследовались.

Передозировка

Мирабегрон применяли в разовой дозе 400 мг здоровым добровольцам, отмечались ощущения сердцебиения (в 1 из 6 добровольцев) и повышение частоты пульса более чем 100 ударов в минуту (у 3 из 6 добровольцев). При ежедневном приеме мирабегрона в дозе 300 мг в течение 10 дней у здоровых добровольцев отмечалось повышение частоты пульса и систолического артериального давления.

Лечение передозировки симптоматическое и поддерживающее. В случае передозировки рекомендуется контролировать частоту пульса, артериальное давление и проводить ЭКГ-контроль.

Побочные реакции

Большинство побочных реакций были легкой или средней степени тяжести.

Наиболее частыми побочными реакциями были тахикардия и инфекции мочевыводящих путей. Частота тахикардии составляла 1,2 % и привела к прекращению лечения у 0,1 % пациентов. Частота инфекций мочевыводящих путей составляла 2,9 %. Инфекции мочевыводящих путей не привели к прекращению лечения у ни одного из пациентов. СерIOUSные побочные реакции включали фибрилляцию предсердий (0,2 %).

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить из-за недостаточности данных). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

*Отмечались в после регистрационный период.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медическим и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по адресу: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере. По 1 или 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Делфарм Меппел Б.В., Нидерланды / Delpharm Meppel B.V., the Netherlands.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности

Хогемат 2, 7942 ДЖ Меппел, Нидерланды / Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands.

Заявитель

Астеллас Фарма Юроп Б.В./Astellas Pharma Europe B.V.

Место нахождения заявителя

Сильвиусвег, 62, 2333 ВЕ Лейден, Нидерланды/Sylviusweg, 62, 2333 ВЕ Leiden, the Netherlands.