СУНІТИНІБ-МІЛІ

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства СУНИТИНИБ-МИЛИ-12,5 СУНИТИНИБ-МИЛИ-25 СУНИТИНИБ-МИЛИ-37,5 СУНИТИНИБ-МИЛИ-50

Состав

Активное вещество: сунитиниб; 1 капсула содержит сунитиниб малат, эквивалентный сунитинибу 12,5 мг или 25 мг, или 37,5 мг, или 50 мг; вспомогательные вещества: содержимое капсулы: маннит (Е 421), натрия кроскармелоза, повидон К-25, магния стеарат, очищенная вода; состав капсулы: желатин; для капсул по 12,5 мг — диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172), очищенная вода; для капсул по 25 мг и по 50 мг — диоксид титана (Е 171), оксид железа черный (Е 172), оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172), очищенная вода; для капсул по 37,5 мг — диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), очищенная вода.

Лекарственная форма

Твердые желатиновые капсулы.

Основные физико-химические свойства

Капсулы по 12,5 мг: твердые желатиновые капсулы с оранжевой непрозрачной крышечкой и телом, с надписом белым чернилом «SML» на крышечке, и «20» — на теле, содержащие гранулированный порошок оранжевого цвета; капсулы по 25 мг: твердые желатиновые капсулы с карамельной непрозрачной крышечкой и оранжевым непрозрачным телом, с надписом белым чернилом «SML» на крышечке, и «21» — на теле, содержащие гранулированный порошок оранжевого цвета; капсулы по 37,5 мг: твердые желатиновые капсулы с желтой непрозрачной крышечкой и телом, с надписом белым чернилом «SML» на крышечке, и «22» — на теле, содержащие гранулированный порошок оранжевого цвета; капсулы по 50 мг: твердые желатиновые капсулы с карамельной непрозрачной крышечкой и телом, с надписом белым чернилом «SML» на крышечке, и «23» — на теле, содержащие гранулированный порошок оранжевого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Другие ингибиторы протеинкиназы.

Код АТХ

L01Е X01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Сунитиниб — это небольшая молекула, ингибирующая множественные рецепторные тирозинкиназы (РТК), некоторые из которых связаны с ростом опухолей, патологическим ангиогенезом и метастатическим прогрессированием рака. Сунитиниб оценивался по его ингибирующей активности в отношении различных киназ (> 80 киназ) и был определен как тромбоцитарный ингибитор рецепторов фактора роста (PDGFRα и PDGFRβ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT), Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT3), рецептора колониестимулирующего фактора типа 1 (CSF-1R) и рецептора нейротрофического фактора глиальной клеточной линии (RET). Ингибирование активности этих РТК сунитинибом было продемонстрировано в биохимических и клеточных анализах, а ингибирование функции — в анализе пролиферации клеток. Основной метаболит демонстрирует аналогичную эффективность по сравнению с сунитинибом в биохимических и клеточных анализах.

Сунитиниб ингибировал фосфорилирование многих РТК (PDGFRb, VEGFR2, KIT) в опухолевых ксенотрансплантатах, экспрессирующих эти цели РТК in vivo, и демонстрировал ингибирование роста опухоли или регрессию опухоли и/или ингибировал метастазы в некоторых экспериментальных моделях рака. Сунитиниб продемонстрировал способность ингибировать рост клеток опухоли, экспрессирующих нерегулируемые цели РТК (PDGFR, RET или KIT) in vitro, и ингибировать PDGFRb- и VEGFR2-зависимый ангиогенез опухоли in vivo.

Фармакокинетика

Фармакокинетика сунитиниба и малата сунитиниба была оценена у здоровых лиц и у пациентов с солидными опухолями.

Максимальная концентрация сунитиниба в плазме крови (Cmax) в целом наблюдается в течение 6–12 часов (время до максимальной концентрации в плазме крови [Tmax]) после перорального применения. Питание не влияет на биодоступность сунитиниба.

Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Связывание сунитиниба и его первичного активного метаболита с белком плазмы крови человека in vitro составило 95 % и 90 %, соответственно, без концентрационной зависимости в пределах 100–4000 нг/мл. Очевидный объем распределения (Vd/F) сунитиниба составил 2230 л. В диапазоне дозирования 25–100 мг AUC и Cmax увеличиваются пропорционально дозе (от 0,5 до 2 раз больше, чем соответствующие показатели при применении утвержденной рекомендованной суточной дозы 50 мг).

Сунитиниб метаболизируется в основном CYP3A4 до первичного активного метаболита, который затем метаболизируется CYP3A4. Первичный активный метаболит составляет от 23 % до 37 % от общей экспозиции.

Выведение осуществляется в основном с фекалиями. В масс-балансовом исследовании в человека [14C] сунитиниба 61 % дозы был выведен с фекалиями, а выведение почками составило 16 % от введенной дозы. Сунитиниб и его первичный активный метаболит были основными соединениями, обнаруженными в плазме крови, моче и фекалиях, что составило 91,5 %, 86,4 % и 73,8 % радиоактивности в объединенных пробах, соответственно. Вторичные метаболиты были обнаружены в моче и фекалиях, но, как правило, не в плазме крови. Общий пероральный клиренс (C/F) колебался от 34 до 62 л/час, а междуиндивидуальные колебания составили 40 %.

После приема пероральной дозы у здоровых добровольцев конечный период наполовинного выведения сунитиниба и его первичного активного метаболита составляет примерно 40–60 часов и 80–110 часов, соответственно.

При повторном ежедневном приеме сунитиниба наблюдалось 3–4-кратное накопление, тогда как основной метаболит накапливается 7–10-кратно. Равновесные концентрации сунитиниба и его первичного активного метаболита достигаются в течение 10–14 дней. На 14-й день комбинированная концентрация в плазме сунитиниба и его активного метаболита колебалась от 62,9 до 101 нг/мл. Никаких существенных изменений в фармакокинетике сунитиниба или первичного активного метаболита не наблюдалось при повторном ежедневном приеме или при повторных циклах в схемах дозирования.

Фармакокинетика была схожей у здоровых добровольцев и у популяции пациентов с солидными опухолями, которые участвовали в исследовании, включая пациентов с ГИСП (гастроинтестинальной стромальной пухлиной) и НКК (нирковоклеточной карциномой).

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Популяционный фармакокинетический анализ демографических данных указывает на отсутствие клинически значимого влияния возраста, массы тела, клиренса креатинина, расы, пола или балла по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) на фармакокинетику лекарственного средства Сунитиниб-Мили или первичного активного метаболита.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Клинически значимых различий в фармакокинетике сунитиниба или его активного метаболита у пациентов с легкой (CLcr 50 – 80 мл/мин), средней (CLcr 30 - 50 мл/мин) или тяжелой (CLcr < 30 мл/мин) почечной недостаточностью, которые не находятся на диализе, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CLcr > 80 мл/мин) не предвиделось и не наблюдалось. Несмотря на то, что сунитиниб и его первичный метаболит не выводились с помощью гемодиализа, общая системная экспозиция сунитиниба на 47 % ниже у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) при гемодиализе по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Печеночная недостаточность.

Сунитиниб и его первичный метаболит в основном метаболизируются печенью. Системные экспозиции после одноразовой дозы сунитиниба были подобными у пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлда — Пью) или умеренной (класс В по классификации Чайлда — Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Применение сунитиниба пациентам с тяжелым (класс С по классификации Чайлда — Пью) нарушением функции печени не исследовалось.

Электрофизиология сердца

Сунитиниб-Мили может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см. раздел «Особенности применения»).

Клинические характеристики

Показания

Гастроинтестинальная стромальная пухлина (ГИСП).

Сунитиниб-Мили показан для лечения гастроинтестинальной стромальной пухлины после прогрессирования заболевания или при непереносимости иматиниба мезилата.

Прогрессирующая нирковоклеточная карцинома (НКК).

Сунитиниб-Мили показан для лечения прогрессирующей нирковоклеточной карциномы.

Адъювантная терапия нирковоклеточной карциномы (НКК).

Сунитиниб-Мили показан для адъювантной терапии взрослых пациентов с высоким риском рецидивирующей НКК после нефрэктомии.

Прогрессирующие нейроэндокринные пухлины поджелудочной железы (НППЖ).

Сунитиниб-Мили показан для лечения прогрессирующих, хорошо дифференцированных нейроэндокринных пухлин поджелудочной железы у пациентов с неоперабельным, местно распространенным или метастатическим заболеванием.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к сунитинибу малату или любому из компонентов лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Сильные ингибиторы CYP3A4.

Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего препарата с отсутствием или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. Одновременное применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом привело к увеличению на 49 % и 51 % комбинированных (сунитиниб + первичный активный метаболит) значений Cmax и AUC0-∞ соответственно после однократного приема лекарственного средства Сунитиниб-Мили у здоровых добровольцев. Одновременное применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир) может увеличить концентрацию сунитиниба. Сок грейпфрута также может увеличить концентрацию сунитиниба в плазме. Снижение дозы лекарственного средства Сунитиниб-Мили следует учитывать, когда его необходимо применять вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сильные индукторы CYP3A4.

Индукторы CYP3A4, такие как рифампин, могут снижать концентрацию сунитиниба в плазме. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего препарата с отсутствием или минимальным потенциалом индукции ферментов. Одновременное применение одноразовой дозы сунитиниба вместе с сильным индуктором CYP3A4 рифампином у здоровых добровольцев привело к снижению на 23 % и 46 % комбинированных (сунитиниб + первичный активный метаболит) значений Cmax и AUC0-∞ соответственно после одноразовой дозы сунитиниба у здоровых добровольцев. Одновременное применение сунитиниба вместе с индукторами CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, препараты зверобоя) может снизить концентрацию сунитиниба. Увеличение дозы лекарственного средства Сунитиниб-Мили следует рассматривать, когда его необходимо применять вместе с индукторами CYP3A4 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Исследования in vitro ингибирования и стимуляции CYP.

Исследования in vitro показали, что сунитиниб не индуцирует и не ингибирует основные ферменты CYP. Исследования in vitro в микросомах печени и гепатоцитах активности изоформ CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 и CYP4A9/11 показали, что сунитиниб и его первичный активный метаболит не имеют никаких клинически значимых лекарственных взаимодействий с препаратами, которые могут быть метаболизированы этими ферментами.

Препараты, которые удлиняют интервал QT.

Сунитиниб может удлинять интервал QT. У пациентов, которые требуют лечения препаратами, удлиняющими интервал QT, следует чаще контролировать интервал QT с помощью ЭКГ.

Особенности применения

Гепатотоксичность.

Сунитиниб-Мили может вызывать тяжелую гепатотоксичность, приводящую к печеночной недостаточности или летальному исходу. Из общей когорты исследования безопасности у < 1 % пациентов наблюдалась печеночная недостаточность в клинических исследованиях. До печеночной недостаточности относятся желтуха, повышение уровня трансаминаз и/или гипербилирубинемия в сочетании с энцефалопатией, коагулопатией и/или почечной недостаточностью. Следует контролировать показатели функции печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и билирубин) в начале лечения, в течение каждого цикла лечения и по клиническим показаниям. Следует прервать применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили при гепатотоксичности степени 3 или 4 до нормализации состояния. Необходимо прекратить применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили пациентам, у которых не произошло нормализации состояния при гепатотоксичности степени 3 или 4, пациентам, у которых наблюдаются серьезные изменения в анализах функции печени, и пациентам, которые имеют другие признаки и симптомы печеночной недостаточности.

Безопасность применения препарата пациентам с уровнем АЛТ или АСТ, превышающим более чем в 2,5 раза верхнюю норму (ВН), или с уровнем, превышающим ВН более чем в 5 раз при наличии метастаз в печень, не установлена.

Панкреатит.

У пациентов с различными солидными опухолями, принимавших сунитиниб, наблюдали повышение активности липазы и амилазы в сыворотке крови. Повышение активности липазы было временным и обычно не сопровождалось симптомами панкреатита у лиц с различными солидными опухолями (см. раздел «Побочные реакции»).

Сообщали о серьезных явлениях с стороны поджелудочной железы, некоторые из них приводили к летальному исходу. При наличии симптомов панкреатита пациентам следует отменить сунитиниб и начать соответствующую поддерживающую терапию.

Сердечно-сосудистые заболевания.

Сообщали о случаях сердечно-сосудистых заболеваний, включая сердечную недостаточность, кардиомиопатию, ишемию миокарда и инфаркт миокарда, некоторые из которых были летальными.

Из общей когорты исследования безопасности у 3 % пациентов наблюдалась сердечная недостаточность; у 71 % пациентов с сердечной недостаточностью сообщалось о выздоровлении. Летальная сердечная недостаточность наблюдалась у < 1 % пациентов.

В исследовании адъювантной терапии НКК у 11 пациентов наблюдалось снижение фракции выброса степени 2 (фракция выброса левого шлуночка (ФВЛШ) составляет 40–50 %, снижение на 10–19 % по сравнению с начальным уровнем). У ни одного из пациентов не наблюдалось снижения фракции выброса степени 3–4. Фракции выброса у трех из этих одиннадцати пациентов не вернулись к ≥ 50 % или к начальному уровню на момент последнего измерения. У ни одного пациента, получавшего сунитиниб, не было диагностировано застойной сердечной недостаточности (ЗСН).

Пациенты, у которых в течение 12 месяцев до применения сунитиниба наблюдались сердечные заболевания, такие как инфаркт миокарда (включая серьезную/нестабильную стенокардию), шунтування коронарных/периферических артерий, симптоматическая ЗСН, острое нарушение мозгового кровообращения или транзиторный ишемический напад или тромбоэмболия легеневой артерии, были исключены из клинических исследований сунитиниба. Пациенты, которым применяли антрациклин или радиационную терапию сердца в анамнезе, также были исключены из некоторых исследований. Неизвестно, могут ли пациенты с этими сопутствующими заболеваниями испытывать повышенный риск развития дисфункции левого шлуночка.

Необходимо рассмотреть возможность мониторинга ФВЛШ в начале лечения и периодически далее по клиническим показаниям. Тщательно следить за наличием у пациентов клинических признаков и симптомов ЗСН. Следует прекратить применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили пациентам, у которых наблюдаются клинические проявления ЗСН. Необходимо прервать применение препарата и/или снизить дозу пациентам без клинических признаков ЗСН, у которых фракция выброса больше чем на 20 %, но меньше чем на 50 % ниже начального уровня или ниже нижней границы нормы, если исходное значение фракции выброса не получено.

Удлинение интервала QT и пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт».

Сунитиниб-Мили может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт». Пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» наблюдалась у < 0,1 % пациентов.

Следует контролировать состояние пациентов, у которых повышенный риск удлинения интервала QT, включая пациентов с наличием в анамнезе удлинения интервала QT, пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или пациентов с соответствующей предшествующей сердечной недостаточностью, брадикардией или нарушениями электролитного баланса. Следует рассмотреть возможность периодического контроля электрокардиограмм и электролитов (например, магния, калия) в течение лечения сунитинибом. Чаще контролировать интервал QT при одновременном применении сунитиниба с сильными ингибиторами CYP3A4 или препаратами, имеющими известный эффект удлинения интервала QT. Рассмотреть возможность снижения дозы лекарственного средства Сунитиниб-Мили (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Артериальная гипертензия.

Из общей когорты исследования безопасности у 29% пациентов наблюдалась артериальная гипертензия. У 7 % пациентов наблюдалась гипертензия степени 3, а у 0,2 % — гипертензия степени 4.

Следует контролировать артериальное давление в начале лечения и далее по клиническим показаниям. При необходимости начать и/или скорректировать антигипертензивную терапию. В случае гипертензии рекомендуется приостановить применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили, пока гипертензия не будет контролируемой.

Гиперчувствительность / ангіоневротический набряк.

Если в результате повышенной чувствительности возникает ангіоневротический набряк, лечение сунитинибом необходимо прервать и пациенту необходимо предоставить стандартную медицинскую помощь (см. раздел «Побочные реакции»).

Судомные нападки.

В клинических исследованиях сунитиниба и в период после регистрационного применения были получены сообщения о судомных нападках. Пациентам, которые имеют судомные нападки и симптомы синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии, такие как артериальная гипертензия, головная боль, снижение активности, нарушение функции мышления, потеря зрения, включая корковую слепоту, необходим контроль и медицинская терапия, включая контроль за гипертензией. Рекомендуется временно приостановить применение сунитиниба; после купирования нападка, по решению врача, лечение сунитинибом можно возобновить (см. раздел «Побочные реакции»).

Геморрагические проявления и перфорация внутренних органов.

Геморрагические проявления, некоторые из которых были летальными, включали кровотечи из желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей, опухолей, мочевыводящих путей и мозговых кровоизлияний. Из общей когорты исследования безопасности у 30% пациентов наблюдались геморрагические проявления, включая проявления степени 3 или 4 у 4,2 % пациентов. Наиболее частой геморрагической побочной реакцией была носовая кровотеча, а желудочно-кишечные кровотечи были наиболее распространенным проявлением степени ≥ 3.

У пациентов, получавших сунитиниб, наблюдались кровотечи, связанные с опухолью. Эти события могут возникать внезапно, а при наличии легочных опухолей могут проявляться как тяжелое и опасное для жизни кровохарканье или легочное кровоизлияние. В клинических испытаниях наблюдались легочные кровотечи, некоторые из которых были летальными; они наблюдались у пациентов, получавших сунитиниб при метастатической НКК, ГИСП и метастатическом раке легких. Сунитиниб-Мили не одобрен для применения пациентам с раком легких.

У пациентов с внутриабдоминальными злокачественными образованиями, получавших сунитиниб, было зарегистрировано серьезные, иногда летальные желудочно-кишечные осложнения, включая желудочно-кишечную перфорацию.

Следует включить серию клинических анализов крови и физикальных осмотров в клиническую оценку случаев кровотечи.

Синдром лизиса опухоли (СЛП).

Случаи СЛП, иногда летальные, наблюдались в клинических испытаниях и в период после регистрационного применения, преимущественно у пациентов с НКК или ГИСП. Общий риск СЛП существует для пациентов, которые имеют высокое опухолевое нагрузка до начала лечения. Следует контролировать состояние таких пациентов по отношению к СЛП и проводить соответствующее лечение.

Аневризмы и артериальная диссекция.

Применение ингибиторов пути сосудистого эндотелиального фактора роста пациентам с гипертонией или без нее может способствовать образованию аневризмов и/или артериальных диссекций. Перед началом приема сунитиниба следует тщательно рассмотреть этот риск у пациентов с такими факторами риска, как гипертония или аневризма в анамнезе.

Тромботическая микроангиопатия.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА), включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру и гемолитический уремический синдром, иногда приводивший к почечной недостаточности или летальному исходу, наблюдалась в клинических исследованиях и в период после регистрационного применения сунитиниба как монотерапии и в комбинации с бевацизумабом. Сунитиниб-Мили не одобрен для применения в комбинации с бевацизумабом. Следует прекратить применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили пациентам, у которых развилась ТМА. Наблюдалось исчезновение эффектов ТМА после прекращения применения сунитиниба.

Протеинурия.

Наблюдались протеинурия и нефротический синдром. Некоторые из этих случаев приводили к почечной недостаточности и летальному исходу. Следует наблюдать за состоянием пациентов по отношению к развитию или ухудшению протеинурии. Следует проводить исходный и периодический анализ мочи во время лечения с дальнейшим измерением уровня белка в суточной моче по клиническим показаниям. Следует прервать применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили и снизить дозу при достижении уровня белка в суточной моче 3 г или более. Следует прекратить применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили пациентам с нефротическим синдромом или повторными эпизодами уровня белка в суточной моче 3 г или более, несмотря на снижение дозы. Безопасность продолжения терапии сунитинибом для пациентов с умеренной и тяжелой протеинурией не оценена.

Кожная токсичность.

Были сообщения о серьезных кожных побочных реакциях, включая мультиформную эритему (МЭ), синдром Стевенса — Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЕН), некоторые из которых были летальными. В случае появления симптомов МЭ, ССД или ТЕН применение сунитиниба следует прекратить. Некротический фасциит, включая область промежности и образование фистул, был зарегистрирован у пациентов, получавших сунитиниб, включая область промежности и образование фистул. Следует прекратить применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили пациентам, у которых развивается некротический фасциит.

Синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии.

Сообщали о случаях синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии у < 1 % пациентов, некоторые из которых были летальными. У пациентов может наблюдаться гипертония, головная боль, снижение активности, нарушение мышления и потеря зрения, включая корковую слепоту. Для подтверждения диагноза необходимо проведение магнитно-резонансной томографии. Необходимо приостановить применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили до купирования состояния. Безопасность повторного применения сунитиниба пациентам с синдромом обратной задней лейкоэнцефалопатии неизвестна.

Дисфункция щитовидной железы.

Случаи гипертиреоза, иногда с последующим гипотиреозом, были зарегистрированы в клинических испытаниях и после регистрационного применения сунитиниба.

Следует контролировать функцию щитовидной железы в начале лечения, периодически во время лечения и по клиническим показаниям. Необходимо тщательно следить за состоянием всех пациентов на наличие симптомов дисфункции щитовидной железы, включая гипотиреоз, гипертиреоз и тиреоїдит, во время лечения лекарственным средством Сунитиниб-Мили. При необходимости начать и/или скорректировать терапию при дисфункции щитовидной железы.

Гипогликемия.

Сунитиниб-Мили может вызывать симптоматическую гипогликемию, которая может привести к потере сознания или требовать госпитализации. Гипогликемия наблюдалась в клинических исследованиях у 2 % пациентов, получавших сунитиниб для лечения распространенных НКК и ГИСП, и примерно у 10 % пациентов, получавших сунитиниб для лечения НППЖ. У случае получения сунитиниба при НППЖ у всех пациентов с гипогликемией аномалий в гомеостазе глюкозы не наблюдалось. Снижение уровня глюкозы в крови может быть большим у пациентов с сахарным диабетом. Следует проверять уровень глюкозы в крови в начале лечения, регулярно во время лечения, по клиническим показаниям и после прекращения применения лекарственного средства Сунитиниб-Мили. Пациентам с сахарным диабетом следует оценить необходимость коррекции антидиабетической терапии для минимизации риска гипогликемии.

Остеонекроз челюсти

Остеонекроз челюсти (ОНЧ) наблюдался у пациентов, получавших сунитиниб. Одновременное влияние других факторов риска, таких как применение бисфосфонатов или стоматологические заболевания/инвазивные стоматологические процедуры, может увеличить риск ОНЧ. Следует проводить осмотр полости рта перед началом лечения лекарственным средством Сунитиниб-Мили и периодически во время терапии. Пациентам необходимо предоставить рекомендации по поводу правильной гигиены полости рта. Призупинить, если это возможно, лечение лекарственным средством Сунитиниб-Мили как минимум за 3 недели до запланированной стоматологической операции или инвазивных стоматологических процедур. Прекратить лечение лекарственным средством Сунитиниб-Мили в случае развития ОНЧ до его полного заживления.

Погоршение заживления ран.

У пациентов, получавших лечение сунитинибом, наблюдалось ухудшение заживления ран (см. раздел «Побочные реакции»). Перед плановым хирургическим вмешательством следует как минимум за 3 недели приостановить терапию лекарственным средством Сунитиниб-Мили. Не следует применять препарат как минимум в течение 2 недель после крупного хирургического вмешательства и до адекватного заживления раны. Безопасность возобновления лечения сунитинибом после устранения осложнений заживления раны не установлена.

Эмбриофетальная токсичность.

Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, Сунитиниб-Мили может причинить вред плоду при применении у беременных женщин. Введение сунитиниба беременным самкам щур и кроликов в течение периода органогенеза привело к тератогенности, примерно в 5,5 и 0,3 раза большей по сравнению с таковой при комбинированной системной экспозиции [комбинированная площадь под кривой (AUC) сунитиниба и его активного метаболита] у пациентов, применявших рекомендованную суточную дозу (РСД) 50 мг.

Следует предупредить беременных женщин о потенциальном риске для плода. Следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста применять эффективные средства контрацепции во время лечения лекарственным средством Сунитиниб-Мили и в течение 4 недель после последней дозы (см. раздел «Применение в период беременности и кормления грудью»).

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Сунитиниб-Мили у детей не установлены.

Передозировка

Лечение передозировки лекарственного средства Сунитиниб-Мили должно состоять из общих поддерживающих мероприятий. Специфический антидот для передозировки лекарственного средства Сунитиниб-Мили отсутствует. Если существуют показания, выведение препарата, который не абсорбировался, должно быть достигнуто путем рвоты или промывания желудка. Были сообщения о случайной передозировке; эти случаи были связаны с побочными реакциями в соответствии с известным профилем безопасности сунитиниба или же без побочных реакций. В доклинических исследованиях смертность наблюдалась уже при введении 5 суточных доз 500 мг/кг (3000 мг/м2) у щур. При этой дозе признаки токсичности включали нарушение координации мышц, тремор головы, гипоактивность, выделение из глаз, пилоэрекция и желудочно-кишечные расстройства. Смертность и аналогичные признаки токсичности наблюдались при меньших дозах при введении в течение более длительного периода.

Побочные реакции

Наиболее значимые серьезные побочные реакции (в том числе с летальным исходом), связанные с применением сунитиниба, - это почечная недостаточность, сердечная недостаточность, эмболия легочной артерии, перфорация кишечного тракта и кровоизлияния (например, желудочно-кишечное кровотечение, кровоизлияния в дыхательных путях, из опухоли, в мочевыводящих путях или в мозг). К наиболее распространенным побочным реакциям любой степени (которые отмечались в ходе исследований с участием пациентов с почечноклеточным раком, гастроинтестинальными стромальными опухолями и прогрессирующими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы) относятся: снижение аппетита, изменения восприятия вкуса, артериальная гипертензия, усталость, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (т.е. диарея, тошнота, стоматит, диспепсия и рвота), обесцвечивание кожи и синдром долонно-подошвенной эритродизестезии. В течение дальнейшего лечения интенсивность этих симптомов может снижаться. Во время лечения может развиться гипотиреоз. К распространенным побочным реакциям на лекарственный препарат относятся расстройства со стороны системы крови (например, нейтропения, тромбоцитопения и анемия).

Известны случаи явлений с летальным исходом, которые были расценены как возможно связанные с сунитинибом, а именно: полиорганная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, перитонеальное кровотечение, недостаточность надпочечных желез, пневмоторакс, шок и внезапная смерть.

Наиболее частые побочные реакции

Ниже приведен список побочных реакций, развитие которых наблюдалось у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, метастатическими почечноклеточными карциномами и прогрессирующими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы. Информация о этих побочных реакциях была взята из объединенных данных о 7115 пациентах. Побочные реакции представлены по системам органов, частоте и степени тяжести (согласно критериям NCI-CTCAE). Список также включает побочные реакции, которые наблюдались в рамках клинических исследований в после регистрационный период. В пределах каждой группы частоты побочные реакции представлены в порядке снижения серьезности. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (невозможно установить по имеющейся информации).

Побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований

Инфекции и инвазии

• Часто: вирусные инфекции, респираторные инфекционные заболевания, абсцесс, грибковые инфекции, инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи, сепсис
• Нечасто: некротический фасциит, бактериальные инфекции

Со стороны системы крови и лимфатической системы

• Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения
• Часто: лимфопения
• Нечасто: панцитопения
• Редко: тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитико-уремический синдром

Со стороны иммунной системы

• Нечасто: гиперчувствительность
• Редко: ангіоневротический отек

Со стороны эндокринной системы

• Очень часто: гипотиреоз
• Нечасто: гипертиреоз
• Редко: тиреоидит

Со стороны метаболизма и питания

• Очень часто: снижение аппетита
• Часто: дегидратация, гипогликемия
• Редко: синдром лизиса опухоли

Со стороны психики

• Очень часто: бессонница
• Часто: депрессия

Со стороны нервной системы

• Очень часто: головокружение, головная боль, нарушение восприятия вкуса
• Часто: периферическая невропатия, парестезия, гипестезия, гиперестезия
• Нечасто: внутричерепное кровоизлияние, инсульт, транзиторная ишемическая атака
• Редко: синдром обратимой задней энцефалопатии
• Незнакомо: гипераммониемическая энцефалопатия

Со стороны органов зрения

• Часто: периорбитальный отек, отек век, усиленное слезотечение

Со стороны сердца

• Часто: ишемия миокарда, снижение фракции выброса
• Нечасто: застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, перикардиальный выпот, удлинение интервала QT на электрокардиограмме
• Редко: недостаточность левого желудочка, желудочковая тахикардия типа "пируэт"

Со стороны сосудистой системы

• Очень часто: артериальная гипертензия
• Часто: тромбоз глубоких вен, приливы, гиперемия
• Нечасто: кровотечение из опухоли
• Незнакомо: аневризмы и артериальная диссекция

Со стороны органов грудной клетки и средостения

• Очень часто: одышка, носовое кровотечение, кашель
• Часто: эмболия легочной артерии, плевральный выпот, гемоптиз, одышка при физической нагрузке, боль в ротоглотке, закладенность носа, сухость слизистой носа
• Нечасто: легочное кровотечение, дыхательная недостаточность

Со стороны желудочно-кишечного тракта

• Очень часто: стоматит, боль в животе, рвота, диарея, диспепсия, тошнота, запор
• Часто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, желудочно-кишечное кровотечение, эзофагит, вздутие живота, дискомфорт в животе, ректальное кровотечение, кровотечение из десен, язвы во рту, прокталгия, хейлит, геморрой, глоссодиния, боль во рту, сухость во рту, метеоризм, дискомфорт во рту, отрыжка
• Нечасто: желудочно-кишечная перфорация, панкреатит, анальная нарыв, колит

Со стороны печени и желчевыводящих путей

• Нечасто: печеночная недостаточность, холецистит, нарушение функции печени
• Редко: гепатит

Со стороны кожи и подлежащих тканей

• Очень часто: изменение цвета кожи, синдром долонно-подошвенной эритродизестезии, высыпания, изменение цвета волос, сухость кожи
• Часто: лущение кожи, кожные реакции, экзема, пузыри, эритема, алопеция, акне, зуд, гиперпигментация кожи, поражение кожи, гиперкератоз, дерматит, поражение ногтей
• Редко: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, гангренозная пиодермия, токсический эпидермальный некролиз

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей

• Очень часто: боль в конечностях, артралгия, боль в спине
• Часто: костно-мышечная боль, мышечные спазмы, миалгия, слабость в мышцах
• Нечасто: остеонекроз челюсти, нарыв
• Редко: рабдомиолиз, миопатия

Со стороны почек и мочевыводящих путей

• Часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, хроматурия, протеинурия
• Нечасто: кровотечение из мочевыводящих путей
• Редко: нефротический синдром

Общие расстройства и расстройства в месте введения препарата

• Очень часто: воспаление слизистой оболочки, повышенная усталость, набряк
• Часто: боль в грудной клетке, боль, гриппоподобное заболевание, озноб
• Нечасто: нарушение заживления

Лабораторные исследования

• Часто: снижение массы тела, снижение количества лейкоцитов, повышение уровня липазы, снижение количества тромбоцитов, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня амилазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня креатинина в крови, повышение артериального давления, повышение уровня мочевой кислоты крови
• Нечасто: повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня тиреотропного гормона в крови

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции и инвазии. Были получены сообщения о случаях серьезных инфекций (на фоне нейтропении и без нее), в том числе с летальным исходом. Сообщали о случаях некротического фасциита, в том числе очеревини, иногда с летальным исходом.

Расстройства системы крови и лимфатической системы. В исследовании фазы 3 снижение абсолютного числа нейтрофилов степеней тяжести 3 и 4 наблюдалось соответственно у 10% и 1,7% пациентов с ГИСП, у 16% и 1,6% пациентов с НКК и у 13% и 2,4% пациентов с НППЗ. Снижение числа тромбоцитов степеней тяжести 3 и 4 наблюдалось соответственно у 3,7% и 0,4% пациентов с ГИСП, у 8,2% и 1,1% пациентов с мНКК и у 3,7% и 1,2% пациентов с НППЗ.

Кровотечи возникали у 18% пациентов с ГИСП, которые получали сунитиниб в исследовании фазы 3, в сравнении с 17% пациентов, которые получали плацебо. У 39% пациентов, которые получали сунитиниб для лечения ранее не леченой НКК, наблюдались кровотечи, в сравнении с 11% пациентов, которые получали интерферон-α (ИФН-α). У 17 (4,5%) пациентов, которые получали сунитиниб, в сравнении с 5 (1,7%) пациентами, которые получали ИФН-α, наблюдались кровотечи 3 степени или выше. У 26% пациентов с тех, кто получал сунитиниб для лечения рефрактерной до цитокину НКК, наблюдались кровотечи. Кровотечи, за исключением эпистаксиса, возникали у 21,7% пациентов с НППЗ, которые получали сунитиниб в исследовании фазы 3, в сравнении с 9,85% пациентов, которые получали плацебо.

В клинических исследованиях примерно у 2% пациентов с ГИСП наблюдались кровоизлияния из опухоли.

Расстройства иммунной системы. Сообщали о реакциях гиперчувствительности, в том числе ангіоневротическом отеке.

Со стороны эндокринной системы. Сообщали о побочной реакции в виде гипотиреоза у 7 пациентов (4%), которые получали сунитиниб, в 2 исследованиях рефрактерной до цитокину НКК; у 61 пациенте (16%), которые получали сунитиниб, и 3 пациентов (<1%) в группе ИФН-α в исследовании ранее не леченой НКК.

Кроме того, повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) было зарегистрировано у 4 пациентов с рефрактерным до цитокину НКК (2%). В целом, 7% пациентов с НКК имели или клинические, или лабораторные признаки гипотиреоза, который развился во время лечения. Приобретенный гипотиреоз наблюдался у 6,2% пациентов с ГИСП, которые получали сунитиниб, в сравнении с 1% в группе плацебо. В исследовании фазы 3 НППЗ гипотиреоз был зарегистрирован у 6 пациентов (7,2%), которые получали сунитиниб, и у 1 пациенте (1,2%), который получал плацебо.

В двух исследованиях среди пациенток с раком молочной железы проводили проспективный мониторинг функции щитовидной железы; сунитиниб не одобрен для лечения рака молочной железы. В 1 исследовании гипотиреоз был зарегистрирован у 15 пациенток (13,6%), которые получали сунитиниб, и у 3 (2,9%) пациенток, которые получали стандартное лечение.

Повышение уровней ТТГ в крови было зарегистрировано у 1 (0,9%) пациентки, которая получала сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток, которые получали стандартное лечение. Не наблюдался гипертиреоз у пациенток, которые получали сунитиниб, и у 1 (1,0%) пациентки, которая получала стандартное лечение. В другом исследовании гипотиреоз наблюдался у 31 (13%) пациентки, которые получали сунитиниб, и у 2 (0,8%) пациенток, которые получали капецитабин. Повышение ТТГ в крови было зарегистрировано у 12 (5%) пациенток, которые получали сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток, которые получали капецитабин.

Гипертиреоз наблюдался у 4 (1,7%) пациенток, которые получали сунитиниб, и не наблюдался у пациенток, которые получали капецитабин. Снижение уровня ТТГ в крови наблюдалось у 3 (1,3%) пациенток, которые получали сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток группы капецитабина. Повышенный уровень Т4 наблюдался у 2 (0,8%) пациенток, которые получали сунитиниб, и в 1 (0,4%) пациентке группы капецитабина. Повышенный уровень Т3 наблюдался у 1 (0,8%) пациентки, которая получала сунитиниб, и не наблюдался у пациенток группы капецитабина. Все реакции со стороны щитовидной железы были 1–2 степени тяжести.

Расстройства метаболизма и питания. У пациентов с НППЗ наблюдалась более высокая частота возникновения гипогликемии по сравнению с пациентами с метастатической НКК и ГИСП. Однако большинство этих побочных реакций, которые наблюдались во время клинических исследований, считались не связанными с исследуемым лечением.

Расстройства нервной системы. В клинических исследованиях сунитиниба и в период после регистрационного применения сообщалось о отдельных случаях (<1%) судорожных приступов и синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, иногда с летальным исходом. Судорожные приступы наблюдались у пациентов при наличии или отсутствии радиологических данных о метастазах в головном мозге.

Нарушения функции сердца. В клинических исследованиях сообщалось о снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на ≥20% и ниже нижней границы нормы примерно у 2% пациентов с ГИСП, которые получали сунитиниб, у 4% пациентов с рефрактерной до цитокину НКК и у 2% пациентов с ГИСП, которые получали плацебо. Эти отклонения ФВЛЖ не являются прогрессирующими и часто улучшаются во время продолжения лечения. В исследовании ранее не леченой НКК у 27% пациентов, которые получали сунитиниб, и у 15% пациентов, которые получали ИФН-α, наблюдались снижение уровня ФВЛЖ ниже нижней границы нормы. У двух пациентов (<1%), которые получали сунитиниб, было диагностировано ЗСН.

У пациентов с ГИСП наблюдались сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность или недостаточность левого желудочка: у 1,2% — из группы применения сунитиниба, у 1% — из группы плацебо. В основном исследовании фазы 3 ГИСП (N=312) нарушения функции сердца с летальным исходом, связанные с препаратом, наблюдались у 1% пациентов в каждой группе исследования (а именно в группах сунитиниба и плацебо). В исследовании фазы 2 среди пациентов с рефрактерной до цитокину НКК у 0,9% больных наблюдались летальные инфаркты миокарда, связанные с препаратом, а в исследовании фазы 3 у больных с ранее не леченой НКК 0,6% из группы ИФН-α и 0% из группы сунитиниба имели нарушения функции сердца с летальным исходом. В исследовании фазы 3 НППЗ 1 (1%) пациент, который получал сунитиниб, имел летальную сердечную недостаточность, связанную с препаратом.

Судинные нарушения

Гипертензия

В клинических исследованиях очень часто сообщалось о гипертензии. Дозу сунитиниба снижали или его применение временно прекращали примерно у 2,7% пациентов, у которых наблюдались гипертензия. У ни одного из этих пациентов применение сунитиниба не было прекращено окончательно. Серьезная гипертензия (>200 мм рт. ст. систолического или >110 мм рт. ст. диастолического давления) наблюдалась у 4,7% пациентов с солидными опухолями. Гипертензия наблюдалась примерно у 33,9% пациентов, которые получали сунитиниб для лечения ранее не леченой НКК, в сравнении с 3,6% пациентов, которые получали ИФН-α. Серьезная гипертензия наблюдалась у 12% пациентов, которые ранее не получали лечения, и у <1% пациентов, которые получали ИФН-α. Гипертензия была зарегистрирована у 26,5% пациентов, которые получали сунитиниб, в исследовании фазы 3 НППЗ, в сравнении с 4,9% пациентов, которые получали плацебо. Серьезная гипертензия наблюдалась у 10% пациентов с НППЗ, которые получали сунитиниб, и у 3% пациентов группы плацебо.

Венозная тромбоэмболия

В клинических исследованиях ГИСП и НКК сообщалось о реакциях в виде венозной тромбоэмболии, связанных с препаратом, примерно у 1,0% пациентов с солидными опухолями, которые получали сунитиниб.

В исследовании фазы 3 ГИСП случаи венозной тромбоэмболии наблюдались у 7 пациентов (3%), которые получали сунитиниб, и у ни одного пациента группы плацебо: 5 из 7 имели тромбоз глубоких вен (ТГВ) 3 степени и 2 — 1 или 2 степени. Четыре из этих 7 пациентов с ГИСП прекратили лечение после первого случая ТГВ.

У 13 пациентов (3%), которые получали сунитиниб в исследовании фазы 3 ранее не леченой НКК, и 4 пациентов (2%) из 2 исследований рефрактерной до цитокину НКК возникала венозная тромбоэмболия. Девять из этих пациентов имели эмболию легочной артерии: 1 — 2 степени и 8 — 4 степени. Восемь из этих пациентов имели ТГВ: 1 — 1 степени, 2 — 2 степени, 4 — 3 степени и 1 — 4 степени. Один пациент с эмболией легочной артерии в исследовании рефрактерной до цитокину НКК прерывал терапию.

У пациентов с ранее не леченой НКК, которые получали ИФН-α, было зарегистрировано 6 (2%) случаев венозной тромбоэмболии; у 1 пациенте (<1%) наблюдался ТГВ 3 степени, а у 5 пациентов (1%) — эмболия легочной артерии 4 степени.

Сообщалось о венозной тромбоэмболии у 1 (1,2%) пациенте группы сунитиниба и у 5 (6,1%) пациентов группы плацебо в исследовании фазы 3 НППЗ. Два пациента группы плацебо имели ТГВ: 1 — 2 степени и 1 — 3 степени.

В регистрационных исследованиях ГИСП, НКК, НППЗ не сообщалось о летальных случаях. Случаи с летальным исходом наблюдались в период после регистрационного применения.

Тромбоэмболию легочной артерии регистрировали примерно у 3,1% пациентов с ГИСП и примерно у 1,2% пациентов с НКК, которые получали сунитиниб в исследованиях фазы 3. У пациентов с НППЗ, которые получали сунитиниб в исследовании фазы 3, не наблюдалась эмболия легочной артерии. Сообщалось о редких случаях с летальным исходом в период после регистрационного применения.

Пациенты с эмболией легочной артерии в течение предыдущих 12 месяцев были исключены из клинических исследований сунитиниба.

Среди лиц, которые получали сунитиниб в регистрационных исследованиях фазы 3, нарушения со стороны легких (а именно: одышка, плевральный выпот, эмболия легочной артерии или набухание легких) были зарегистрированы примерно у 17,8% пациентов с ГИСП, примерно у 26,7% пациентов с НКК и у 12% пациентов с НППЗ.

Примерно у 22,2% пациентов с солидными опухолями, включая ГИСП и НКК, которые получали сунитиниб в клинических исследованиях, наблюдались нарушения со стороны легких.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Панкреатит возникал нечасто (<1%) у пациентов, которые получали сунитиниб для лечения ГИСП или НКК. В исследовании фазы 3 НППЗ не сообщалось о панкреатите, связанном с препаратом.

Желудочно-кишечные кровотечения с летальным исходом регистрировались у 0,98% пациентов, которые получали плацебо, в исследовании фазы 3 ГИСП.

Расстройства со стороны печени и желчевыводящих путей. Сообщалось о случаях нарушения функции печени, которые могут включать отклонения показателей функциональных проб печени, гепатит или печеночную недостаточность.

Расстройства со стороны кожи и подлежащих тканей. Сообщалось о случаях гангренозной пиодермии, которая обычно была обратимой после прекращения лечения сунитинибом.

Расстройства костно-мышечной системы и соединительных тканей. Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза, некоторые из которых сопровождались острой почечной недостаточностью. Пациентам с симптомами мышечной токсичности следует оказывать помощь в соответствии с действующими стандартами медицинской практики.

Сообщалось о случаях образования нарывов (фистул), иногда связанных с некрозом и регрессией опухоли, что в отдельных случаях приводило к смерти.

У пациентов, которые получали лечение сунитинибом, были описаны случаи развития остеонекроза челюсти, преимущественно в случае наличия факторов риска развития остеонекроза челюсти (в частности, влияние внутривенных бисфосфонатов и/или наличие в анамнезе заболеваний зубов, требующих инвазивного стоматологического вмешательства).

Лабораторные исследования. Данные, полученные из доклинических исследований (in vitro и in vivo) препарата в дозах, превышающих рекомендованную дозу для человека, показали, что сунитиниб может подавлять процесс реполяризации потенциала сердечной деятельности (например, удлинение интервала QT).

Удлинение интервала QTc до более чем 500 мс наблюдалось у 0,5%, а изменения относительно начальных значений более чем на 60 мс наблюдались у 1,1% из 450 пациентов с солидными опухолями; оба этих параметра считаются потенциально значимыми изменениями. Сунитиниб в концентрациях, примерно вдвое превышающих терапевтические, удлинял интервал QTcF (интервал QT, скорректированный по формуле Фредерика).

Удлинение интервала QTc изучалось в исследовании с участием 24 пациентов в возрасте от 20 до 87 лет со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях. Результаты этого исследования продемонстрировали, что сунитиниб влиял на интервал QTc (определяется как средняя изменение, скорректированная на плацебо, >10 мс с 90% доверительным интервалом [ДИ] верхняя граница >15 мс) при терапевтической концентрации (день 3) с использованием метода поправки на нулевой уровень в течение суток и при концентрации, превышающей терапевтическую (день 9), с использованием обоих методов поправки на нулевой уровень. Ни один пациент не имел интервала QTc >500 мс. Хотя влияние на интервал QTcF наблюдалось на день 3 через 24 часа после получения дозы (т.е. при терапевтической концентрации в плазме, ожидаемой после рекомендованной начальной дозы 50 мг) с использованием метода поправки на нулевой уровень в течение суток, клиническое значение этого вывода неясно.

По результатам комплексной оценки серийных ЭКГ в периодах, соответствующих терапевтическим или более высоким концентрациям препарата, у ни одного пациента в популяции, подлежащей оценке, или рандомизированных пациентов (ITT) не наблюдалось удлинения интервала QTc, которое считалось бы "тяжким" (т.е. ≥3 степени по Общим терминологическим критериям для побочных явлений [CTCAE], версия 3.0).

При терапевтических концентрациях в плазме максимальная средняя разница относительно начального значения интервала QTcF (скорректированного по формуле Фредерика) составила 9 мс (90% ДИ: 15,1 мс). При концентрациях, примерно вдвое превышающих терапевтическую, максимальная средняя разница относительно начального значения интервала QTcF составила 15,4 мс (90% ДИ: 22,4 мс). Моксифлоксацин (400 мг), который использовался как положительный контроль, показал максимальную среднюю разницу относительно начального значения интервала QTcF в 5,6 мс. Ни один субъект не испытывал влияния на интервал QTc более чем 2 степени (CTCAE, версия 3.0).

Долгосрочная безопасность при лечении НКК

Долгосрочную безопасность сунитиниба у пациентов с НКК анализировали в 9 завершенных клинических исследованиях, проведенных в режимах терапии первой линии, рефрактерного до бевацизумаба и рефрактерного до цитокина лечения у 5739 пациентов, из которых 807 (14%) получали лечение от 2 лет до 6 лет. У 807 пациентов, которые получали длительное лечение сунитинибом, большинство побочных явлений, связанных с препаратом (ПЯП), сначала развивались в первые 6–12 месяцев, а затем оставались стабильными или их частота уменьшалась со временем, за исключением гипотиреоза, который постепенно прогрессировал со временем, а новые случаи возникали в течение 6-летнего периода. Длительное лечение сунитинибом не было связано с новыми типами ПЯП.

Дети

Было проведено фазу I исследование по пероральному применению сунитиниба с повышением дозы с участием 35 пациентов, 30 из которых — пациенты детского возраста (возрастом от 3 до 17 лет) и 5 — молодые взрослые пациенты (возрастом от 18 до 21 года), с рефрактерными солидными опухолями, большинство из которых имели первичный диагноз опухоли головного мозга. Все участники исследования отмечали нежелательные реакции, большинство реакций были тяжелыми (степень токсичности ≥3) и включали кардиотоксичность. Наиболее частыми побочными реакциями были токсические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта, нейтропения, повышенная усталость, повышение уровня АЛТ. Риск нежелательных реакций на лекарственный препарат со стороны сердца оказался выше у детей, которые ранее получали облучение области сердца и антрациклины, по сравнению с теми детьми, которые не получали такого лечения. Для группы пациентов, которым ранее не применяли антрациклины или которые не получали облучения области сердца, было установлено максимально переносимую дозу.

Адъювантная терапия НКК

Безопасность сунитиниба оценивалась в S-TRAC, рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором пациенты, которые перенесли нефрэктомию при НКК, получали сунитиниб по 50 мг в день по графику 4/2 (n = 306) или плацебо (n = 304). Средняя продолжительность лечения составила 12,4 месяца (диапазон: 0,13 — 14,9) для сунитиниба и 12,4 месяца (диапазон: 0,03 — 13,7) для плацебо. Отмена препарата из-за побочной реакции произошла у 28% пациентов, которые получали сунитиниб. Побочные реакции, которые привели к отмене препарата у >2% пациентов, включают долонно-подошвенный синдром и усталость/астению. Перерыв в применении лекарственного средства наблюдался у 54%, а снижение дозы — у 46% пациентов, которые получали сунитиниб.

Побочные реакции 4 степени у пациентов, которые получали сунитиниб, включали долонно-подошвенный синдром (1%), усталость (<1%), боль в животе (<1%), стоматит (<1%) и пирексию (<1%). Изменения в лабораторных показателях 3–4 степени, которые возникали у ≥2% пациентов, которые получали сунитиниб, включали нейтропению (13%), тромбоцитопению (5%), лейкопению (3%), лимфопению (3%), повышенную аланинаминотрансферазу (2%), повышенную аспартатаминотрансферазу (2%), гипергликемию (2%) и гиперкалиемию (2%).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного препарата имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного препарата. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного препарата через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по посредством: https://aisf.dec.gov.ua/

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 капсул в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Шилпа Медикэа Лимитед / Shilpa Medicare Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Юнит 4, Фармацевтические формуляции СЕЗ, Площадка от S-20 до S-26, Фарма СЕЗ, TSIIC, Зеленый промышленный парк, Полепалли, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Индия / Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahabubnagar, Telangana, 509301, India.