КСИФАКСАН

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ВАЗОПРО^®(VASOPRO^®)

Состав

действующее вещество: мельдоний; 1 мл раствора содержит мельдония (метоната) 100 мг; вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства

Прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Кардиологические препараты. Код АТХ С01Е В22.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Мельдоний является предшественником карнитина, структурным аналогом гамма-бутиробетаина (ГББ), в котором один атом углерода заменен на атом азота. Его влияние на организм можно объяснить двояко.

1. Влияние на биосинтез карнитина

Мельдоний, обратимо ингибируя гамма-бутиробетаингидроксилазу, снижает биосинтез карнитина и тем самым препятствует транспортировке длинноцепочечных жирных кислот через оболочки клеток, таким образом препятствуя накоплению в клетках сильного детергента - активированных форм неокисленных жирных кислот. Таким образом, предотвращается повреждение клеточных мембран.

При уменьшении концентрации карнитина в условиях ишемии замедляется бета-окисление жирных кислот и оптимизируется потребление кислорода в клетках, стимулируется окисление глюкозы и восстанавливается транспортировка АТФ от мест его биосинтеза (митохондрий) до мест потребления (цитозоля). По сути, клетки обеспечиваются питательными веществами и кислородом, а также оптимизируется потребление этих веществ.

У свою очередь, при увеличении биосинтеза предшественника карнитина, т.е. ГББ, активизируется NO-синтетаза, в результате чего улучшаются реологические свойства крови и уменьшается периферический сопротивление сосудов.

При уменьшении концентрации мельдония биосинтез карнитина снова усиливается и в клетках постепенно увеличивается количество жирных кислот.

Считается, что основой эффективности действия мельдония является повышение толерантности к клеточному нагрузке (при изменении количества жирных кислот).

2. Функция медиатора в гипотетической ГББ-ергической системе

Выдвинута гипотеза о том, что в организме существует система передачи нейрональных сигналов - ГББ-ергическая система, которая обеспечивает передачу нервного импульса между клетками. Медиатором этой системы является последний предшественник карнитина - ГББ-эфир. В результате действия ГББ-эстеразы медиатор отдает клетке электрон, таким образом переносящий электрический импульс, превращается в ГББ. Далее гидролизованная форма ГББ активно транспортируется в печень, почки и яичники, где превращается в карнитин. В соматических клетках в ответ на раздражение снова синтезируются новые молекулы ГББ, обеспечивая распространение сигнала.

При уменьшении концентрации карнитина стимулируется синтез ГББ, в результате чего увеличивается концентрация эфира ГББ.

Мельдоний, как указано ранее, является структурным аналогом ГББ и может выполнять функции "медиатора". Напротив, ГББ-гидроксилаза "не распознает" мельдоний, поэтому концентрация карнитина не увеличивается, а уменьшается. Таким образом, мельдоний, заменяя "медиатор" и способствуя приросту концентрации ГББ, приводит к развитию соответствующей реакции организма. В результате увеличивается общая метаболическая активность также в других системах, например, в центральной нервной системе (ЦНС).

Влияние на сердечно-сосудистую систему

В исследованиях на животных установлено, что мельдоний положительно влияет на сократительную активность миокарда, ему присуща миокардиопротекторная дія (в т.ч. против катехоламинов и алкоголя), он способен предотвратить нарушения ритма сердца, уменьшить зону инфаркта миокарда. Ишемическая болезнь сердца (стабильная стенокардия нагрузки).

Анализ клинических данных о курсовом применении мельдония при лечении стабильной стенокардии нагрузки показал, что препарат уменьшает частоту и интенсивность приступов стенокардии, а также количество глицерил тринитрата, применяемого при лечении. Препарат проявляет выраженную антиаритмическую дію у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и желудочковыми экстрасистолами, меньшая дія наблюдается у пациентов с суправентрикулярными экстрасистолами.

Особенно важной является способность препарата уменьшать потребление кислорода в состоянии покоя, что считается эффективным критерием антиангинальной терапии ИБС.

Мельдоний благоприятно влияет на атеросклеротические процессы в коронарных и периферических сосудах, уменьшая общий уровень холестерина в сыворотке крови и индекс атерогенності.

Хроническая сердечная недостаточность

В многих клинических исследованиях анализировалась роль мельдония при лечении хронической сердечной недостаточности в результате ИБС и отмечена его способность увеличивать толерантность к физической нагрузке, а также объема выполненной работы пациентами с сердечной недостаточностью.

Проверена эффективность мельдония в случае сердечной недостаточности NYHA I-III функционального класса среднего ступеня тяжести. Под влиянием терапии мельдонієм 59–78 % пациентов, у которых на начало была диагностирована сердечная недостаточность ІІ функционального класса, были включены в группу І функционального класса. Установлено, что применение мельдония улучшает инотропную функцию миокарда и увеличивает толерантность к физической нагрузке, улучшает качество жизни пациентов, не вызывая тяжелых побочных эффектов.

В случае тяжелой сердечной недостаточности мельдоний необходимо применять в комбинации с другими традиционными средствами терапии сердечной недостаточности.

Влияние на ЦНС

В экспериментах на животных установлено антигипоксичное действие мельдония и действие на мозговой кровообиг. Препарат оптимизирует перераспределение объема мозгового кровообига в пользу ишемических очагов, повышает прочность нейронов в условиях гипоксии.

Препарату присуща стимулирующая дія на ЦНС - повышение двигательной активности и физической выносливости, стимуляция поведенческих реакций, а также антистрессовая дія - стимуляция симпатоадреналовой системы, накопление катехоламинов в головном мозге и надпочечных железах, защита внутренних органов от изменений, вызванных стрессом.

Эффективность при неврологических заболеваниях

Доказано, что мельдоний является эффективным средством в комплексной терапии острых и хронических нарушений мозгового кровообига (ишемический инсульт, хроническая недостаточность мозгового кровообига). Мельдоний нормализует тонус и сопротивление капилляров и артериол головного мозга, восстанавливает их реактивность.

Изучено влияние мельдония на процесс реабилитации пациентов с нарушениями неврологического характера (после перенесенных заболеваний кровеносных сосудов головного мозга, операций на головном мозге, травм, перенесенного клещевого энцефалита).

Результаты проверки терапевтической активности мельдония свидетельствуют о его дозозависимой положительной дії на физическую выносливость и восстановление функциональной независимости в период выздоровления.

При анализе изменений отдельных и суммарных интеллектуальных функций после применения препарата установлено положительное действие на восстановительный процесс интеллектуальных функций в период выздоровления.

Установлено, что мельдоний улучшает реконвалесцентное качество жизни (главным образом за счет обновления физической функции организма), кроме того, он устраняет психологические нарушения.

Мельдонію присуще положительное влияние на функцию нервной системы уменьшать нарушения у пациентов с неврологическим дефицитом в период выздоровления.

Улучшается общее неврологическое состояние пациентов (уменьшение повреждения нервов головного мозга и патологии рефлексов, регрессия парезов, улучшение координации движений и вегетативных функций).

Фармакокинетика

Фармакокинетику изучали у здоровых добровольцев при применении мельдония внутривенно и перорально.

Всасывание

Биодоступность составляет 100 %. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается сразу же после введения. После внутривенного введения многократных доз Сmax достигает 25,5±3,63 мкг/мл.

При внутривенном введении площадь под кривой концентрация-время (AUC) после разового и повторного введения доз мельдония различается, что свидетельствует о возможном накоплении мельдония в плазме крови.

Распределение

Мельдоний из кровотока быстро распределяется в тканях с высокой сердечной аффинностью. Мельдоний и его метаболиты частично проходят через плацентарный барьер. В исследованиях на животных установлено, что мельдоний проникает в молоко матери.

Биотрансформация

В исследованиях метаболизма на экспериментальных животных установлено, что мельдоний в основном метаболизируется в печени.

Выведение

В выведении мельдония и его метаболитов из организма имеет значение ренальная экскреция. После разового внутривенного применения доз мельдония в 250 мг, 500 мг и 1000 мг напівперіод раннего выведения мельдония составляет 5,56–6,55 часов, кінцевий період выведения составляет 15,34 часа.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста с нарушениями функции печени и/или почек, у которых повышается биодоступность, необходимо уменьшать дозу мельдония.

Нарушения функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек, у которых повышается биодоступность, необходимо уменьшить дозу мельдония. Существует взаимодействие почечной реабсорбции мельдония или его метаболитов (например, 3-гидроксимельдония) и карнитина, в результате которого увеличивается почечный клиренс карнитина. Отсутствует прямое влияние мельдония, ГББ и комбинации мельдония/ГББ на ренин-ангіотензин-альдостеронову систему.

Нарушения функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени, у которых повышается биодоступность, необходимо уменьшить дозу мельдония. При исследованиях токсичности на щурах при применении мельдония в дозе больше 100 мг/кг установлено окрашивание печени в желтый цвет и денатурация жиров. При гистопатологических исследованиях на животных после применения больших доз мельдония (400 мг/кг и 1600 мг/кг) установлено накопление липидов в клетках печени. Изменения показателей функции печени у людей после применения больших доз 400–800 мг не наблюдались. Не можно исключить возможную инфильтрацию жиров в клетки печени.

Клинические характеристики

Показания

В комплексной терапии следующих заболеваний:

• заболевания сердца и сосудистой системы: стабильная стенокардия нагрузки, хроническая сердечная недостаточность (NYHA I-III функциональный класс), кардиомиопатия, функциональные нарушения деятельности сердца и сосудистой системы;
• острые и хронические ишемические нарушения мозгового кровообига;
• снижение работоспособности, физическое и психоэмоциональное перенапряжение;
• в период выздоровления после цереброваскулярных нарушений, травм головы и энцефалита.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к мельдонію и/или к любой из вспомогательных веществ препарата;

- повышение внутричерепного давления (при нарушении венозного оттока, внутричерепных опухолей);

- тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность (нет достаточных данных о безопасности применения).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Мельдоний можно применять вместе с нитратами пролонгованного действия и другими антиангинальными средствами (стабильная стенокардия нагрузки), сердечными гликозидами и диуретическими препаратами (сердечная недостаточность).

Также его можно комбинировать с антикоагулянтами, антиагрегантами, антиаритмическими средствами и другими препаратами, которые улучшают микроциркуляцию.

Мельдоний может усиливать действие препаратов, содержащих глицерил тринитрат, нифедипин, бета-адреноблокаторы, другие гипотензивные средства и периферические вазодилататоры.

В результате одновременного применения препаратов железа и мельдония у пациентов с анемией, вызванной дефицитом железа, улучшался состав жирных кислот в эритроцитах.

При применении мельдония в комбинации с оротовой кислотой для устранения повреждений, вызванных ишемией/реперфузией, наблюдается дополнительный фармакологический эффект.

Мельдоний помогает устранить патологические изменения сердца, вызванные азидотимидином (АЗТ), и опосредованно влияет на реакции окисного стресса, вызванные АЗТ, которые приводят к дисфункции митохондрий. Применение мельдония в комбинации с азидотимидином или другими препаратами для лечения СПИДа имеет положительное влияние при лечении приобретенного иммунодефицита (СПИД).

В тесте потери рефлекса равновесия, вызванной этанолом, мельдоний уменьшал продолжительность сна.

Во время судорог, вызванных пентилентетразолом, установлена выраженная противосудорожная дія мельдония. В свою очередь, при применении перед терапией мельдонієм альфа2-адреноблокатора йохимбина в дозе 2 мг/кг и ингибитора синтазы оксида азота (СОА) N-(G)-нитро-L-аргинина в дозе 10 мг/кг, полностью блокируется противосудорожная дія мельдония.

Передозировка мельдония может усиливать кардиотоксичность, вызванную циклофосфамидом.

Дефицит карнитина, который возникает при применении мельдония, может усиливать кардиотоксичность, вызванную ифосфамидом.

Мельдоний имеет защитную дію в случае кардиотоксичности, вызванной индинавиром, и нейротоксичную дію, вызванную эфавирензом.

Не применять вместе с другими препаратами, содержащими мельдоний, поскольку может увеличиваться риск возникновения побочных реакций.

Особенности применения

Пациентам с нарушениями функций печени и/или почек легкого или среднего ступеня в анамнезе при применении препарата необходимо соблюдать осторожность (следует проводить контроль функций печени и/или почек). Багаторічний досвід лікування гострого інфаркту міокарда та нестабільної стенокардії у кардіологічних відділеннях показує, що мельдоній не є препаратом першого ряду при гострому коронарному синдромі.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Для оценки влияния мельдония на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и послеродовое развитие исследований на животных недостаточно. Потенциальный риск для людей неизвестен, поэтому мельдоний в период беременности противопоказан.

Кормление грудью

Доступные данные на животных свидетельствуют о проникновении мельдония в молоко матери. Неизвестно, проникает ли мельдоний в грудное молоко человека. Не можно исключить риск для новорожденных/младенцев, поэтому в период кормления грудью мельдоний противопоказан.

Возможность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследований для оценки влияния на способность управлять транспортом и обслуживать механизмы не проводились.

Способ применения и дозы

Применять внутривенно. Применение препарата не предусматривает специального приготовления перед введением.

В связи с возможным возбуждающим эффектом препарат рекомендуется применять в первой половине дня.

Взрослые

Доза составляет 500–1000 мг (5–10 мл) на день, дозу вводить за 1 раз или распределяя ее на 2 приема. Продолжительность лечения обычно составляет 10-14 дней, после чего лечение продолжают пероральной лекарственной формой.

Продолжительность курса лечения - 4-6 недель. Курс лечения можно повторить 2–3 раза в год.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста с нарушениями функций печени и/или почек возможное уменьшение дозы мельдония.

Пациенты с нарушениями функций почек

Поскольку препарат выводится организмом через почки, пациентам с нарушениями функций почек от легкого до среднего ступеня следует применять меньшую дозу мельдония.

Пациенты с нарушениями функций печени

Пациентам с нарушениями функций печени от легкого до среднего ступеня следует применять меньшую дозу мельдония.

Дети

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения мельдония детям, поэтому применение мельдония этой категории пациентов противопоказано.

Передозировка

Не сообщалось о случаях передозировки мельдония. Препарат малотоксичен и не вызывает угрожающих жизни побочных эффектов.

При сниженном артериальном давлении возможны головные боли, головокружение, тахикардия, общая слабость. Лечение симптоматическое.

В случае тяжелой передозировки необходимо контролировать функции печени и почек.

Гемодиализ не имеет существенного значения при передозировке мельдония в связи с выраженным связыванием с белками крови.

Побочные реакции

Побочные эффекты классифицированы соответственно по системам органов и частоте возникновения MedDRA: часто (≥1/100 до <1/10), редко (≥1/10000 до <1/1000).

Побочные эффекты, которые наблюдались в клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде:

* Побочные эффекты, которые наблюдались в ранее проведенных неконтролируемых клинических испытаниях мельдония.

Срок годности

2 года.

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 оС. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 5 мл в ампуле. По 10 ампул в пачке. По 5 мл в ампуле. По 5 ампул в блистере. По 2 блистера в пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

АО «Фармак».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.