NORMOLAKT

INSTRUÇÕES para aplicações médicas do medicamento BETMIGA

Composição

substância ativa: mirabegrona; 1 comprimido contém 25 mg ou 50 mg de mirabegrona; excipientes: macrogol 8000, macrogol 2000000, hidroxipropilcelulose, butil-hidroxitolueno (E 321), estearato de magnésio; revestimento: para comprimidos de 25 mg – Opadry 03F43159 (hipromelose, macrogol 8000, óxido de ferro amarelo (E 172), óxido de ferro vermelho (E 172)); para comprimidos de 50 mg – Opadry 03F42192 (hipromelose, macrogol 8000, óxido de ferro amarelo (E 172)).

Forma farmacêutica

Comprimidos de ação prolongada.

Propriedades físico-químicas

Comprimidos de 25 mg – comprimido oval, bicôncavo, revestido, cor marrom, com gravação "325" e logotipo da empresa "Astellas" em um lado; comprimidos de 50 mg – comprimido oval, bicôncavo, revestido, cor amarela, com gravação "355" e logotipo da empresa "Astellas" em um lado.

Grupo farmacoterapêutico

Medicamentos utilizados em urologia. Medicamentos para tratamento de urgência para urinar e incontinência urinária. Código ATC G04B D12.

Propriedades farmacológicas

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

A mirabegrona é um agente seletivo potente dos receptores beta-3-adrenérgicos. Sob a ação da mirabegrona, ocorre relaxamento dos músculos lisos da bexiga urinária em animais e em tecidos humanos isolados, aumento da concentração de monofosfato de adenosina cíclica (cAMP) nos tecidos da bexiga urinária de animais e efeito relaxante na bexiga urinária em um modelo funcional de bexiga urinária de animais.

A mirabegrona aumenta o volume médio de urina na micção e diminui a frequência de micção sem reduzir a contração dos músculos da bexiga urinária fora da micção, sem afetar a pressão ou o volume residual de urina na bexiga urinária em um modelo de bexiga urinária hiperativa de animais. Em modelos de bexiga urinária de animais, a mirabegrona mostrou diminuição da frequência de micção. Esses resultados mostram que a mirabegrona melhora a função de retenção de urina estimulando os receptores beta-3-adrenérgicos nos músculos da bexiga urinária.

Farmacocinética

Absorção

Após administração oral em voluntários saudáveis, a mirabegrona é absorvida no sangue e atinge a concentração máxima no plasma (Cmax) em 3-4 horas após a administração. A biodisponibilidade absoluta aumenta de 29% para 35% após o aumento da dose de 25 mg para 50 mg. Nesse intervalo de doses, os valores médios de Cmax e AUC aumentaram mais do que proporcionalmente. Na população geral de homens e mulheres, com o dobro da dose de mirabegrona de 50 mg para 100 mg, houve aumento de Cmax e AUCtau em aproximadamente 2,9 e 2,6 vezes, respectivamente, enquanto o quadruplo da dose de mirabegrona de 50 mg para 200 mg resultou em aumento de Cmax e AUCtau em aproximadamente 8,4 e 6,5 vezes. A concentração estável é alcançada em 7 dias (administração uma vez ao dia). Após administração múltipla uma vez ao dia, a concentração de mirabegrona no plasma no estado de equilíbrio é aproximadamente duas vezes maior do que após administração de dose única.

Características clínicas

Indicações

Tratamento sintomático de urgência para urinar, aumento da frequência de micção e/ou incontinência urinária em pacientes adultos com síndrome da bexiga urinária hiperativa (SBH).

Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes. Hipertensão arterial não controlada grave (pressão arterial sistólica ≥ 180 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 110 mmHg).

Interações com outros medicamentos e outras interações

Dados de estudos in vitro

A mirabegrona é transportada e metabolizada por várias vias. A mirabegrona é substrato do citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butirilcolinesterase, uridina difosfato-glucuronosiltransferase (UGT), transportador de glicoproteína P (P-gp) e transportadores de catiões orgânicos (OCT) OCT1, OCT2 e OCT3. Estudos de mirabegrona utilizando microssomos de fígado humano e enzimas CYP humanas recombinantes mostraram que a mirabegrona é um inibidor moderado dependente do tempo de CYP2D6 e um inibidor fraco de CYP3A. A mirabegrona em concentrações altas inibiu o transporte de medicamentos mediado por glicoproteína P.

Dados de estudos in vivo

Polimorfismo CYP2D6

O polimorfismo genético CYP2D6 tem um impacto mínimo na concentração média de mirabegrona no plasma (ver seção "Propriedades farmacocinéticas").

Não se espera e não foi investigada a interação da mirabegrona com um inibidor conhecido de CYP2D6. Em pacientes que tomam inibidores de CYP2D6 e pacientes com metabolismo lento de CYP2D6, não há necessidade de ajuste da dose de mirabegrona.

Interações com medicamentos

O efeito da administração concomitante de medicamentos na farmacocinética da mirabegrona e o efeito da mirabegrona na farmacocinética de outros medicamentos foram investigados após administração de dose única e múltipla. A maioria das interações medicamentosas foi estudada com a mirabegrona em dose de 100 mg, administrada como comprimidos de liberação controlada (OCAS). Nos estudos de interação da mirabegrona com metoprolol e metformina, a mirabegrona foi administrada em forma de liberação imediata (IR) em dose de 160 mg. Não se espera interação medicamentosa clinicamente significativa entre a mirabegrona e medicamentos que inibam, induzem ou são substrato ou transportador de um dos enzimas CYP, com exceção do efeito inibidor da mirabegrona no metabolismo de substratos de CYP2D6.

Efeito sobre inibidores de enzimas

Em voluntários saudáveis, na presença de cetoconazol, um inibidor forte de CYP3A/P-glicoproteína, os parâmetros de exposição da mirabegrona (AUC) aumentaram 1,8 vezes. Quando administrada com inibidores de CYP3A e/ou P-glicoproteína, não é necessário ajuste da dose do medicamento Betmiga. No entanto, para pacientes com insuficiência renal de leve a moderada (TFG de 30 a 89 mL/min/1,73 m2) ou com insuficiência hepática de leve (classe A da escala de Child-Pugh), quando administrada com inibidores fortes de CYP3A, como itraconazol, cetoconazol, ritonavir e claritromicina, a dose recomendada é de 25 mg uma vez ao dia, independentemente da ingestão de alimentos (ver seção "Posologia e administração"). Quando administrada com inibidores fortes de CYP3A, não é recomendada a administração do medicamento Betmiga a pacientes com insuficiência renal grave (TFG de 15 a 29 mL/min/1,73 m2) ou com insuficiência hepática de moderada (classe B da escala de Child-Pugh) (ver seções "Posologia e administração" e "Advertências e precauções").

Efeito sobre indutores de enzimas

Substâncias que são indutores de CYP3A ou P-glicoproteína reduzem a concentração de mirabegrona no plasma. Quando administrada com rifampicina ou outros indutores de CYP3A em doses terapêuticas ou P-glicoproteína, não é necessário ajuste da dose de mirabegrona.

Efeito da mirabegrona sobre substratos de CYP2D6

Em voluntários saudáveis, a mirabegrona inibe moderadamente a CYP2D6, cuja atividade é restaurada após 15 dias após a interrupção da administração da mirabegrona. A administração diária de mirabegrona em forma de liberação imediata resultou em aumento de Cmax e AUC do metoprolol administrado uma vez ao dia em 90% e 229%, respectivamente. A administração diária de mirabegrona resultou em aumento de Cmax em 79% e AUC da desipramina em 241% quando administrada uma vez ao dia.

Deve-se ter cautela quando se administra mirabegrona concomitantemente com medicamentos com índice terapêutico estreito e forte efeito sobre o metabolismo de CYP2D6, como tioridazina, antiarrítmicos de classe 1C (por exemplo, com flecainida, propafenona) e antidepressivos tricíclicos (por exemplo, com imipramina, desipramina). Também deve-se ter cautela ao administrar mirabegrona concomitantemente com substratos de CYP2D6 que requerem titulação da dose.

Efeito da mirabegrona sobre transportadores de enzimas

A mirabegrona é um inibidor fraco de P-glicoproteína (P-GP). Quando se administra digoxina em voluntários saudáveis, a mirabegrona pode aumentar os parâmetros de Cmax e AUC em 29% e 27%, respectivamente. Para pacientes que iniciam concomitantemente o medicamento Betmiga e digoxina, deve-se prescrever a dose mais baixa de digoxina. Para obter o efeito clínico desejado, é necessário controlar a concentração de digoxina no sangue e titular a dose de digoxina. Deve-se considerar o potencial de inibição de P-glicoproteína pela mirabegrona quando se administra o medicamento Betmiga concomitantemente com medicamentos sensíveis ao substrato de P-GP, como dabigatrana.

Outras interações

Não foram observadas interações clinicamente significativas da mirabegrona quando administrada concomitantemente em doses terapêuticas com solifenacina, tamsulosina, varfarina, metformina ou com anticoncepcionais orais combinados que contenham etinilestradiol e levonorgestrel. Não é necessário ajuste da dose.

O aumento do efeito da mirabegrona quando administrada concomitantemente com outros medicamentos pode se manifestar como aumento da frequência cardíaca.

Advertências e precauções

Insuficiência renal

Não foi investigada a administração do medicamento Betmiga em pacientes com estágio terminal de insuficiência renal (TFG < 15 mL/min/1,73 m2 ou pacientes que necessitam de hemodiálise), portanto, o medicamento não é recomendado para esses pacientes (ver seções "Advertências e precauções", "Propriedades farmacocinéticas").

Existem dados limitados sobre a administração do medicamento Betmiga em pacientes com insuficiência renal grave (TFG de 15 a 29 mL/min/1,73 m2); com base nos estudos de farmacocinética (ver seção "Propriedades farmacocinéticas"), é recomendada a redução da dose para 25 mg. O medicamento Betmiga não é recomendado para pacientes com insuficiência renal grave (TFG de 15 a 29 mL/min/1,73 m2) quando administrado concomitantemente com inibidores fortes de CYP3A (ver seção "Interações com outros medicamentos e outras interações").

Insuficiência hepática

Não foi investigada a administração do medicamento Betmiga em pacientes com insuficiência hepática grave (classe C da escala de Child-Pugh), portanto, o medicamento não é recomendado para esses pacientes. O medicamento Betmiga não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática de moderada (classe B da escala de Child-Pugh) quando administrado concomitantemente com inibidores fortes de CYP3A (ver seções "Interações com outros medicamentos e outras interações" e "Advertências e precauções").

Hipertensão arterial

A mirabegrona pode aumentar a pressão arterial. É necessário medir a pressão arterial antes de iniciar o tratamento e periodicamente durante todo o curso do tratamento, especialmente em pacientes com hipertensão arterial. Os dados sobre a administração do medicamento em pacientes com hipertensão arterial de 2º grau (pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg) são limitados.

Pacientes com prolongamento congênito ou adquirido do intervalo QT

Quando administrada em doses terapêuticas durante estudos clínicos, a mirabegrona não mostrou prolongamento clinicamente significativo do intervalo QT no eletrocardiograma. Como não foi investigada a administração da mirabegrona em pacientes que tomam medicamentos que podem prolongar o intervalo QT ou em pacientes com histórico de prolongamento do intervalo QT, o efeito da mirabegrona nesses pacientes é desconhecido. Deve-se ter cautela ao administrar mirabegrona nesses pacientes.

Pacientes com obstrução da bexiga urinária e pacientes que tomam medicamentos antimuscarínicos para tratamento da síndrome da bexiga urinária hiperativa

Quando administrada no período pós-comercialização, foram relatados casos de retenção urinária em pacientes com obstrução da bexiga urinária e em pacientes que tomam medicamentos antimuscarínicos para tratamento da síndrome da bexiga urinária hiperativa. Estudos clínicos controlados de segurança com pacientes com obstrução da bexiga urinária não mostraram aumento do número de casos de retenção urinária em pacientes que tomam o medicamento Betmiga, no entanto, deve-se ter cautela ao administrar o medicamento Betmiga em pacientes com obstrução clinicamente significativa da bexiga urinária. O medicamento Betmiga deve ser administrado com cautela em pacientes que tomam medicamentos antimuscarínicos para tratamento da síndrome da bexiga urinária hiperativa.

Uso durante a gravidez ou amamentação

Os dados sobre a administração da mirabegrona durante a gravidez são limitados. Estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. Não é recomendada a administração do medicamento Betmiga durante a gravidez, bem como em mulheres em idade reprodutiva que não utilizam métodos anticoncepcionais.

Em roedores, a mirabegrona é excretada no leite materno, e existe o risco de passagem do medicamento para o leite materno humano. Não foi investigado o efeito da mirabegrona na produção de leite materno ou no aleitamento. A mirabegrona não deve ser administrada em mulheres durante a amamentação.

Fertilidade

Estudos em animais não mostraram efeito da mirabegrona na fertilidade. O efeito da mirabegrona na fertilidade humana não foi avaliado.

Capacidade de influenciar a velocidade de reação ao dirigir veículos ou operar máquinas

O medicamento Betmiga não afeta ou tem efeito insignificante na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Posologia e administração

Adultos, incluindo pacientes idosos

A dose recomendada é de 50 mg uma vez ao dia, independentemente da ingestão de alimentos.

Insuficiência renal e hepática

Não foi investigada a administração do medicamento Betmiga em pacientes com estágio terminal de insuficiência renal (TFG < 15 mL/min/1,73 m2 ou pacientes que necessitam de hemodiálise) ou em pacientes com insuficiência hepática grave (classe C da escala de Child-Pugh), portanto, o medicamento não é recomendado para esses pacientes (ver seções "Advertências e precauções", "Propriedades farmacocinéticas").

A tabela 1 apresenta as recomendações para a posologia diária do medicamento para pacientes com insuficiência renal ou hepática, com ou sem inibidores fortes de CYP3A (ver seções "Advertências e precauções", "Interações com outros medicamentos e outras interações", "Propriedades farmacocinéticas").

1 Leve: TFG 60-89 mL/min/1,73 m2; moderada: TFG 30-59 mL/min/1,73 m2; grave: TFG 15-29 mL/min/1,73 m2.

2 Leve: classe A da escala de Child-Pugh; moderada: classe B da escala de Child-Pugh.

3 Inibidores fortes de CYP3A, ver seção "Interações com outros medicamentos e outras interações".

Os comprimidos devem ser administrados uma vez ao dia, com líquido; o comprimido deve ser engolido inteiro; não deve ser mastigado, dividido ou esmagado.

Sexo

Independentemente do sexo, não há necessidade de ajuste da dose.

Crianças

A segurança e eficácia da mirabegrona em crianças (menores de 18 anos) não foram investigadas.

Superdose

A mirabegrona foi administrada em dose única de 400 mg em voluntários saudáveis, e foram observados palpitações (em 1 de 6 voluntários) e aumento da frequência cardíaca acima de 100 batimentos por minuto (em 3 de 6 voluntários). Com a administração diária de mirabegrona em dose de 300 mg por 10 dias em voluntários saudáveis, foi observado aumento da frequência cardíaca e pressão arterial sistólica.

O tratamento da superdose é sintomático e de suporte. Em caso de superdose, é recomendada a monitorização da frequência cardíaca, pressão arterial e eletrocardiograma.

Reações adversas

A maioria das reações adversas foi de grau leve ou moderado.

As reações adversas mais comuns foram taquicardia e infecções do trato urinário. A frequência de taquicardia foi de 1,2% e levou à interrupção do tratamento em 0,1% dos pacientes. A frequência de infecções do trato urinário foi de 2,9%. As infecções do trato urinário não levaram à interrupção do tratamento em nenhum dos pacientes. As reações adversas graves incluíram fibrilação atrial (0,2%).

A frequência das reações adversas é definida da seguinte forma: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); não comum (≥ 1/1000 a < 1/100); raro (≥ 1/10 000 a < 1/1000); muito raro (< 1/10 000); frequência desconhecida (não pode ser estimada devido à falta de dados). Em cada grupo, as reações adversas são apresentadas em ordem de gravidade decrescente.

*Observado no período pós-comercialização.

Notificação de reações adversas suspeitas

A notificação de reações adversas após a comercialização do medicamento é importante. Isso permite o monitoramento da relação risco-benefício do medicamento. Os profissionais de saúde e os pacientes ou seus representantes legais devem notificar todas as suspeitas de reações adversas e falta de eficácia do medicamento através do Sistema de Informação de Farmacovigilância Automatizado por meio do link: https://aisf.dec.gov.ua.

Prazo de validade

3 anos.

Condições de armazenamento

Armazenar a uma temperatura não superior a 30 °C.

Armazenar em local inacessível a crianças.

Embalação

10 comprimidos em blister. 1 ou 3 blisters em caixa de cartão.

Categoria de dispensação

Sob prescrição médica.

Fabricante

Delpharm Meppel B.V., Países Baixos / Delpharm Meppel B.V., the Netherlands.

Localização do fabricante e endereço do local de atividade

Hogemaat 2, 7942 DJ Meppel, Países Baixos / Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands.

Solicitante

Astellas Pharma Europe B.V.

Localização do solicitante

Sylviusweg, 62, 2333 VE Leiden, Países Baixos / Sylviusweg, 62, 2333 VE Leiden, the Netherlands.