Diphereline SR 22,5 mg

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Diphereline SR 22,5 mg, 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzenia zawiesiny do
wstrzykiwań, o przedłużonym uwalnianiu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna fiolka zawiera 22,5 mg tryptoreliny ( Triptorelinum) w postaci tryptoreliny embonianu.
Po rekonstytucji w 2 ml rozpuszczalnika, 1 ml przygotowanej zawiesiny zawiera 11,25 mg
tryptoreliny.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Diphereline SR 22,5 mg jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego
hormonozależnego raka gruczołu krokowego lub z przerzutami.
Produkt leczniczy Diphereline SR 22,5 mg w skojarzeniu z radioterapią jest wskazany w leczeniu
ograniczonego do narządu lub miejscowo zaawansowanego hormonozależnego raka gruczołu
krokowego o wysokim ryzyku nawrotu (patrz punkt 5.1).
Produkt leczniczy Diphereline SR 22,5 mg jest wskazany w leczeniu przedwczesnego dojrzewania
płciowego pochodzenia ośrodkowego (CPP) u dzieci w wieku 2 lat oraz starszych, u których
przedwczesne dojrzewanie płciowe rozpoczęło się u dziewcząt w wieku poniżej 8 lat i u chłopców
w wieku poniżej 10 lat.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Zalecana dawka produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg wynosi 22,5 mg tryptoreliny (1 fiolka)
podawana co sześć miesięcy (co dwadzieścia cztery tygodnie) w jednym zastrzyku domięśniowym.
W przypadku zastosowania w leczeniu ograniczonego do narządu lub miejscowo zaawansowanego
hormonozależnego raka gruczołu krokowego o wysokim ryzyku nawrotu w skojarzeniu z radioterapią
lub po radioterapii, dane kliniczne wykazały, że radioterapia z następującą po niej długotrwałą
deprywacją androgenową jest korzystniejsza w stosunku do radioterapii z następującą po niej
krótkotrwałą deprywacją androgenową. Patrz punkt 5.1.
Zalecana przez medyczne wytyczne długość deprywacji androgenowej u pacjentów z ograniczonym
do narządu lub miejscowo zaawansowanym hormonozależnego raka gruczołu krokowego o wysokim
ryzyku nawrotu otrzymujących radioterapię wynosi 2-3 lata.
U pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego, których nie poddano
kastracji chirurgicznej, przyjmujących lek z grupy agonistów GnRH np. tryptorelinę oraz
kwalifikujących się do leczenia octanem abirateronu, inhibitorem biosyntezy androgenów lub
enzalutamidem, inhibitorem receptora androgenowego, należy kontynuować leczenie agonistą GnRH.
Pacjenci z niewydolnością nerek lub wątroby
U pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby nie ma konieczności modyfikowania dawki.
Dzieci i młodzież

Przedwczesne dojrzewanie (dziewczęta w wieku poniżej 8 lat, chłopcy w wieku poniżej 10 lat)

Leczenie dzieci produktem leczniczym Diphereline SR 22,5 mg powinno odbywać się pod ogólnym
nadzorem pediatry endokrynologa albo pediatry lub endokrynologa z doświadczeniem w leczeniu
przedwczesnego dojrzewania płciowego pochodzenia ośrodkowego.
Leczenie należy przerwać w okolicy fizjologicznego wieku dojrzewania płciowego u chłopców
i dziewcząt. U dziewcząt nie należy kontynuować leczenia, jeśli wiek kostny przekracza 12-13 lat.
U chłopców istnieją ograniczone dane dotyczące optymalnego wieku odstawienia leczenia w oparciu
o wiek kostny, jednakże zaleca się przerwanie leczenie u chłopców, u których wiek kostny wynosi
13-14 lat.
Sposób podawania
Domięśniowo
Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych podawanych w postaci do wstrzykiwań,
miejsce wstrzyknięcia należy okresowo zmieniać.
Po rekonstytucji produktu leczniczego, zawiesinę Diphereline SR 22,5 mg należy wstrzyknąć
domięśniowo w sposób szybki i ciągły w celu uniknięcia potencjalnego zatkania igły.
Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu
Produkt leczniczy Diphereline SR 22,5 mg jest przeznaczony wyłącznie do podawania
domięśniowego .
Ponieważ produkt leczniczy Diphereline SR 22,5 mg jest zawiesiną mikrogranulek, należy unikać
przypadkowego podania produktu do naczynia żylnego.
Produkt leczniczy Diphereline SR 22,5 mg musi być podawany pod nadzorem lekarza.
Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na GnRH, jej analogi lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.8).
Stosowanie tryptoreliny jest przeciwwskazane w okresie ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosowanie agonistów GnRH może zmniejszać gęstość mineralną kości. U mężczyzn wstępne dane
sugerują, że stosowanie bisfosfonianu w kombinacji z agonistą GnRH może zmniejszyć utratę gęstości
mineralnej kości. Zachowanie szczególnej ostrożności jest konieczne u pacjentów z dodatkowymi
czynnikami ryzyka osteoporozy (np. przewlekłe nadużywanie alkoholu, palenie papierosów,
długoterminowa terapia lekami zmniejszającymi gęstość mineralną kości, np. leki przeciwdrgawkowe
lub kortykosteroidy, dodatni wywiad rodzinny w kierunku osteoporozy, niedożywienie).
W rzadkich przypadkach leczenie agonistami GnRH może ujawniać obecność wcześniej niewykrytego
gruczolaka wywodzącego się z komórek gonadotropowych przysadki. U pacjentów tych może
wystąpić udar przysadki, objawiający się nagłym bólem głowy, wymiotami, zaburzeniami widzenia
i oftalmoplegią.
Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia epizodu depresyjnego (z możliwymi przypadkami ciężkiej
depresji) u pacjentów będących w trakcie leczenia agonistami hormonu uwalniającego gonadotropinę,
takich jak tryptorelina. Pacjentów należy odpowiednio poinformować i leczyć w zależności od
występujących objawów.
Pacjenci z depresją powinni być ściśle kontrolowani podczas terapii.
U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe należy zachować ostrożność
podczas wykonywania wstrzyknięcia domięśniowego ze względu na ryzyko wystąpienia krwiaka
w miejscu podania.
Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg określono wyłącznie dla
podawania drogą domięśniową.
Nie zaleca się podawania produktu leczniczego drogą podskórną.
W związku ze stosowaniem analogów GnRH zgłaszano drgawki, szczególnie u dzieci. U niektórych
z tych pacjentów występowały czynniki ryzyka napadów drgawkowych (takie jak padaczka
w wywiadzie, guzy wewnątrzczaszkowe lub jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych,
o których wiadomo, że powodują ryzyko napadów drgawkowych). Drgawki zgłaszano również
u pacjentów, u których nie występowały takie czynniki ryzyka.
Ten produkt leczniczy zawiera poniżej 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy
uznaje się za „wolny od sodu”.

Rak gruczołu krokowego

W pierwszej fazie leczenia tryptoreliną, podobnie jak w przypadku innych analogów GnRH, może
dojść do przemijającego zwiększenia stężenia testosteronu w surowicy krwi. Wskutek tego w ciągu
pierwszych tygodni leczenia u niektórych pacjentów może czasem dochodzić do nasilenia objawów
i dolegliwości związanych z rakiem gruczołu krokowego. W trakcie początkowej fazy leczenia należy
rozważyć dodatkowe podawanie odpowiedniego leku antyandrogennego w celu przeciwdziałania
początkowemu wzrostowi poziomu testosteronu w surowicy oraz nasilenia się objawów klinicznych.
U niedużej liczby pacjentów może wystąpić przejściowe nasilenie przedmiotowych i podmiotowych
objawów raka prostaty (gwałtowne zaostrzenie choroby nowotworowej) oraz przemijające nasilenie
bólów związanych z chorobą nowotworową (bóle wywołane przez przerzuty nowotworowe), które
mogą być leczone objawowo.
Podobnie jak w przypadku innych analogów GnRH, obserwowano izolowane przypadki kompresji
rdzenia kręgowego lub niedrożności cewki moczowej. W przypadku wystąpienia ucisku rdzenia
kręgowego lub rozwoju niewydolności nerek należy wdrożyć standardowe leczenie tych powikłań,
a w skrajnych przypadkach należy rozważyć wykonanie pilnej orchidektomii (kastracji chirurgicznej).
Staranne monitorowanie pacjenta jest wskazane w trakcie pierwszych tygodni leczenia,
w szczególności u pacjentów z przerzutami do kręgosłupa, zagrożonych kompresją rdzenia kręgowego
oraz u pacjentów z zaburzeniami drożności dróg moczowych.
Po kastracji chirurgicznej tryptorelina nie powoduje dalszego obniżenia poziomu testosteronu
w surowicy krwi. Po uzyskaniu pod koniec pierwszego miesiąca leczenia kastracyjnego poziomu
testosteronu, stężenie testosteronu w surowicy utrzymuje się tak długo, jak długo pacjenci otrzymują
wstrzyknięcia co 6 miesięcy (24 tygodnie).
Skuteczność leczenia można monitorować poprzez pomiary poziomów testosteronu i antygenu
specyficznego dla prostaty w surowicy.
Długotrwałe pozbawienie androgenów poprzez obustronną orchiektomię lub podawanie analogów
GnRH jest związane ze zwiększonym ryzykiem utraty masy kostnej i może prowadzić do osteoporozy
i zwiększonego ryzyka złamań kości.
Deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT.
U pacjentów z występującym w wywiadzie wydłużeniem odstępu QT lub z czynnikami ryzyka jego
wystąpienia, jak również u pacjentów otrzymujących leczenie towarzyszące, które może powodować
wydłużenie odstępu QT (patrz punk 4.5), lekarz powinien oszacować stosunek korzyści do ryzyka,
w tym możliwość wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsades de pointes,przed włączeniem
produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg.
Ponadto, na podstawie danych epidemiologicznych zauważono, że pacjenci mogą doświadczać zmian
metabolicznych (np. nietolerancja glukozy, stłuszczenie wątroby) lub zwiększonego ryzyka chorób
układu sercowo-naczyniowego w trakcie terapii pozbawiającej androgenów. Jednakże, dane
prospektywne nie potwierdzają związku pomiędzy leczeniem analogami GnRH i wzrostem
umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń
metabolicznych lub chorobami układu sercowo-naczyniowego powinni być dokładnie oceniani przed
rozpoczęciem leczenia i odpowiednio monitorowani w trakcie terapii pozbawiającej androgenów.
Podawanie tryptoreliny w dawkach terapeutycznych powoduje supresję osi podwzgórzowo-
przysadkowo-gonadalnej. Prawidłowa czynność zwykle powraca po zakończeniu leczenia. Badania
diagnostyczne gonadalnej czynności przysadki prowadzone w trakcie leczenia lub po zakończeniu
leczenia analogami GnRH mogą dawać błędne wyniki.

Przedwczesne dojrzewanie płciowe

Leczenie dzieci z postępującymi guzami mózgu powinno w każdym przypadku być poprzedzone
staranną analizą ryzyka i korzyści.
Należy wykluczyć pseudo-przedwczesne dojrzewanie płciowe (guz lub przerost gonad lub nadnerczy)
oraz niezależne od gonadotropin przedwczesne dojrzewanie płciowe (toksykoza jądrowa, rodzinny
przerost komórek Leydiga).
U dziewcząt początkowa stymulacja jajników po rozpoczęciu leczenia, w wyniku którego dochodzi
do zmniejszenia stężenia estrogenów, może prowadzić w pierwszym miesiącu leczenia do krwawień
z dróg rodnych o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu.
Leczenie jest długotrwałe i dostosowane indywidualnie do pacjenta. Produkt leczniczy Diphereline SR
22,5 mg należy podawać możliwie jak najdokładniej w regularnych odstępach co 6 miesięcy.
W wyjątkowych przypadkach opóźnienie daty wstrzyknięcia produktu leczniczego o kilka dni
(169 ± 3 dni) nie wpływa na wyniki leczenia.
Po zaprzestaniu leczenia pojawią się charakterystyczne objawy dojrzewania.
Informacje dotyczące płodności w przyszłości są nadal ograniczone, jednak wydaje się, że leczenie za
pomocą analogów GnRH nie ma wpływu na przyszłe funkcje rozrodcze i płodność. U większości
dziewcząt regularne miesiączki występują przeciętnie po roku od zakończenia terapii.
W czasie terapii za pomocą agonistów GnRH z powodu przedwczesnego dojrzewania płciowego
pochodzenia ośrodkowego może dojść do zmniejszenia gęstości mineralnej kości ze względu na
oczekiwane działanie supresji estrogenu. Jednakże po przerwaniu leczenia gromadzenie masy kostnej
jest zachowane, a leczenie nie wydaje się wpływać na szczytową masę kostną w późnym okresie
dojrzewania.
Po odstawieniu leczenia agonistami GnRH można zaobserwować złuszczanie głowy kości udowej.
Według sugerowanej teorii małe stężenia estrogenów w czasie leczenia agonistami GnRH osłabiają
chrząstkę nasadową. Zwiększenie szybkości wzrostu po zaprzestaniu leczenia powoduje w rezultacie
zmniejszenie siły koniecznej do przemieszczenia chrząstki nasadowej.
Idiopatyczne nadciśnienie śródczaszkowe
U dzieci i młodzieży otrzymujących tryptorelinę notowano występowanie idiopatycznego nadciśnienia
śródczaszkowego (rzekomy guz mózgu). Pacjentów należy ostrzec o możliwości wystąpienia
objawów przedmiotowych i podmiotowych idiopatycznego nadciśnienia śródczaszkowego, w tym
ciężkiego lub nawracającego bólu głowy, zaburzeń widzenia i szumów usznych. Jeśli u pacjenta
wystąpi idiopatyczne nadciśnienie śródczaszkowe, należy rozważyć odstawienie tryptoreliny.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego przyjmowania tryptoreliny z lekami
wpływającymi na wydzielanie gonadotropin w przysadce mózgowej. Zaleca się monitorowanie stanu
hormonalnego pacjenta.
Deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT, dlatego należy starannie rozważyć jednoczesne
stosowanie produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg z innymi produktami wydłużającymi odstęp
QT lub produktami leczniczymi powodującymi zaburzenia rytmu serca typu torsades de pointes
takimi, jak leki przeciwarytmiczne z grupy IA (np. chinidyna, dizopiramid) lub z grupy III
(np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itp.
(patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Produkt leczniczy Diphereline SR 22,5 mg jest wskazany do stosowania u dorosłych mężczyzn oraz
u dzieci. Istnieją bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania tryptoreliny u kobiet w ciąży.
Produkt leczniczy Diphereline SR 22,5 mg nie jest wskazany do stosowania u kobiet.
Należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży przed przepisaniem produktu leczniczego
Diphereline SR 22,5 mg
Nie wolno stosować tryptoreliny w okresie ciąży, ponieważ skojarzone stosowanie agonistów GnRH
jest związane z teoretycznym ryzykiem poronienia lub nieprawidłowości płodu. U kobiet w wieku
rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić dokładne badania w celu wykluczenia
ciąży. Podczas leczenia należy stosować niehormonalne metody antykoncepcji do czasu przywrócenia
miesiączki.
Badania na zwierzętach wykazały wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Karmienie piersią
Produkt leczniczy Diphereline SR 22,5 mg nie jest wskazany do stosowania u kobiet karmiących
piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie badano wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, zdolność
prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być upośledzona, jeśli u pacjenta wystąpią
zawroty głowy, senność i zaburzenia widzenia, będące działaniami niepożądanymi leczenia lub
wynikające z choroby podstawowej.

4.8 Działania niepożądane

Ogólna tolerancja u mężczyzn
Ponieważ pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym zależnym od hormonów rakiem
gruczołu krokowego są zazwyczaj osobami w starszym wieku i występują u nich inne choroby typowe
dla wieku podeszłego, działania niepożądane leku zgłosiło ponad 90% pacjentów uczestniczących
w badaniach klinicznych, ocena istnienia związku przyczynowego między stosowanym lekiem
a występującym objawem jest trudna. Podobnie jak w przypadku leczenia z udziałem innych
agonistów GnRH lub po kastracji chirurgicznej, najczęściej obserwowane działania niepożądane
związane z leczeniem tryptoreliną spowodowane były przewidywanym działaniem
farmakologicznym. Działania te obejmowały uderzenia gorąca i spadek libido.
Wszystkie zdarzenia niepożądane z wyjątkiem reakcji immuno-alergicznych (rzadko) oraz odczynów
w miejscu podania wstrzyknięcia (<5%), są związane ze zmianą stężenia testosteronu.
Uznano, że zgłoszone następujące działania niepożądane były prawdopodobnie związane ze
stosowaniem tryptoreliny. O większości z nich wiadomo, że są związane z biochemiczną lub
chirurgiczną kastracją.
Częstość występowania działań niepożądanych została sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo
często (≥1/10); często (≥1/100 do <1><1>Klasyfikacja
układów
i narządów
Dodatkowe
działania
niepożądane
stwierdzone
w okresie po
wprowadzeniu
do obrotu
Częstość
nieznana
Zaburzenia krwi
i układu chłonnego
Bardzo
często
Często
Niezbyt często
Rzadko
Trombocytoza
Zaburzenia serca
Kołatanie serca
Wydłużenie
odstępu QT*
(patrz punkt 4.4
i 4.5)
Zaburzenia ucha
i błędnika
Szum w uszach
Zawroty głowy
Zaburzenia
endokrynologiczne
Udar
przysadki**
Zaburzenia oka
Upośledzenie
widzenia
Nieprawidłowe
uczucie
w obrębie oczu
Zaburzenia
widzenia
Zaburzenia
żołądka i jelit
Uczucie
suchości w
jamie ustnej
Nudności
Ból brzucha
Zaparcie
Biegunka
Wymioty
Wzdęcia
Zaburzenia
smaku
Wzdęcia
z oddawaniem
gazów
Zaburzenia ogólne
i stany w miejscu
podania
Osłabienie
Odczyn
w miejscu
wstrzyknięcia
(w tym rumień,
zapalenie i ból)
Obrzęk
Letarg
Obrzęki
obwodowe
Ból
Dreszcze
Senność
Ból w klatce
piersiowej
Trudność w
utrzymaniu
pozycji stojącej
Objawy
grypopodobne
Gorączka
Złe
samopoczucie
Zaburzenia układu
immunologicznego
Wstrząs
anafilaktyczny
Zakażenia
i zarażenia
pasożytnicze
Nadwrażliwość
Reakcja
anafilaktyczna
Zapalenie jamy
nosowej
i gardła
Badania
diagnostyczne
Zwiększenie
masy ciała
Zwiększona
aktywność
aminotrans-
ferazy
alaninowej
Zwiększona
aktywność
aminotrans-
Zwiększona
aktywność
fosfatazy
alkalicznej we
krwi
Klasyfikacja
układów
i narządów
Dodatkowe
działania
niepożądane
stwierdzone
w okresie po
wprowadzeniu
do obrotu
Częstość
nieznana
ferazy
asparginowej
Zwiększone
stężenie
kreatyniny we
krwi
Wzrost
ciśnienia
tętniczego krwi
Zwiększone
stężenie
mocznika we
krwi
Zwiększona
aktywność
gamma-
glutamylotrans
ferazy
Spadek masy
ciała
Zaburzenia
metabolizmu
i odżywiania
Bardzo
często
Często
Niezbyt często
Rzadko
Jadłowstręt
Cukrzyca
Dna
Hiperlipidemia
Zwiększenie
apetytu
Zaburzenia
mięśniowo-
szkieletowe
i tkanki łącznej
Ból pleców
Ból mięśniowo-
szkieletowy
Ból kończyn
Ból stawów
Ból kości
Skurcze mięśni
Osłabienie
mięśniowe
Ból mięśniowy
Sztywność
stawów
Obrzęk stawów
Sztywność
układu
mięśniowo-
szkieletowego
Zapalenie kości
i stawów
Zaburzenia układu
nerwowego
Parestezje w
kończynach
dolnych
Zawroty głowy
Ból głowy
Parestezje
Zaburzenia
pamięci
Zaburzenia
psychiczne
Zmniejsze-
nie libido
Utrata libido
Depresja*
Zaburzenia
nastroju*
Bezsenność
Drażliwość
Stan splątania
Zmniejszenie
aktywności
Euforyczny
nastrój
Niepokój
Zaburzenia nerek
i dróg moczowych
Moczenie
nocne
Zatrzymanie
moczu
Nietrzymanie
moczu
Klasyfikacja
układów
i narządów
Dodatkowe
działania
niepożądane
stwierdzone
w okresie po
wprowadzeniu
do obrotu
Częstość
nieznana
Zaburzenia układu
rozrodczego
i piersi
Bardzo
często
Często
Niezbyt często
Rzadko
Zaburzenia
erekcji
(w tym
brak
wytrysku,
zaburzenia
wytrysku)
Ból miednicy
Ginekomastia
Ból sutków
(gruczołów
piersiowych)
Atrofia jąder
Ból jąder
Zaburzenia układu
oddechowego,
klatki piersiowej
i śródpiersia
Duszność
Krwawienie z
nosa
Duszność
w pozycji
leżącej
Zaburzenia skóry
i tkanki podskórnej
Nadmierna
potliwość
Trądzik
Łysienie
Rumień
Świąd
Wysypka
Pokrzywka
Powstawanie
pęcherzy
Plamica
Obrzęk
naczynio-
ruchowy
Zaburzenia
naczyniowe
Uderzenia
gorąca
Nadciśnienie
tętnicze
Spadek
ciśnienia
* Częstość podano na podstawie wspólnej częstości dla całej klasy agonistów GnRH
** Działanie niepożądane zgłaszane po pierwszym podaniu u pacjentów z gruczolakiem przysadki
Tryptorelina powoduje przemijający wzrost stężenia krążącego testosteronu w ciągu pierwszego
tygodnia po pierwszej iniekcji postaci o przedłużonym uwalnianiu. Przy takim początkowym wzroście
stężenia krążącego testosteronu u niewielkiego odsetka pacjentów (≤ 5%) może dojść do
przemijającego nasilenia podmiotowych i przedmiotowych objawów raka gruczołu krokowego
(przejściowe zaostrzenie objawów nowotworu), które zwykle objawia się nasileniem objawów ze
strony układu moczowego (<2%) oraz bólu związanego z obecnością przerzutów (5%), które można
leczyć objawowo. Objawy te są przemijające i zwykle ustępują w ciągu jednego-dwóch tygodni.
W pojedynczych przypadkach wystąpiło zaostrzenie objawów choroby, objawiające się niedrożnością
cewki moczowej lub uciskiem (kompresją) rdzenia kręgowego, związaną z obecnością przerzutów.
Dlatego pacjentów z przerzutami do kręgosłupa i (lub) niedrożnością górnego lub dolnego odcinka
dróg moczowych należy ściśle obserwować w pierwszych tygodniach terapii (patrz punkt 4.4).
Stosowanie analogów GnRH w terapii raka gruczołu krokowego może wiązać się ze zwiększoną
utratą masy kostnej i może prowadzić do osteoporozy oraz wzrostu ryzyka złamań kości. Może to
również prowadzić do niewłaściwej diagnozy przerzutów do kości.
U pacjentów, poddanych długotrwałemu leczeniu analogami GnRH w połączeniu z radioterapią, może
występować zwiększona liczba działań niepożądanych, głównie ze strony układu żołądkowo-
jelitowego i związanych z zastosowaniem radioterapii.
Ogólna tolerancja u dzieci (patrz punkt 4.4)
Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często
(≥1/10); często (≥1/100 do <1>

*Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie drgawek u pacjentów
przyjmujących analogi GnRH, w tym triptorelinę.
Informacje ogólne
U pacjentów leczonych za pomocą analogu GnRH zgłaszano zwiększenie liczby limfocytów.
Ta wtórna limfocytoza jest najwyraźniej związana z kastracją indukowaną przez GnRH i wydaje się
wskazywać, że hormony płciowe są włączone w proces inwolucji grasicy.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Właściwości farmakologiczne produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg i jego droga podawania
sprawiają, że przypadkowe lub zamierzone przedawkowanie jest mało prawdopodobne. Brak danych
na temat przedawkowania u ludzi. Badania na zwierzętach wskazują, że w przypadku podania
wyższych dawek produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg nie obserwuje się innych skutków
poza zamierzonym terapeutycznym wpływem na stężenie hormonu płciowego oraz na układ
rozrodczy. W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: hormony i ich pochodne, analogi hormonu uwalniającego
gonadotropinę.
Kod ATC: L02AE04
Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne
Tryptorelina, analog GnRH podawana w sposób ciągły i w dawkach terapeutycznych, działa jak silny
inhibitor sekrecji gonadotropin. Badania na zwierzętach i z udziałem ludzi wykazały, że po podaniu
tryptoreliny występuje początkowy i przemijający wzrost stężenia krążącego hormonu luteinizującego
(LH), hormonu folikulotropowego (FSH), testosteronu u mężczyzn oraz estradiolu u kobiet.
Jednakże, długotrwałe i ciągłe podawanie tryptoreliny powoduje spadek sekrecji LH i FSH oraz
supresję syntezy steroidów w jądrach i jajnikach.
U mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego:
Redukcja stężenia testosteronu w surowicy krwi do poziomu normalnie obserwowanego u mężczyzn
poddanych kastracji chirurgicznej występuje po mniej więcej 2 do 4 tygodniach od rozpoczęcia
terapii. Produkt leczniczy Diphereline SR 22,5 mg został opracowany tak, aby dostarczać 22,5 mg
tryptoreliny w ciągu 6 miesięcy. Po osiągnięciu pod koniec pierwszego miesiąca leczenia poziomu
testosteronu takiego jak po kastracji, poziom testosteronu utrzymuje się tak długo, jak długo pacjent
otrzymuje kolejne iniekcje co dwadzieścia cztery tygodnie.
Prowadzi to do atrofii gruczołów płciowych dodatkowych. Efekty te są zwykle odwracalne po
przerwaniu podawania tego produktu leczniczego. Skuteczność leczenia można monitorować
określając stężenie testosteronu w surowicy krwi oraz poziom antygenu swoistego dla gruczołu
krokowego (PSA). W trakcie programu badań klinicznych wykazano obecność 97% mediany
względnej redukcji poziomu PSA w miesiącu 6. dla produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg.
W eksperymentalnych modelach zwierzęcych podawanie tryptoreliny powoduje zahamowanie
wzrostu niektórych wrażliwych na hormony guzów gruczołu krokowego.
Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne w leczeniu raka gruczołu krokowego
Podawanie produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg u pacjentów z zaawansowanych rakiem
gruczołu krokowego w postaci iniekcji domięśniowych 2 dawek (12 miesięcy) spowodowało uzyskanie
poziomu testosteronu jak po zabiegu kastracji u 97,5% pacjentów po czterech tygodniach oraz
utrzymanie stężenia testosteronu jak po zabiegu kastracji u 93,0% pacjentów w okresie od miesiąca 2.
do miesiąca 12. leczenia.
U pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego wyniki kilku
randomizowanych, długoterminowych badań klinicznych wykazały większe korzyści z terapii
antyandrogenowej (ADT) w połączeniu z radioterapią (RT) w porównaniu do samej radioterapii (RT)
(RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D’Amico et al., JAMA, 2008).
W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy (EORTC 22961) z udziałem 970 pacjentów
z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (głównie z T2c – T4 i kilku pacjentów
z T1C do T2B z miejscową chorobą węzłów chłonnych), z których 483 przydzielono do grupy
z krótkoterminową supresją androgenową (6 miesięcy) w połączeniu z radioterapią oraz 487 do grupy
z długoterminową terapią, porównywano z pomocą analizy równoważności (non-inferiority)
krótkoterminową versus długoterminową terapię hormonalną agonistą LHRH, głównie tryptoreliną
(62,2%) lub gosereliną (30,1%), w trakcie lub po radioterapii.
Ogólnie, całkowita śmiertelność po 5 latach w grupie z „krótkoterminową terapią hormonalną”
i „długoterminową terapią hormonalną” wyniosła odpowiednio 19,0% i 15,2%, a względne ryzyko
1,42 (górny jednostronny przedział ufności (CI) wyniósł 1,79 dla poziomu ufności równego 95,71%,
a dwustronny przedział ufności (CI) [1,09; 1,85] dla poziomu ufności równego 95,71% Graniczne
poziomy istotności (p-wartość) przy testowaniu różnic pomiędzy grupami, w których stosowano różne
terapie wynoszą: 0.65 przy testowaniu równoważności oraz 0.0082 przy teście post-hoc). Pięcioletnia
śmiertelność wyraźnie związana z rakiem prostaty w grupie z „krótkoterminową terapią hormonalną”
i „długoterminową terapią hormonalną” wyniosła odpowiednio 4,78% i 3,2%, a ryzyko względne 1,71
(95% CI [1,14 do 2,57], p = 0,002).
Ogólna jakość życia oceniana zgodnie z QLQ-C30 nie różniła się znacząco w obu grupach (P=0,37)
Wskazanie dla stosowania w zlokalizowanym raku gruczołu krokowego wysokiego ryzyka opiera się
na badaniach rezultatów stosowania połączenia radioterapii z analogami GnRH. Przeanalizowano
wyniki z pięciu opublikowanych badań klinicznych (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02,
RTOG 86-10 i D’Amico et al., JAMA, 2008), które wykazały korzyści ze stosowania połączenia
analogów GnRH z radioterapią. Wśród uczestników powyższych badań rozróżnienie pacjentów
ze wskazaniem z powodu miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego, a zlokalizowanym
rakiem gruczołu krokowego wysokiego ryzyka nie było możliwe.
U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami opornym na kastrację badania kliniczne
wykazały korzyść z włączenia do leczenia analogami GnRH takimi jak tryptorelina octanu
abirateronu, inhibitora biosyntezy androgenów lub enzalutamidu, inhibitora receptora androgenowego.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dzieci z przedwczesną dojrzałością płciową
W nieporównawczym badaniu klinicznym 44 dzieci z przedwczesną dojrzałością płciową
(39 dziewcząt i 5 chłopców) było leczonych za pomocą łącznie dwóch wstrzyknięć domięśniowych
produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg podawanych w okresie ponad 12 miesięcy (48 tygodni).
Zahamowanie stymulowanych stężeń LH do poziomów sprzed okresu dojrzewania uzyskano u 95,5%
pacjentów po 3 miesiącach oraz odpowiednio u 93,2 % i 97,7% pacjentów po 6 i 12 miesiącach.
W następstwie leczenia obserwowano regresję lub stabilizację wtórnych cech płciowych oraz
spowolnienie przyspieszonego wieku kostnego oraz wzrostu.
U dziewcząt, początkowa stymulacja jajników po rozpoczęciu leczenia, w wyniku którego dochodzi
do zaniku stężenia estrogenów, może prowadzić w pierwszym miesiącu leczenia do krwawień
z pochwy o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Po podaniu pojedynczej iniekcji domięśniowej produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg
u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wartość t wynosiła 3 (2-12) godziny, a C (0-169 dni)
wynosiło 40,0 (22,2-76,8) ng/ml.
U dzieci z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym wartość t wynosiła 4 (2-8) godziny, a wartość
C (0-169 dni) wynosiła 39,9 (19,1-107,0) ng/ml.
Tryptorelina nie ulegała kumulacji przez okres 12 miesięcy leczenia.
Dystrybucja
Wyniki badań farmakokinetycznych przeprowadzonych u zdrowych mężczyzn wskazują, że po
podaniu dożylnym w bolusie tryptorelina ulega dystrybucji i jest eliminowana zgodnie z modelem
3-kompartmentowym, a poszczególne okresy półtrwania wynoszą w przybliżeniu 6 minut, 45 minut
i 3 godziny.
Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym tryptoreliny po podaniu dożylnym 0,5 mg octanu
tryptoreliny wynosi w przybliżeniu 30 l u zdrowych ochotników płci męskiej. Ponieważ nie ma
dowodów, że tryptorelina w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z białkami osocza, interakcje
produktu leczniczego związane z mechanizmem wypierania z miejsca wiązania są mało
prawdopodobne.
Metabolizm
Nie wykryto metabolitów tryptoreliny u ludzi. Jednakże, dane z badań farmakokinetycznych
prowadzonych z udziałem ludzi wskazują, że fragmenty C-końcowe powstające wskutek degradacji
tkankowej są albo całkowicie rozkładane w obrębie tkanek, albo szybko rozkładane w osoczu lub
usuwane przez nerki.
Eliminacja
Tryptorelina jest eliminowana przez nerki i wątrobę. Po podaniu drogą dożylną tryptoreliny w dawce
0,5 mg u zdrowych ochotników płci męskiej, 42% dawki było wydalane z moczem w postaci
niezmienionej tryptoreliny, wartość ta uległa zwiększeniu do 62% u osób z niewydolnością wątroby.
Ponieważ klirens kreatyniny (Cl ) u zdrowych ochotników wynosił 150 ml/min i jedynie 90 ml/min
u osób z niewydolnością wątroby, wskazuje to, że wątroba jest głównym miejscem eliminacji
tryptoreliny. U tych zdrowych ochotników rzeczywisty okres półtrwania tryptoreliny wynosił
2,8 godzin, a całkowity klirens tryptoreliny wynosił 212 ml/min, ta druga wartość zależała od łącznej
eliminacji wątrobowej i nerkowej.
Szczególne populacje
Po podaniu dożylnym tryptoreliny w dawce 0,5 mg u osób z umiarkowaną niewydolnością nerek
(Cl 40 ml/min), okres półtrwania tryptoreliny wynosił 6,7 godzin, 7,81 godzin u osób z ciężką
niewydolnością nerek (Cl 8,9 ml/min) oraz 7,65 godzin u pacjentów z zaburzeniami czynności
wątroby (Cl 89,9 ml/min).
Wpływ wieku i rasy na farmakokinetykę tryptoreliny nie był przedmiotem systematycznych badań.
Jednakże, dane farmakokinetyczne otrzymane u zdrowych ochotników płci męskiej w wieku 20 do
22 lat z podwyższonym klirensem kreatyniny (w przybliżeniu 150 ml/min) wskazują, że tryptorelina
była eliminowana dwukrotnie szybciej w populacji osób młodszych. Jest to związane z faktem, że
klirens tryptoreliny jest skorelowany z całkowitym klirensem kreatyniny, który jak wiadomo maleje
wraz z wiekiem.
Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa tryptoreliny i ponieważ preparat Diphereline SR
22,5 mg jest w postaci o przedłużonym uwalnianiu, nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów
z niewydolnością nerek lub wątroby.
Oddziaływanie farmakokinetyki na farmakodynamikę
Wzajemne oddziaływanie farmakokinetyki i farmakodynamiki tryptoreliny nie jest proste do oceny
ze względu na to, że jest nieliniowy i zależny od czasu. Dlatego też po doraźnym podaniu u pacjentów
dotychczas nieleczonych, tryptorelina wywołuje zależny od dawki wzrost odpowiedzi LH i FSH.
Po podaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu, tryptorelina stymuluje sekrecję LH i FSH w ciągu
pierwszych dni od podania dawki, a w rezultacie - również sekrecję testosteronu. Zgodnie z wynikami
różnych badań biorównoważności, maksymalne zwiększenie stężenia testosteronu jest osiągane po
około 4 dniach przy zrównoważonym C , którego wartość jest niezależna od szybkości uwalniania
tryptoreliny. Ta początkowa odpowiedź zanika pomimo utrzymującej się ekspozycji na tryptorelinę,
a jej miejsce zajmuje postępujące i zrównoważone obniżanie się stężenia testosteronu. Również w tym
przypadku wielkość ekspozycji na tryptorelinę może się istotnie zmieniać przy braku wpływu na
zmiany stężenia testosteronu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność tryptoreliny wobec narządów poza układem rozrodczym jest mała.
Obserwowane działania były głównie związane z zaostrzeniem efektów farmakologicznych
tryptoreliny.
W badaniach nad przewlekłą toksycznością w dawkach istotnych klinicznie, tryptorelina indukowała
makro- i mikroskopowe zmiany w narządach rozrodczych samców szczurów, psów i małp. Uważa się,
że były one reakcją na supresję czynności gonadalnej wywołanej aktywnością farmakologiczną
substancji czynnej. Zmiany te częściowo ustępowały po jej odstawieniu. Po podaniu podskórnym
tryptoreliny w dawce 10 mikrogramów/kg mc. szczurom w 6 do 15 dniu ciąży, tryptorelina nie
wywierała działania embriotoksycznego, teratogennego ani żadnego innego wpływu na rozwój
potomstwa (pokolenie F1) lub ich sprawność rozrodczą. W dawce 100 mikrogramów/kg mc.
obserwowano redukcję przyrostu masy ciała matki i zwiększoną liczbę resorpcji.
Tryptorelina nie jest mutagenna w warunkach in vitrolub in vivo. U myszy nie wykazano działania
onkogennego tryptoreliny w dawkach do 6000 mikrogramów/kg mc. przez okres do 18 miesięcy
leczenia. W trwającym 23 miesiące badaniu działania rakotwórczego u szczurów wykazano niemal
100% częstość występowania łagodnych guzów przysadki dla każdej wielkości dawek, które
prowadziły do przedwczesnej śmierci zwierząt. Zwiększenie częstości występowania guzów przysadki
u szczurów jest powszechnie związane z leczeniem agonistami GnRH. Klinicznie znaczenie tej
obserwacji nie jest znane.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Proszek:
Kopolimer kwasu mlekowego i glikolowego (PLG 75/25 COOH)
Kopolimer kwasu mlekowego i glikolowego (PLG 85/15 Lauryl ester)
Mannitol
Karmeloza sodowa
Polisorbat 80
Rozpuszczalnik:
Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań
dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

4 lata.
Zużyć bezpośrednio po rekonstytucji.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia, gotową do użycia zawiesinę do wstrzykiwań należy zużyć
bezpośrednio po odtworzeniu. Jeśli zawiesina do wstrzykiwań nie jest wykorzystana bezpośrednio
po odtworzeniu, użytkownik jest odpowiedzialny za zapewnienie odpowiedniego czasu i warunków
przechowywania do momentu podania, zwykle nie powinny one przekraczać 24 godzin
w temperaturze 2 do 8ºC.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC.
W celu uzyskania informacji na temat warunków przechowywania produktu leczniczego po
rekonstytucji, patrz punkt 6.3

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka z proszkiem: fiolka z przezroczystego, jasnobrązowego szkła typu I o pojemności 6 ml,
z korkiem z gumy bromobutylowej, z aluminiowym zamknięciem i ciemnozieloną nakładką
typu flip-off.
Ampułka z rozpuszczalnikiem: ampułka z przezroczystego, bezbarwnego szkła typu I zawierająca
2 ml jałowego rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny i zestaw z blistrem zawierającym
strzykawkę oraz 2 igły do wstrzykiwań, całość w tekturowym pudełku.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania

Zawiesina do wstrzykiwań musi być rekonstytuowana w warunkach aseptycznych, przy użyciu tylko
i wyłącznie rozpuszczalnika dołączonego do opakowania. Należy dokładnie przestrzegać instrukcji
rekonstytuowania podanej poniżej oraz w ulotce informacyjnej.
Za pomocą igły do rekonstytucji (20 G, bez urządzenia zabezpieczającego) należy pobrać
rozpuszczalnik z ampułki do załączonej strzykawki i przenieść go do fiolki zawierającej proszek.
Zawiesinę należy rekonstytuować poprzez delikatne poruszanie fiolką na boki wystarczająco długo,
tak aby uzyskać jednorodną zawiesinę o mlecznej konsystencji. Nie należy odwracać fiolki.
Należy sprawdzić czy w fiolce nie pozostały resztki nieodtworzonego proszku. Otrzymaną zawiesinę
należy pobrać do strzykawki bez odwracania fiolki.
Następnie należy wymienić igłę i za pomocą igły do wstrzykiwań (20 G, wyposażonej w urządzenie
zabezpieczające) podać produkt pacjentowi. Jako że, produkt występuje w postaci zawiesiny, należy
podać go jak najszybciej, aby zapobiec wytrąceniu osadu.
Wyłącznie do jednorazowego użycia.
Zużyte igły, niewykorzystaną zawiesinę lub wszelkie odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi
przepisami.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z krajowymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Ipsen Pharma
65 Quai Georges Gorse
92 100 Boulogne Billancourt
Francja

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

17882

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 02.03.2011 r.
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 14.02.2020 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

• 18.10.2024 r.