LISOBAKT DUO SPREJ

INSTRUÇÕES para aplicação médica do medicamento COVIFOR (COVIFOR)

Composição

substância ativa: remdesivir; 1 frasco contém remdesivir 100 mg; 1 ml de solução reconstituída contém remdesivir 5 mg; excipientes: cloreto de sódio do éter sulfobutilado de beta-ciclodextrina, ácido clorídrico, hidróxido de sódio.

Forma farmacêutica

Liofilizado para concentrado para solução para infusão.

Propriedades físico-químicas principais

Massa liofilizada ou pó de cor branca a quase branca ou amarela.

Grupo farmacoterapêutico

Antivirais para uso sistêmico, antivirais de ação direta, outros antivirais.

Código ATC J05A.

Propriedades farmacológicas

Farmacodinâmica

O remdesivir é uma forma prodroga do nucleotídeo de adenosina, que é distribuído nas células, onde é metabolizado para formar um metabólito ativo de trifosfato de nucleosídeo. A conversão do remdesivir em trifosfato de remdesivir foi demonstrada em vários tipos de células. O trifosfato de remdesivir atua como um análogo do trifosfato de adenosina (ATP) e compete com o substrato natural do ATP para a incorporação em cadeias de RNA em crescimento por meio da RNA polimerase dependente de SARS-CoV-2, o que leva a uma parada retardada do crescimento da cadeia durante a replicação do RNA viral. O trifosfato de remdesivir é um inibidor fraco das polimerases de DNA e RNA de mamíferos com baixa probabilidade de toxicidade mitocondrial.

Farmacocinética

A farmacocinética do remdesivir foi avaliada em adultos em vários estudos de fase 1. Após uma infusão intravenosa única durante 2 horas de uma solução do medicamento remdesivir em doses de 3 a 225 mg, o remdesivir demonstrou um perfil farmacocinético linear. Após uma infusão intravenosa única durante 2 horas de remdesivir em doses de 75 e 150 mg, tanto a forma liofilizada quanto a solução do medicamento forneceram parâmetros farmacocinéticos semelhantes (AUCinf, AUClast e Cmax), o que indica uma eficácia semelhante da fórmula. O remdesivir 75 mg - medicamento liofilizado administrado por via intravenosa durante 30 minutos - forneceu um efeito semelhante do metabólito ativo do trifosfato GS-443902 nas células mononucleares do sangue periférico (PBMC) em comparação com o remdesivir 150 mg - medicamento liofilizado administrado por via intravenosa durante 2 horas. Após uma infusão intravenosa única de 150 mg de [14C] remdesivir, a porcentagem média total de recuperação da dose foi superior a 92%, o que representou aproximadamente 74% e 18% excretados na urina e fezes, respectivamente. A maior parte da dose de remdesivir excretada na urina foi o metabólito GS-441524 (49%), enquanto 10% foi excretado como remdesivir.

Características clínicas

Indicações

Tratamento da doença coronavírus (COVID-19) em adultos com pneumonia que requerem oxigenoterapia adicional (oxigênio com baixo ou alto fluxo ou outra ventilação não invasiva no início do tratamento).

Contraindicações

Hipersensibilidade aumentada à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes do medicamento.

Interações com outros medicamentos e outras interações

Estudos de interação medicamentosa do remdesivir com outros medicamentos concomitantes não foram realizados. O potencial geral de interações é desconhecido. Durante o dia após a administração do remdesivir, os pacientes devem permanecer sob vigilância rigorosa. Devido ao antagonismo observado in vitro, não é recomendada a administração concomitante do remdesivir com fosfato de clorquina ou sulfato de hidroxicloroquina.

Efeito de outros medicamentos concomitantes no remdesivir

In vitro, o remdesivir é um substrato para as enzimas que metabolizam medicamentos CYP2C8, CYP2D6 e CYP3A4, bem como um substrato para os polipeptídeos que transportam ânions orgânicos 1B1 (OATP1B1) e o transportador de glicoproteína P (P-gp). O potencial de interação do remdesivir com inibidores/indutores de esterases ou CYP2C8, 2D6 ou 3A4 não foi estudado. O risco de interação clinicamente significativa é desconhecido. Inibidores potentes podem causar diminuição da exposição ao remdesivir. O uso de inibidores potentes, como a rifampicina, não é recomendado, pois pode diminuir a concentração plasmática do remdesivir.

Verificou-se que a dexametasona é um indutor moderado de CYP3A e P-gp. A indução depende da dose e ocorre após administração múltipla. É desconhecido se a dexametasona terá um efeito clinicamente significativo no remdesivir, pois o remdesivir tem um alto coeficiente de extração hepática e é administrado por um curto período no tratamento da COVID-19. In vitro, o remdesivir é um inibidor de CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MRP4 e NTCP. A significância clínica desses estudos in vitro não foi estabelecida.

Efeito do remdesivir em outros medicamentos

In vitro, o remdesivir é um inibidor de CYP3A4, OATP1B1 e OATP1B3. A significância clínica das interações desses medicamentos in vitro não foi estabelecida. O remdesivir pode aumentar temporariamente as concentrações plasmáticas de medicamentos que são substratos de CYP3A ou OATP 1B1/1B3. Pode-se supor que medicamentos que são substratos de CYP3A4 ou substratos de OATP 1B1/1B3 devem ser administrados pelo menos 2 horas após o remdesivir. O remdesivir induziu CYP1A2 e potenciou CYP3A in vitro. A administração concomitante do remdesivir com substratos de CYP1A2 ou CYP3A4 com um índice terapêutico estreito pode levar à perda de sua eficácia.

A dexametasona é um substrato de CYP3A4, e embora o remdesivir iniba CYP3A4, devido ao rápido clearance do remdesivir após administração intravenosa, é improvável que o remdesivir tenha um efeito significativo na ação da dexametasona.

Particularidades da administração

Existem dados clínicos limitados sobre a administração do remdesivir. Durante a administração do remdesivir, podem ocorrer eventos adversos graves e inesperados que não foram relatados anteriormente.

Reações relacionadas à administração do medicamento por infusão

Durante a administração do remdesivir por infusão, foram observadas e/ou temporariamente relacionadas a ele reações como hipotensão, hipertensão, taquicardia, bradicardia, hipóxia, febre, dispneia, sibilância, angioedema, erupções cutâneas, náusea, vômito, sudorese intensa e tremores. Acredita-se que uma velocidade de infusão mais baixa (até 120 minutos) permita evitar esses sinais e sintomas. Se ocorrerem sinais e sintomas de reação clinicamente significativa relacionada à administração do medicamento por infusão, a administração do remdesivir deve ser interrompida imediatamente e o tratamento apropriado deve ser iniciado. A administração do remdesivir é contraindicada em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao remdesivir.

Aumento do risco de aumento dos níveis de transaminases

Nos estudos clínicos do remdesivir (em voluntários saudáveis e pacientes com COVID-19), foi observado um aumento nos níveis de transaminases. Na maioria dos voluntários saudáveis que receberam o medicamento em doses de até 150 mg por dia durante 14 dias, foi observado um aumento nos níveis de alanina aminotransferase (ALT), incluindo um aumento de 10 vezes nos níveis iniciais em um sujeito sem sinais de hepatite clínica; eventos adversos ≥ 3º grau de gravidade não foram observados. Também foi relatado um aumento nos níveis de transaminases em pacientes com COVID-19 que receberam remdesivir, incluindo um paciente com um aumento de ALT para um nível 20 vezes superior ao limite superior normal (LSN). Como o aumento dos níveis de transaminases em alguns pacientes foi relatado como um sintoma da COVID-19, o efeito do remdesivir no aumento dos níveis de transaminases nessa população de pacientes é incerto.

Em todos os pacientes, antes do início da administração do remdesivir e diariamente durante a administração do remdesivir, devem ser realizados exames laboratoriais de função hepática. O remdesivir não deve ser administrado a pacientes com níveis de ALT no início do estudo ≥ 5 vezes superiores ao LSN.

A administração do remdesivir deve ser interrompida em pacientes que:

• Apresentam níveis de ALT ≥ 5 vezes superiores ao LSN durante o tratamento com remdesivir. A administração do remdesivir pode ser retomada se os níveis de ALT forem < 5 vezes superiores ao LSN.
• Apresentam aumento dos níveis de ALT acompanhado de sinais ou sintomas de inflamação hepática ou aumento dos níveis de bilirrubina conjugada, fosfatase alcalina ou razão internacional normalizada (RIN).

Disfunção renal

Nos estudos em animais, foi observada toxicidade renal do medicamento. O mecanismo de desenvolvimento da toxicidade renal não foi completamente estudado. Não se pode excluir a significância desses estudos para humanos. Em todos os pacientes, antes da administração do remdesivir, deve ser determinada a taxa de filtração glomerular (TFG). A administração do medicamento é contraindicada em pacientes com TFG < 30 ml/min.

Excipientes

O remdesivir contém cloreto de sódio do éter sulfobutilado de beta-ciclodextrina, que é eliminado pelos rins e se acumula em pacientes com função renal diminuída, o que pode afetar negativamente sua função. Portanto, o remdesivir não deve ser administrado a pacientes com TFG < 30 ml/min.

Risco de diminuição da atividade antiviral do medicamento com a administração concomitante de clorquina ou hidroxicloroquina

Não é recomendada a administração concomitante do remdesivir com fosfato de clorquina ou sulfato de hidroxicloroquina com base em estudos in vitro que demonstram um efeito antagônico da clorquina na ativação metabólica intracelular e na ação antiviral do remdesivir.

Uso durante a gravidez ou amamentação

Gravidez

Não foram realizados estudos adequados e bem controlados sobre a administração do remdesivir em mulheres grávidas. Estudos em animais não são suficientes para analisar a toxicidade reprodutiva. O remdesivir não deve ser administrado durante a gravidez, exceto em casos em que o estado clínico da mulher exige tratamento com remdesivir. Durante a administração do medicamento, as mulheres devem usar métodos anticoncepcionais eficazes.

Período de amamentação

É desconhecido se o remdesivir é excretado no leite materno, bem como seu efeito na amamentação e na secreção de leite. Nos estudos em animais, o análogo do metabólito do nucleosídeo GS-441524 foi detectado no sangue de ratas lactantes que receberam remdesivir. Portanto, é possível a excreção do remdesivir e seus metabólitos no leite materno. Devido ao risco de reações adversas com a administração do remdesivir e à possibilidade de transmissão do vírus para os lactentes com infecção por SARS-CoV-2, é necessário interromper a amamentação ou evitar a terapia com remdesivir, considerando os benefícios do tratamento e da amamentação.

Fertilidade

Não há dados sobre o efeito do medicamento remdesivir na fertilidade em humanos.

Capacidade de influenciar a velocidade de reação ao dirigir veículos ou operar máquinas

É provável que o remdesivir não tenha ou tenha um efeito insignificante na velocidade de reação ao dirigir veículos ou operar máquinas.

Modo de administração e doses

O remdesivir deve ser administrado em estabelecimentos médicos onde os pacientes estejam sob vigilância rigorosa (ver seção "Particularidades da administração").

Pacientes adultos

Dia 1: dose de carga única de remdesivir de 200 mg, administrada por infusão intravenosa.

Dia 2 e subsequentes: 100 mg uma vez ao dia, administrados por infusão intravenosa.

A duração total do tratamento deve ser de pelo menos 5 dias, mas não mais de 10 dias.

Pessoas idosas

Para a administração do remdesivir em pacientes com 65 anos ou mais, não é necessário ajustar a dose.

Pacientes com disfunção renal

A farmacocinética do remdesivir não foi avaliada em pacientes com insuficiência renal. Pacientes com TFG ≥ 30 ml/min não precisam de ajuste da dose do remdesivir para o tratamento da COVID-19. O remdesivir não deve ser administrado a pacientes com TFG < 30 ml/min.

Pacientes com disfunção hepática

A farmacocinética do remdesivir não foi avaliada em pacientes com insuficiência hepática. É desconhecido se o ajuste da dose é necessário para pacientes com disfunção hepática, portanto, o remdesivir deve ser administrado a pacientes com disfunção hepática apenas quando os benefícios esperados superarem o risco potencial. Antes do início do tratamento com remdesivir e diariamente durante a administração do remdesivir, deve ser realizado um exame laboratorial de função hepática em todos os pacientes.

Modo de administração

O remdesivir é destinado à administração por infusão intravenosa após reconstituição e diluição. O medicamento não pode ser administrado por injeção intramuscular.

O preparo da solução de infusão deve ser feito em condições assépticas imediatamente antes da administração. Antes da administração, a solução deve ser verificada visualmente para detectar a presença de partículas sólidas ou alteração da cor; se presente, a solução deve ser descartada e uma nova preparada.

O remdesivir deve ser reconstituído em 19 ml de água estéril para injeção e diluído em solução de cloreto de sódio para injeção 9 mg/ml (0,9%) durante 30-120 minutos antes da administração por infusão intravenosa.

Instruções de reconstituição

Retire a quantidade necessária de frascos unitários do local de armazenamento. Para cada frasco:

• Reconstitua o pó liofilizado do remdesivir adicionando 19 ml de água estéril para injeção em condições assépticas e use uma seringa e agulha do tamanho apropriado.
• Descarte o frasco se o vácuo impedir a introdução da água estéril para injeção no frasco.
• Agite o frasco por 30 segundos.
• Deixe o conteúdo do frasco por 2-3 minutos. Como resultado, deve ser formada uma solução clara.
• Se o conteúdo do frasco não se dissolver completamente, agite o frasco novamente por 30 segundos e deixe o conteúdo por 2-3 minutos. Se necessário, repita esse procedimento até que o conteúdo do frasco se dissolva completamente.
• Após a reconstituição, um frasco contém 100 mg/20 ml (5 mg/ml) de solução de remdesivir.
• Os medicamentos parenterais devem ser verificados visualmente antes da administração para detectar a presença de inclusões mecânicas e alteração da cor, se isso for possível com a solução e o recipiente.
• Dilua a solução imediatamente após a reconstituição.

Instruções de diluição

Ao misturar, é necessário ter cuidado para evitar a contaminação acidental com microorganismos. Como este medicamento não contém conservantes ou substâncias bacteriostáticas para a preparação da solução pronta para administração parenteral, é necessário seguir um método asséptico para a preparação de medicamentos.

Se possível, é recomendável administrar os medicamentos para uso intravenoso imediatamente após a preparação.

Usando a Tabela 1, determine o volume da solução de cloreto de sódio que deve ser retirado do saco de infusão.

OBSERVAÇÃO: 100 ml devem ser reservados para pacientes com restrição severa de líquidos, como síndrome de dificuldade respiratória aguda (SDRA) ou insuficiência renal.

Retire o volume necessário da solução de cloreto de sódio do saco de infusão usando uma seringa e agulha do tamanho apropriado. Descarte a solução de cloreto de sódio que foi retirada do saco.

Retire o volume necessário da solução reconstituída de remdesivir para injeção do frasco usando uma seringa do tamanho apropriado (ver Tabela 1). Qualquer volume não utilizado que reste no frasco de remdesivir deve ser descartado.

Administre o volume necessário da solução reconstituída de remdesivir para injeção no saco de infusão selecionado.

Gire o saco cuidadosamente 20 vezes para misturar a solução no saco. Não agite.

A solução diluída preparada permanece estável por 4 horas à temperatura ambiente (20-25°C) ou 24 horas em geladeira (2-8°C).

Tabela 2

Crianças. Não é recomendado o uso em população pediátrica.

Sobredose

A experiência com a sobredose aguda do remdesivir em humanos é desconhecida. O tratamento da sobredose do remdesivir deve consistir em medidas de suporte gerais, incluindo monitoramento dos sinais vitais e observação do estado clínico do paciente. Não há um antídoto específico para o tratamento da sobredose do remdesivir.

Reações adversas

Classificação das reações adversas por frequência: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100, < 1/10); incomum (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); muito raro (< 1/10 000); frequência desconhecida (não pode ser determinada com base nos dados disponíveis).

Do sistema imunológico:

• raros - reações de hipersensibilidade;
• frequência desconhecida - reação anafilática.

Do sistema nervoso:

• comuns - cefaleia.

Do sistema cardiovascular:

• frequência desconhecida - bradicardia sinusal*.

Do sistema gastrointestinal:

• comuns - náusea.

Do sistema hepático e vias biliares:

• muito comuns - aumento das transaminases.

Da pele e tecido subcutâneo:

• comuns - erupções cutâneas.

Parâmetros laboratoriais:

• muito comuns - prolongamento do tempo de protrombina.

Complicações de procedimentos:

• raros - reação à infusão.

* Foi relatada uma reação no período pós-comercialização, geralmente normaliza dentro de 4 dias após a última dose de remdesivir sem intervenção adicional.

A notificação de suspeitas de reações adversas após a registro do medicamento é de grande importância. Isso permite a monitorização contínua da relação entre benefícios e riscos associados ao uso do medicamento. Profissionais de saúde devem notificar qualquer suspeita de reação adversa por meio do sistema nacional de notificação.

Prazo de validade

2 anos.

Armazenar a solução diluída para infusão por até 4 horas à temperatura ambiente (menos de 25°C) ou 24 horas em geladeira (2-8°C).

Condições de armazenamento

Armazenar na embalagem original à temperatura não superior a 30°C.

Armazenar em local inacessível a crianças.

Embalação

1 frasco por caixa de cartão, 6 caixas de cartão por caixa de cartão.

Categoria de dispensação

Sob prescrição médica.

Fabricante

Aspiro Pharma Limited.

Localização do fabricante e endereço do local de atividade

Sy. No. 321, Biotech Park, Fase III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist - 502281, Telangana State, Índia.

Solicitante

Hetero Labs Limited.