DIFORS XL

INSTRUÇÕES para aplicação médica do medicamento MEROBAC (MEROBAC)

Composição

substância ativa: meropeném; 1 frasco contém meropeném tri-hidratado 570 mg, equivalente a 500 mg de meropeném anidro; 1 frasco contém meropeném tri-hidratado 1140 mg, equivalente a 1000 mg de meropeném anidro; excipiente: carbonato de sódio.

Forma farmacêutica

Pó para solução para injeção.

Propriedades físico-químicas

Pó branco a amarelo claro.

Grupo farmacoterapêutico

Agentes antimicrobianos para uso sistêmico. Carbapenêmicos. Código ATC J01D H02.

Propriedades farmacológicas

Farmacodinâmica

O meropeném exerce ação bactericida por inibição da síntese da parede celular bacteriana em bactérias Gram-positivas e Gram-negativas por ligação às proteínas de ligação à penicilina (PLP).

Os indicadores de tempo em que as concentrações de meropeném ultrapassaram as concentrações inibitórias mínimas (CIM) (T > CIM) indicaram uma alta correlação com a eficácia. Em modelos pré-clínicos, o meropeném demonstrou atividade em concentrações plasmáticas que ultrapassaram as CIM para os microrganismos em aproximadamente 40% do intervalo de dosagem. Este objetivo não foi estabelecido clinicamente.

Resistência bacteriana ao meropeném

A resistência bacteriana ao meropeném pode ocorrer devido à redução da permeabilidade da membrana externa das bactérias Gram-negativas (devido à redução da produção de porinas), redução da afinidade com as PBP alvo, aumento da expressão de componentes da bomba de efluxo e produção de beta-lactamases que podem hidrolisar carbapenêmicos.

Na União Europeia, foram registrados surtos de infecções causadas por bactérias resistentes a carbapenêmicos.

A resistência cruzada entre meropeném e medicamentos pertencentes às classes de quinolonas, aminoglicosídeos, macrolídeos e tetraciclinas, considerando os microrganismos-alvo, é ausente. No entanto, as bactérias podem exibir resistência a mais de uma classe de agentes antibacterianos quando o mecanismo de ação envolve a impermeabilidade da membrana celular e/ou a presença de bombas de efluxo.

Valores limite de CIM

1 Os valores limite de meropeném para Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae na meningite são 0,25 mg/L (sensível) e 1 mg/L (resistente).

2 Cepas de microrganismos com valores de CIM superiores aos valores limite S/R são muito raras ou não foram relatadas. As análises de identificação e sensibilidade de qualquer isolado desses devem ser repetidas, e se o resultado for confirmado, o isolado deve ser enviado para um laboratório especializado. Até que haja dados sobre a resposta clínica para isolados verificados com CIM superiores aos valores limite atuais de resistência (indicados em itálico), os isolados devem ser registrados como resistentes.

3 A sensibilidade de estafilococos a carbapenêmicos é prevista com base nos dados de sensibilidade à cefoxitina.

4 Os valores limite se aplicam apenas à meningite.

5 Os valores limite não relacionados a espécies de microrganismos foram determinados principalmente com base nos dados de FKC/FD e não dependem da distribuição de CIM de espécies individuais. Eles são destinados a serem usados em relação a espécies não especificadas na tabela e nas notas de rodapé. Os valores limite não relacionados a espécies são baseados em doses de 1000 mg de meropeném administradas três vezes ao dia por via intravenosa durante 30 minutos como a dose mais baixa. Foram consideradas doses de 2 g três vezes ao dia para infecções graves e valores limite intermediários/resistentes.

6 A sensibilidade à penicilina de estreptocócitos dos grupos A, B, C e G é prevista com base na sensibilidade à penicilina.

“–” A realização de análises para determinar a sensibilidade não é recomendada, pois a espécie é um alvo ruim para o tratamento com o medicamento. Os isolados podem ser considerados resistentes sem testes prévios.

A prevalência de resistência adquirida para espécies específicas pode variar geograficamente e ao longo do tempo, portanto, é recomendável confiar em informações locais sobre a resistência de microrganismos, especialmente no tratamento de infecções graves. Se necessário, quando o nível de prevalência de resistência de microrganismos na área local é tal que a eficácia do medicamento, pelo menos para algumas espécies de infecções, é questionável, deve-se consultar um especialista.

Farmacocinética

Em indivíduos saudáveis, o período de meia-vida médio no plasma é de aproximadamente 1 hora; o volume de distribuição médio é de aproximadamente 0,25 L/kg (11-27 L); a depuração média é de 287 mL/min ao administrar a droga em dose de 250 mg, com diminuição da depuração para 205 mL/min ao administrar a droga em dose de 2 g. Ao administrar doses de 500, 1000 e 2000 mg, que foram infundidas durante 30 minutos, os valores médios de Cmax foram de aproximadamente 23, 49 e 115 μg/mL, respectivamente; os valores correspondentes de AUC foram de 39,3, 62,3 e 153 μg.h/mL, respectivamente. Após a infusão durante 5 minutos, os valores de Cmax foram de 52 e 112 μg/mL ao administrar a droga em doses de 500 e 1000 mg, respectivamente. Ao administrar múltiplas doses da droga a cada 8 horas a pacientes com função renal normal, não foi observada acumulação de meropeném.

Em um estudo realizado com 12 pacientes que receberam meropeném em dose de 1000 mg a cada 8 horas após uma operação cirúrgica para infecções intra-abdominais, foram detectados valores de Cmax e meia-vida que correspondiam aos valores em indivíduos saudáveis, mas com um volume de distribuição maior (27 L).

Distribuição

O valor médio de ligação do meropeném às proteínas plasmáticas foi de aproximadamente 2% e não dependeu da concentração da droga. Após a administração rápida da droga (5 minutos ou menos), a farmacocinética é biexponencial, mas isso é muito menos evidente após a infusão de 30 minutos. Foi detectado que o meropeném penetra bem em alguns líquidos e tecidos do organismo, incluindo pulmões, secreção bronquial, bile, líquido cefalorraquidiano, tecidos dos órgãos genitais femininos, pele, fascias, músculos e exsudatos peritoneais.

Metabolismo

O meropeném é metabolizado por hidrólise do anel beta-lactâmico, formando um metabólito microbiologicamente inativo. Em condições in vitro, o meropeném demonstrou uma redução na hidrólise pela dehidropeptidase-I (DHP-I) humana em comparação com o imipeném, e não há necessidade de administração concomitante de um inibidor de DHP-I.

Excreção

O meropeném é excretado principalmente nos rins em forma inalterada; cerca de 70% (50-75%) da dose da droga é excretada em forma inalterada durante 12 horas. Outros 28% são excretados na forma de um metabólito microbiologicamente inativo. A excreção nas fezes é de apenas cerca de 2% da dose. A depuração renal medida e o efeito da probenecida indicam que o meropeném está sujeito à filtração e secreção tubular.

Insuficiência renal

A disfunção renal resulta em altos níveis de AUC no plasma e um período de meia-vida mais longo do meropeném. Foi observado um aumento nos níveis de AUC em 2,4 vezes em pacientes com disfunção renal moderada (depuração de creatinina (DC) 33-74 mL/min), 5 vezes em pacientes com disfunção renal grave (DC 4-23 mL/min) e 10 vezes em pacientes em diálise (DC < 2 mL/min) em comparação com indivíduos saudáveis (DC > 80 mL/min). Os níveis de AUC do metabólito microbiologicamente inativo com anel aberto também aumentaram significativamente em pacientes com disfunção renal. Ajuste da dose da droga é recomendado para pacientes com disfunção renal moderada e grave (ver seção “Posologia e administração”).

O meropeném é eliminado por diálise com uma depuração que foi aproximadamente 4 vezes maior do que a dos pacientes com anúria durante a diálise.

Insuficiência hepática

Estudos realizados em pacientes com cirrose hepática alcoólica demonstraram a ausência de efeito da doença hepática na farmacocinética do meropeném após a administração de doses repetidas da droga.

Pacientes idosos

Estudos de farmacocinética realizados em pacientes idosos saudáveis (65-80 anos) demonstraram uma redução na depuração plasmática, que se correlaciona com a redução na depuração de creatinina relacionada à idade, bem como uma redução na depuração não renal. Ajuste da dose da droga não é necessário para pacientes idosos, exceto em casos de disfunção renal moderada e grave.

Características clínicas

Indicações

O Merobac é indicado para o tratamento de infecções em adultos e crianças com mais de 3 meses de idade:

• pneumonias, incluindo pneumonia não hospitalar e hospitalar;
• infecções broncopulmonares em pacientes com fibrose cística;
• infecções urinárias complicadas;
• infecções intra-abdominais complicadas;
• infecções puerperais e pós-parto;
• infecções de pele e tecidos moles complicadas;
• meningite bacteriana aguda.

O Merobac pode ser usado para tratar pacientes com neutropenia e febre quando se suspeita de infecção bacteriana.

Para tratar pacientes com bacteriemia associada ou potencialmente associada a qualquer uma das infecções mencionadas acima.

Deve-se considerar as recomendações oficiais para o uso apropriado de agentes antibacterianos.

Contraindicações

Hipersensibilidade aumentada à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes do medicamento.

Hipersensibilidade aumentada a qualquer outro agente antibacteriano da classe dos carbapenêmicos.

Hipersensibilidade grave (por exemplo, reações anafiláticas, reações graves na pele) a qualquer outro tipo de agente antibacteriano beta-lactâmico (por exemplo, penicilinas ou cefalosporinas).

Interações com outros medicamentos e outras interações

Estudos sobre a interação do medicamento com outros medicamentos, exceto a probenecida, não foram realizados.

A probenecida compete com o meropeném pela excreção renal ativa e, portanto, inibe a excreção renal do meropeném, resultando em um aumento no período de meia-vida e na concentração do meropeném no plasma. Deve-se ter cuidado ao administrar probenecida concomitantemente com o meropeném.

O potencial impacto do meropeném na ligação às proteínas plasmáticas de outros medicamentos ou no metabolismo não foi estudado. No entanto, a ligação às proteínas plasmáticas é tão baixa que uma interação semelhante com outras substâncias não é esperada.

Quando administrado concomitantemente com carbapenêmicos, foi relatado uma redução nos níveis de ácido valproico no sangue, resultando em uma redução nos níveis de ácido valproico de 60-100% em aproximadamente 2 dias. Devido ao início rápido de ação e ao grau significativo de redução nos níveis, a administração concomitante de ácido valproico/valproato de sódio/valpromida e carbapenêmicos é considerada não ajustável, portanto, deve-se evitar essa interação (ver seção “Precauções”).

Anticoagulantes orais

A administração concomitante de antibióticos com varfarina pode aumentar o efeito anticoagulante. Foram relatados muitos casos de aumento do efeito anticoagulante de anticoagulantes orais, incluindo a varfarina, em pacientes que receberam medicamentos antibacterianos concomitantemente. O risco pode variar dependendo do tipo de infecção subjacente, idade e condição geral do paciente, portanto, é difícil avaliar a contribuição dos medicamentos antibacterianos para o aumento dos níveis de INR (razão internacional normalizada). Recomenda-se realizar um controle frequente de INR durante e imediatamente após a administração concomitante de antibióticos com anticoagulantes orais.

Crianças

Todos os estudos de interação medicamentosa foram realizados apenas em pacientes adultos.

Precauções

Ao escolher o meropeném como medicamento, deve-se considerar fatores como a gravidade da infecção, a prevalência de resistência a outros agentes antibacterianos apropriados e o risco de resistência bacteriana aos carbapenêmicos.

Resistência a Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter

Na União Europeia, a resistência a penicilinas de Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter varia. Ao prescrever o medicamento, é recomendável considerar a resistência local dessas bactérias a penicilinas.

Reações de hipersensibilidade

Foram relatados casos de reações graves de hipersensibilidade, às vezes com consequências fatais, com o uso de antibióticos beta-lactâmicos (ver seções “Contraindicações” e “Efeitos colaterais”).

Pacientes com histórico de hipersensibilidade a carbapenêmicos, penicilinas ou outros antibióticos beta-lactâmicos podem também ter hipersensibilidade ao meropeném. Antes de iniciar a terapia com meropeném, deve-se realizar uma avaliação cuidadosa sobre reações de hipersensibilidade anteriores a antibióticos beta-lactâmicos.

Em caso de reação alérgica grave, a administração do medicamento deve ser interrompida e medidas apropriadas devem ser tomadas.

Foram relatados casos de reações graves na pele em pacientes que receberam meropeném, como síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de hipersensibilidade a medicamentos com eosinofilia e sintomas sistêmicos (síndrome DRESS) e pustulose exantemática generalizada aguda. Se surgirem sinais e sintomas que indiquem essas reações, o meropeném deve ser interrompido imediatamente e um tratamento alternativo deve ser considerado.

Foram relatados casos de reações de hipersensibilidade que progrediram para síndrome de Kounis (espasmo coronariano agudo) com o uso de outros antibióticos beta-lactâmicos, o que pode levar a infarto do miocárdio (ver seção “Efeitos colaterais”).

Colite associada a antibióticos

Foram relatados casos de colite associada a antibióticos e colite pseudomembranosa com o uso de praticamente todos os antibióticos, incluindo o meropeném, com gravidade variando de leve a potencialmente fatal. Portanto, é importante considerar esse diagnóstico em pacientes que desenvolvem diarreia durante ou após a administração do meropeném (ver seção “Efeitos colaterais”). Deve-se considerar a interrupção do tratamento com meropeném e a administração de tratamento específico para Clostridium difficile. Não se deve prescrever medicamentos que inibam a peristalse intestinal.

Convulsões

Foram relatados casos de convulsões com o uso de carbapenêmicos, incluindo o meropeném (ver seção “Efeitos colaterais”).

Controle da função hepática

Devido ao risco de toxicidade hepática (disfunção hepática com colestase e citólise) durante o tratamento com meropeném, é recomendável monitorar cuidadosamente as funções hepáticas (ver seção “Efeitos colaterais”).

Uso do medicamento em pacientes com doenças hepáticas

During o tratamento com meropeném em pacientes com doenças hepáticas, é recomendável monitorar cuidadosamente as funções hepáticas. Ajuste da dose do medicamento não é necessário (ver seção “Posologia e administração”).

Reação de Coombs direta

O tratamento com meropeném pode causar uma reação de Coombs direta e indireta positiva.

Uso concomitante de meropeném e ácido valproico/valproato de sódio/valpromida

O uso concomitante de meropeném e ácido valproico/valproato de sódio/valpromida não é recomendado (ver seção “Interações com outros medicamentos e outras interações”).

O Merobac contém cerca de 2,0 mEq de sódio por 500 mg ou 4,0 mEq de sódio por 1 g de dose, o que deve ser considerado ao prescrever o medicamento a pacientes que seguem uma dieta com controle de sódio.

Uso durante a gravidez ou amamentação

Gravidez

Os dados sobre o uso do meropeném em mulheres grávidas são limitados.

Estudos em animais não demonstraram efeitos diretos ou indiretos de toxicidade reprodutiva. É recomendável evitar o uso do meropeném durante a gravidez.

Amamentação

Foi relatado que uma pequena quantidade de meropeném é excretada no leite materno humano. O meropeném pode ser usado durante a amamentação apenas em casos em que os benefícios para a mãe superam o risco potencial para a criança.

Capacidade de influenciar a capacidade de reação ao dirigir veículos ou operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre o efeito do medicamento na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

É recomendável ter cuidado ao dirigir veículos ou operar máquinas, considerando a possibilidade de desenvolvimento de dor de cabeça, parestesia ou convulsões, que foram relatados com o uso do meropeném.

Posologia e administração

Posologia

Abaixo estão as recomendações gerais para a posologia do medicamento.

A dose de meropeném e a duração do tratamento dependem do tipo de microrganismo, da gravidade da doença e da resposta ao tratamento.

A administração de Merobac em dose de até 2 g três vezes ao dia para adultos e crianças com mais de 50 kg e em dose de até 40 mg/kg três vezes ao dia para crianças pode ser especialmente adequada para o tratamento de certos tipos de infecções causadas por microrganismos menos sensíveis (por exemplo, espécies de Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter) ou em infecções muito graves.

É necessário seguir as recomendações específicas para a posologia em pacientes com insuficiência renal (ver abaixo).

Insuficiência renal

Os dados que suportam a administração das doses indicadas na Tabela 2, ajustadas para a dose de 2 g, são limitados.

O meropeném é eliminado por diálise, portanto, a dose necessária deve ser administrada após a conclusão da diálise.

Não há recomendações para a dose estabelecida do medicamento para pacientes que recebem diálise peritoneal.

Insuficiência hepática

Para pacientes com insuficiência hepática, não é necessário ajustar a dose do medicamento (ver seção “Precauções”).

Posologia para pacientes idosos

Para pacientes idosos com função renal normal ou com depuração de creatinina > 50 mL/min, não é necessário ajustar a dose.

Crianças com menos de 3 meses de idade

Não há dados sobre a segurança e eficácia do meropeném em crianças com menos de 3 meses de idade, e a posologia ótima não foi estabelecida. Há dados farmacocinéticos limitados que suportam a administração de uma dose de 20 mg/kg a cada 8 horas (ver seção “Farmacocinética”).

Doses recomendadas para crianças de 3 meses a 11 anos de idade com peso corporal inferior a 50 kg

Crianças com peso corporal igual ou superior a 50 kg

Deve-se usar a dose recomendada para adultos.

Não há experiência com o uso do medicamento em crianças com insuficiência renal.

Modo de administração

O Merobac geralmente deve ser administrado por infusão intravenosa durante 15 a 30 minutos. Além disso, doses de meropeném de até 20 mg/kg podem ser administradas por injeção intravenosa bolus durante aproximadamente 5 minutos. Os dados que suportam a segurança da administração de doses de 40 mg/kg em crianças por injeção intravenosa bolus são limitados.

Administração de injeção intravenosa bolus

A solução para injeção bolus deve ser preparada dissolvendo o medicamento Merobac em água para injeção até obter uma concentração de 50 mg/mL.

A estabilidade química e física da solução preparada para injeção bolus é mantida por 3 horas a temperatura ambiente (até 25°C) ou por 12 horas a temperatura refrigerada (2-8°C).

Do ponto de vista microbiológico, se o método de abertura/reativação/diluição não exclui o risco de contaminação microbiológica, o medicamento deve ser usado imediatamente.

Se o medicamento não for usado imediatamente, o prazo e as condições de armazenamento após a preparação da solução são de responsabilidade do médico.

Administração de infusão intravenosa

A solução para infusão deve ser preparada dissolvendo o medicamento Merobac em solução de cloreto de sódio a 0,9% para infusão ou em solução de glicose a 5% para infusão até obter uma concentração de 1-20 mg/mL.

A estabilidade química e física da solução preparada para infusão com solução de cloreto de sódio a 0,9% é mantida por 3 horas a temperatura ambiente (até 25°C) ou por 24 horas a temperatura refrigerada (2-8°C). Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser usado imediatamente. Se o medicamento não for usado imediatamente, o prazo e as condições de armazenamento são de responsabilidade do médico.

A solução preparada com solução de glicose a 5% deve ser usada imediatamente.

Não se deve congelar as soluções preparadas.

Sobredose

A sobredose relativa é possível em pacientes com insuficiência renal se a dose do medicamento não for ajustada como descrito na seção “Posologia e administração”. A experiência limitada de uso pós-comercialização do medicamento sugere que, se ocorrerem reações adversas após a sobredose, elas são consistentes com o perfil de reações adversas (ver seção “Efeitos colaterais”) e geralmente são leves e transitórias após a interrupção do medicamento ou redução da dose. Deve-se considerar a necessidade de tratamento sintomático.

Em indivíduos com função renal normal, o medicamento é eliminado rapidamente pelos rins.

A diálise remove o meropeném e seus metabólitos do organismo.

Efeitos colaterais

Com base nos estudos, as reações adversas mais comuns relacionadas ao uso do meropeném em 4872 pacientes foram diarreia (2,3%), erupção cutânea (1,4%), náusea/vômito (1,4%), inflamação no local de injeção (1,1%), trombocitose (1,6%) e aumento dos níveis de enzimas hepáticas (1,5-4,3%).

Abaixo estão as reações adversas por sistemas de órgãos e frequência: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); incomum (≥ 1/1000 a < 1/100); raro (≥ 1/10000 a < 1/1000); muito raro (< 1/10000); frequência desconhecida (não pode ser estimada com base nos dados disponíveis). Dentro de cada grupo por frequência, as reações adversas são listadas em ordem decrescente de gravidade.

Infecções e infestações. Incomum: candidíase oral e vaginal.

Sangue e sistema linfático. Comum: trombocitose; incomum: eosinofilia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, agranulocitose, anemia hemolítica.

Sistema imunológico. Incomum: angioedema, reação anafilática (ver seções “Contraindicações” e “Precauções”).

Sistema nervoso. Comum: dor de cabeça; incomum: parestesia; raro: convulsões (ver seção “Precauções”).

Sistema psiquiátrico. Raro: delirium.

Trato gastrointestinal. Comum: diarreia, vômito, náusea, dor abdominal; incomum: colite, colite associada ao uso de antibióticos (ver seção “Precauções”).

Fígado e vias biliares. Comum: aumento dos níveis de transaminases, aumento dos níveis de fosfatase alcalina no sangue, aumento dos níveis de lactato desidrogenase no sangue; incomum: aumento dos níveis de bilirrubina no sangue.

Pele e tecido subcutâneo. Comum: erupção cutânea, prurido; incomum: urticária, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme (ver seção “Precauções”); frequência desconhecida: reação de hipersensibilidade a medicamentos com eosinofilia e sintomas sistêmicos (síndrome DRESS), pustulose exantemática generalizada aguda (ver seção “Precauções”).

Rins e vias urinárias. Incomum: aumento dos níveis de creatinina no sangue, aumento dos níveis de ureia no sangue.

Desordens gerais e condições no local de administração. Comum: inflamação, dor; incomum: tromboflebite, dor no local de injeção.

Descrição de reações adversas específicas

Síndrome de Kounis

Foram relatados casos de síndrome coronariana aguda associada a reações alérgicas (síndrome de Kounis) com o uso de outros antibióticos beta-lactâmicos (ver seção “Contraindicações”).

Crianças

O Merobac é aprovado para uso em crianças com mais de 3 meses de idade. Com base nos dados limitados disponíveis, não há evidências de um risco aumentado de reações adversas ao medicamento em crianças. Todas as notificações recebidas foram consistentes com as reações adversas observadas em pacientes adultos.

Notificação de reações adversas suspeitas

A notificação de reações adversas após a comercialização do medicamento é importante. Isso permite o monitoramento da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde e os pacientes ou seus representantes legais devem notificar todas as reações adversas suspeitas e a falta de eficácia do medicamento por meio do Sistema de Farmacovigilância da ANVISA.

Validade

4 anos.

Cada frasco é destinado a um uso único.

Ao preparar a solução e durante sua administração, devem ser utilizadas técnicas assépticas padrão.

A solução deve ser agitada antes do uso.

Qualquer produto não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com as regulamentações locais.

Armazenamento

Armazenar a temperatura ambiente (até 30°C). Manter em local inacessível a crianças.

Incompatibilidades

O Merobac não deve ser misturado ou adicionado a outros medicamentos.

O Merobac, que será usado para injeções intravenosas bolus, deve ser reconstituído em água para injeção.

O Merobac em frascos para infusão intravenosa pode ser reconstituído diretamente em solução de cloreto de sódio a 0,9% ou solução de glicose a 5% para infusão.

Embalação

500 mg ou 1000 mg de pó por frasco; 1 ou 10 frascos por caixa de cartão.

Classificação

Medicamento sujeito a prescrição médica.

Fabricante

ACS DOBFAR S.P.A.

Endereço do fabricante

Nucléo Industriale S. Atto (Loc. S. Nicolo' a Tordino), 64100 Teramo (TE), Itália.

Data de revisão