ТОБІФЛАМІН

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства СУНИТИНИБ-ВИСТА

Состав

Активное вещество: сунитиниб; 1 капсула содержит 12,5 мг или 25 мг, или 37,5 мг, или 50 мг сунитиниба; вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза (Е 460), маннитол (Е 421), натрия кроскармелоза, повидон (Е 1201), магния стеарат (Е 470b); оболочка капсулы: желатин, для капсул по: 12,5 мг – оксид железа красный (Е 172), диоксид титана (Е 171); 25 мг и 50 мг – оксид железа черный (Е 172), оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172), диоксид титана (Е 171); 37,5 мг – оксид железа желтый (Е 172), диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма

Твердые желатиновые капсулы.

Основные физико-химические свойства

12,5 мг: желатиновые капсулы размером 4 с оранжевым колпачком и оранжевым корпусом, с надписом белым чернилом «12,5 мг» на корпусе, которые содержат гранулы от желтого до оранжевого цвета; 25 мг: желатиновые капсулы размером 3 с карамельным колпачком и оранжевым корпусом, с надписом белым чернилом «25 мг» на корпусе, которые содержат гранулы от желтого до оранжевого цвета; 37,5 мг: желатиновые капсулы размером 2 с желтым колпачком и желтым корпусом, с надписом черным чернилом «37,5 мг» на корпусе, которые содержат гранулы от желтого до оранжевого цвета; 50 мг: желатиновые капсулы размером 1 с карамельным колпачком и карамельным корпусом, с надписом белым чернилом «50 мг» на корпусе, которые содержат гранулы от желтого до оранжевого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства, ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01X Е04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Сунитиниб – это небольшая молекула, которая ингибирует множественные рецепторные тирозинкиназы (РТК), некоторые из которых связаны с ростом опухолей, патологическим ангиогенезом и метастатическим прогрессированием рака. Сунитиниб оценивался по его ингибирующей активности в отношении различных киназ (>80 киназ) и был определен как тромбоцитарный ингибитор рецепторов фактора роста (PDGFRα и PDGFRβ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT), Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT3), рецептора колониестимулирующего фактора типа 1 (CSF-1R) и рецептора нейротрофического фактора глиальной клеточной линии (RET). Ингибирование активности этих РТК сунитинибом было продемонстрировано в биохимических и клеточных анализах, а ингибирование функции – в анализе пролиферации клеток. Основной метаболит демонстрирует аналогичную эффективность по сравнению с сунитинибом в биохимических и клеточных анализах. Сунитиниб ингибировал фосфорилирование многих РТК (PDGFRb, VEGFR2, KIT) в опухолевых ксенотрансплантатах, которые экспрессируют эти цели РТК in vivo, и демонстрировал ингибирование роста опухоли или регрессию опухоли и/или ингибировал метастазы в некоторых экспериментальных моделях рака. Сунитиниб продемонстрировал способность ингибировать рост клеток опухоли, которые экспрессируют нерегулируемые цели РТК (PDGFR, RET или KIT) in vitro, и ингибировать PDGFRb- и VEGFR2-зависимый ангиогенез опухоли in vivo.

Фармакокинетика

Фармакокинетика сунитиниба и малата сунитиниба была оценена у 135 здоровых добровольцев и у 266 пациентов с солидными опухолями. Максимальная концентрация сунитиниба в плазме крови (Cmax) в целом наблюдается в течение 6–12 часов (время до максимальной концентрации в плазме крови [Tmax]) после перорального применения. Питание не влияет на биодоступность сунитиниба. Сунитиниб-Висту можно принимать независимо от приема пищи. Связывание сунитиниба и его первичного активного метаболита с белком плазмы крови человека in vitro составило 95% и 90% соответственно без концентрационной зависимости в пределах 100–4000 нг/мл. Очевидный объем распределения (Vd/F) для сунитиниба составил 2230 л. В диапазоне дозирования 25–100 мг AUC и Cmax увеличиваются пропорционально дозе. Сунитиниб метаболизируется в основном ферментом цитохрома Р450 CYP3A4 с получением первичного активного метаболита, который затем метаболизируется CYP3A4. Основной активный метаболит составляет от 23% до 37% от общей экспозиции. Выведение осуществляется в основном с фекалиями. В масс-балансовом исследовании в человеке [14C]сунитиниба 61% дозы был выведен с фекалиями, а выведение почками составило 16% от введенной дозы. Сунитиниб и его первичный активный метаболит были основными соединениями, связанными с лекарственными средствами, обнаруженными в плазме крови, моче и фекалиях, что составило 91,5%, 86,4% и 73,8% радиоактивности в объединенных пробах соответственно. Второстепенные метаболиты были обнаружены в моче и фекалиях, но, как правило, не в плазме крови. Общий пероральный клиренс (C/F) колебался от 34 до 62 л/час, а межиндивидуальные колебания составили 40%. После приема одноразовой пероральной дозы у здоровых добровольцев конечный период наполовинного выведения сунитиниба и его первичного активного метаболита составляет примерно 40–60 часов и 80–110 часов соответственно. При повторном ежедневном приеме сунитиниба наблюдалось 3–4-кратное накопление, тогда как основной метаболит накапливается 7–10-кратно. Равновесные концентрации сунитиниба и его первичного активного метаболита достигаются в течение 10–14 дней. На день 14 комбинированная концентрация в плазме крови сунитиниба и его активного метаболита колебалась от 62,9 до 101 нг/мл. Никаких существенных изменений в фармакокинетике сунитиниба или первичного активного метаболита не наблюдалось при повторном ежедневном приеме или при повторных циклах в схемах дозирования.

Фармакокинетика была схожей у здоровых добровольцев и у популяционных пациентов с солидными опухолями, которые принимали участие в исследовании, включая пациентов с ГИСП (гастроинтестинальной стромальной пухлиной) и НКК (нирковоклеточной карциномой).

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Популяционный фармакокинетический анализ демографических данных указывает на отсутствие клинически значимого влияния возраста, массы тела, клиренса креатинина, расы, пола или балла по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) на фармакокинетику сунитиниба или первичного активного метаболита.

Применение у детей

Фармакокинетика сунитиниба не была оценена у детей.

Почечная недостаточность

Системная экспозиция сунитиниба после одноразовой дозы лекарственного средства была подобной у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (CLcr < 30 мл/час) и пациентов с нормальной функцией почек (CLcr >80 мл/час). Несмотря на то, что сунитиниб не выводился с помощью гемодиализа, системная экспозиция сунитиниба на 47% ниже у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) при гемодиализе по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Печеночная недостаточность

Системные экспозиции после одноразовой дозы сунитиниба были подобными у пациентов с легкой экзокринной (класс А по классификации Чайлда-Пью) или умеренной (класс В по классификации Чайлда-Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Электрофизиология сердца

Сунитиниб может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пироуэт». Пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пироуэт» наблюдалась у < 0,1% пациентов, которые получали лечение сунитинибом. Следует контролировать состояние пациентов с наличием в анамнезе удлинения интервала QT, пациентов, которые принимают антиаритмические лекарственные средства, или пациентов с соответствующей предшествующей сердечной недостаточностью, брадикардией или нарушениями электролитного баланса. При применении сунитиниба следует рассмотреть возможность периодического мониторинга электрокардиограмм и электролитов (магний, калий) в течение лечения. Одновременное лечение сильными ингибиторами CYP3A4 может повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови, поэтому следует рассмотреть возможность снижения дозы сунитиниба (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические исследования

Гастроинтестинальная стромальная пухлина

Исследование 1

Исследование 1 (NCT #00075218) было международным рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием у двух группах сунитиниба у пациентов с ГИСП, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания под предыдущим лечением иматинибом мезилатом (иматинибом) или которые не переносят иматиниб. Целью было сравнить время до прогрессирования пухли (ВДП) у пациентов, которые получали сунитиниб плюс лучшую поддерживающую терапию, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо плюс лучшую поддерживающую терапию. Другими целями были выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), объективная частота ответа (ОЧВ) и общая выживаемость (ОВ). Пациенты были рандомизированы (2:1) для получения либо 50 мг сунитиниба, либо плацебо перорально один раз в день по графику 4/2 до прогрессирования заболевания или исключения из исследования по другой причине.

У сунитиниба была статистически значимая преимущество над плацебо по ВДП, что соответствовало первичной конечной точке. Результаты эффективности представлены в таблице 1.

Исследование 2

Исследование 2 было открытым многоцентровым исследованием с одной группой и увеличением дозы, проведенным у пациентов с ГИСП после прогрессирования при приеме или с непереносимостью иматиниба. После идентификации рекомендованного режима (50 мг один раз в день по графику 4/2) 55 пациентов в этом исследовании получали сунитиниб в дозе 50 мг по графику лечения 4/2. Частичные ответы (ЧВ) наблюдались у 5 из 55 пациентов (9,1% частота ЧВ, 95% ДИ: 3,0%, 20,0%).

Нирковоклеточная карцинома (НКК)

НКК без предыдущего лечения

Исследование 3 (NCT # 00083889) было многоцентровым международным рандомизированным исследованием, которое сравнивало монотерапию сунитинибом с интерфероном-а (ИНФ-а) у пациентов с НКК без предыдущего лечения. Целью было сравнить ВБП у пациентов, которые получали сунитиниб, по сравнению с пациентами, которые получали ИФН-а. Другими конечными точками были ОЧВ, ОВ и безопасность. 750 пациентов были рандомизированы (1:1) для получения либо 50 мг сунитиниба один раз в день по графику 4/2, либо ИФН-а подкожно в дозе 9 миллионов международных единиц (ММО) 3 раза в неделю. Пациенты получали лечение до прогрессирования заболевания или исключения из исследования. Наблюдалась статистически значимая преимущество сунитиниба над ИФН-а в конечной точке ВБП (см. таблицу 2). В предварительно определенных факторах стратификации, таких как лактатдегидрогеназа (ЛДГ) (> 1,5 ВМН по сравнению с ≤ 1,5 ВМН), функциональный статус ECOG (0 или 1) и предыдущая нефрэктомия (да или нет), отношение рисков показало преимущество сунитиниба над ИФН-а. ОЧВ была выше в группе сунитиниба (см. таблицу 2).

Рефрактерная к цитокину НКК

Применение сунитиниба как монотерапии при рефрактерной к цитокину НКК было исследовано в двух многоцентровых исследованиях с одной группой. Во всех пациентах, включенных в эти исследования, предыдущая цитокиновая терапия оказалась неуспешной. В исследовании 4 (NCT # 00077974) неэффективность предыдущей цитокиновой терапии основывалась на рентгенографических признаках прогрессирования заболевания, определенных критериями оценки ответа при солидных пухлинах (RECIST) или критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в течение 9 месяцев после завершения 1 терапии цитокинами (ИФН-а, интерлейкин-2, ИФН-а плюс интерлейкин-2; пациенты, которые получали только ИФН-а, должны были получать лечение не менее 28 дней). В исследовании 5 (NCT # 00054886) неэффективность предыдущей терапии цитокинами определялась как прогрессирование заболевания или непереносимая токсичность, связанная с лечением. Конечной точкой для обоих исследований была ОЧВ. Продолжительность ответа (ПВ) также оценивалась. 106 пациентов были включены в исследование 4, и 63 пациента были включены в исследование 5. Пациенты получали 50 мг сунитиниба по графику 4/2.

Данные ОЧВ и ПВ в исследованиях 4 и 5 представлены в таблице 3. В исследовании 4 было обнаружено 36 ЧВ, оцененных центральной радиологической лабораторией для ОЧВ 34,0% (95% ДИ: 25,0%, 43,8%). В исследовании 5 было обнаружено 23 ЧВ, оцененных исследователями для ОЧВ 36,5% (95% ДИ: 24,7%, 49,6%). Большинство (> 90%) объективных ответов на заболевание наблюдались в течение первых 4 циклов; последний зарегистрированный ответ наблюдался в цикле 10. Данные ПВ в исследовании 4 являются предварительными, поскольку только 9 из 36 пациентов (25%), которые ответили на лечение, испытывали прогрессирование заболевания или умерли во время сбора данных.

Адъювантная терапия НКК

В схеме адъювантной терапии сунитиниб исследовался в S-TRAC (NCT # 00375674), многоцентровом международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с высоким риском рецидива НКК после нефрэктомии. Пациенты должны были иметь светлоклеточную гистологию прозрачных клеток и высокий риск рецидива, который определялся как опухоли ≥ Т3 и/или N+. 615 пациентов было рандомизировано в соотношении 1:1 для получения либо 50 мг сунитиниба один раз в день по графику 4/2, либо плацебо. Пациенты получали лечение в течение 9 циклов (приблизительно 1 год) или до рецидива заболевания, непереносимой токсичности или отзыва согласия на участие в исследовании.

Основным критерием оценки эффективности была выживаемость без заболевания (ВБЗ) у пациентов, которые получали сунитиниб, по сравнению с плацебо, согласно независимой центральной оценке в слепом режиме (НЦОС). Общая выживаемость была дополнительной конечной точкой. Статистически достоверное улучшение ВБЗ наблюдалось у пациентов, которые принимали сунитиниб, по сравнению с плацебо (таблица 4). Предварительно определенные анализы подгрупп представлены в таблице 5. На момент анализа ВБЗ общие данные о выживании не были достоверными, причем показатель смертности у пациентов составил 141 из 615 (23%).

Нейроэндокринные пухлины поджелудочной железы

Исследование 6 (NCT # 00428597) было многоцентровым международным рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием монотерапии сунитинибом с участием пациентов с неоперабельной НЭПЗ (нейроэндокринной пухлиной поджелудочной железы). Пациенты должны были иметь документально подтвержденное по критериям RECIST прогрессирование заболевания за последние 12 месяцев; они были рандомизированы (1:1) для получения либо 37,5 мг сунитиниба (N = 86), либо плацебо (N = 85) один раз в день без планового периода перерыва в лечении. Основной целью было сравнить ВБП у пациентов, которые получали сунитиниб, с ВБП пациентов, которые получали плацебо. Другими конечными точками были ОВ, ОЧВ и безопасность. В исследовании было разрешено использование аналогов соматостатина.

Как рекомендовано Комитетом независимого мониторинга данных, исследование было прекращено досрочно до предварительно определенного промежуточного анализа. Это могло привести к переоценке величины эффекта ВБП. Клинически значимое улучшение после сунитиниба относительно плацебо при ВБП было отмечено как исследователем, так и при независимой оценке. Отношение рисков в пользу сунитиниба наблюдалось во всех подгруппах характеристик на исходном уровне. Данные ОВ не были достоверными на момент анализа. В группе сунитиниба было 9 летальных исходов, и 21 летальный исход – в группе плацебо. Отмечена статистически значимая разница в ОЧВ, указывающая на преимущество сунитиниба по сравнению с плацебо. Результаты эффективности представлены в таблице 6.

Клинические характеристики

Показания

Гастроинтестинальная стромальная пухлина (ГИСП). Сунитиниб-Виста показан для лечения гастроинтестинальной стромальной пухлины после прогрессирования заболевания или при непереносимости иматиниба мезилата.

Прогрессирующая нирковоклеточная карцинома (НКК). Сунитиниб-Виста показан для лечения прогрессирующей нирковоклеточной карциномы.

Адъювантная терапия нирковоклеточной карциномы (НКК). Сунитиниб-Виста показан для адъювантной терапии взрослых пациентов с высоким риском рецидивирующей НКК после нефрэктомии.

Прогрессирующие нейроэндокринные пухлины поджелудочной железы (НЭПЗ). Сунитиниб-Виста показан для лечения прогрессирующих, хорошо дифференцированных нейроэндокринных пухлин поджелудочной железы у пациентов с неоперабельным, местно распространенным или метастатическим заболеванием.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к сунитинибу малату или к любому из компонентов лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Сильные ингибиторы CYP3A4

Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего лекарственного средства с отсутствием или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. Одновременное применение Сунитиниба-Висты с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к увеличению на 49% и 51% комбинированных (сунитиниб + первичный активный метаболит) значений Cmax и AUC0-∞ соответственно после одноразового приема Сунитиниба-Висты у здоровых добровольцев. Одновременное применение Сунитиниба-Висты вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, сайкинавир, телитромицин, вориконазол) может увеличить концентрацию сунитиниба. Грейпфрут также может увеличить концентрацию сунитиниба в плазме крови. Снижение дозы Сунитиниба-Висты следует учитывать, когда его необходимо применять вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сильные индукторы CYP3A4

Индукторы CYP3A4, такие как рифампин, могут снижать концентрацию сунитиниба в плазме. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего препарата с отсутствием или минимальным потенциалом индуцирования ферментов. Одновременное применение сунитиниба вместе с сильным индуктором CYP3A4 рифампином приводило к уменьшению на 23% и 46% комбинированных (сунитиниб + первичный активный метаболит) значений Cmax и AUC0-∞ соответственно после одноразовой дозы сунитиниба у здоровых добровольцев. Одновременное применение Сунитиниба-Висты вместе с индукторами CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, препараты зверобоя) может снизить концентрацию сунитиниба. Увеличение дозы Сунитиниба-Висты следует рассмотреть, когда его необходимо применять вместе с индукторами CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Исследования in vitro ингибирования и стимуляции CYP

Исследования in vitro показали, что сунитиниб не индуцирует и не ингибирует основные ферменты CYP. Исследования in vitro в микросомах печени и гепатоцитах активности изоформ CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 и CYP4A9/11 показали, что сунитиниб и его первичный активный метаболит не имеют никаких клинически значимых лекарственных взаимодействий с лекарственными средствами, которые могут быть метаболизированы этими ферментами.

Препараты, которые удлиняют интервал QT

Сунитиниб может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пироуэт». Пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пироуэт» наблюдалась у < 0,1% пациентов, которые получали лечение сунитинибом. Следует контролировать состояние пациентов с наличием в анамнезе удлинения интервала QT, пациентов, которые принимают антиаритмические лекарственные средства, или пациентов с соответствующей предшествующей сердечной недостаточностью, брадикардией или нарушениями электролитного баланса. При применении сунитиниба следует рассмотреть возможность периодического мониторинга электрокардиограмм и электролитов (магний, калий) в течение лечения. Одновременное лечение сильными ингибиторами CYP3A4 может повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови, поэтому следует рассмотреть возможность снижения дозы сунитиниба (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Особенности применения

Гепатотоксичность

Сунитиниб может вызывать тяжелую гепатотоксичность, что приводит к печеночной недостаточности или летальному исходу. Печеночная недостаточность наблюдалась с частотой < 1% в клинических исследованиях. До симптомов печеночной недостаточности относятся желтуха, повышение уровня трансаминаз и/или гипербилирубинемия в сочетании с энцефалопатией, коагулопатией и/или почечной недостаточностью. Следует контролировать показатели функции печени (аланинаминотрансфераза [АЛТ], аспартатаминотрансфераза [АСТ] и билирубин) перед началом лечения, в течение каждого цикла лечения и по клиническим показаниям. Следует прервать применение Сунитиниба-Висты при побочных реакциях степени III или IV с боку печени, связанных с лекарственным средством, и прекратить его применение, если они не проходят. Не следует снова начинать применение сунитиниба, если у пациентов наблюдаются серьезные изменения в анализах функции печени или симптомы печеночной недостаточности.

Панкреатит

У пациентов с различными солидными пухлинами, которые принимали сунитиниб, наблюдалось повышение активности липазы и амилазы в сыворотке крови. Повышение активности липазы было временным и обычно не сопровождалось симптомами панкреатита у лиц с различными солидными пухлинами (см. раздел «Побочные реакции»).

Сердечно-сосудистые заболевания

Сообщались случаи сердечно-сосудистых заболеваний, включая сердечную недостаточность, кардиомиопатию, ишемию миокарда и инфаркт миокарда, некоторые из которых были летальными.

У 3% пациентов из тех, кто получал сунитиниб (N = 7527) при ГИСП, прогрессирующей НКК, как адъювантной терапии НКК и НЭПЗ, наблюдалась сердечная недостаточность; у 71% пациентов с сердечной недостаточностью сообщали об улучшении. Летальная сердечная недостаточность наблюдалась у < 1% пациентов.

В исследовании адъювантной терапии НКК у 11 пациентов в каждой группе наблюдалось снижение фракции выброса, соответствующее критериям CTCAE для степени II (ФВЛШ 40–50% и снижение на 10–19% по сравнению с исходным уровнем). В ни одного из пациентов не было диагностировано ЗСН.

Пациенты, у которых в течение 12 месяцев до применения сунитиниба наблюдались сердечные заболевания, такие как инфаркт миокарда (включая серьезную/нестабильную стенокардию), шунтування коронарных/периферических артерий, симптоматическая ЗСН, острое нарушение мозгового кровообращения или транзиторный ишемический нападок или тромбоэмболия легочной артерии, были исключены из клинических исследований сунитиниба. Неизвестно, могут ли пациенты с этими сопутствующими заболеваниями испытывать повышенный риск развития дисфункции левого желудочка, связанной с лекарственным средством.

Необходимо рассмотреть возможность мониторинга ФВЛШ на начало лечения и периодически далее по клиническим показаниям. Тщательно следить за наличием у пациентов клинических признаков и симптомов ЗСН. Следует прекратить применение сунитиниба пациентам, у которых наблюдаются клинические проявления ЗСН. Необходимо прервать применение препарата и/или снизить дозу пациентам без клинических признаков ЗСН, у которых фракция выброса больше чем на 20%, но меньше чем на 50% ниже исходного уровня или ниже нижней границы нормы, если исходное значение фракции выброса не получено.

Удлинение интервала QT и пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пироуэт»

Сунитиниб может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пироуэт». Пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пироуэт» наблюдалась у < 0,1% пациентов, которые получали лечение сунитинибом. Следует контролировать состояние пациентов с наличием в анамнезе удлинения интервала QT, пациентов, которые принимают антиаритмические лекарственные средства, или пациентов с соответствующей предшествующей сердечной недостаточностью, брадикардией или нарушениями электролитного баланса. При применении сунитиниба следует рассмотреть возможность периодического мониторинга электрокардиограмм и электролитов (магний, калий) в течение лечения. Одновременное лечение сильными ингибиторами CYP3A4 может повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови, поэтому следует рассмотреть возможность снижения дозы сунитиниба (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Артериальная гипертензия

Следует контролировать наличие у пациентов проявлений артериальной гипертензии и в случае необходимости проводить стандартную антигипертензивную терапию. В случае тяжелой гипертензии рекомендуется временно прекратить применение сунитиниба, пока гипертензия не будет контролируемой.

У 29% пациентов из тех, кто получал сунитиниб (N = 7527) при ГИСП, распространенной НКК, как адъювантной терапии НКК и НЭПЗ, наблюдалась артериальная гипертензия. У 7% пациентов наблюдалась гипертензия степени III, а у 0,2% пациентов - гипертензия степени IV. Гиперчувствительность/ангіоневротический набряк.

Если в результате повышенной чувствительности возникает ангіоневротический набряк, лечение сунитинибом необходимо прервать и предоставить пациенту стандартную медицинскую помощь (см. раздел «Побочные реакции»).

Судомные нападки

В клинических исследованиях сунитиниба и в период после регистрации были получены сообщения о судомных нападках. Пациенты, которые имеют судомные нападки и симптомы синдрома зворотної задньої лейкоенцефалопатии, такие как артериальная гипертензия, головная боль, снижение активности, нарушение функции мышления, потеря зрения, включая корковую слепоту, требуют контроля и медицинской терапии, включая контроль за гипертензией. Рекомендуется временно прекратить применение сунитиниба; после купирования нападка, по решению врача, лечение сунитинибом можно возобновить (см. раздел «Побочные реакции»).

Геморрагические проявления и перфорация внутренних органов

Геморрагические проявления, о которых сообщали после регистрации (некоторые из которых были летальными), включали кровотечи ЖКТ, дыхательных органов, опухолей, мочевыводящих путей и мозговые кровоизлияния. У 30% пациентов из тех, кто получал сунитиниб (N = 7527) при ГИСП, распространенной НКК, как адъювантной терапии НКК и НЭПЗ, наблюдались геморрагические проявления, а у 4,2% пациентов наблюдались проявления степени III или IV. Наиболее частой геморрагической побочной реакцией была носовая кровотеча, а желудочно-кишечные кровотечи были наиболее распространенным проявлением степени ≥ III.

У пациентов, которые получали сунитиниб, наблюдались кровотечи, связанные с опухолью. Эти события могут возникать внезапно, а в случае наличия легочных опухолей могут проявляться как тяжелое и опасное для жизни кровохарканье или легочное кровоизлияние. В клинических испытаниях наблюдались случаи легочного кровоизлияния, некоторые из которых были летальными; они были зарегистрированы в после регистрационный период у пациентов, которые получали сунитиниб при метастатической НКК, ГИСП и метастатическом раке легких. Сунитиниб не одобрен для применения пациентам с раком легких. Клиническая оценка геморрагических проявлений должна включать серию клинических анализов крови и физикальных осмотров.

У пациентов с интраабдоминальными злокачественными образованиями, которые получали сунитиниб, было зарегистрировано серьезные, иногда летальные желудочно-кишечные осложнения, включая желудочно-кишечную перфорацию.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

Случаи СЛО, иногда летальные, наблюдались в клинических испытаниях и в период после регистрации, в основном у пациентов с НКК или ГИСП, которые получали сунитиниб. Общий риск СЛО существует для пациентов, которые имеют высокое опухолевое нагрузка до начала лечения. Следует тщательно контролировать состояние таких пациентов и проводить лечение по клиническим показаниям.

Аневризмы и артериальная диссекция

Применение ингибиторов пути сосудистого эндотелиального фактора роста пациентам с гипертонией или без нее может способствовать образованию аневризмов и/или артериальных диссекций. Перед началом приема сунитиниба следует тщательно рассмотреть этот риск у пациентов с такими факторами риска, как гипертония или аневризма в анамнезе. Тромботическая микроангиопатия.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА), включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру и гемолитический уремический синдром, что иногда приводило к почечной недостаточности или летальному исходу, наблюдалась в клинических исследованиях и в после регистрационный период применения сунитиниба как монотерапии и в комбинации с бевацизумабом. Следует прекратить применение сунитиниба пациентам, у которых развилась ТМА. Наблюдалось исчезновение эффектов ТМА после прекращения лечения.

Протеинурия

Наблюдалась протеинурия и нефротический синдром. Некоторые из этих случаев привели к почечной недостаточности и летальному исходу. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно развития или ухудшения протеинурии. Следует проводить начальный и периодический анализ мочи во время лечения с дальнейшим измерением уровня белка в суточной моче по клиническим показаниям. Следует прервать применение сунитиниба и снизить дозу до достижения уровня белка в суточной моче ≥ 3 граммов. Следует прекратить применение сунитиниба пациентам с нефротическим синдромом или повторными эпизодами уровня белка в моче ≥ 3 граммов, несмотря на снижение дозы. Безопасность продолжения терапии сунитинибом для пациентов с умеренной и тяжелой протеинурией систематически не оценивалась.

Кожная токсичность

Были сообщения о серьезных кожных реакциях, включая случаи мультиформной эритемы (МЭ), синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЕН), некоторые из которых были летальными. Если возникают симптомы МЭ, ССД или ТЕН (например, прогрессирующий высып на коже, часто с пузырями или поражением слизистой оболочки), следует прекратить лечение сунитинибом. Если существует подозрение на диагноз ССД или ТЕН, лечение сунитинибом не следует возобновлять.

Некротический фасцит

Некротический фасцит, включая летальные случаи, был зарегистрирован у пациентов, которые получали сунитиниб, включая область промежности и образование свищей. Следует прекратить применение сунитиниба пациентам, у которых развивается некротический фасцит.

Синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії

Сообщались случаи синдрома зворотної задньої лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ) у < 1% пациентов, некоторые из которых были летальными. У пациентов может наблюдаться гипертония, головная боль, снижение активности, нарушение мышления и потеря зрения, включая корковую слепоту. Для подтверждения диагноза необходима магнитно-резонансная томография. Необходимо приостановить применение сунитиниба до купирования состояния. Безопасность повторного применения сунитиниба пациентам с СЗЗЛ неизвестна.

Дисфункция щитовидной железы

Рекомендуется лабораторные измерения функции щитовидной железы на исходном уровне; пациенты с гипотиреозом или гипертиреозом должны получать лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой до начала лечения сунитинибом. По состоянию всех пациентов необходимо внимательно наблюдать за наличием симптомов дисфункции щитовидной железы, включая гипотиреоз, гипертиреоз и тиреоидит, во время лечения сунитинибом. Пациенты с признаками, которые указывают на дисфункцию щитовидной железы, должны проходить лабораторный мониторинг функции щитовидной железы и получать лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой.

Случаи гипертиреоза

Случаи гипертиреоза, некоторые из которых сопровождались гипотиреозом, были зарегистрированы в клинических испытаниях и в после регистрационный период.

Гипогликемия

Сунитиниб может вызывать симптоматическую гипогликемию, которая может привести к потере сознания или требовать госпитализации. Гипогликемия возникла в клинических исследованиях у 2% пациентов, которые получали сунитиниб для лечения распространенных НКК и ГИСП, и примерно 10% пациентов, которые получали сунитиниб для лечения НЭПЗ. В исследовании адъювантной терапии НКК у пациентов, которые получали лечение сунитинибом, гипогликемия не наблюдалась. У всех пациентов с гипогликемией аномалий в гомеостазе глюкозы не наблюдалось. Снижение уровня глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом может быть сильнее. Следует регулярно проверять уровень глюкозы в крови во время и после прекращения лечения сунитинибом. Следует оценить, нужно ли корректировать дозу антидиабетических препаратов для минимизации риска гипогликемии.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ)

Остеонекроз челюсти (ОНЧ) наблюдался у пациентов, которые получали сунитиниб. Одновременное влияние других факторов риска, таких как применение бисфосфонатов или стоматологические заболевания/инвазивные стоматологические процедуры, может увеличить риск ОНЧ. Следует проводить осмотр ротовой полости перед началом применения Сунитиниба-Висты и периодически во время терапии. Пациентам необходимо предоставить рекомендации относительно надлежащей гигиены ротовой полости. Призупинить, если это возможно, лечение Сунитинибом-Вистой не менее чем за 3 недели до запланованной стоматологической операции или инвазивных стоматологических процедур. Прекратить лечение Сунитинибом-Вистой в случае развития ОНЧ до его полного заживления.

Погоршение заживления ран

У пациентов, которые получали лечение сунитинибом, наблюдалось ухудшение заживления ран (см. раздел «Побочные реакции»). Перед плановым хирургическим вмешательством следует не менее чем за 3 недели приостановить терапию сунитинибом. Не следует применять препарат не менее чем в течение 2 недель после большого хирургического вмешательства и до адекватного заживления раны. Безопасность возобновления лечения сунитинибом после устранения осложнений заживления раны не установлена.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Обзор информации о рисках. Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных и механизм действия сунитиниба, сунитиниб может вызывать вред плоду при применении беременным женщинам (см. раздел «Фармакодинамика»). Не существует никаких данных о беременных женщинах для информирования о риске, связанном с лекарственным средством. В исследовании развития и репродуктивной токсичности на животных пероральное применение сунитиниба у беременных самок щур и кроликов в течение органогенеза привело к тератогенным эффектам (эмбриональным, черепно-лицевым и скелетным порокам развития), которые были соответственно в 5,5 и 0,3 раза большими в сравнении с такими при комбинированной AUC (комбинированной системной экспозиции сунитиниба плюс его активного метаболита) у пациентов, которые получали рекомендованную суточную дозу 50 мг. Следует предупредить женщин репродуктивного возраста о потенциальном риске для плода. Ожидаемый фоновой риск возникновения основных врожденных пороков и выкидня для указанных групп неизвестен. Во всей популяции США прогнозируемый фоновой риск основных врожденных пороков и выкидня при клинически признанной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Лактация

Нет информации о наличии сунитиниба и его метаболитов в грудном молоке человека. Сунитиниб и его метаболиты выделялись в молоко щур в концентрациях, до 12 раз превышающих, чем в плазме крови. Учитывая потенциальную возможность серьезных побочных реакций у грудных детей, женщине, которая кормит грудью, рекомендуется не кормить грудью во время лечения сунитинибом и не менее чем в течение 4 недель после приема последней дозы.

Применение детям

Безопасность и эффективность применения Сунитиниба-Висты детям не установлены.

Применение пациентам пожилого возраста

Из 825 пациентов с ГИСП или метастатической НКК, которые получали сунитиниб в клинических исследованиях, возраст 277 (34%) составил от 65 лет. В исследовании НЭПЗ 22 пациентам (27%), которые получали сунитиниб, было от 65 лет. Никаких общих различий в безопасности и эффективности между молодыми и старшими пациентами не наблюдалось. Среди 158 пациентов в возрасте от 65 лет, которые получали сунитиниб/плацебо как адъювантную терапию НКК, соотношение рисков для выживаемости без признаков заболевания составило 0,59 (95% ДИ: 0,36, 0,95). Среди пациентов в возрасте от 65 лет, которые получали сунитиниб/плацебо как адъювантную терапию НКК, у 50 пациентов (16%) группы сунитиниба наблюдалась побочная реакция III–IV степени по сравнению с 15 пациентами (5%) в группе плацебо.

Печеночная недостаточность

При применении сунитиниба пациентам с нарушениями функции печени класса A или B по классификации Чайлда-Пью не требуется коррекция начальной дозы. Сунитиниб и его первичный метаболит в основном метаболизируются печенью. Системные экспозиции после одноразовой дозы сунитиниба были подобными у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (класс A и B по классификации Чайлда-Пью) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Не исследовалось применение сунитиниба пациентам с тяжелым (класс C по классификации Чайлда-Пью) нарушением функции печени. Из исследований с участием больных на рак были исключены пациенты с АЛТ или АСТ > 2,5×ВМН или при зумовленности метастазами в печень – > 5,0×ВМН.

Почечная недостаточность

При применении сунитиниба пациентам без диализа с легким (CLcr 50–80 мл/час), умеренным (CLcr 30–< 50 мл/час) или тяжелым (CLcr < 30 мл/час) нарушением функции почек не требуется коррекция начальной дозы. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) при гемодиализе не требуется коррекция начальной дозы. Однако, учитывая сниженную экспозицию лекарственного средства у пациентов с ТСПН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, последующие дозы могут быть постепенно увеличены не более чем в 2 раза на основе данных о безопасности и переносимости (см. раздел «Фармакодинамика»).

Гипераммониемическая энцефалопатия

При применении сунитиниба наблюдалась гипераммониемическая энцефалопатия (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов, у которых развивается неясная летаргия или изменения психического состояния, необходимо измерить уровень аммония и начать соответствующее медицинское лечение.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами

Сунитиниб-Виста имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Пациентов следует предупредить о возможном возникновении реакции запаморочения во время лечения сунитинибом.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза при ГИСП и прогрессирующей НКК

Рекомендуемая доза лекарственного средства Сунитиниб-Виста при ГИСП и прогрессирующей НКК составляет 50 мг перорально 1 раз в день по графику 4 недели лечения с последующей перервой в 2 недели (график 4/2). Сунитиниб-Висту можно принимать независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза при адъювантной терапии НКК

Рекомендуемая доза лекарственного средства Сунитиниб-Виста при адъювантной терапии НКК составляет 50 мг перорально 1 раз в день по графику 4 недели лечения с последующей перервой в 2 недели (график 4/2) в течение девяти циклов по 6 недель. Сунитиниб-Висту можно принимать независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза при НЭПЗ

Рекомендуемая доза лекарственного средства Сунитиниб-Виста при НЭПЗ составляет 37,5 мг перорально 1 раз в день постоянно без планового периода перерыва в лечении. Сунитиниб-Висту можно принимать независимо от приема пищи.

Модификация дозы

Прерывание и/или модификация дозы с увеличением или уменьшением на 12,5 мг в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости. Максимальная доза, которую применяли в исследовании НЭПЗ, составила 50 мг в день. В исследовании адъювантной терапии НКК минимальная применяемая доза составила 37,5 мг.

Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего лекарственного средства с отсутствием или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. Следует рассмотреть возможность снижения дозы лекарственного средства Сунитиниб-Висты до минимум 37,5 мг (ГИСП и НКК) или 25 мг (НЭПЗ) в день, если Сунитиниб-Висту необходимо применять вместе с сильным ингибитором CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сильные индукторы CYP3A4, такие как рифампин, могут снижать концентрацию сунитиниба в плазме крови. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего лекарственного средства с отсутствием или минимальным потенциалом индуцирования ферментов. Следует рассмотреть возможность повышения дозы Сунитиниб-Висты до максимум 87,5 мг (ГИСП и НКК) или 62,5 мг (НЭПЗ) в день, если Сунитиниб-Висту необходимо применять вместе с сильным индуктором CYP3A4. Если доза увеличена, следует внимательно следить за признаками токсичности у пациента (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), которые находятся на гемодиализе, коррекция начальной дозы не требуется. Однако, учитывая сниженную экспозицию лекарственного средства у пациентов с ТСПН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, последующие дозы могут быть постепенно увеличены не более чем в 2 раза на основе данных о безопасности и переносимости (см. раздел «Фармакодинамика»).

Передозировка

Симптомы. Были сообщения о случайной передозировке; эти случаи были связаны с побочными реакциями в соответствии с известным профилем безопасности сунитиниба или без побочных реакций. В доклинических исследованиях летальность наблюдалась уже при введении 5-дневных доз 500 мг/кг (3000 мг/м2) у щур. При этой дозе признаки токсичности включали нарушение координации мышц, тремор головы, гипоактивность, выделение из глаз, пузыри на коже, эритема, алопеция, акне, зуд, гиперпигментация кожи, уражение кожи, гиперкератоз, дерматит, уражение ногтей и другие реакции. Летальность и аналогичные признаки токсичности наблюдались при меньших дозах при введении в течение более длительного срока.

Лечение. Лечение случаев передозировки сунитинибом должно состоять из общих поддерживающих мероприятий. Специфический антидот отсутствует. Если существуют показания, выведение лекарственного средства, которое не абсорбировалось, это должно быть достигнуто путем рвоты или промывания желудка.

Побочные реакции

Наиболее важные серьезные побочные реакции (в том числе с летальным исходом), связанные с применением сунитиниба, - это почечная недостаточность, сердечная недостаточность, эмболия легочной артерии, перфорация кишечного тракта и кровоизлияния (например, желудочно-кишечное кровотечение, кровоизлияния в дыхательных путях, из опухоли, в мочевыводящих путях или в мозг).

К наиболее распространенным побочным реакциям любой степени (которые отмечались в ходе исследований с участием пациентов с метастатическим почечноклеточным раком, стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы) относятся снижение аппетита, изменения восприятия вкуса, артериальная гипертензия, утомляемость, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (т.е. диарея, тошнота, стоматит, диспепсия и рвота), обесцвечивание кожи и синдром долонно-подошвенной эритродизестезии. В течение дальнейшего лечения интенсивность этих симптомов может снижаться. Во время лечения может развиться гипотиреоз.

К распространенным побочным реакциям на лекарственный препарат относятся расстройства со стороны системы крови (например, нейтропения, тромбоцитопения и анемия).

К явлениям с летальным исходом, которые были оценены как возможно связанные с сунитинибом, относятся полиорганная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, перитонеальное кровотечение, недостаточность надпочечников, пневмоторакс, шок и внезапный летальный исход.

Ниже приведен список побочных реакций, о развитии которых сообщали у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта, метастатическими почечноклеточными карциномами и нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы. Информация о этих побочных реакциях была взята из объединенных данных о 7115 пациентах. Побочные реакции представлены по классам систем органов, частоте и степени тяжести (согласно критериям NCI-CTCAE). Список также включает побочные реакции, которые наблюдались в рамках клинических исследований в после регистрационный период. В пределах каждой группы частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения проявлений. Частота определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно установить по имеющейся информации). Побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований (общедоступная информация).

Инфекции и инвазии

Часто: вирусные инфекции*, респираторные инфекционные заболевания*, абсцесс*, грибковые инфекции*, инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи* (и флегмона), сепсис*. Нечасто: некротический фасциит*.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения. Часто: лимфопения. Нечасто: панцитопения. Редко: тромботическая микроангиопатия*.

Со стороны иммунной системы

Нечасто: гиперчувствительность. Редко: ангіоневротический отек.

Со стороны эндокринной системы

Очень часто: гипотиреоз. Нечасто: гипертиреоз. Редко: тиреодит.

Со стороны метаболизма и питания

Очень часто: уменьшение аппетита*. Часто: дегидратация, гипогликемия. Редко: синдром лизиса опухоли*.

Со стороны психики

Очень часто: бессонница. Часто: депрессия.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головокружение, головная боль, нарушение восприятия вкуса*. Часто: периферическая невропатия, парестезия, гипестезия, гиперестезия. Нечасто: внутричерепное кровоизлияние, инсульт*, транзиторная ишемическая атака. Редко: синдром обратной задней энцефалопатии*. Неизвестно: гипераммониемическая энцефалопатия.

Со стороны органов зрения

Часто: периорбитальный отек, отек век, усиленное слезотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто: ишемия миокарда*, снижение фракции выброса*. Нечасто: застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда*, сердечная недостаточность*, кардиомиопатия*, перикардиальный выпот, продление интервала QT на электрокардиограмме. Редко: недостаточность левого желудочка*, желудочковая тахикардия типа "пируэт".

Очень часто: артериальная гипертензия. Часто: тромбоз глубоких вен, приливы, гиперемия. Нечасто: кровотечение из опухоли*. Неизвестно: аневризмы и артериальная диссекция*.

Со стороны системы органов грудной клетки и средостения

Очень часто: одышка, носовое кровотечение, кашель. Часто: эмболия легочной артерии*, плевральный выпот*, гемоптиз, одышка при физической нагрузке, боль в ротовой полости и горле* (и в горле и гортани), закладенность носа, сухость слизистой носа. Нечасто: легочное кровотечение*, дыхательная недостаточность*.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: стоматит*, боль в животе*, рвота, диарея, диспепсия, тошнота, запор. Часто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, желудочно-кишечное кровотечение*, эзофагит*, вздутие живота, дискомфорт в животе, ректальное кровотечение, кровотечение из десен, язвы во рту, прокталгия, хейлит, геморрой, глоссодиния, боль во рту, сухость во рту, метеоризм, дискомфорт во рту, отрыжка. Нечасто: желудочно-кишечная (и кишечная) перфорация*, панкреатит, анальная нарыв, колит*.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: печеночная недостаточность*, холецистит*, нарушение функции печени. Редко: гепатит.

Со стороны кожи и подлежащих тканей

Очень часто: изменение цвета кожи*, синдром долонно-подошвенной эритродизестезии, высыпания*, изменение цвета волос, сухость кожи. Часто: лущение кожи, кожные реакции*, экзема, пузыри, эритема, алопеция, акне, зуд, гиперпигментация кожи, поражение кожи, гиперкератоз, дерматит, поражение ногтей*. Редко: мультиформная эритема*, синдром Стивенса-Джонсона*, гангренозная пиодермия, токсический эпидермальный некролиз*.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей

Очень часто: боль в конечностях, артралгия, боль в спине. Часто: костно-мышечная боль, мышечные спазмы, миалгия, слабость в мышцах. Нечасто: остеонекроз челюсти, нарыв*. Редко: рабдоміоліз*, міопатія.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: почечная недостаточность*, острая почечная недостаточность*, гематурия, протеинурия. Нечасто: кровотечение из мочевыводящих путей. Редко: нефротический синдром.

Общие расстройства и расстройства в месте введения лекарственного препарата

Очень часто: воспаление слизистой оболочки, повышенная утомляемость* (и общая слабость), отек* (отек лица, отек и периферический отек), лихорадка. Часто: боль в грудной клетке, боль, гриппоподобное заболевание, озноб. Нечасто: нарушение заживления.

Лабораторные исследования

Часто: снижение массы тела, снижение количества лейкоцитов, повышение уровня липазы, снижение количества тромбоцитов, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня амилазы*, повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня креатинина в крови, повышение артериального давления, повышение уровня мочевой кислоты крови. Нечасто: повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня тиреотропного гормона в крови.

* Включая летальные случаи.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции и инвазии

Были получены сообщения о случаях серьезных инфекций (на фоне нейтропении и без нее), включая с летальным исходом. Сообщали о случаях некротического фасциита, включая очеревину, которые в отдельных случаях приводили к летальному исходу (см. раздел "Особенности применения").

Со стороны системы крови и лимфатической системы

О снижении абсолютного числа нейтрофилов степеней тяжести III и IV сообщали соответственно у 10% и 1,7% пациентов в исследовании фазы 3 ГИСП, у 16% и 1,6% пациентов в исследовании фазы 3 НКК и у 13% и 2,4% пациентов в исследовании фазы 3 НППЗ. Снижение количества тромбоцитов степеней тяжести III и IV наблюдали соответственно у 3,7% и 0,4% пациентов в исследовании фазы 3 ГИСП, у 8,2% и 1,1% пациентов в фазе 3 мНКК и у 3,7% и 1,2% пациентов в исследовании фазы 3 НППЗ (см. раздел "Особенности применения").

Сообщали о кровотечах у 18% пациентов, которые получали сунитиниб в исследовании фазы 3 ГИСП, по сравнению с 17% пациентов, которые получали плацебо. У 39% пациентов, которые получали сунитиниб для лечения ранее не леченой НКК, наблюдали кровотечи по сравнению с 11% пациентов, которые получали интерферон-α (ИФН-α). У 17 (4,5%) пациентов, которые получали сунитиниб, по сравнению с 5 (1,7%) пациентами, которые получали ИФН-α, наблюдали кровотечи III степени или выше. У 26% пациентов с тех, кто получал сунитиниб для лечения рефрактерной до цитокина НКК, наблюдали кровотечи. О кровотечах, за исключением эпистаксиса, сообщали у 21,7% пациентов, которые получали сунитиниб, в исследовании фазы 3 НППЗ по сравнению с 9,85% пациентов, которые получали плацебо (см. раздел "Особенности применения").

У клинических исследованиях примерно у 2% пациентов с ГИСП наблюдали кровоизлияния из опухоли.

Со стороны иммунной системы

Сообщали о реакциях гиперчувствительности, включая ангіоневротический отек (см. раздел "Особенности применения").

Со стороны эндокринной системы

Сообщали о побочной реакции в виде гипотиреоза у 7 пациентов (4%), которые получали сунитиниб, в двух исследованиях рефрактерной до цитокина НКК; у 61 пациенте (16%), которые получали сунитиниб, и 3 пациентов (<1%) в группе ИФН-α в исследовании ранее не леченой НКК.

Кроме того, повышение показателей тиреотропного гормона (ТТГ) были зарегистрированы у 4 пациентов с рефрактерной до цитокина НКК (2%). В целом 7% пациентов с НКК имели либо клинические, либо лабораторные данные о гипотиреозе, который развился во время лечения. Приобретенный гипотиреоз наблюдали у 6,2% пациентов с ГИСП, которые получали сунитиниб, по сравнению с 1% в группе плацебо. В исследовании фазы 3 НППЗ гипотиреоз был зарегистрирован у 6 пациентов (7,2%), которые получали сунитиниб, и у 1 пациенте (1,2%), который получал плацебо.

У двух исследованиях среди пациенток с раком молочной железы проводили проспективный мониторинг функции щитовидной железы; сунитиниб не одобрен для лечения рака молочной железы. В одном исследовании гипотиреоз был зарегистрирован у 15 пациенток (13,6%), которые получали сунитиниб, и у 3 (2,9%) пациенток, которые получали стандартное лечение. Увеличение уровней ТТГ в крови было зарегистрировано в 1 (0,9%) пациентке, которая получала сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток, которые получали стандартное лечение. Не сообщали о гипертиреозе у пациенток, которые получали сунитиниб, и у 1 (1%) пациентке, которая получала стандартное лечение. В другом исследовании гипотиреоз наблюдали у 31 (13%) пациентки, которые получали сунитиниб, и у 2 (0,8%) пациенток, которые получали капецитабин. Увеличение ТТГ в крови было зарегистрировано у 12 (5%) пациенток, которые получали сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток, которые получали капецитабин. Гипертиреоз наблюдали у 4 (1,7%) пациенток, которые получали сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток, которые получали капецитабин. Снижение уровня ТТГ в крови наблюдалось у 3 (1,3%) пациенток, которые получали сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток группы капецитабина. Повышенный уровень Т4 наблюдался у 2 (0,8%) пациенток, которые получали сунитиниб, и у 1 (0,4%) пациентке группы капецитабина. Повышенный уровень Т3 наблюдался у 1 (0,8%) пациентке, которая получала сунитиниб, и не наблюдался у пациенток группы капецитабина. Все реакции со стороны щитовидной железы были I–II степени тяжести (см. раздел "Особенности применения").

Расстройства метаболизма и питания

У пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы наблюдалась более высокая частота возникновения гипогликемии по сравнению с метастатическим почечноклеточным раком и стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта. Однако большинство этих побочных реакций, которые наблюдались во время клинических исследований, считались не связанными с исследуемым лечением.

Расстройства нервной системы

У клинических исследованиях сунитиниба и в период после регистрационного применения было получено немного сообщений (<1%), некоторые с летальным исходом, о субъектах с судорожными приступами и радиологическими данными о синдроме обратной задней лейкоэнцефалопатии. Судорожные приступы наблюдались у пациентов при наличии или отсутствии радиологических данных о метастазах головного мозга (см. раздел "Особенности применения").

Нарушения функции сердца

У клинических исследованиях сообщали о снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на ≥20% и ниже нижней границы нормы примерно у 2% пациентов с ГИСП, которые получали сунитиниб, у 4% пациентов с рефрактерной до цитокина НКК и у 2% пациентов с ГИСП, которые получали плацебо. Эти отклонения ФВЛЖ не прогрессируют и часто улучшаются во время продолжения лечения. В исследовании ранее не леченой НКК у 27% пациентов, которые получали сунитиниб, и у 15% пациентов, которые получали ИФН-α, наблюдали снижение уровня ФВЛЖ ниже нижней границы нормы. У двух пациентов (<1%), которые получали сунитиниб, было диагностировано ЗСН.

У пациентов с ГИСП сообщали о сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности или недостаточности левого желудочка: в 1,2% - из группы применения сунитиниба, в 1% - из группы плацебо. В основном исследовании фазы 3 ГИСП (N=312) нарушения функции сердца с летальным исходом, связанные с лекарственным средством, наблюдали у 1% пациентов в каждой группе исследования (а именно - в группах сунитиниба и плацебо). В исследовании фазы 2 среди пациентов с рефрактерным до цитокина НКК у 0,9% больных наблюдали летальный инфаркт миокарда, связанный с лекарственным средством, а в исследовании фазы 3 у больных с ранее не леченой НКК 0,6% из группы ИФН-α и 0% из группы сунитиниба имели нарушения функции сердца с летальным исходом. В исследовании фазы 3 НППЗ 1 (1%) пациент, который получал сунитиниб, имел летальную сердечную недостаточность, связанную с лекарственным средством.

Судинные нарушения

Гипертензия.

У клинических исследованиях очень часто сообщали о гипертензии. Дозу сунитиниба снижали или его применение временно прекращали примерно у 2,7% пациентов, у которых наблюдали гипертензию. У ни одного из этих пациентов применение сунитиниба не было прекращено окончательно. Серьезная гипертензия (>200 мм рт. ст. систолическое или 110 мм рт. ст. диастолическое давление) наблюдалась у 4,7% пациентов с солидными опухолями. Гипертензия наблюдалась примерно у 33,9% пациентов, которые получали сунитиниб для лечения ранее не леченой НКК, по сравнению с 3,6% пациентов, которые получали ИФН-α. Серьезную гипертензию наблюдали у 12% пациентов, которые ранее не получали лечения, и у <1% пациентов, которые получали ИФН-α. Гипертензия была зарегистрирована у 26,5% пациентов, которые получали сунитиниб, в исследовании фазы 3 НППЗ, по сравнению с 4,9% пациентов, которые получали плацебо. О серьезной гипертензии сообщали у 10% пациентов с НППЗ, которые получали сунитиниб, и у 3% пациентов группы плацебо.

Венозная тромбоэмболия.

У клинических исследованиях ГИСП и НКР сообщали о реакциях в виде венозной тромбоэмболии, связанных с лекарственным средством, примерно у 1,0% пациентов с солидными опухолями, которые получали сунитиниб.

В исследовании фазы 3 ГИСП случаи венозной тромбоэмболии наблюдали у 7 пациентов (3%), которые получали сунитиниб, и у ни одного пациента группы плацебо; 5 из 7 имели тромбоз глубоких вен (ТГВ) III степени и двое - I или II степени. Четыре из этих 7 пациентов с ГИСП прекратили лечение после первого случая ТГВ.

Тринадцать пациентов (3%), которые получали сунитиниб в исследовании фазы 3 ранее не леченой НКК, и 4 пациента (2%) из 2 исследований рефрактерной до цитокина НКК сообщали о венозной тромбоэмболии. Девять из этих пациентов имели эмболию легочной артерии; один - II степени и 8 - IV степени. Восемь из этих пациентов имели ТГВ; один - I степени, двое - II степени, четверо - III степени и один - IV степени. Один пациент с эмболией легочной артерии в исследовании рефрактерной до цитокина НКК прерывал терапию. У пациентов с ранее не леченой НКК, которые получали ИФН-α, было зарегистрировано 6 (2%) случаев венозной тромбоэмболии; в 1 пациенте (<1%) наблюдали ТГВ III степени, а у 5 пациентов (1%) - эмболию легочной артерии IV степени.

Сообщали о венозной тромбоэмболии в 1 (1,2%) пациенте группы сунитиниба и у 5 (6,1%) пациентов группы плацебо в исследовании фазы 3 НППЗ. Двое из пациентов группы плацебо имели ТГВ: один - II степени и один - III степени.

В регистрационных исследованиях ГИСП, НКК, НППЗ не сообщали о случаях с летальным исходом. Случаи с летальным исходом наблюдались в период после регистрационного применения.

Случаи тромбоэмболии легочной артерии наблюдали примерно у 3,1% пациентов с ГИСП и примерно у 1,2% пациентов с НКК, которые получали сунитиниб в исследованиях фазы 3. У пациентов с НППЗ, которые получали сунитиниб в исследовании фазы 3, не сообщали о эмболии легочной артерии. Редкие случаи с летальным исходом наблюдались в период после регистрационного применения.

Пациенты с эмболией легочной артерии в течение предыдущих 12 месяцев были исключены из клинических исследований сунитиниба.

У пациентов, которые получали сунитиниб в регистрационных исследованиях фазы 3, нарушения со стороны легких (а именно: одышка, плевральный выпот, эмболия легочной артерии или набухание легких) были зарегистрированы примерно у 17,8% пациентов с ГИСП, примерно у 26,7% пациентов с НКК и у 12% пациентов с НППЗ.

Примерно у 22,2% пациентов с солидными опухолями, включая ГИСП и НКК, которые получали сунитиниб в клинических исследованиях, наблюдали нарушения со стороны легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Панкреатит наблюдался нечасто (<1%) у пациентов, которые получали сунитиниб для лечения ГИСП или НКК. В исследовании фазы 3 НППЗ не сообщали о панкреатите, связанном с лекарственным средством (см. раздел "Особенности применения").

Сообщали о желудочно-кишечных кровотечах с летальным исходом у 0,98% пациентов, которые получали плацебо, в исследовании фазы 3 ГИСП.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Сообщали о случаях нарушения функции печени, которые могут включать отклонения показателей функциональных проб печени, гепатит или печеночную недостаточность (см. раздел "Особенности применения").

Со стороны кожи и подлежащих тканей

Сообщали о случаях гангренозной пиодермии, которая обычно была обратимой после прекращения лечения сунитинибом (см. раздел "Особенности применения").

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей

Сообщали о случаях миопатии и/или рабдоміолизу, некоторые из которых сопровождались острым повреждением почек. Пациентам с симптомами мышечной токсичности следует оказывать помощь в соответствии с действующими стандартами медицинской практики.

Сообщали о случаях образования свищей (фистул), иногда связанных с некрозом и регрессией опухоли, что в отдельных случаях приводило к летальному исходу. У пациентов, которые получали лечение сунитинибом, были описаны случаи развития остеонекроза челюсти, преимущественно в случае наличия факторов риска развития остеонекроза челюсти (в частности, влияние внутривенных бисфосфонатов и/или наличие в анамнезе заболеваний зубов, требующих инвазивного стоматологического вмешательства) (см. раздел "Особенности применения").

Лабораторные исследования

Данные, полученные из доклинических исследований (in vitro и in vivo) сунитиниба в дозах, превышающих рекомендованную дозу для человека, показали, что сунитиниб может подавлять процесс реполяризации потенциала сердечной деятельности (например, продление интервала QT). Увеличение интервала QTc до более чем 500 мсек наблюдали у 0,5%, а изменения относительно начальных значений более чем на 60 мсек наблюдали в 1,1% из 450 пациентов с солидными опухолями; оба этих параметра считаются потенциально значимыми изменениями. Сунитиниб в концентрациях, примерно вдвое превышающих терапевтические, продлевал интервал QTcF (интервал QT, скорректированный по формуле Фредерика).

Продление интервала QTc изучали в исследовании с участием 24 пациентов в возрасте от 20 до 87 лет со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях. Результаты этого исследования продемонстрировали, что сунитиниб влиял на интервал QTc (определяется как средняя изменение, скорректированная на плацебо, >10 мсек с 90% доверительным интервалом [ДИ] верхняя граница >15 мсек) при терапевтической концентрации (день 3) с использованием метода поправки на нулевой уровень в течение суток и при концентрации, превышающей терапевтическую (день 9), с использованием обоих методов поправки на нулевой уровень. Ни один пациент не имел интервала QTc >500 мсек. Хотя влияние на интервал QTcF наблюдалось на день 3 через 24 часа после получения дозы (т.е. при терапевтической концентрации в плазме крови, ожидаемой после рекомендованной начальной дозы 50 мг) с использованием метода поправки на нулевой уровень в течение суток, клиническое значение этого вывода неясно. По результатам комплексной оценки серийных ЭКГ в периодах, соответствующих терапевтическим или выше терапевтическим концентрациям лекарственного средства, у ни одного пациента в популяции, подлежащей оценке, или рандомизированных пациентов (ITT), не наблюдалось продления интервала QTc, которое считалось бы "тяжким" (т.е. ≥III степени по Общим терминологическим критериям для побочных явлений [CTCAE], версия 3.0). При терапевтических концентрациях в плазме крови максимальная средняя разница относительно начального значения интервала QTcF (скорректированного по формуле Фредерика) составила 9 мсек (90% ДИ: 15,1 мсек). При концентрациях, примерно вдвое превышающих терапевтические, максимальная средняя разница относительно начального значения интервала QTcF составила 15,4 мсек (90% ДИ: 22,4 мсек). Моксифлоксацин (400 мг), который использовали как положительный контроль, показал максимальную среднюю разницу относительно начального значения интервала QTcF в 5,6 мсек. Ни один субъект не испытал влияния на интервал QTc более чем II степени (CTCAE, версия 3.0) (см. раздел "Особенности применения").

Долгосрочная безопасность при лечении НКК

Долгосрочную безопасность сунитиниба у пациентов с НКК анализировали в 9 завершенных клинических исследованиях, проведенных в режимах терапии первой линии, рефрактерного до бевацизумаба и рефрактерного до цитокина лечения у 5739 пациентов, из которых 807 (14%) получали лечение от 2 лет до 6 лет. У 807 пациентов, которые получали длительное лечение сунитинибом, большинство побочных явлений, связанных с сунитинибом (ПЯП), первоначально развивались в первые 6 месяцев - 1 год, а затем оставались стабильными или их частота уменьшалась со временем, за исключением гипотиреоза, который постепенно прогрессировал со временем, а новые случаи возникали в течение 6-летнего периода. Длительное лечение сунитинибом не было связано с новыми типами ПЯП.

Дети

Было проведено исследование фазы I относительно перорального применения сунитиниба с повышением дозы с участием 35 детей и молодых взрослых пациентов (возрастом от 2 до 21 года) с рефрактерными солидными опухолями, большинство из которых имели первичный диагноз опухоли головного мозга. Все участники исследования отмечали нежелательные реакции, а у пациентов, которые ранее применяли антрациклины или получали облучение области сердца, большинство реакций были тяжелыми (степень токсичности ≥3) и включали кардиотоксичность. Риск нежелательных реакций на лекарственное средство со стороны сердца оказался выше у детей, которые ранее получали облучение области сердца и применяли антрациклины, по сравнению с теми детьми, которые не получали такого лечения. Для этой группы пациентов не было установлено максимальную переносимую дозу сунитиниба в связи с токсичностью, ограничивающей дозу (см. раздел "Фармакодинамика"). У детей, которые ранее не применяли антрациклины или не получали облучения области сердца, наиболее распространенными побочными реакциями были токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта, нейтропения, повышенная утомляемость и повышение уровня АЛТ.

С учетом анализа популяционной фармакокинетики (ФК) и фармакокинетически-фармакодинамического (ФК/ФД) анализа, сунитиниб в дозе 25 мг/м²/день по схеме 4/2 у детей (возрастом 6-11 и 12-17 лет) со стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта должен обеспечивать концентрацию лекарственного средства в плазме крови, а значит, и профиль безопасности и эффективности, аналогичный таковому у взрослых пациентов со стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта, которые получают лекарственное средство в дозе 50 мг/день по схеме 4/2.

Адъювантная терапия НКК

Безопасность сунитиниба оценивалась в S-TRAC, рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором пациенты, которые перенесли нефрэктомию при НКК, получали сунитиниб по 50 мг на день (n=306) по графику 4/2 или плацебо (n=304). Медiana продолжительности лечения составила 12,4 месяца (диапазон: 0,13-14,9) для сунитиниба и 12,4 месяца (диапазон: 0,03-13,7) для плацебо. Отмена лекарственного средства из-за побочной реакции произошла у 28% пациентов, которые получали сунитиниб, и у 6% пациентов, которые получали плацебо. Побочные реакции, которые привели к отмене лекарственного средства у >2% пациентов, включают долонно-подошвенный синдром и усталость/астению. Перерыв или задержка дозирования наблюдались у 166 (54%) и 84 (28%) пациентов, которые получали сунитиниб и плацебо соответственно. 140 пациентов (45,8%) из 306 в группе, которая получала сунитиниб, и 15 (5%) пациентов из 304 в группе плацебо зазнали снижение дозы. В таблице 7 сравнивается частота распространенных (≥10%) побочных реакций, возникающих при лечении пациентов, которые получают сунитиниб, по сравнению с плацебо.

Побочные реакции степени IV у пациентов, которые получали сунитиниб, включали долонно-подошвенный синдром (1%), усталость (<1%), боль в животе (<1%), стоматит (<1%) и пирексию (<1%). Побочные реакции степени IV у пациентов, которые получали плацебо, включали астению (<1%) и артериальную гипертензию (<1%). Изменения в лабораторных показателях степени III-IV, которые возникли у ≥2% пациентов, которые получали сунитиниб, включали нейтропению (13%), тромбоцитопению (5%), лейкопению (3%), лимфопению (3%), повышенную аланинаминотрансферазу (2%), повышенную аспартатаминотрансферазу (2%), гипергликемию (2%) и гиперкалиемию (2%).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения "польза/риск" для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 капсул в блистере; по 4 блистера в картонной коробке (для дозирования 12,5 мг, 25 мг, 37,5 мг и 50 мг) или по 4 капсулы в блистере; по 7 блистеров в картонной коробке (для дозирования 37,5 мг и 50 мг).

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Ремедика Лтд

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

ул. Ахарнон, Лимасол Индастріал Естейт, здание 5-гормоны и кортикостероиды, здание 10-антинеопластичные и иммуномодулирующие препараты, Лимасол, 3056, Кипр

Производитель

Фармакеа Преміум Лтд

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

ЕйчЕйЧЕф003, Гал Фар Индастріал Естейт, Бірцеббугія, БіБДжі 3000, Мальта