Carmustine Uaimade

CARACTERÍSTICAS DO PRODUTO MEDICINAL

1. NOME DO PRODUTO MEDICINAL

Carmustine Waymade, 100 mg, pó e solvente para preparar concentrado de solução para infusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco de pó para preparar concentrado de solução para infusão contém 100 mg de carmustina.
Após reconstituição e diluição (ver secção 6.6), 1 mL de solução contém 3,3 mg de carmustina.
Excipiente com efeito conhecido
Cada frasco de solvente contém 3 mL de etanol anidro (correspondente a 2,37 g).
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para preparar concentrado de solução para infusão.
Pó: Flocos liofilizados de cor amarelo-pálida ou massa congelada.
Solvente: Líquido incolor e claro.
O pH das soluções prontas para uso varia de 4,0 a 6,8.

4. DADOS CLÍNICOS DETALHADOS

4.1. Indicações terapêuticas

A carmustina é eficaz no tratamento das seguintes neoplasias malignas em monoterapia ou em combinação com outros medicamentos antineoplásicos ou outras terapias (radioterapia, cirurgia):

• Tumores cerebrais (glioblastoma multiforme, gliomas do tronco cerebral, meduloblastoma, astrocitoma e ependimoma) e metástases cerebrais;
• Terapia de segunda linha para linfoma não-Hodgkin e doença de Hodgkin;
• Como tratamento de condicionamento antes do transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas em doenças hematológicas malignas (doença de Hodgkin/linfoma não-Hodgkin);
• Mieloma múltiplo - em combinação com um glicocorticoide como prednisona.

4.2. Posologia e modo de administração

O medicamento Carmustine Waymade deve ser administrado apenas por especialistas com experiência em quimioterapia e sob supervisão médica apropriada.
Posologia:
Doses iniciais
A dose recomendada do medicamento Carmustine Waymade para monoterapia em pacientes previamente não tratados é de 150 a 200 mg/m por via intravenosa a cada 6 semanas. O medicamento pode ser administrado em dose única ou pode ser dividido em infusões diárias de 75 a 100 mg/m durante dois dias consecutivos.
Quando o medicamento Carmustine Waymade for administrado em combinação com outros medicamentos com efeito mielossupressor ou em pacientes com reserva medular reduzida, as doses devem ser ajustadas de acordo com o perfil hematológico do paciente, como descrito abaixo.
Monitorização e doses subsequentes
Um curso subsequente de tratamento com o medicamento Carmustine Waymade só pode ser administrado quando os parâmetros de morfologia sanguínea retornarem a níveis aceitáveis (contagem de plaquetas acima de 100.000/mm, leucócitos acima de 4.000/mm), o que geralmente ocorre dentro de seis semanas.
A morfologia sanguínea deve ser frequentemente monitorizada, e um curso subsequente de tratamento não deve ser administrado antes de seis semanas devido à possibilidade de toxicidade hematológica retardada.
Após a dose inicial, as doses subsequentes devem ser ajustadas com base na resposta hematológica do paciente à dose anterior, tanto em monoterapia quanto em terapia combinada com outros medicamentos com efeito mielossupressor. Sugere-se o seguinte esquema orientativo de ajuste de doses:

Em casos em que o nível mais baixo após a dose inicial não se encontra na mesma linha para leucócitos e plaquetas (por exemplo, contagem de leucócitos >4000 e plaquetas <25 000), deve-se usar o valor correspondente ao nível percentual mais baixo da dose anterior (por exemplo, plaquetas <25 000 - use no máximo 50% anterior).
Não há restrições quanto ao período de tratamento com carmustina. No entanto, se o tumor permanecer incurável ou se ocorrerem efeitos adversos graves ou intoleráveis, o tratamento com carmustina deve ser interrompido.
Tratamento de condicionamento antes do transplante de células-tronco hematopoéticas
A carmustina é administrada por via intravenosa em dose de 300-600 mg/m em combinação com outros quimioterápicos a pacientes com doenças hematológicas malignas antes do transplante de células-tronco hematopoéticas.
Grupos especiais de pacientes:
Crianças e adolescentes
A carmustina não deve ser administrada a crianças ou adolescentes com menos de 18 anos (ver secção 4.3).
Pacientes idosos:
Em princípio, em pacientes idosos, as doses devem ser selecionadas com cautela, e, em particular, deve-se iniciar o tratamento com o limite inferior da faixa de doses, devido à frequência aumentada de distúrbios hepáticos, renais ou cardíacos; além disso, deve-se considerar as doenças concomitantes e o tratamento com outros medicamentos. Como os pacientes idosos têm uma maior probabilidade de distúrbios renais, deve-se ter cautela ao selecionar a dose e monitorar a taxa de filtração glomerular, bem como reduzir a dose adequadamente.
Distúrbios renais
Em pacientes com distúrbios renais, a dose do medicamento Carmustine Waymade deve ser reduzida em caso de redução da taxa de filtração glomerular.
Modo de administração
O produto Carmustine Waymade é destinado à administração intravenosa após reconstituição e diluição adicional.
No processo de reconstituição do pó com o solvente fornecido, deve-se preparar a solução adicionando 27 mL de água para injeção. A solução reconstituída tem a forma de um líquido transparente, incolor ou amarelo-pálido. A solução reconstituída deve ser subsequentemente diluída usando 500 mL de solução de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) para injeção ou solução de dextrose 50 mg/mL (5%) para injeção.
A solução pronta para uso deve ser administrada imediatamente por infusão intravenosa gota a gota, em um período de uma a duas horas, protegida da luz. O tempo de infusão não deve ser inferior a uma hora - caso contrário, pode ocorrer ardor e dor no local de administração do medicamento. Durante a administração do medicamento, deve-se monitorar o local de infusão intravenosa.
As instruções para reconstituição e diluição do medicamento antes da administração estão na secção 6.6.

4.3. Contraindicações

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na secção 6.1.
• Depressão medular grave.
• Distúrbios renais graves (terminais).
• Crianças e adolescentes.
• Amamentação.

4.4. Advertências e precauções especiais de uso

Observou-se toxicidade pulmonar com infiltrados pulmonares e (ou) fibrose pulmonar, ocorrendo com frequência de até 30%. Essa condição pode ocorrer dentro de 3 anos após a administração do tratamento e parece ser dependente da dose, com doses cumulativas de 1200-1500 mg/m associadas a um risco aumentado de fibrose pulmonar. Os fatores de risco incluem: tabagismo, doenças do aparelho respiratório, anormalidades prévias nos exames radiológicos, radiação sequencial ou concomitante no tórax e uso concomitante de outros medicamentos que possam causar lesões pulmonares. Deve-se realizar exames de função pulmonar e radiografia de tórax antes do tratamento, e subsequentemente, deve-se monitorar frequentemente a função pulmonar durante o tratamento. Pacientes com valores iniciais de capacidade vital forçada (FVC) ou capacidade difusiva do monóxido de carbono (DLCO) abaixo de 70% estão em risco aumentado.
Relatou-se um risco aumentado de toxicidade pulmonar após esquemas de condicionamento e após transplante de células-tronco hematopoéticas em mulheres. Até o momento, esse risco aumentado foi descrito para o próprio tratamento, incluindo esquemas de condicionamento com ou sem carmustina (por exemplo, irradiação corporal total [TBI] ou busulfano-ciclofosfamida) ou com carmustina (quimioterapia BEAM: carmustina, etoposídeo, citarabina e melfalana ou CBV: ciclofosfamida, carmustina e etoposídeo).
Demonstrou-se que o tratamento com altas doses de carmustina (especialmente 600 mg/m) antes do transplante de células-tronco hematopoéticas aumenta o risco de toxicidade pulmonar. Portanto, em pacientes com outros fatores de risco para toxicidade pulmonar, o uso de carmustina deve ser considerado com base no risco.
Após a administração de altas doses de carmustina, aumenta o risco de infecções, toxicidade cardíaca, hepática, gastrointestinal e renal, doenças do sistema nervoso e distúrbios eletrolíticos (hipocalemia, hipomagnesemia e hipofosfatemia).
Pacientes com doenças concomitantes e estágios avançados de doença estão em risco aumentado de eventos adversos. Isso deve ser considerado, especialmente em pacientes idosos.
A função hepática e renal também deve ser monitorizada antes do tratamento e subsequentemente durante o tratamento (ver secção 4.8).
Pneumonite neutropênica pode ocorrer como um evento adverso relacionado à terapia após a administração de quimioterápicos.
A carmustina demonstrou ser carcinogênica em ratos e camundongos em doses menores do que as doses recomendadas para humanos com base na área de superfície corporal (ver secção 5.3).
A toxicidade medular é um efeito adverso comum e grave da carmustina.
Deve-se realizar frequentemente exames de morfologia sanguínea por pelo menos seis semanas após a administração da dose do medicamento. Em caso de contagem reduzida de plaquetas, leucócitos ou eritrócitos devido à quimioterapia anterior ou por outros motivos, a dose deve ser ajustada adequadamente

• ver tabela 1 na secção 4.2. A função hepática, renal e pulmonar deve ser monitorizada regularmente durante o tratamento (ver secção 4.8).

As doses múltiplas do medicamento Carmustine Waymade não devem ser administradas com frequência maior do que a cada seis semanas. A toxicidade da carmustina na medula óssea é cumulativa, portanto, deve-se considerar o ajuste da dose com base nos valores mais baixos dos parâmetros de morfologia sanguínea (nadir) após a administração das doses anteriores (ver secção 4.2).
A administração direta de carmustina na artéria carótida é considerada experimental e pode estar associada a efeitos tóxicos nos olhos.
A administração de uma dose de 200 mg/m a um adulto com 70 kg de peso corporal resultará na exposição a 109,7 mg/kg de etanol, o que pode aumentar a concentração de álcool no sangue em aproximadamente 18,3 mg/100 mL. Para comparação, para um adulto que consome um copo de vinho ou 500 mL de cerveja, a concentração de álcool no sangue será de 50 mg/100 mL. A administração concomitante com medicamentos que contenham, por exemplo, propilenoglicol ou etanol pode levar à acumulação de etanol e ao surgimento de eventos adversos. Como o produto é geralmente administrado lentamente durante 6 horas, o efeito do álcool pode ser limitado.

4.5. Interações com outros medicamentos e outras formas de interação

Fenitoína e dexametasona
Quando se administram quimioterápicos concomitantemente com medicamentos anticonvulsivantes, deve-se esperar uma redução na eficácia desses medicamentos.
Cimetidina
A administração concomitante de cimetidina leva a um efeito tóxico retardado, significativo, esperado e aumentado da carmustina (devido à inibição do metabolismo da carmustina).
Digoxina
A administração concomitante com digoxina leva a um efeito retardado, moderado, esperado e reduzido da digoxina (devido à redução da absorção da digoxina).
Melfalana
A administração concomitante de melfalana aumenta o risco de efeitos tóxicos nos pulmões.

4.6. Efeitos sobre a fertilidade, gravidez e amamentação

Mulheres em idade fértil / anticoncepção em homens e mulheres
As mulheres devem usar anticoncepção eficaz para evitar gravidez durante o tratamento e por pelo menos 6 meses após a sua conclusão.
Os homens devem ser aconselhados a usar métodos anticonceptivos adequados durante o tratamento com carmustina e por pelo menos 6 meses após a sua conclusão.
Gravidez
A carmustina não deve ser administrada a mulheres grávidas. A segurança do uso deste medicamento durante a gravidez não foi estabelecida, e portanto, deve-se considerar cuidadosamente os benefícios em relação aos riscos de efeitos tóxicos. A carmustina demonstrou ser embriotóxica em ratos e coelhos e teratogênica em ratos, quando administrada em doses equivalentes às doses usadas em humanos (ver secção 5.3). Se o medicamento for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar durante o tratamento, a paciente deve ser informada sobre o risco potencial para o feto.
Amamentação
Desconhece-se se a carmustina ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Não se pode excluir o risco para recém-nascidos ou lactentes. O medicamento Carmustine Waymade é contraindicado durante a amamentação. Não se deve iniciar a amamentação durante o tratamento e até 7 dias após a sua conclusão (ver secção 4.3).
Fertilidade
A carmustina pode afetar a fertilidade em homens. Os homens devem ser informados sobre o risco potencial de infertilidade e aconselhados a buscar orientação sobre fertilidade/planejamento familiar antes de iniciar o tratamento com carmustina.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir veículos e usar máquinas

O medicamento Carmustine Waymade não tem ou tem um efeito insignificante sobre a capacidade de conduzir veículos e usar máquinas. No entanto, deve-se considerar a possibilidade de que a quantidade de álcool contida neste medicamento possa limitar a capacidade de conduzir veículos e usar máquinas.

4.8. Efeitos adversos

Resumo do perfil de segurança
A tabela a seguir lista os efeitos adversos que foram observados durante o tratamento com este medicamento, mas não necessariamente têm uma relação causal com este medicamento.
Como os estudos clínicos são realizados em condições muito variadas, a frequência de efeitos adversos observada nos estudos clínicos pode não refletir a frequência observada na prática clínica. Os efeitos adversos são geralmente incluídos se ocorreram em mais de 1% dos pacientes na monografia do medicamento ou em estudos-chave e (ou) se forem considerados clinicamente significativos. Quando disponíveis, os estudos controlados com placebo são incluídos se a frequência de efeitos adversos for ≥5% maior no grupo tratado.
Lista tabular de efeitos adversos
A tabela a seguir lista os efeitos adversos da carmustina, classificados por classes de sistemas e órgãos MedDRA e frequência, de acordo com a seguinte convenção:

• muito comum (≥1/10),
• comum (≥1/100 a <1>
• menos comum (≥1/1000 a <1>
• raros (≥1/10 000 a <1>
• muito raros (<1>
• frequência desconhecida (frequência não pode ser estimada com base nos dados disponíveis)

Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos adversos são listados em ordem decrescente de gravidade:

* Relatou-se um risco aumentado de toxicidade pulmonar após esquemas de condicionamento e após transplante de células-tronco hematopoéticas em mulheres. Até o momento, esse risco aumentado foi descrito para o próprio tratamento, incluindo esquemas de condicionamento com ou sem carmustina (por exemplo, irradiação corporal total [TBI] ou busulfano-ciclofosfamida) ou com carmustina (quimioterapia BEAM: carmustina, etoposídeo, citarabina e melfalana ou CBV: ciclofosfamida, carmustina e etoposídeo).
Descrição de efeitos adversos selecionados:
Supressão da medula óssea
A supressão da medula óssea ocorre muito frequentemente e começa 7-14 dias após a administração do medicamento e cessa 42-56 dias após a sua administração. A supressão da medula óssea é dependente da dose e da dose cumulativa; geralmente tem um curso bifásico.
Distúrbios do aparelho respiratório, tórax e mediastino
Fibrose pulmonar (com resultado fatal), infiltrados pulmonares.
A toxicidade pulmonar foi observada em uma porcentagem de pacientes de até 30%. Nos casos em que a toxicidade pulmonar começou cedo (dentro de 3 anos após o tratamento), ocorreram infiltrados pulmonares e (ou) fibrose pulmonar, em alguns casos com resultado fatal. Os pacientes tinham idades entre 22 meses e 72 anos. Os fatores de risco incluem tabagismo, doenças do aparelho respiratório, anormalidades prévias nos exames radiológicos, radiação sequencial ou concomitante no tórax e uso concomitante de outros medicamentos que possam causar lesões pulmonares. A frequência de efeitos adversos é provavelmente relacionada à dose; doses cumulativas de 1200-1500 mg/m foram associadas a um risco aumentado de fibrose pulmonar. Durante o tratamento, deve-se realizar frequentemente exames de função pulmonar (FVC, DLCO). Pacientes com valores iniciais de capacidade vital forçada ou capacidade difusiva do monóxido de carbono abaixo de 70% estão em risco aumentado.
Em pacientes que receberam carmustina na infância ou na adolescência, foram descritos casos de fibrose pulmonar muito tardia (até 17 anos após o tratamento).
A monitorização de longo prazo de 17 pacientes que sobreviveram a tumores cerebrais na infância mostrou que 8 deles desenvolveram fibrose pulmonar. Dois desses 8 casos fatais ocorreram nos primeiros 3 anos de tratamento, e 6 deles ocorreram 8-13 anos após o tratamento. A mediana de idade dos pacientes que morreram durante o tratamento foi de 2,5 anos (1-12 anos), e a mediana de idade dos pacientes que sobreviveram por um longo período após o tratamento foi de 10 anos (5-16 anos). Todos os pacientes com menos de 5 anos de idade no momento do tratamento morreram devido à fibrose pulmonar; nem a dose de carmustina, nem a dose adicional de vincristina ou radiação na coluna vertebral tiveram impacto no risco de morte.
Todos os pacientes restantes desenvolveram fibrose pulmonar. A carmustina não deve ser administrada a crianças ou adolescentes com menos de 18 anos - ver secção 4.3.
A toxicidade pulmonar também foi observada no período pós-comercialização - como casos de pneumonite e doença pulmonar intersticial. A pneumonite foi observada após doses >450 mg/m, e a doença pulmonar intersticial foi observada após tratamento prolongado e dose cumulativa >1400 mg/m.
Posibilidade de induzir vômitos
O risco de vômitos é alto após a administração de doses >250 mg/m e alto a moderado após a administração de doses ≤250 mg/m. Náuseas e vômitos são acentuados e ocorrem dentro de 2-4 horas após a administração do medicamento e persistem por 4-6 horas.
Toxicidade renal
A toxicidade renal ocorre raramente, mas pode ocorrer em caso de doses cumulativas <1000 mg m.
Notificação de suspeitas de efeitos adversos
Após a autorização do medicamento, é importante notificar suspeitas de efeitos adversos. Isso permite o monitoramento contínuo da relação benefício-risco do medicamento. Profissionais de saúde devem notificar qualquer suspeita de efeitos adversos por meio do Departamento de Monitoramento de Efeitos Adversos de Medicamentos da Agência Reguladora de Medicamentos, Equipamentos Médicos e Produtos Biocidas, Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Varsóvia, Tel.: + 48 22 49 21 301, Fax: + 48 22 49 21 309, Site: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
Os efeitos adversos também podem ser notificados ao titular da autorização de comercialização.

4.9. Superdose

O principal sintoma de intoxicação é a supressão da medula óssea. Além disso, podem ocorrer os seguintes efeitos adversos graves: necrose hepática, pneumonite intersticial e encefalite.
Não há um antídoto específico disponível.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamento antineoplásico, agentes alquilantes, derivados de nitrosoureia, código ATC: L01AD01
Mecanismo de ação
A carmustina é um medicamento antineoplásico não específico que atua em todas as fases do ciclo celular, com efeitos citotóxicos sobre o tumor em vários mecanismos. Como um agente alquilante, pode alquilar sítios reativos nas nucleoproteínas, interferindo na síntese do DNA e RNA, bem como na reparação do DNA. É capaz de formar ligações cruzadas entre as fitas do DNA, impedindo a replicação e transcrição do DNA. Também se sabe que a carmustina pode carbamilrar resíduos de lisina em proteínas, causando inativação irreversível de enzimas, incluindo a redução da glutationa. A atividade carbamiladora da carmustina é geralmente considerada menos significativa do que a atividade alquilante em sua ação antineoplásica, mas a carbamilação pode inibir os processos de reparação do DNA.
Efeitos farmacodinâmicos
Os efeitos antineoplásicos e tóxicos da carmustina podem estar relacionados a seus metabólitos.
A carmustina e compostos semelhantes de nitrosoureia são instáveis em soluções aquosas e sofrem degradação espontânea para compostos intermediários reativos, que são capazes de alquilar e carbamilar. Acredita-se que os compostos intermediários alquilantes sejam responsáveis pela ação antineoplásica da carmustina. No entanto, as opiniões estão divididas quanto ao papel dos compostos intermediários carbamiladores como mediadores das ações biológicas dos derivados de nitrosoureia. Por um lado, observou-se que sua atividade carbamiladora contribui para as propriedades citotóxicas dos medicamentos parentais por meio da inibição de enzimas reparadoras do DNA. Por outro lado, considera-se que os compostos carbamiladores podem mediar alguns efeitos tóxicos da carmustina.
A carmustina atravessa facilmente a barreira hematoencefálica devido à sua natureza lipofílica.
Crianças e adolescentes
O medicamento Carmustine Waymade não deve ser usado em crianças e adolescentes devido ao alto risco de toxicidade pulmonar.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Distribuição
A carmustina sofre degradação rápida após a administração intravenosa - após 15 minutos, não se detecta a substância não alterada. Devido à sua boa solubilidade em lipídios e à falta de ionização em pH fisiológico, a carmustina atravessa facilmente a barreira hematoencefálica. O nível de radioatividade no líquido cefalorraquidiano é pelo menos 50% maior do que o medido no mesmo tempo no soro. A cinética da carmustina em humanos é caracterizada por um modelo bicompartmental. Após a infusão intravenosa que dura 1 hora, a concentração de carmustina no soro diminui de forma bifásica. O período de meia-vida α é de 1-4 minutos, e o período de meia-vida β é de 18-69 minutos.
Metabolismo
Acredita-se que os metabólitos da carmustina sejam responsáveis por sua ação antineoplásica e tóxica.
Eliminação
Aproximadamente 60-70% da dose total é excretada na urina em 96 horas, e cerca de 10% como CO2 pelas vias respiratórias. O destino do restante é desconhecido.

5.3. Dados pré-clínicos de segurança

A carmustina demonstrou ser embriotóxica e teratogênica em ratos e embriotóxica em coelhos em doses equivalentes às doses usadas em humanos. A carmustina afetou a fertilidade de ratos machos em doses maiores do que as doses usadas em humanos. A carmustina, em doses clinicamente relevantes, demonstrou ser carcinogênica em ratos e camundongos.

6. DADOS FARMACÊUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Pó
O medicamento não contém excipientes.
Solvente
Etanol anidro.

6.2. Incompatibilidades farmacêuticas

Compatibilidade/Incompatibilidade com recipientes
A solução para infusão é instável em recipientes de cloruro de polivinila. A solução de carmustina só pode ser administrada de recipientes de vidro ou polipropileno.
Não misturar o medicamento com outros medicamentos, exceto os especificados na secção 6.6.

6.3. Prazo de validade

Frascos não abertos
3 anos.
Após reconstituição e diluição
Após a reconstituição de acordo com as recomendações, o Carmustine Waymade é estável por 24 horas desde que armazenado a 2°C - 8°C em um recipiente de vidro não permeável à luz.
A solução reconstituída deve ser subsequentemente diluída usando 500 mL de solução de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) ou solução de dextrose 50 mg/mL (5%) em um recipiente de vidro ou polipropileno. Deve-se armazenar a 2°C - 8°C e usar dentro de 4 horas. Essas soluções também são estáveis por 24 horas desde que armazenadas a 2°C - 8°C e por 6 horas a temperatura ambiente desde que protegidas da luz.
Considerando o risco de contaminação do medicamento por microrganismos, deve-se usá-lo imediatamente, a menos que o método de abertura/reconstituição/diluição exclua esse risco. Se o medicamento não for usado imediatamente, o usuário é responsável pelo tempo e condições de armazenamento.

6.4. Precauções especiais de armazenamento

Armazenar na geladeira (2°C – 8°C). Não congelar.
Os frascos de pó e solvente devem ser armazenados no cartucho de embalagem externa para protegê-los da luz.
Condições de armazenamento do medicamento após reconstituição e diluição, ver secção 6.3.

6.5. Tipo de embalagem e conteúdo

Pó:
Frascos de vidro do tipo I, de cor âmbar (30 mL) com tampa de borracha de bromobutilo de 20 mm e fechamento do tipo flip-off.
Solvente:
Frascos de vidro do tipo I, incolor (5 mL) com tampa de borracha de clorobutilo de 13 mm e fechamento do tipo flip-off
Um cartucho contém um frasco de pó de 100 mg de concentrado para solução para infusão e um frasco de 3 mL de solvente.

6.6. Precauções especiais para a eliminação e preparo do medicamento para administração

Preparo
O medicamento que contém carmustina em pó para preparar concentrado de solução para infusão não contém conservantes e não é destinado a uso em frascos multidose.
A reconstituição e a diluição adicional devem ser realizadas em condições assépticas.
O produto liofilizado seco não contém conservantes e é destinado apenas a uso único. O liofilizado pode ter a forma de flocos secos ou massa congelada seca.
A presença de uma camada oleosa pode indicar que o medicamento derreteu. Tais produtos não são adequados para uso devido ao risco de ultrapassar a temperatura de 30°C. Não use esse medicamento se houver dúvidas sobre se ele permaneceu em condições de refrigeração adequadas. Verifique todos os frascos no cartucho se houver dúvidas. Para verificar, coloque o frasco em uma luz clara.
Reconstituição e diluição para infusão
Dissolver 100 mg de pó liofilizado de carmustina em 3 mL do solvente estéril fornecido no pacote. A carmustina deve ser completamente dissolvida no etanol antes de adicionar água estéril para injeção. Em seguida, adicione 27 mL de água estéril para injeção à solução de álcool de forma asséptica. A solução básica resultante de 30 mL deve ser misturada completamente. A reconstituição realizada de acordo com as recomendações produz um efeito na forma de uma solução transparente (incolor ou amarelo-pálida).
Antes de usar os frascos com o medicamento reconstituído, verifique se cristais se formaram neles. Se isso ocorrer, pode-se dissolvê-los aquecendo o frasco à temperatura ambiente e agitando-o. Após a reconstituição, o Carmustine Waymade é estável por 24 horas desde que armazenado a 2°C - 8°C em um recipiente de vidro não permeável à luz.
A solução reconstituída deve ser subsequentemente diluída usando 500 mL de solução de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) ou solução de dextrose 50 mg/mL (5%). A solução reconstituída e diluída (ou seja, a solução pronta para uso) deve ser agitada por pelo menos 10 segundos antes da administração. A solução pronta para uso deve ser armazenada a temperatura ambiente em um recipiente de vidro ou polipropileno não permeável à luz e usada dentro de 4 horas. Essas soluções também são estáveis por 24 horas desde que armazenadas a 2°C - 8°C e por 6 horas a temperatura ambiente desde que protegidas da luz.
A solução reconstituída e diluída (ou seja, a solução pronta para uso) deve ser administrada por infusão intravenosa gota a gota durante 1 a 2 horas. A infusão deve ser realizada usando recipientes de polietileno que não contenham PVC. Para a administração da infusão do medicamento, só se pode usar um recipiente de vidro ou polipropileno. Certifique-se de que os recipientes de polipropileno não contenham PVC ou DEHP. A carmustina tem um ponto de fusão baixo (30,5°C – 32,0°C ou 86,9°F – 89,6°F). A exposição do medicamento a essa temperatura (ou superior) causará sua liquefação e formação de uma camada oleosa nos frascos. Isso indica a degradação da substância - nesse caso, os frascos devem ser descartados.
A administração da infusão de Carmustine Waymade em um período mais curto pode causar dor intensa e sensação de queimadura no local de injeção. O local de injeção deve ser monitorado durante toda a administração do medicamento (ver secção 4.2).
Deve-se seguir as recomendações para o manuseio seguro de medicamentos antineoplásicos e sua eliminação.
Todos os resíduos não utilizados do medicamento ou seus materiais devem ser eliminados de acordo com as regulamentações locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO

RESPONSÁVEL PELA AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO

Waymade B.V.
Herikerbergweg 88,
1101CM Amsterdã,
Países Baixos

8. NÚMEROS DE AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO

9. DATA DE EMISSÃO DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO

DATA DE EMISSÃO DA AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO

Data de emissão da primeira autorização de comercialização:

10. DATA DE APROVAÇÃO OU REVISÃO DA BULA DO MEDICAMENTO

DATA DE APROVAÇÃO OU REVISÃO DA BULA DO MEDICAMENTO

Bula do medicamento: informação para o usuário

Carmustine Waymade

100 mg, pó e solvente para preparar concentrado de solução para infusão
carmustina

Leia atentamente o conteúdo da bula antes de usar o medicamento, pois ela contém informações importantes para o paciente.

• Guarde esta bula, pois pode ser necessário lê-la novamente.
• Em caso de dúvidas, consulte seu médico, farmacêutico ou enfermeira.
• Se o paciente apresentar algum efeito adverso, incluindo qualquer efeito adverso não listado nesta bula, informe seu médico ou enfermeira. Ver secção 4.

Índice da bula:

• 1. O que é o medicamento Carmustine Waymade e para que é usado
• 2. Informações importantes antes de usar o Carmustine Waymade
• 3. Como usar o medicamento Carmustine Waymade
• 4. Efeitos adversos possíveis
• 5. Como armazenar o medicamento Carmustine Waymade
• 6. Conteúdo da embalagem e outras informações

1. O que é o medicamento Carmustine Waymade e para que é usado

O Carmustine Waymade é um medicamento que contém carmustina como substância ativa. A carmustina pertence a um grupo de medicamentos antineoplásicos conhecidos como derivados de nitrosoureia, que atuam retardando o crescimento de células tumorais.
A carmustina é eficaz no tratamento das seguintes neoplasias malignas em monoterapia ou em combinação com outros medicamentos antineoplásicos ou outras terapias (radioterapia, cirurgia):

• Tumores cerebrais (glioblastoma multiforme, gliomas do tronco cerebral, meduloblastoma, astrocitoma e ependimoma) e metástases cerebrais;
• Terapia de segunda linha para linfoma não-Hodgkin e doença de Hodgkin;
• Como tratamento de condicionamento antes do transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas em doenças hematológicas malignas (doença de Hodgkin/linfoma não-Hodgkin);
• Mieloma múltiplo - em combinação com um glicocorticoide como a prednisona.

2. Informações importantes antes de usar o Carmustine Waymade

Quando não usar o medicamento Carmustine Waymade:

• se o paciente tiver alergia à carmustina ou a qualquer um dos componentes do medicamento (listados na secção 6);
• se o paciente tiver distúrbios da medula óssea, caracterizados por contagem reduzida de plaquetas, glóbulos brancos (leucócitos) ou glóbulos vermelhos (eritrócitos) devido à quimioterapia ou por outros motivos;
• se o paciente tiver distúrbios renais graves (terminais);
• em crianças e adolescentes;
• se a paciente estiver grávida ou amamentando.

3. Como usar o medicamento Carmustine Waymade

O medicamento Carmustine Waymade será sempre administrado por pessoal médico com experiência no uso de medicamentos antineoplásicos.
Este medicamento é para uso intravenoso.

Adultos

A dosagem depende do estado de saúde, área de superfície corporal e resposta ao tratamento. O medicamento é geralmente administrado não mais frequentemente do que a cada 6 semanas. A dose recomendada de Carmustine Waymade para monoterapia em pacientes previamente não tratados é de 150 a 200 mg/m² por via intravenosa a cada 6 semanas. O medicamento pode ser administrado em dose única ou pode ser dividido em infusões diárias em doses de 75 a 100 mg/m² durante dois dias consecutivos. A dosagem também depende de se o medicamento Carmustine Waymade é administrado com outros medicamentos antineoplásicos.
As doses serão aumentadas de acordo com a resposta do paciente ao tratamento.
A dose recomendada de Carmustine Waymade administrada por via intravenosa em combinação com outros quimioterápicos antes do transplante de células-tronco hematopoéticas é de 300 a 600 mg/m².
Para evitar efeitos tóxicos na medula óssea, a morfologia sanguínea será frequentemente verificada e a dose será ajustada se necessário.

Via de administração

Após reconstituição e diluição, o medicamento Carmustine Waymade é administrado por via intravenosa em infusão (infusão intravenosa) durante uma a duas horas, protegido da luz. O tempo de duração da infusão não deve ser inferior a uma hora - caso contrário, pode ocorrer ardor e dor no local de administração do medicamento. O local de administração do medicamento será observado durante a infusão.
O tempo de duração do tratamento será determinado pelo médico e pode variar de paciente para paciente.

Uso de dose maior do que a recomendada do medicamento Carmustine Waymade

Como o medicamento será administrado por um médico ou enfermeira, o uso de dose inadequada é improvável. É necessário informar o médico ou enfermeira em caso de qualquer preocupação sobre a quantidade de medicamento recebida.
Em caso de mais alguma dúvida sobre o uso deste medicamento, é necessário consultar um médico, farmacêutico ou enfermeira.

4. Efeitos colaterais possíveis

Como qualquer medicamento, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora não ocorram em todos.
É necessário informar imediatamente o médico ou enfermeira em caso de ocorrência de qualquer um dos seguintes sintomas:

É necessário informar imediatamente o médico ou enfermeira em caso de ocorrência de qualquer um dos seguintes sintomas:

Respiração sibilante, problemas respiratórios, edema de pálpebras, face ou lábios, erupção cutânea ou prurido (especialmente se afetam todo o corpo), bem como sensação de desmaio iminente. Podem ser sintomas de reação alérgica grave.

O medicamento Carmustine Waymade pode causar os seguintes efeitos colaterais:

Muito frequentes(podem afetar mais de 1 em 10 pessoas):

• Mielossupressão tardia (diminuição do número de glóbulos vermelhos produzidos pela medula óssea), o que pode contribuir para o aumento do risco de infecções em caso de diminuição do número de glóbulos brancos;
• Ataxia (falta de coordenação motora voluntária);
• Tontura;
• Dor de cabeça;
• Olho vermelho, visão turva devido a hemorragia retiniana;
• Hipotensão (diminuição da pressão arterial);
• Flebite relacionada à dor, edema, vermelhidão, sensibilidade à pressão;
• Distúrbios respiratórios (relacionados aos pulmões) com dificuldade para respirar; Este medicamento pode causar danos pulmonares graves (potencialmente fatais). Os danos pulmonares podem ocorrer após muitos anos de tratamento. É necessário informar imediatamente o médico se o paciente apresentar qualquer um dos seguintes sintomas: falta de ar, tosse persistente, dor no peito, fraqueza ou fadiga persistentes;
• Náuseas e vômitos intensos;
• Em caso de contato com a pele: dermatite;
• Contato acidental com a pele pode causar coloração passageira (escurecimento da pele ou unhas). Frequentes(podem ocorrer em até 1 em 10 pessoas)
• Leucemia aguda e displasia da medula óssea (desenvolvimento anormal da medula óssea). Sintomas possíveis incluem: sangramento gengival, dor óssea, febre, infecções frequentes, sangramento nasal frequente ou intenso, tumores causados por linfonodos inchados no pescoço ou na área do pescoço, axilas, abdômen ou virilha, palidez da pele, falta de ar, fraqueza, fadiga ou diminuição geral da energia;
• Anemia (diminuição do número de glóbulos vermelhos no sangue);
• Encefalopatia (doença cerebral) Sintomas possíveis incluem: fraqueza muscular em um local, incapacidade de tomar decisões ou concentração fraca, movimentos involuntários, tremores, dificuldade para falar ou engolir, convulsões;
• Perda de apetite;
• Constipação;
• Diarréia;
• Estomatite;
• Toxicidade hepática reversível em caso de tratamento com doses altas. A doença pode levar a um aumento da atividade de enzimas hepáticos e níveis de bilirrubina (esses são parâmetros medidos em exames de sangue);
• Alopecia (perda de cabelo);
• Rubor;
• Reações no local de injeção.

Raros(podem ocorrer em até 1 em 1.000 pessoas)

• Doença veno-oclusiva (obstrução progressiva das veias) caracterizada por obstrução das veias muito pequenas (microscópicas) no fígado. Sintomas possíveis incluem: acúmulo de líquido no abdômen, baço aumentado, sangramento grave no esôfago, icterícia;
• Problemas respiratórios devido à fibrose pulmonar intersticial (em caso de uso de doses menores);
• Doenças renais;
• Ginecomastia (aumento das mamas em homens).

Frequência desconhecida(frequência não pode ser estimada com base nos dados disponíveis)

• Dor muscular;
• Convulsões (incluindo estado de mal epiléptico),
• Danos nos tecidos devido à extravasação no local de administração do medicamento;
• Infertilidade;
• Foi demonstrado que a carmustina tem efeitos adversos no desenvolvimento de fetos;
• Distúrbios eletrolíticos (e desequilíbrio eletrolítico (baixos níveis de potássio, magnésio e fósforo no sangue)).

Notificação de efeitos colaterais

Se o paciente apresentar qualquer efeito colateral, incluindo qualquer efeito colateral não listado nesta bula, é necessário informar o médico ou enfermeira. Efeitos colaterais podem ser notificados diretamente ao Departamento de Monitoramento de Efeitos Colaterais de Produtos Farmacêuticos da Agência Reguladora de Produtos Farmacêuticos, Dispositivos Médicos e Produtos Biocidas, Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Varsóvia, Tel.: + 48 22 49 21 301, Fax: + 48 22 49 21 309, Site: https://smz.ezdrowie.gov.pl .
Ao notificar efeitos colaterais, é possível coletar mais informações sobre a segurança do medicamento.
Efeitos colaterais também podem ser notificados ao titular da autorização de comercialização.

5. Como armazenar o medicamento Carmustine Waymade

O medicamento será armazenado por um médico ou outra pessoa do pessoal médico qualificado.
O medicamento deve ser armazenado em local não visível e inacessível a crianças.
Não use este medicamento após a data de validade impressa na etiqueta e caixa após a palavra EXP. A data de validade é o último dia do mês indicado.
Armazenar na geladeira (2°C - 8°C). Não congelar.
As duas ampolas (com substância ativa e diluente) devem ser armazenadas no pacote de cartão exterior para proteger as substâncias da luz.
Após reconstituição e diluição
Após reconstituição, a carmustina Waymade é estável por 24 horas desde que armazenada a 2°C - 8°C em um recipiente de vidro não transparente.
O solução reconstituída deve ser diluída com 500 mL de solução de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) ou solução de dextrose 50 mg/mL (5%) em um recipiente de vidro ou polipropileno. Deve ser armazenado à temperatura ambiente, protegido da luz e usado dentro de 4 horas. Essas soluções também são estáveis por 24 horas desde que armazenadas a 2°C - 8°C e, adicionalmente, por 6 horas à temperatura ambiente desde que protegidas da luz.
Considerando o risco de contaminação do produto por microrganismos, deve ser usado imediatamente, a menos que o método de abertura/reconstituição/diluição exclua esse risco. Se o produto não for usado imediatamente, o usuário é responsável pelo tempo e condições de armazenamento.
Não jogar qualquer medicamento na canalização ou com os resíduos domésticos. É necessário perguntar a um farmacêutico ou médico como descartar os medicamentos, pensando na proteção do meio ambiente.

6. Conteúdo do pacote e outras informações

O que contém o medicamento Carmustine Waymade

A substância ativa do medicamento é a carmustina.
Cada ampola de pó para solução de infusão contém 100 mg de carmustina.
Após reconstituição e diluição, 1 mL de solução contém 3,3 mg de carmustina.

• Excipientes:
• Pó: O produto não contém excipientes.
• Diluente: Etanol anidro.

Como é o medicamento Carmustine Waymade e que conteúdo tem o pacote

Pó e diluente para solução de infusão
1 ampola com 100 mg de carmustina
1 ampola com 3 mL de diluente (etanol anidro).
O pó tem a forma de flocos liofilizados amarelados claros ou massa congelada em uma ampola de vidro âmbar.
O diluente é um líquido incolor e transparente em uma ampola de vidro transparente.
Aparência da solução: a solução reconstituída é transparente e incolor ou tem cor amarela clara.
Pó: Ampola de vidro do tipo I (30 mL) de vidro âmbar com tampa cinza de 20 mm de borracha bromobutilica e fechamento do tipo flip-off.
Diluente: Ampola de vidro do tipo I (5 mL) de vidro transparente com tampa cinza de 13 mm de borracha clorobutilica e fechamento do tipo flip-off.

Titular da autorização de comercialização e fabricante

Titular da autorização de comercialização

Waymade B.V.
Herikerbergweg 88,
1101CM Amsterdã,
Países Baixos
medinfo@Waymade.co.uk

Fabricante

Drehm Pharma GmbH
Grünbergstraße 15/3/3,
Viena, 1120, Áustria

Data da última atualização da bula: outubro de 2023

Informações destinadas apenas a profissionais de saúde:
Abaixo está uma breve descrição do modo de preparo e/ou administração, incompatibilidades farmacêuticas, dosagem do medicamento, superdose ou ações necessárias para monitoramento, bem como exames laboratoriais, com base na característica atual do produto farmacêutico.
O produto farmacêutico Carmustine Waymade pó para solução de infusão não contém conservantes e não é destinado a uso em ampolas multidose.
A reconstituição e a diluição adicional devem ser realizadas em condições assépticas.
Desde que sejam seguidas as instruções de armazenamento recomendadas, é possível evitar a degradação das substâncias contidas na ampola não aberta até a data de validade indicada no rótulo.
O produto liofilizado não contém conservantes e é destinado apenas a uso único. O liofilizado pode ter a forma de flocos secos ou massa congelada seca.
A presença de uma camada oleosa pode indicar a fusão do produto farmacêutico. Tais produtos não são adequados para uso devido ao risco de ultrapassar a temperatura de 30°C. Não use esse produto farmacêutico. Em caso de dúvida sobre se o produto permaneceu nas condições de refrigeração adequadas, é necessário verificar imediatamente todas as ampolas na caixa. Para verificar, coloque a ampola em luz clara.
Reconstituição e diluição do pó para solução de infusão:
Dissolver 100 mg de Carmustine Waymade em pó para solução de infusão em 3 mL do diluente estéril fornecido (etanol anidro).
A carmustina deve ser completamente dissolvida no etanol anidro antes de adicionar água estéril para injeção.
Em seguida, adicione 27 mL de água estéril para injeção à solução de álcool de forma asséptica. A solução básica de 30 mL deve ser misturada completamente.
A reconstituição realizada de acordo com as recomendações resulta em uma solução transparente (incolor ou amarela clara).
Antes de usar as ampolas com a substância reconstituída, verifique se cristais se formaram nelas. Nesse caso, é possível dissolvê-los aquecendo a ampola à temperatura ambiente e agitando-a. Após reconstituição, a Carmustine Waymade é estável por 24 horas desde que armazenada a 2°C - 8°C em um recipiente de vidro não transparente.
A solução reconstituída deve ser diluída com 500 mL de solução de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) ou solução de dextrose 50 mg/mL (5%). A solução reconstituída e diluída (ou seja, pronta para uso) deve ser agitada por pelo menos 10 segundos antes da administração. A solução pronta para uso deve ser armazenada à temperatura ambiente em um recipiente de vidro ou polipropileno não transparente e usada dentro de 4 horas. Essas soluções também são estáveis por 24 horas desde que armazenadas a 2°C - 8°C e, adicionalmente, por 6 horas à temperatura ambiente desde que protegidas da luz.
Coeficiente de pH e osmolaridade das soluções prontas para infusão:
O coeficiente de pH das soluções prontas para infusão é de 4,0 a 6,8.
Método de administração
A solução reconstituída e diluída (ou seja, pronta para uso) deve ser administrada por via intravenosa em infusão que dura de 1 a 2 horas. A infusão deve ser realizada usando recipientes de polietileno que não contenham PVC. Para administração da infusão, apenas use um recipiente de vidro ou polipropileno apropriado. Certifique-se de que os recipientes de polipropileno não contenham PVC ou DEHP. A carmustina tem um ponto de fusão baixo (30,5°C - 32,0°C ou 86,9°F - 89,6°F). A exposição do medicamento a essa temperatura (ou mais alta) causará sua liquefação e formação de uma camada oleosa nas ampolas. Isso indica degradação da substância - nesse caso, as ampolas devem ser descartadas.
A administração da infusão do produto Carmustine Waymade em um período mais curto pode causar dor intensa e ardor no local de injeção. Durante a administração do produto, é necessário controlar o local de infusão intravenosa.
É necessário seguir as instruções de manejo e descarte seguro de medicamentos antineoplásicos.
Dosagem e exames laboratoriais
Doses iniciais
A dose recomendada do produto farmacêutico Carmustine Waymade para monoterapia em pacientes previamente não tratados é de 150 a 200 mg/m² por via intravenosa a cada 6 semanas. O medicamento pode ser administrado em dose única ou pode ser dividido em infusões diárias em doses de 75 a 100 mg/m² durante dois dias consecutivos.
Quando o produto farmacêutico Carmustine Waymade é usado em combinação com outros medicamentos com efeito mielossupressor ou em pacientes com reserva de medula óssea diminuída, as doses devem ser ajustadas de acordo com o perfil hematológico do paciente, como descrito abaixo.
Monitoramento e doses subsequentes
Um curso subsequente de tratamento com o produto farmacêutico Carmustine Waymade pode ser administrado apenas quando os parâmetros de morfologia sanguínea retornarem a um nível aceitável (contagem de plaquetas acima de 100.000/mm³, leucócitos acima de 4.000/mm³), o que geralmente ocorre dentro de seis semanas.
A morfologia sanguínea deve ser verificada frequentemente e um curso subsequente de tratamento não deve ser administrado antes de seis semanas devido à possibilidade de toxicidade hematológica tardia.
Após a dose inicial, as doses subsequentes devem ser ajustadas de acordo com a resposta hematológica do paciente ao tratamento anterior, tanto na monoterapia quanto na terapia combinada com outros medicamentos com efeito mielossupressor. É sugerido o seguinte esquema orientativo para ajuste de doses:

Em casos em que o valor mais baixo após a dose inicial não está na mesma linha para leucócitos e plaquetas (por exemplo, contagem de leucócitos > 4.000 e plaquetas <25.000), a porcentagem da dose anterior a ser administrada deve ser a que corresponde ao valor mais baixo (por exemplo, plaquetas <25.000 - use no máximo 50% da dose anterior).
Não há limitações para o período de tratamento com carmustina. Se o tumor permanecer incurável ou se ocorrerem efeitos colaterais graves ou intoleráveis, o tratamento com carmustina deve ser interrompido.
Tratamento de condicionamento antes do transplante de células-tronco hematopoéticas
A carmustina é administrada por via intravenosa em dose de 300-600 mg/m² em combinação com outros quimioterápicos a pacientes com doença hematológica maligna antes do transplante de células-tronco hematopoéticas.
Grupos de pacientes especiais
Crianças e adolescentes
A carmustina não deve ser usada em crianças com menos de 18 anos devido à segurança do uso.
Pacientes idosos
Em geral, em pacientes idosos, as doses devem ser escolhidas com cautela, e especialmente deve-se começar com a dose mais baixa da faixa de doses, devido à frequência mais alta de distúrbios da função hepática, renal ou cardíaca; também deve-se levar em conta doenças concomitantes e tratamento com outros medicamentos. Como os pacientes idosos têm maior probabilidade de distúrbios da função renal, é necessário ter cautela na escolha da dose e controlar a taxa de filtração glomerular, bem como reduzir a dose adequadamente.
Distúrbio da função renal
Em pacientes com distúrbios da função renal, a dose do produto farmacêutico Carmustine Waymade deve ser reduzida em caso de redução da taxa de filtração glomerular.
Compatibilidade ou incompatibilidade com recipientes
A solução para infusão é instável em recipientes de cloruro de polivinila. Não use recipientes feitos de PVC. A solução de carmustina pode ser administrada apenas de um recipiente de vidro ou polipropileno. Certifique-se de que os recipientes de polipropileno não contenham PVC ou DEHP.