ІНОЗИН ПРАНОБЕКС

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ФЕНТАВЕРА 12 мкг/час, ФЕНТАВЕРА 25 мкг/час, ФЕНТАВЕРА 50 мкг/час, ФЕНТАВЕРА 75 мкг/час, ФЕНТАВЕРА 100 мкг/час (FENTAVERA^®12 µг/час, FENTAVERA^®25 µг/час, FENTAVERA^®50 µг/час, FENTAVERA^®75 µг/час, FENTAVERA^®100 µг/час)

Состав

активное вещество: фентанил; Фентавера 12 мкг/час: 1 пластырь трансдермальный размером 4,25 см²содержит фентанила 2,55 мг с выпуском 12,5 мкг фентанила в час; Фентавера 25 мкг/час: 1 пластырь трансдермальный размером 8,5 см²содержит фентанила 5,1 мг с выпуском 25 мкг фентанила в час; Фентавера 50 мкг/час: 1 пластырь трансдермальный размером 17 см²содержит фентанила 10,2 мг с выпуском 50 мкг фентанила в час; Фентавера 75 мкг/час: 1 пластырь трансдермальный размером 25,5 см²содержит фентанила 15,3 мг с выпуском 75 мкг фентанила в час; Фентавера 100 мкг/час: 1 пластырь трансдермальный размером 34 см²содержит фентанила 20,4 мг с выпуском 100 мкг фентанила в час; вспомогательные вещества: поли(2-этилгексил-акрилат, винилацетат), масляный экстракт листа алоэ вера (соевое масло, альфа-токоферол), эфир канифоли гидрогенизированной, полиэфирная пленка, полиэтилентерефталатная (ПЭТ) пленка с надписом чернилами.

Лекарственная форма

Пластырь трансдермальный.

Основные физико-химические свойства

непрозрачный бесцветный прямоугольный пластырь с округлыми углами и отпечатком на фольге основы: «Фентанил 12 мкг/час» для Фентаверы 12 мкг/час; «Фентанил 25 мкг/час» для Фентаверы 25 мкг/час; «Фентанил 50 мкг/час» для Фентаверы 50 мкг/час; «Фентанил 75 мкг/час» для Фентаверы 75 мкг/час; «Фентанил 100 мкг/час» для Фентаверы 100 мкг/час.

Фармакотерапевтическая группа

Анальгетики. Опиоиды. Производные фенилпиперидина.

Код АТХ N02A B03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Фентанил – опиоидный анальгетик, который взаимодействует преимущественно с м-опиоидным рецептором. Наиболее важные терапевтические эффекты – анальгезия и седация.

Фармакокинетика

Всасывание Фентанил непрерывно всасывается через кожу в течение 72 часов после нанесения пластыря Фентаверы. После наклеивания пластыря Фентаверы фентанил всасывается через кожу, а депо фентанила концентрируется в верхних слоях кожи. Затем фентанил попадает в системный кровоток. Полимерная матрица и распространение фентанила через слои кожи обеспечивают относительно постоянную скорость выпуска. Разница между концентрациями фентанила в пластыре и в коже приводит к выпуску лекарственного средства. Средняя биодоступность фентанила при трансдермальном применении составляет 92 %. После первой апликации пластыря Фентаверы сывороточная концентрация фентанила увеличивается постепенно, достигая стационарного состояния между 12 и 24 часами после прикрепления пластыря, и остается относительно постоянной в течение остальных 72-часовых периодов апликации. К концу второго 72-часового периода апликации концентрация в сыворотке крови достигает равновесного состояния, которое поддерживается с помощью последующих апликаций пластыря того же дозирования. В результате накопления значения площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) в течение интервала между применениями в равновесном состоянии примерно на 40 % выше, чем после одноразового применения. Достижение и поддержание постоянной концентрации в сыворотке крови определяется индивидуальной проникностью кожи у пациента и клиренсом фентанила в организме. Наблюдалась высокая междуиндивидуальная вариабельность концентрации фентанила в плазме крови.

Фармакокинетическая модель позволяет предположить, что сывороточные концентрации фентанила могут увеличиваться на 14 % (диапазон 0-26 %), если новый пластырь используется через 24 часа вместо рекомендуемого интервала 72 часа.

Повышение температуры кожи может увеличить абсорбцию фентанила при трансдермальном применении (см. раздел «Особенности применения»). Повышение температуры кожи при использовании электрической грелки в месте нанесения пластыря Фентаверы в течение первых 10 часов одноразового нанесения пластыря повышало среднее значение AUC фентанила в 2,2 раза, а среднюю концентрацию в конце периода использования грелки – на 61 %.

Распределение

Фентанил быстро распределяется в различных тканях и органах, на что указывает большой объем распределения (3–10 л/кг после внутривенного применения пациентам). Фентанил накапливается в скелетных мышцах и жировой ткани и медленно выделяется в кровь.

Известно, что в процессе исследования с участием пациентов с онкологическими заболеваниями, которые использовали трансдермальный фентанил, связывание препарата с белками плазмы крови составляло в среднем 95 % (диапазон 77–100 %). Фентанил легко проникает через гематоэнцефалический барьер, плаценту и в грудное молоко.

Биотрансформация

Фентанил является препаратом с высоким клиренсом, он быстро и интенсивно метаболизируется, преимущественно CYP3A4 в печени. Главный метаболит, норфентанил, и другие метаболиты являются неактивными. В коже фентанил, доставленный трансдермально, не метаболизируется. Это было определено в эксперименте с кератиноцитами человека, а также в клинических исследованиях, в которых 92 % дозы, попавшей из пластыря трансдермального, в виде неизмененного фентанила обнаруживалось в системном кровотоке.

Выведение

Период наполовинного выведения фентанила находится в пределах 20–27 часов после 72-часового применения пластыря. В результате непрерывной абсорбции фентанила из кожи после удаления пластыря период наполовинного выведения фентанила при трансдермальном применении примерно в 2–3 раза длиннее, чем после внутривенного применения.

Известно, что в процессе исследований после внутривенного применения средние значения общего клиренса фентанила находились в диапазоне от 34 до 66 л/час. В течение 72 часов внутривенной инфузии фентанила примерно 75 % дозы фентанила выделяется с мочой и примерно 9 % дозы выводится с калом. Выведение происходит преимущественно в виде метаболитов, при этом менее 10 % препарата выводится в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность

Концентрация фентанила в сыворотке крови пропорциональна размеру пластыря Фентаверы. Фармакокинетика трансдермального фентанила не меняется при повторном применении.

Связь фармакокинетики/фармакодинамики

Фармакокинетика фентанила, соотношение между концентрациями фентанила и терапевтическими и побочными эффектами, а также толерантность к опиоидам имеют большую междуиндивидуальную вариабельность. Как минимальная эффективная концентрация, так и токсическая концентрация увеличиваются с повышением толерантности. Таким образом, невозможно установить оптимальный терапевтический диапазон концентрации фентанила. Коррекция индивидуальной дозы фентанила должна основываться на ответе пациента и уровне толерантности. Следует также учитывать период замедленного действия, который составляет 12–24 часа после апликации первого пластыря или после повышения дозы.

Специальные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Данные исследований внутривенного применения фентанила свидетельствуют, что у пациентов пожилого возраста происходит снижение клиренса, удлинение периода наполовинного выведения, также они могут быть более чувствительными к препарату, чем молодые пациенты. В исследовании, проводившемся с трансдермальными пластырями с фентанилом, у здоровых добровольцев пожилого возраста фармакокинетика фентанила существенно не отличалась от таковой у здоровых молодых добровольцев, хотя максимальная концентрация в сыворотке крови была ниже, а средний период наполовинного выведения удлинялся примерно до 34 часов. За пациентами пожилого возраста следует внимательно наблюдать за признаками токсичности фентанила и при необходимости снижать дозу (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек

Ожидается, что влияние почечной недостаточности на фармакокинетику фентанила будет ограничено, поскольку выведение с мочой неизмененного фентанила составляет менее 10 % и нет известных активных метаболитов, выводимых почками. Однако, поскольку влияние почечной недостаточности на фармакокинетику фентанила не оценивалось, рекомендуется проявлять осторожность (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

За состоянием пациентов с нарушениями функции печени следует вести тщательный контроль за появлением признаков токсической действия фентанила и при необходимости снижать дозу (см. раздел «Особенности применения»). Данные о пациентах с циррозом и данные моделирования свидетельствуют о том, что у пациентов с различным уровнем нарушений функции печени, проходивших лечение трансдермальным фентанилом, концентрация фентанила может увеличиваться, а клиренс фентанила может снижаться по сравнению с пациентами без нарушений функции печени. Моделирование свидетельствует, что AUC в равновесном состоянии у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлда–Пью, балл = 8) будет примерно в 1,36 раза больше по сравнению с пациентами без нарушений функции печени (класс А по шкале Чайлда–Пью, балл = 5,5). У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью, балл = 12,5) концентрация фентанила кумулируется с каждой апликацией, что приводит к увеличению AUC (приблизительно в 3,72 раза) в равновесном состоянии.

Дети

Известно, что концентрацию фентанила измеряли у более чем 250 детей в возрасте от 2 до 17 лет, которым применяли пластыри с фентанилом в диапазоне доз от 12,5 до 300 мкг/час. С поправкой на массу тела было установлено, что клиренс (л/час/кг) у детей в возрасте от 2 до 5 лет был примерно на 80 % выше, а у детей в возрасте от 6 до 10 лет – на 25 % выше по сравнению с таким у детей в возрасте от 11 до 16 лет, у которых клиренс подобен таковому у взрослых. Эти выводы были приняты во внимание при определении рекомендаций по дозированию для детей (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики

Показания

Взрослые Продолжительное лечение при тяжелом хроническом боли, который можно адекватно контролировать только при применении опиоидных анальгетиков.

Дети Продолжительное лечение при тяжелом хроническом боли у детей в возрасте от 2 лет, которые уже применяли терапию опиоидами.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любой из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Препарат Фентавера не следует применять в следующих случаях:

• острые или послеоперационные боли, поскольку титрование дозы невозможно в течение короткого срока применения, а также может возникнуть серьезная или опасная для жизни гиповентиляция;
• тяжелая дыхательная недостаточность.

Из-за риска летального подавления дыхания препарат Фентавера противопоказан:

• пациентам, которые не являются опиоидостойкими;
• пациентам с острым или тяжелым бронхоспазмом;
• пациентам с кишечной непроходимостью;
• для лечения боли умеренной степени.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Виды взаимодействий, связанные с фармакодинамикой

Лекарственные средства центральной действия / депрессанты центральной нервной системы (ЦНС), включая алкоголь и наркотические депрессанты ЦНС Одновременное применение лекарственного средства Фентавера с другими депрессантами центральной нервной системы (включая бензодиазепины и другие седативные/снотворные средства, опиоиды, средства для общей анестезии, фенотиазины, транквилизаторы, седативные антигистаминные препараты, алкоголь и наркотические средства, подавляющие ЦНС), миорелаксанты и габапентиновые препараты (габапентин и прегабалин) может привести к подавлению дыхания, артериальной гипотензии, глубокому седативному эффекту, коме или смерти.

Одновременное лечение депрессантами ЦНС и фентанилом следует назначать только пациентам, для которых альтернативные варианты лечения невозможны. Применение любого из этих лекарственных средств одновременно с фентанилом требует особого ухода и наблюдения за пациентом. Дозу и продолжительность такого одновременного приема следует ограничить (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО)

Препарат Фентавера не рекомендуется для применения пациентам, которые требуют одновременного лечения ИМАО. Сообщалось о тяжелой и непредсказуемой взаимодействии с ИМАО, включая усиление действия опиоидов или серотонинергического воздействия. Поэтому препарат Фентавера не следует применять в течение 14 дней после прекращения лечения ИМАО.

Серотонинергические препараты

Одновременное применение фентанила с другими серотонинергическими препаратами, например с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИЗЗС) или ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (ИЗЗСН), или ИМАО может повышать риск серотонинового синдрома, потенциально опасного для жизни состояния, поэтому одновременно применять их следует с осторожностью. Необходимо внимательно наблюдать за пациентом, особенно в начале лечения и во время коррекции дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение с смешанными агонистами/антагонистами опиоидов

Одновременное применение бупренорфина, налбуфина или пентазоцина не рекомендуется. Они имеют высокую сродность с опиоидными рецепторами с относительно низкой внутренней активностью, поэтому частично антагонизируют анальгетический эффект фентанила и могут вызвать симптомы отмены у опиоидзависимых пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Виды взаимодействий, связанные с фармакокинетикой

Ингибиторы ферментов цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4)

Фентанил – вещество с высоким клиренсом, которое быстро и интенсивно метаболизируется, главным образом цитохромом CYP 3A4.

Одновременное применение трансдермального пластыря с фентанилом и ингибиторов цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) может привести к увеличению концентрации фентанила в плазме крови, что может усилить или продлить как терапевтическую, так и побочные реакции и вызвать серьезное подавление дыхания.

Ожидается, что степень взаимодействия с сильными ингибиторами CYP3A4 будет больше, чем со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A4. Сообщалось о случаях тяжелого подавления дыхания после одновременного применения ингибиторов CYP3A4 с трансдермальным фентанилом, включая летальный случай после одновременного применения с умеренным ингибитором CYP3A4. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 и фентанила не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает повышенный риск возникновения побочных реакций. Пластырь Фентавера не рекомендуется применять в течение 2 дней после прекращения лечения ингибитором CYP3A4 и перед апликацией первого пластыря Фентавера. Однако продолжительность подавления дыхания может быть различной, и для некоторых ингибиторов CYP3A4 с длительным периодом наполовинного выведения, например для амиодарона, или для таких зависящих от времени ингибиторов как эритромицин, иделалисиб, никардипин и ритонавир, может быть необходим более длительный период времени. Поэтому перед наклеиванием первого пластыря Фентавера следует ознакомиться с инструкцией для медицинского применения лекарственного средства – ингибитора CYP3A4 – относительно его периода наполовинного выведения и продолжительности подавляющего эффекта. Пациенту, который получает лечение фентанилом, следует подождать как минимум 1 неделю после снятия последнего пластыря перед началом терапии ингибитором CYP3A4. Если невозможно избежать одновременного применения фентанила и CYP3A4, следует обеспечить тщательный контроль за возникновением симптомов повышенных или продленных терапевтических эффектов и побочных реакций фентанила (в частности, подавления дыхания). Кроме того, при необходимости следует уменьшить дозу или прекратить применение фентанила (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Индукторы ферментов цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4)

Одновременное применение индукторов CYP3A4 может привести к снижению концентрации фентанила в плазме крови и уменьшению терапевтической эффективности. Рекомендуется проявлять осторожность при одновременном применении индукторов CYP3A4 и пластыря Фентавера. Может возникнуть необходимость увеличения дозы фентанила или перехода на другой обезболивающий препарат. Перед прекращением одновременного применения индукторов CYP3A4 следует обеспечить снижение дозы фентанила и тщательный контроль. После прекращения лечения индукторами CYP3A4 их эффект постепенно снижается, в результате чего возможно увеличение концентрации фентанила в плазме крови, что может привести к усилению или продлению терапевтической и побочных реакций, включая тяжелое подавление дыхания. В таких случаях за пациентом необходим особый контроль до достижения стабильного эффекта от лекарственного средства. Такие активные вещества, как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и рифампицин (этот список не является исчерпывающим), могут привести к снижению концентрации фентанила в плазме крови.

Дети

Исследования взаимодействия проводились с участием взрослых пациентов.

Особенности применения

Пациенты, у которых возникли серьезные побочные реакции, после удаления пластыря должны находиться под наблюдением не менее 24 часов или дольше в зависимости от клинических симптомов. Сывороточная концентрация фентанила снижается постепенно и через 20-27 часов достигает примерно 50 % от начального уровня.

Пациентов и лиц, которые за ними ухаживают, следует проинформировать, что пластырь Фентавера содержит активное вещество в количестве, которое может быть летальным, особенно для детей. Поэтому пластыри следует хранить в недоступном для детей месте как до, так и после использования.

Из-за рисков, в частности летальных последствий, связанных с случайным приемом, ненадлежащим применением и злоупотреблением, пациентам и лицам, которые ухаживают за ними, следует рекомендовать хранить пластырь Фентавера в безопасном и надежном месте, недоступном для других.

Пациенты, которым ранее не применяли терапию опиоидами, и которые не переносят опиоиды Применение фентанила пациентам, которым ранее не применяли терапию опиоидами, очень редко было связано с значительным подавлением дыхания и/или летальным последствием при применении фентанила как начальной терапии, особенно у пациентов, у которых боль не была вызвана онкологическими заболеваниями. Возможность тяжелой или опасной для жизни гиповентиляции существует даже тогда, когда применяется самая маленькая доза фентанила как начальная терапия, пациентам, которые ранее не проходили лечение опиоидами, особенно пациентам пожилого возраста и пациентам с нарушениями функции печени или почек. Тенденция развития толерантности различна для разных пациентов. Фентанил рекомендуется применять пациентам, у которых наблюдается толерантность к опиоидам (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Подавление дыхания Поскольку при применении пластыря Фентавера у некоторых пациентов может возникать значительное подавление дыхания, за пациентами следует наблюдать за возникновением этого эффекта. Подавление дыхания может сохраняться после удаления пластыря. Частота подавления дыхания увеличивается с увеличением дозы фентанила (см. раздел «Передозировка»).

Опиоиды могут вызывать нарушения дыхания, связанные со сном, включая центральное апное во сне (ЦАС) и гипоксемию, связанную со сном. Употребление опиоидов увеличивает риск развития ЦАС в зависимости от дозы. У пациентов с ЦАС следует рассмотреть возможность снижения общей дозы опиоидов.

Риск одновременного применения депрессантов ЦНС, включая седативные препараты, такие как бензодиазепины или родственные препараты, алкоголь, а также наркотические лекарственные средства, подавляющие ЦНС Одновременное применение фентанила и седативных препаратов, таких как бензодиазепины или родственные препараты, алкоголь, а также наркотические лекарственные средства, подавляющие ЦНС, может привести к седации, подавлению дыхания, коме и летальному последствию. Из-за этого риска одновременное назначение таких седативных препаратов показано только тем пациентам, для которых нет альтернативных вариантов лечения. Однако, если одновременное назначение фентанила и седативных препаратов считается необходимым, следует применять минимальную эффективную дозу в течение самого короткого периода. Пациенты должны находиться под тщательным контролем с целью выявления признаков и симптомов подавления дыхания и седации. В связи с этим настоятельно рекомендуется информировать о этих симптомах пациентов и лиц, которые ухаживают за ними (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Хроническая болезнь легких У пациентов с хронической обструктивной или другой болезнью легких фентанил может вызывать более тяжелые неблагоприятные реакции. У таких пациентов опиоиды могут снижать активность дыхательного центра и увеличивать сопротивление дыхательных путей.

Долгосрочный эффект лечения и толерантность Толерантность к обезболивающим эффектам, гипералгезия, физическая зависимость и психологическая зависимость могут развиваться у всех пациентов при повторном применении опиоидов, тогда как при некоторых побочных эффектах, таких как запор, вызванный опиоидами, развивается неполная толерантность. В частности, у пациентов с хроническим незлокачественным болью сообщалось, что они не могут чувствовать значительного уменьшения интенсивности боли в результате постоянного лечения опиоидами во время долгосрочного лечения. Во время лечения между врачом и пациентом должен быть постоянный контакт для оценки необходимости продолжения лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Когда решено, что польза от продолжения терапии отсутствует, следует постепенно снижать дозу для избежания симптомов отмены.

Пациентам, которые имеют физическую зависимость от опиоидов, не следует внезапно прекращать применение пластыря Фентавера. При внезапном прекращении терапии или снижении дозы может развиться синдром отмены.

Были сообщения о том, что внезапное прекращение применения фентанила у пациентов, которые имеют физическую зависимость от опиоидов, приводило к развитию тяжелых симптомов отмены и неконтролируемого боли (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Когда пациент больше не нуждается в терапии, целесообразно постепенно снижать дозу, чтобы минимизировать симптомы отмены. Снижение высокой дозы может длиться от нескольких недель до нескольких месяцев.

Синдром отмены опиоидов характеризуется некоторыми или всеми из перечисленных ниже симптомов: беспокойство, слезотечение, ринорея, зевание, потливость, озноб, миалгия, мидриаз и тахикардия. Также могут возникать другие симптомы, включая раздражительность, возбуждение, тревогу, гиперкинез, тремор, слабость, бессонницу, анорексию, спазмы в брюшной полости, тошноту, рвоту, диарею, повышение артериального давления, увеличение частоты дыхания или сердечных сокращений.

Расстройство применения опиоидов (зависимость и злоупотребление) При повторном применении фентанила может развиться расстройство применения опиоидов (РЗО). Более высокая доза и более длительная продолжительность лечения опиоидами может повысить риск развития РЗО. Злоупотребление или неправильное применение пластыря Фентавера может привести к передозировке и/или летальному последствию. Пациенты с личным или семейным анамнезом (родители, братья или сестры) расстройства употребления наркотических веществ, современные потребители табака или пациенты с личным анамнезом других расстройств психического здоровья (например, большая депрессия, тревога и расстройства личности) имеют больший риск развития РЗО.

До начала лечения фентанилом и во время лечения необходимо согласовать с пациентом цели лечения и план прекращения лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). До и во время лечения пациента также следует проинформировать о рисках и признаках РЗО. Если эти признаки возникают, пациентам следует порекомендовать обратиться к своему врачу.

Пациентов, которые получают опиоиды, следует контролировать на наличие признаков РЗО, таких как поведение, связанное с поиском препарата (например, слишком ранние просьбы о повторном применении препарата), особенно пациентов с повышенным риском. Это включает обзор сопутствующих опиоидов и психоактивных препаратов (таких как бензодиазепины). Для пациентов с признаками и симптомами РЗО следует рассмотреть возможность консультации специалиста по наркологии. Если планируется прекращение приема опиоидов, см. раздел «Особенности применения».

Нарушения со стороны ЦНС, включая повышенное внутричерепное давление Фентанил следует применять с осторожностью пациентам, которые могут иметь повышенную чувствительность к повышению содержания СО2, например, в случае повышенного внутричерепного давления, нарушения сознания или комы. Пациентам с опухолями мозга пластырь Фентавера следует применять с осторожностью.

Нарушения со стороны сердца Фентанил может вызывать брадикардию, поэтому пациентам с брадиаритмией пластырь Фентавера следует применять с осторожностью.

Артериальная гипотонзия Опиоиды могут вызывать артериальную гипотонзию, особенно у пациентов с острой гиповолемией. Учитывая это, перед началом лечения трансдермальным пластырем с фентанилом следует провести коррекцию симптоматической гипотонзии и/или гиповолемии.

Нарушения функции печени Поскольку фентанил метаболизируется до неактивных метаболитов в печени, нарушения функции печени могут привести к замедлению их элиминации. Если пациенты с нарушениями функции печени применяют фентанил, за ними следует внимательно наблюдать для выявления признаков токсичности фентанила и при необходимости снижать дозу (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Нарушения функции почек Несмотря на то, что нарушения функции почек, как ожидается, не повлияют на выведение фентанила в клинически значимых количествах, рекомендуется проявлять осторожность, поскольку фармакокинетику фентанила не оценивали у данной категории пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»). Лечение фентанилом следует начинать только тогда, когда польза превышает риск. Если пациенты с нарушениями функции почек применяют пластырь Фентавера, за ними следует внимательно наблюдать за возникновением признаков токсической реакции фентанила и при необходимости снижать дозу препарата. Дополнительные ограничения касаются пациентов с нарушениями функции почек, которые ранее не проходили лечение опиоидами (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гипертермия/использование внешнего тепла При повышении температуры кожи концентрация фентанила может увеличиваться. Поэтому за пациентами с гипертермией следует внимательно наблюдать за побочными реакциями. Дозу фентанила при необходимости следует скорректировать. Возможно, зависит от температуры увеличение выпуска фентанила из пластыря, что может привести к передозировке и летальному последствию. Все пациенты должны избегать воздействия внешнего источника тепла, например, электрогрелки, электрической подушки, матраса с горячей водой, лампы для обогрева или загара, интенсивных солнечных ванн, горячей водяной грелки, сауны, длительной горячей ванны или горячего джакузи, на место прикрепления пластыря Фентавера.

Серотониновый синдром Рекомендуется проявлять осторожность, если фентанил применять одновременно с препаратами, которые влияют на серотонинергическую нейротрансмиттерную систему.

Развитие потенциально опасного для жизни серотонинового синдрома возможно в случае одновременного применения серотонинергических препаратов, например СИЗЗС и СИЗЗСН, и препаратов, которые нарушают метаболизм серотонина (в частности, ИМАО), в т. ч. в случае применения в пределах рекомендованной дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Серотониновый синдром может характеризоваться одним или несколькими из следующих проявлений: изменения психического состояния (например, ажитация, галлюцинации, кома), расстройства вегетативной нервной системы (например, тахикардия, перепады артериального давления, гипертермия), нейромышечные нарушения (например, гиперрефлексия, дизкоординация, ригидность) и/или симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (например, тошнота, рвота, диарея).

Если подозревается развитие серотонинового синдрома, необходимо решить вопрос о быстром прекращении применения трансдермального пластыря Фентавера.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Ингибиторы CYP3A4 Одновременное применение пластыря Фентавера с ингибиторами цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) может привести к увеличению концентрации фентанила в плазме крови, что может усилить или продлить как терапевтическую, так и побочные реакции и вызвать серьезное подавление дыхания. Поэтому одновременное применение трансдермальной формы фентанила и ингибиторов CYP3A4 не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает повышенный риск возникновения побочных реакций. Пластырь Фентавера не рекомендуется применять в течение 2 дней после прекращения лечения ингибитором CYP3A4 и перед апликацией первого пластыря Фентавера. Однако продолжительность подавления дыхания может быть различной, и для некоторых ингибиторов CYP3A4 с длительным периодом наполовинного выведения, например, для амиодарона, или для таких зависящих от времени ингибиторов, как эритромицин, иделалисиб, никардипин и ритонавир, может быть необходим более длительный период времени. Поэтому перед наклеиванием первого пластыря Фентавера следует ознакомиться с инструкцией для медицинского применения лекарственного средства – ингибитора CYP3A4 – относительно его периода наполовинного выведения и продолжительности подавляющего эффекта. Пациенту, который получает лечение фентанилом, следует подождать как минимум 1 неделю после снятия последнего пластыря перед началом терапии ингибитором CYP3A4. Если невозможно избежать одновременного применения фентанила и CYP3A4, следует обеспечить тщательный контроль за возникновением симптомов повышенных или продленных терапевтических эффектов и побочных реакций фентанила (в частности, подавления дыхания). Кроме того, при необходимости следует уменьшить дозу или прекратить применение фентанила (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Случайное применение пластыря Случайное наклеивание пластыря с фентанилом человеку, которому он не назначен (особенно ребенку), во время совместного пребывания в постели или в случае тесного физического контакта с носителем пластыря может привести к передозировке опиоидами. В случае случайного перенесения пластыря следует немедленно удалить его с кожи (см. раздел «Передозировка»).

Пациенты пожилого возраста Данные исследований внутривенного применения фентанила свидетельствуют, что пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительными к препарату, чем молодые пациенты. У пациентов пожилого возраста клиренс фентанила ниже, а период наполовинного выведения длиннее. Если пациенты пожилого возраста применяют пластырь Фентавера, следует внимательно наблюдать за ними за признаками токсичности фентанила, за потребностью доза препарата должна быть снижена.

Желудочно-кишечный тракт Опиоиды повышают тонус и снижают пропульсивную перистальтику гладких мышц желудочно-кишечного тракта. Последствием является продленный время пасажа желудочно-кишечным трактом, что может объяснить возникновение запоров при применении фентанила. Пациентов необходимо информировать о мерах, чтобы предотвратить запор, и рекомендовать профилактическое применение слабительных средств. Особой осторожности следует придерживаться у больных с хроническим запором. В случае подозрения на паралитическую непроходимость применение Фентаверы следует прекратить.

Пациенты с миастенией гравис Могут возникать неэпилептические миоклонические реакции. Пациентам на миастению гравис следует проявлять осторожность.

Одновременное применение со смешанными агонистами/антагонистами опиоидов Одновременное применение бупренорфина, налбуфина или пентазоцина не рекомендуется (также см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети Пластырь Фентавера не следует применять детям, которым ранее не применяли опиоиды (см. раздел «Способ применения и дозы»). Существует возможность серьезной или опасной для жизни гиповентиляции, несмотря на назначенную дозу трансдермального пластыря Фентавера.

Не изучали применение пластыря Фентавера у детей в возрасте до 2 лет. Пластырь Фентавера следует назначать только детям с толерантностью к опиоидам в возрасте от 2 лет (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пластырь Фентавера не применять детям в возрасте до 2 лет.

Для предотвращения случайного проглатывания детьми следует проявлять осторожность, выбирая место для прикрепления пластыря Фентавера, и тщательно контролировать прикрепление пластыря.

Передозировка

Симптомы и признаки

Проявления передозировки фентанилом являются продолжением его фармакологических действий, наиболее серьезным эффектом является подавление дыхания. Токсическая лейкоэнцефалопатия также наблюдалась при передозировке фентанилом.

Лечение

В случае подавления дыхания пластырь Фентавера следует немедленно удалить, а пациента необходимо вербальным или физическим путем побудить к дыханию. Специфический антагонист, например, налоксон, можно применять, но подавление дыхания может сохраняться дольше, чем действие опиоидного антагониста. Интервал между внутривенными введениями доз антагониста необходимо тщательно выбирать из-за возможности повторной наркотизации после удаления пластыря; может быть необходимо повторное применение или непрерывная инфузия налоксона. Внезапная боль и высвобождение катехоламинов может быть следствием введения антагониста.

Если это оправдано клинической ситуацией, необходимо установить и поддерживать свободную проходимость дыхательных путей, возможно, введением орофарингеальной или эндотрахеальной трубки. Необходимо поддерживать нормальную температуру тела и потребление жидкости.

Если возникает тяжелая или постоянная гипотонзия, следует учитывать возможность гиповолемии и лечить это состояние соответствующей инфузионной терапией.

Побочные реакции

Известно, что безопасность фентанила оценивалась у 1565 взрослых и 289 детей, которые участвовали в 11 клинических испытаниях применения препарата для лечения хронической боли, как связанной, так и не связанной с онкологическими заболеваниями. Каждый участник исследования получил хотя бы одну дозу лекарственного средства. На основе объединенных данных по безопасности наиболее часто (≥10 % случаев) сообщали о следующих побочных реакциях (с % частотой): тошнота (35,7 %), рвота (23,2 %), запор (23,1 %), сонливость (15,0 %), головокружение (13,1 %), головная боль (11,8 %).

Побочные реакции, о которых сообщали во время этих клинических исследований и в течение постмаркетингового наблюдения, перечислены ниже.

Побочные реакции распределены по системам органов и сгруппированы по частоте: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно установить частоту по имеющимся данным).

Со стороны иммунной системы: часто – гиперчувствительность; частота неизвестна – анафилактический шок, анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна – андрогенная недостаточность.

Со стороны обмена веществ и алиментарных нарушений: часто – анорексия.

Психические расстройства: часто – бессонница, депрессия, тревога, спутанность сознания, галлюцинации; нечасто – возбуждение, дезориентация, эйфория; частота неизвестна – делирий, медикаментозная зависимость.

Со стороны нервной системы: очень часто – сонливость, головокружение, головная боль; часто – тремор, парестезия; нечасто – гипестезия, судороги (включая клонические судороги и большой судорожный приступ), амнезия, подавление сознания, потеря сознания.

Со стороны органов зрения: нечасто – размытое зрение; редко – мидриаз.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто – вертиго.

Со стороны сердца: часто – тахикардия, прискоренное сердцебитие; нечасто – брадикардия, цианоз.

Со стороны сосудов: часто – артериальная гипертензия; нечасто – артериальная гипотонзия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – одышка; нечасто – подавление дыхания, респираторный дистресс-синдром; редко – апное, гиповентиляция; частота неизвестна – брадипное.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, рвота, запор; часто – диарея, сухость во рту, боль в животе, боль в верхней части живота, диспепсия; нечасто – кишечная непроходимость, дисфагия; редко – частичная кишечная непроходимость.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – гипергидроз, зуд, высыпания, эритема; нечасто – экзема, аллергический дерматит, кожные реакции, дерматит, контактный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – спазмы мышц; нечасто – судороги мышц.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто – задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто – усталость, периферический отек, астения, недомогание, чувство холода; нечасто – реакция в месте применения, гриппоподобное состояние, чувство изменения температуры тела, повышенная чувствительность в месте применения, синдром отмены, пирексия*; редко – дерматит в месте применения, экзема в месте применения; частота неизвестна – толерантность.

*Частоту (нечасто) определили на основе анализа заболеваемости в процессе клинических исследований у взрослых пациентов и детей, у которых боль не была вызвана онкологическими заболеваниями.

Лекарственное средство Фентавера содержит соевое масло В очень редких случаях соевое масло может вызывать аллергические реакции.

Дети Безопасность фентанила оценивалась у 289 педиатрических пациентов (< 18 лет), которые участвовали в 3 клинических испытаниях для лечения хронической или непрерывной боли злокачественного или доброкачественного происхождения. Эти пациенты получили хотя бы одну дозу фентанила. Профиль нежелательных явлений у детей и подростков, которые применяли трансдермальные пластыри с фентанилом, был подобен таковому у взрослых. Не выявлено рисков у детей, кроме тех, которые ожидались при применении опиоидов для снижения боли, связанной с тяжелой болезнью. Не выявлено характерного для детей риска, ассоциируемого с фентанилом, при применении детям в возрасте от 2 лет по показаниям. Очень частыми нежелательными явлениями, о которых сообщали в педиатрических клинических исследованиях, были головная боль (16,3 %), рвота (33,9 %), тошнота (23,5 %), запор (13,5 %), диарея (12,8 %) и зуд (12,8 %).

Толерантность Толерантность может развиваться при повторном применении.

Медикаментозная зависимость Повторное применение фентанила может привести к медикаментозной зависимости, даже в терапевтических дозах. Риск развития медикаментозной зависимости может варьироваться в зависимости от индивидуальных факторов риска пациента, дозирования и продолжительности лечения опиоидами (см. раздел «Особенности применения»).

Симптомы отмены опиоидов (тошнота, рвота, диарея, тревога и тремор) возможны у некоторых пациентов после перевода с предыдущего опиоидного анальгетика на фентанил или при внезапном прекращении терапии (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Очень редко были сообщения о новорожденных с неонатальным синдромом отмены, матери которых постоянно применяли фентанил в период беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Сообщали о случаях развития серотонинового синдрома при одновременном применении фентанила с серотонинергическими препаратами (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Чтобы предотвратить ухудшение адгезивных свойств пластыря, не следует применять на участок кожи, куда будет прикрепляться пластырь, кремы, масла, лосьоны или пудру.

Упаковка

По 1 пластырю трансдермальному в саше с функцией защиты от открывания детьми; по 5 саше в картонной коробке с контролем первого открытия.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Асино АГ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Леопольдштрассе 115, 80804 Мюнхен, Германия.