Возіберін

ХАРАКТЕРИСТИКА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

1. НАЗВА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

Возіберін, 5 мг, плівкові таблетки

2. ЯКІСНА І КІЛЬКІСНА СКЛАД

Кожна плівкова таблетка містить 5 мг апіксабану.
Допоміжні речовини з відомою дією
Кожна плівкова таблетка містить близько 103 мг лактози моногідрату (див. пункт 4.4).
Повний перелік допоміжних речовин див. пункт 6.1.

3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА

Плівкова таблетка (таблетка)
Рожеві, овальні (близько 10 х 5 мм), двосторонньо опуклі плівкові таблетки, з висіченим
ознакуванням «M» з одного боку та «5» з іншого боку.

4. ДЕТАЛЬНІ КЛІНІЧНІ ДАНІ

4.1 Показання до застосування

Дорослі
Профілактика інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів з не клапанним фібриляцією передсердь (англ. non-valvular atrial fibrillation, NVAF) з至少 одним фактором ризику, таким як попередній інсульт або транзиторна ішемічна атака (англ.
transient ischaemic attack,TIA); вік ≥ 75 років; гіпертонія; цукровий діабет; симптоматична серцева недостатність (клас за NYHA ≥ II).
Лікування глибокої венозної тромбози (ГВТ) та легеневої емболії (ЛЕ) та профілактика повторної ГВТ та ЛЕ у дорослих (див. пункт 4.4 «Пацієнти з ЛЕ гемодинамічно нестабільні»).
Діти та підлітки
Лікування венозної тромбоемболічної хвороби (ВТЕХ) та профілактика повторних ВТЕХ у дітей та підлітків у віці від 28 днів до менше 18 років.

4.2 Дозування та спосіб застосування

Дозування
Профілактика інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів з не клапанним фібриляцією передсердь (NVAF)

Рекомендована доза апіксабану становить 5 мг, приймається перорально, двічі на добу.
Зниження дози
У пацієнтів з не клапанним фібриляцією передсердь (NVAF) та тих, хто відповідає至少 двом з наступних критеріїв: вік ≥ 80 років, маса тіла ≤ 60 кг або концентрація креатиніну в сироватці ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л), рекомендована доза апіксабану становить 2,5 мг, приймається перорально, двічі на добу.
Лікування повинно продовжуватися довгостроково.
Лікування ГВТ, лікування ЛЕ та профілактика повторної ГВТ та ЛЕ у дорослих
Рекомендована доза апіксабану для лікування гострої ГВТ та лікування ЛЕ становить 10 мг, приймається перорально, двічі на добу протягом перших 7 днів, а потім 5 мг, перорально, двічі на добу.
Згідно з доступними медичними рекомендаціями, короткий період лікування (атleast 3 місяці) повинен бути заснований на тимчасових факторах ризику (наприклад, недавно проведена хірургічна операція, травма, іммобілізація).
Рекомендована доза апіксабану для профілактики повторної ГВТ та ЛЕ становить 2,5 мг, приймається перорально, двічі на добу. Якщо показана профілактика повторної ГВТ та ЛЕ, після завершення 6-місячного лікування з використанням апіксабану в дозі 5 мг двічі на добу або іншого антикоагулянтного препарату, слід розпочати застосування дози 2,5 мг двічі на добу, як вказано в Таблиці 1 нижче (див. також пункт 5.1).

Таблиця 1: Рекомендоване дозування (лікування ГВТ та ЛЕ та профілактика повторної ГВТ та ЛЕ)

Необхідно індивідуально підбирати тривалість всього лікування після точної оцінки співвідношення користі та ризику кровотечі (див. пункт 4.4).
Лікування ВТЕХ та профілактика повторних ВТЕХ у дітей та підлітків
Лікування апіксабаном у дітей та підлітків у віці від 28 днів до менше 18 років повинно розпочинатися після至少 5 днів попереднього позажелудkového антикоагулянтного лікування (див. пункт 5.1).
Лікування апіксабаном у дітей та підлітків базується на дозуванні, яке залежить від маси тіла.
Рекомендована доза апіксабану для дітей та підлітків з масою тіла ≥ 35 кг наведена в таблиці 2.

Таблиця 2. Рекомендації щодо дозування при лікуванні ВТЕХ та профілактиці повторних ВТЕХ у дітей та підлітків з масою тіла ≥ 35 кілограмів

Таблиця 2. Рекомендації щодо дозування при лікуванні ВТЕХ та профілактиці повторних ВТЕХ у дітей та підлітків з масою тіла ≥ 35 кілограмів

Для отримання інформації про застосування у дітей та підлітків з масою тіла <35 кг слід ознайомитися з характеристиками лікарських засобів гранул апіксабану в капсулах отворених і повлеканих саше, доступних на ринку від іншої фармацевтичної компанії.
На основі рекомендацій щодо лікування ВТЕХ у дітей та підлітків тривалість всього лікування повинно бути індивідуально підібрано після ретельної оцінки співвідношення користі та ризику кровотечі (див. пункт 4.4).
Випущення дози у дорослих та у дітей та підлітків
Випущену ранкову дозу слід прийняти негайно після того, як про неї пам'ятають, і можна прийняти її одночасно з вечірньою дозою. Випущену вечірню дозу можна прийняти лише того ж вечора. Пацієнт не повинен приймати дві дози наступного дня вранці. Наступного дня пацієнт повинен продовжувати приймати стандартну дозу двічі на добу, згідно з рекомендаціями.
Зміна лікування
Зміну лікування з антикоагулянтних препаратів, що вводяться поза шлунково-кишковим трактом, на лікарський засіб Возіберін (і навпаки) можна проводити при наступній запланованій дозі (див. пункт 4.5). Не слід приймати ці препарати одночасно.
Зміна лікування з антагоніста вітаміну К (англ. vitamin K antagonist, VKA) на лікарський засіб Возіберін

У пацієнтів, які лікувалися антагоністом вітаміну К (VKA), при зміні лікування на лікарський засіб Возіберін слід скасувати варфарин або інший препарат групи VKA і розпочати застосування лікарського засобу Возіберін, коли значення міжнародного нормалізованого співвідношення (INR) становитиме <2.
Зміна лікування з лікарського засобу Возіберін на VKA
При зміні лікування з лікарського засобу Возіберін на VKA лікарський засіб Возіберін слід продовжувати приймати пацієнтами протягом至少 2 днів після початку лікування VKA. Після 2 днів одночасного прийняття лікарського засобу Возіберін і VKA слід визначити показник INR до наступного запланованого прийняття дози лікарського засобу Возіберін. Одночасне прийняття лікарського засобу Возіберін і VKA слід продовжувати до тих пір, поки значення показника INR становитиме ≥ 2.
Пацієнти похилого віку
Лікування глибокої венозної тромбози (ГВТ), легеневої емболії (ЛЕ) і профілактика повторної ГВТ і ЛЕ - немає потреби у коррекції дози (див. пункти 4.4 і 5.2).
Неклапанна фібриляція передсердь - немає потреби у коррекції дози, якщо не виконуються критерії для зниження дози (див. розділ Зниження дозина початку пункту 4.2).
Забурення функції нирок
Дорослі пацієнти
У дорослих пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції нирок діють наступні рекомендації:
при лікуванні ГВТ, лікуванні ЛЕ та профілактиці повторної ГВТ та ЛЕ немає потреби у коррекції дози (див. пункт 5.2).
при профілактиці інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь і концентрацією креатиніну в сироватці ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) у поєднанні з віком ≥ 80 років або масою тіла ≤ 60 кг слід знижувати дозу (див. розділ щодо зниження дози вище). Без інших критеріїв, що вимагають зниження дози (вік, маса тіла), немає потреби у коррекції дози (див. пункт 5.2).
У дорослих пацієнтів з важкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) діють наступні рекомендації (див. пункти 4.4 і 5.2):
при лікуванні ГВТ, лікуванні ЛЕ та профілактиці повторної ГВТ та ЛЕ апіксабан слід застосовувати з обережністю.
при профілактиці інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (NVAF) пацієнти повинні отримувати знижену дозу апіксабану 2,5 мг двічі на добу.
Немає клінічного досвіду у пацієнтів з кліренсом креатиніну <15 мл хв або у пацієнтів, які проходять діаліз, тому не рекомендується застосування апіксабану цих пацієнтів (див. пункти 4.4 і 5.2).
Діти та підлітки
На основі даних щодо застосування у дорослих пацієнтів та обмежених даних щодо застосування у дітей та підлітків (див. пункт 5.2) немає потреби у коррекції дози у дітей та підлітків з легкими або помірними порушеннями функції нирок. Апіксабан не рекомендується для застосування у дітей та підлітків з важкими порушеннями функції нирок (див. пункт 4.4).

• 4.4).

Забурення функції печінки
Лікарський засіб Возіберін протипоказаний для застосування у дорослих пацієнтів з захворюванням печінки, яке супроводжується коагулопатією та клінічно значимим ризиком кровотечі (див. пункт 4.3).
Лікарський засіб не рекомендується для застосування у пацієнтів з важкими порушеннями функції печінки (див. пункти 4.4 і 5.2).
Лікарський засіб слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції печінки (клас А або Б за шкалою Чайлд-П'ю). Необхідно виконання функціональних проб печінки перед початком лікування апіксабаном.
Пацієнти з підвищеною активністю печінкових ферментів - амінотрансферази аланіну (АлАТ)/амінотрансферази аспартату (АспАТ) > 2 х верхньої межі норми (ВМН) або концентрацією загального білірубіну ≥ 1,5 х ВМН були виключені з клінічних досліджень. Тому під час застосування лікарського засобу Возіберін у цій популяції пацієнтів слід бути обережним (див. пункти 4.4 і 5.2).
Не було проведено дослідження щодо застосування апіксабану у дітей та підлітків з порушеннями функції печінки.
Маса тіла
Лікування глибокої венозної тромбози (ГВТ), легеневої емболії (ЛЕ) і профілактика повторної ГВТ та ЛЕ - немає потреби у коррекції дози у дорослих пацієнтів (див. пункти 4.4 і 5.2).
Неклапанна фібриляція передсердь - немає потреби у коррекції дози, якщо не виконуються критерії для зниження дози (див. розділ Зниження дозина початку пункту 4.2).
Прийом апіксабану у дітей та підлітків базується на стаціонарній дозі, яка залежить від маси тіла (див. пункт 4.2).
Стать
Необхідно корекції дози (див. пункт 5.2).
Пацієнти, які проходять катетерну абляцію (NVAF)
Пацієнти, які проходять катетерну абляцію, можуть продовжувати лікування апіксабаном (див. пункти 4.3, 4.4 і 4.5).

• 4.4 і 4.5).

Пацієнти, які проходять кардіоверсію
У дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (NVAF), які потребують виконання кардіоверсії, можна розпочати або продовжувати лікування апіксабаном.
У пацієнтів, які не приймали раніше антикоагулянтні препарати, перед виконанням кардіоверсії слід розглянути можливість виключення наявності тромбів у лівому передсерді за допомогою візуальних методів дослідження [наприклад, трансезофагеальної ехокардіографії (англ. transesophageal echocardiography,ТЕЕ) або комп'ютерної томографії (КТ)] згідно з чинними рекомендаціями.
Пацієнтам, які починають лікування апіксабаном до виконання кардіоверсії, слід приймати 5 мг апіксабану двічі на добу протягом至少 2,5 доби (5 окремих доз), щоб забезпечити відповідний рівень антикоагуляції (див. пункт 5.1). Якщо пацієнт відповідає критеріям для зниження дози, дозування апіксабану слід знижувати до 2,5 мг двічі на добу протягом至少 2,5 доби (5 окремих доз) (див. розділи Зниження дозита Забурення функції нироквище).
Якщо кардіоверсія стає необхідною до того, як буде можливе прийняття 5 доз апіксабану, слід застосовувати насичуючу дозу 10 мг, а потім приймати препарат у дозі 5 мг двічі на добу. У пацієнтів, які відповідають критеріям для зниження дози (див. розділи Зниження дозита Забурення функції нироквище), слід застосовувати насичуючу дозу 5 мг, а потім приймати препарат у дозі 2,5 мг двічі на добу. Насичуючу дозу слід приймати за至少 2 години до виконання кардіоверсії (див. пункт 5.1).
У всіх пацієнтів, які проходять кардіоверсію, перед її виконанням слід підтвердити, що пацієнт приймав апіксабан згідно з рекомендаціями. Рішення про початок і тривалість лікування слід приймати на основі рекомендацій щодо антикоагулянтної терапії у пацієнтів, які проходять кардіоверсію.
Пацієнти з неклапанною фібриляцією передсердь (NVAF) та гострим коронарним синдромом (ГКС) та (або) піддані перкутанній коронарній інтервенції (англ. percutaneous coronary intervention, PCI)
Досвід щодо застосування апіксабану у дозі, рекомендованій для пацієнтів з NVAF, у поєднанні з антиагрегантними препаратами у пацієнтів з ГКС та (або) підданих PCI після досягнення гемостазу обмежений (див. пункти 4.4, 5.1).
Діти та підлітки
Не встановлено безпеку та ефективність апіксабану у дітей та підлітків у віці від 28 днів до менше 18 років у показаннях, інших ніж лікування ВТЕХ та профілактика повторних ВТЕХ. Відсутні дані щодо застосування цього лікарського засобу у новонароджених та в інших показаннях (див. також пункт 5.1). Тому не рекомендується застосування лікарського засобу Возіберін у новонароджених, дітей та підлітків у віці від 28 днів до менше 18 років у показаннях, інших ніж лікування ВТЕХ та профілактика повторних ВТЕХ.
Не встановлено безпеку та ефективність апіксабану у дітей та підлітків у віці менше 18 років у профілактиці венозної тромбоемболічної хвороби. Поточні дані щодо профілактики венозної тромбоемболічної хвороби наведено в пункті 5.1, але відсутні рекомендації щодо дозування.
Способи застосування у дорослих та у дітей та підлітків
Пероральне застосування.
Апіксабан слід приймати незалежно від прийому їжі, запиваючи водою.
У разі неможливості прийняття таблеток апіксабану цілісними, таблетки апіксабану можна подрібнити та виготовити суспензію у воді або 5% водному розчині глюкози (Г5В), або у яблучному сoku чи змішати з яблучним пюре та прийняти негайно перорально (див. пункт 5.2).
Альтернативно таблетки апіксабану можна подрібнити та виготовити суспензію у 60 мл води або Г5В та прийняти негайно через назогастральний зонд (див. пункт 5.2).
Подрібнені таблетки апіксабану залишаються стабільними у воді, Г5В, яблучному сoku та яблучному пюре протягом максимум 4 годин.

4.3 Протипоказання

• Гіперчутливість до активної речовини або до якоїсь із допоміжних речовин, перелічених у пункті 6.1.
• Активне, клінічно значиме кровотеча.
• Захворювання печінки, яке супроводжується коагулопатією та клінічно значимим ризиком кровотечі (див. пункт 5.2).
• Патологічний стан або захворювання, якщо вважається, що вони становлять значний ризик виникнення великої кровотечі. Це може включати наявну на даний момент або недавню гастродуоденальну язву, наявність пухлин з високим ризиком кровотечі, недавню травму головного мозку або хребта, операцію на головному мозку, хребті або офтальмологічну операцію, недавню кровотечу в головному мозку, підтверджену або підозрювану наявність варикозного розширення вен стравоходу, вроджені вади розвитку судинної системи, аневризми судин або великі порушення судин у хребті чи головному мозку.
• Одночасне лікування будь-яким іншим антикоагулянтним препаратом, наприклад гепарином, гепаринами низької молекулярної маси (еноксапарин, далтепарин тощо), похідними гепарину (фондапаринукс тощо), пероральними антикоагулянтами (варфарин, ривароксабан, дабігатран етексилат тощо), за винятком спеціальних ситуацій зміни антикоагулянтної терапії (див. пункт 4.2), ситуацій, коли гепарин вводиться в дозах, необхідних для підтримання прохідності центральної венозної або артеріальної катетера, або коли гепарин вводиться під час операції катетерної абляції, виконаної з приводу фібриляції передсердь (див. пункти 4.4 і 4.5).

4.4 Спеціальні попередження та обережність при застосуванні

Ризик кровотечі
Як і при застосуванні інших антикоагулянтних препаратів, слід уважно спостерігати за пацієнтами, які приймають апіксабан, щодо ознак кровотечі. Рекомендується бути обережним при застосуванні лікарського засобу у станах, які супроводжуються підвищеним ризиком кровотечі. У разі виникнення великої кровотечі слід припинити застосування апіксабану (див. пункти 4.8 і 4.9).
Хоча лікування апіксабаном не потребує регулярного контролю впливу препарату, калібрований кількісний тест на анти-Ха може бути корисним у виняткових ситуаціях, коли знання впливу апіксабану може допомогти у прийнятті клінічних рішень, наприклад, перед передозуванням та нагальною хірургічною операцією (див. пункт 5.1).
Для дорослих доступний специфічний антидот (андексанет альфа), який відміняє фармакодинамічну дію апіксабану. Однак його ефективність та безпека не встановлені у дітей та підлітків (див. характеристику лікарського засобу, який містить андексанет альфа). Можна розглянути можливість переливання свіжозамороженої плазми, введення концентратів протромбінового комплексу (англ. prothrombin complex concentrate, ПКК) або рекомбінантного фактору VIIа. Однак немає клінічного досвіду щодо застосування продуктів, які містять 4-компонентний ПКК, для зупинки кровотечі у дітей та підлітків, а також у дорослих пацієнтів, які приймають апіксабан.
Взаємодії з іншими лікарськими засобами, які впливають на гемостаз
Через підвищений ризик кровотечі одночасне застосування інших антикоагулянтних препаратів протипоказане (див. пункт 4.3).
Одночасне застосування апіксабану з антиагрегантними препаратами збільшує ризик кровотечі (див. пункт 4.5).
Слід бути обережним у пацієнтів, які одночасно приймають селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) або інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (ІЗЗСН), або нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи ацетилсаліцилову кислоту.
Після хірургічних операцій не рекомендується застосування інших інгібіторів агрегації тромбоцитів одночасно з апіксабаном (див. пункт 4.5).
У пацієнтів з фібриляцією передсердь у стані, який виправдовує застосування одиночної або подвійної антиагрегантної терапії, слід провести детальне оцінювання потенційних вигод у контексті можливих загроз перед одночасним застосуванням такого лікування та апіксабаном.
У клінічному дослідженні з участю дорослих пацієнтів з фібриляцією передсердь одночасне застосування ацетилсаліцилової кислоти (АСК) збільшувало ризик великої кровотечі під час застосування апіксабану з 1,8% на рік до 3,4% на рік, а також збільшувало ризик кровотечі під час застосування варфарину з 2,7% до 4,6% на рік. У цьому клінічному дослідженні лише обмежена кількість пацієнтів (2,1%) приймала одночасно подвійну антиагрегантну терапію (див. пункт 5.1).
Клінічне дослідження включало пацієнтів з фібриляцією передсердь та гострим коронарним синдромом (ГКС) та (або) підданих перкутанній коронарній інтервенції (PCI), у яких планувався період лікування інгібітором P2Y12 у поєднанні з АСК або без одночасного прийняття АСК, а також пероральним антикоагулянтним препаратом [апіксабаном або антагоністами вітаміну К (англ. vitamin K antagonists, VKA)]. Встановлено, що одночасне застосування АСК у пацієнтів, які приймають апіксабан, збільшувало ризик великої кровотечі, визначеної за критеріями Міжнародного товариства з тромбозу та гемостазу (англ. International Society on Thrombosis and Hemostasis, ISTH), або клінічно значимої некрупної кровотечі (англ. clinically relevant non-major, CRNM) з 16,4% до 33,1% на рік (див. пункт 5.1).
У клінічному дослідженні з участю пацієнтів з високим ризиком після ГКС без фібриляції передсердь, у яких спостерігалося багато супутніх захворювань серця та інших систем, і які приймали АСК або комбінацію АСК з клопідогрелем, було спостережено значне збільшення ризику виникнення великої кровотечі, яка відповідає критеріям ISTH, у пацієнтів, які приймали апіксабан (5,13% на рік), порівняно з плацебо (2,04% на рік).
У дослідженні CV185325 не було зареєстровано жодних клінічно значимих кровотеч у 12 пацієнтів з групи дітей та підлітків, які приймали апіксабан та АСК у дозі ≤ 165 мг на добу.
Застосування тромболітичних препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту
Досвід щодо застосування тромболітичних препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту у пацієнтів, які приймають апіксабан, дуже обмежений (див. пункт 4.5).
Пацієнти з протезами серцевих клапанів
Не було проведено дослідження щодо безпеки та ефективності апіксабану у пацієнтів з протезами серцевих клапанів, з або без фібриляції передсердь. Тому не рекомендується застосування апіксабану у цій групі пацієнтів.
Не було проведено дослідження щодо застосування апіксабану у дітей та підлітків з протезами серцевих клапанів, тому не рекомендується застосування апіксабану у цій популяції пацієнтів.
Пацієнти з антифосфоліпідним синдромом
Не рекомендується застосування пероральних антикоагулянтів прямої дії, таких як апіксабан, у пацієнтів з тромбозом, діагностованим антифосфоліпідним синдромом. Особливо у пацієнтів з трьома позитивними результатами (антитромбін, антикардіоліпінові антитіла та антитіла проти β2-глікопротеїну-I) лікування за допомогою пероральних антикоагулянтів прямої дії може бути пов'язане з більшим числом повторних тромботичних подій, ніж під час лікування антагоністами вітаміну К.
Хірургічні операції та інші інвазивні процедури
Апіксабан слід припинити за至少 48 годин до планової хірургічної операції або іншої інвазивної процедури, яка супроводжується помірним або високим ризиком кровотечі.
Апіксабан слід припинити за至少 24 години до планової хірургічної операції або іншої інвазивної процедури, яка супроводжується низьким ризиком кровотечі. Це стосується процедур, під час яких можна очікувати, що можливе кровотеча буде мінімальним, виникне в відносно безпечному місці або буде легко контролюватися.
Якщо не можна відкласти хірургічну операцію або інвазивну процедуру, слід бути обережним і враховувати підвищений ризик кровотечі. Слід зважити ризик кровотечі щодо ступеня терміновості процедури.
Застосування апіксабану слід відновити якнайшвидше після процедури, якщо клінічна ситуація дозволяє та якщо досягнуто адекватну гемостазу (щодо кардіоверсії див. пункт 4.2).
У пацієнтів, які проходять катетерну абляцію з приводу фібриляції передсердь, не потрібно припиняти лікування апіксабаном (див. пункти 4.2, 4.3 і 4.5).
Тимчасове припинення застосування лікарського засобу
Припинення антикоагулянтної терапії, включаючи апіксабан, через активне кровотеча, планову операцію або інвазивні процедури, піддає пацієнтів підвищеному ризику тромбозу. Слід уникати затримок у лікуванні, а у разі необхідності тимчасового припинення застосування апіксабану з будь-якої причини лікування слід відновити якнайшвидше.
Спінальна або епідуральна анестезія чи пункція
Після застосування спінальної або епідуральної анестезії чи пункції пацієнти, які приймають антикоагулянтні препарати для профілактики тромботичних ускладнень, піддаються ризику виникнення гематоми спінальної або епідуральної області, яка може призвести до тривалого або постійного паралічу. Післяопераційне застосування постійного епідурального катетера або одночасне застосування препаратів, які впливають на гемостаз, може збільшувати ризик цих подій. Постійні епідуральні або доканальні катетери слід видаляти за至少 5 годин до прийняття першої дози апіксабану. Травматична або багаторазова пункція епідуральної або спінальної області також може збільшувати такий ризик. Пацієнтів слід часто контролювати щодо ознак суб'єктивних і об'єктивних неврологічних порушень (наприклад, оніміння або слабкість нижніх кінцівок, порушення функції кишечника та сечового міхура). У разі виявлення неврологічних порушень необхідно термінове встановлення діагнозу та термінове лікування.
Перед застосуванням центральної процедури лікар повинен зважити потенційні вигоди та ризики такого втручання у пацієнтів, які приймають антикоагулянтні препарати, або у пацієнтів, які будуть приймати антикоагулянтні препарати для профілактики тромбозу.
Не було проведено дослідження щодо застосування апіксабану у пацієнтів з постійно встановленим доканальним або епідуральним катетером. Якщо така необхідність існує та на основі даних щодо фармакокінетики препарату, між прийняттям останньої дози апіксабану та видаленням катетера повинно пройти 20-30 годин (тобто 2 х період напіввиведення препарату). Перед видаленням катетера слід пропустити至少 одну дозу препарату. Наступну дозу апіксабану можна прийняти не раніше ніж за 5 годин після видалення катетера. Аналогічно до всіх нових антикоагулянтних препаратів, досвід щодо блокади центральної області обмежений, тому рекомендується бути особливо обережним при застосуванні апіксабану у присутності блокади центральної області.
Не було проведено дослідження щодо часу встановлення або видалення центрального катетера у дітей та підлітків, які приймають апіксабан. У таких випадках слід припинити застосування апіксабану та розглянути можливість застосування короткодіючого позажелудкового антикоагулянтного препарату.
Пацієнти з легеневою емболією, гемодинамічно нестабільні, або пацієнти, які потребують тромболітичного лікування чи емболектомії легень
Апіксабан не рекомендується для застосування замість гепарину у пацієнтів з легеневою емболією, які є гемодинамічно нестабільними або можуть потребувати тромболітичного лікування чи емболектомії легень, оскільки не встановлено безпеку та ефективність апіксабану у цих клінічних ситуаціях.
Пацієнти з активною онкологічною патологією
Пацієнти з активною онкологічною патологією можуть бути піддані високому ризику як венозної тромбоемболічної хвороби, так і епізодів кровотечі. Слід ретельно оцінювати вигоди та ризики при розгляді питання про застосування апіксабану для лікування ГВТ чи ЛЕ у пацієнтів з онкологічними захворюваннями (див. також пункт 4.3).
Пацієнти з порушеннями функції нирок
Дорослі пацієнти
Обмежені клінічні дані свідчать про те, що концентрації апіксабану в плазмі збільшені у пацієнтів з важкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв), що може призвести до підвищеного ризику кровотечі. Слід бути обережним при застосуванні апіксабану для лікування ГВТ, лікування ЛЕ та профілактики повторної ГВТ та ЛЕ у пацієнтів з важкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) (див. пункти 4.2 і 5.2).
При профілактиці інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (NVAF), пацієнтів з важкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) та пацієнтів з концентрацією креатиніну в сироватці ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) у поєднанні з віком ≥ 80 років або масою тіла ≤ 60 кг слід застосовувати меншу дозу апіксабану 2,5 мг двічі на добу (див. пункт 4.2).
Не було проведено дослідження щодо застосування апіксабану у пацієнтів з кліренсом креатиніну <15 мл хв або у пацієнтів, які проходять діаліз, тому не рекомендується застосування апіксабану цих пацієнтів (див. пункти 4.2 і 5.2).
Діти та підлітки
Не було проведено дослідження щодо застосування апіксабану у дітей та підлітків з важкими порушеннями функції нирок, тому не слід призначати цей препарат цим пацієнтам (див. пункти 4.2 і 5.2).
Пацієнти похилого віку
З віком може збільшуватися ризик виникнення кровотечі (див. пункт 5.2).
Крім того, слід бути обережним при одночасному застосуванні апіксабану з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) у пацієнтів похилого віку через потенційно вищий ризик кровотечі.
Маса тіла
У дорослих пацієнтів мала маса тіла (<60 кг) може збільшувати ризик кровотечі (див. пункт 5.2).
Пацієнти з порушеннями функції печінки
Апіксабан протипоказаний для застосування у пацієнтів з захворюванням печінки, яке супроводжується коагулопатією та клінічно значимим ризиком кровотечі (див. пункт 4.3).
Не рекомендується застосування лікарського засобу у пацієнтів з важкими порушеннями функції печінки (див. пункт 5.2).
Лікарський засіб слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції печінки (клас А або Б за шкалою Чайлд-П'ю) (див. пункти 4.2 і 5.2).
Пацієнти, які мають підвищену активність печінкових ферментів АлАТ/АспАТ > 2 х верхньої межі норми (ВМН) та концентрацію загального білірубіну ≥ 1,5 х ВМН, були виключені з клінічних досліджень. Тому апіксабан слід застосовувати з обережністю у цій групі пацієнтів (див. пункт 5.2). Перед початком лікування апіксабаном слід провести функціональні проби печінки.
Не було проведено дослідження щодо застосування апіксабану у дітей та підлітків з порушеннями функції печінки.
Взаємодії з інгібіторами цитохрому P450 3A4 (CYP3A4) та глікопротеїном Р (P-gp)
Застосування апіксабану не рекомендується у пацієнтів, які одночасно приймають системні сильні інгібітори CYP3A4 та P-gp, такі як антимікотичні препарати групи азолів (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та позаконазол) та інгібітори протеази ВІЛ (наприклад, ритонавір).
Ці препарати можуть збільшувати вплив апіксабану вдвічі (див. пункт 4.5) або більше у присутності додаткових факторів, які збільшують вплив апіксабану (наприклад, важкі порушення функції нирок). Не було проведено клінічних досліджень щодо застосування у дітей та підлітків, які одночасно приймають системні сильні інгібітори як CYP3A4, так і P-gp (див. пункт 4.5).
Взаємодії з індукторами CYP3A4 та P-gp
Одночасне застосування апіксабану з сильними індукторами CYP3A4 та P-gp (наприклад, рифампіцином, фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або жимолостям) може призвести до зменшення впливу апіксабану на 50%. У клінічному дослідженні з участю пацієнтів з фібриляцією передсердь було спостережено зменшену ефективність та підвищений ризик кровотечі під час одночасного застосування апіксабану з сильними індукторами CYP3A4 та P-gp порівняно з монотерапією апіксабаном.
У пацієнтів, які одночасно приймають сильні індуктори як CYP3A4, так і P-gp системного дії, діють наступні рекомендації (див. пункт 4.5):

• апіксабан слід застосовувати з обережністю при профілактиці інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (NVAF) та при профілактиці повторної ГВТ та ЛЕ;
• не слід застосовувати апіксабан для лікування ГВТ та ЛЕ, оскільки його ефективність може бути зменшена.

Не було проведено клінічних досліджень щодо застосування у дітей та підлітків, які одночасно приймають системні сильні індуктори як CYP3A4, так і P-gp (див. пункт 4.5).
Параметри лабораторних досліджень
Як очікувалося, через свій механізм дії апіксабан впливає на результати досліджень згортання крові [наприклад, час протромбіну (ПТ), міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) та час часткової активованої тромбопластини (ЧПАТ)]. Зміни результатів досліджень згортання крові, спостережені після очікуваної терапевтичної дози, були малими та мали високу варіабельність (див. пункт 5.1).
Інформація про допоміжні речовини
Лікарський засіб Возіберін містить лактозу. Лікарський засіб не повинен застосовуватися у пацієнтів з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази або синдромом поганого всмоктування глюкози-галактози.
Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на таблетку, тобто лікарський засіб вважається «вольним від натрію».

4.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Інгібітори CYP3A4 і P-gp
Одночасне застосування апіксабану з кетоконазолом (у дозі 400 мг один раз на добу), потужним
інгібітором як CYP3A4, так і P-gp, призводило до двократного збільшення середньої площі під
кривою (AUC) апіксабану та 1,6-кратного збільшення середньої максимальної концентрації (C)
апіксабану.
Застосування апіксабану не рекомендується пацієнтам, які одночасно проходять системне лікування
потужними інгібіторами CYP3A4 і P-gp, такими як протигрибкові засоби групи азолів (наприклад,
кетоконазол, ітраконазол, вориконазол і позаконазол) та інгібіторами протеази HIV (наприклад,
ритонавіром) (див. пункт 4.4).
Активні речовини, які не вважаються потужними інгібіторами як CYP3A4, так і P-gp
(наприклад, аміодарон, кларитроміцин, дилтіазем, флуконазол, напроксен, хінідин, верапаміл), мають
менше вплив на збільшення концентрації апіксабану в плазмі. Під час одночасного застосування
апіксабану з речовинами, які не є потужними інгібіторами CYP3A4 або P-gp, немає потреби у
корекції дози апіксабану. Наприклад, дилтіазем (у дозі 360 мг один раз на добу), який вважається
умереним інгібітором CYP3A4 і слабким інгібітором P-gp, призводив до 1,4-кратного збільшення
середньої AUC і 1,3-кратного збільшення C апіксабану. Напроксен (одна доза 500 мг), інгібітор
P-gp, який не є інгібітором CYP3A4, призводив до 1,5-кратного і 1,6-кратного збільшення
відповідно середньої AUC і C апіксабану. Кларитроміцин (у дозі 500 мг двічі на добу), інгібітор
P-gp та потужний інгібітор CYP3A4, призводив до 1,6-кратного і 1,3-кратного збільшення
відповідно середньої AUC і C апіксабану.
Індуцтори CYP3A4 і P-gp
Одночасне застосування апіксабану з рифампіцином, потужним індуцтором як CYP3A4, так і P-gp,
призводило до зменшення середньої AUC і C апіксабану відповідно на близько 54% і 42%.
Одночасне застосування апіксабану з іншими потужними індуцторами CYP3A4 і P-gp (наприклад,
фенітойном, карбамазепіном, фенобарбіталом або жимолостям) також може призвести до зменшення
концентрації апіксабану в плазмі. Не існує потреби у корекції дози апіксабану під час одночасного
застосування таких лікарських засобів, однак у профілактиці інсульту та системної емболії у
пацієнтів з неінвазивною фібриляцією передсердь (NVAF) та у профілактиці повторної ДВЗ і ДП
апіксабан слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які одночасно проходять системне лікування
потужними індуцторами як CYP3A4, так і P-gp з системним діянням. У пацієнтів, які одночасно
отримують потужні індуцтори як CYP3A4, так і P-gp з системним діянням, апіксабан не
рекомендується для лікування ДВЗ і ДП, оскільки його ефективність може бути зменшена (див.
пункт 4.4).
Протизакріпні засоби, інгібітори агрегації тромбоцитів, SSRI/SNRI та НПЗ
Через підвищене ризик кровотечі одночасне лікування будь-яким іншим протизакріпним засобом
протипоказане, крім спеціальних ситуацій зміни протизакріпної терапії, коли УФГ вводиться в дозах,
необхідних для підтримання прохідності центрального венозного або артеріального катетера, або коли
УФГ вводиться під час процедури катетерної абляції, виконаної через фібриляцію передсердь (див.
пункт 4.3).
Після одночасного введення еноксапарину (одна доза 40 мг) та апіксабану (одна доза 5 мг)
відзначалося адитивний вплив на гальмування діяльності фактору Xa.
Не виявилося явних фармакокінетичних чи фармакодинамічних взаємодій після одночасного
введення апіксабану з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) у дозі 325 мг один раз на добу.
Апіксабан, введений одночасно з клопідогрелем (у дозі 75 мг один раз на добу) або з комбінацією
клопідогрелю 75 мг та АСК 162 мг один раз на добу, або з прасугрелем (60 мг, а потім 10 мг один
раз на добу) у дослідженнях фази I, не призводив до суттєвого подовження стандартного часу
кровотечі або подальшого гальмування агрегації тромбоцитів у порівнянні з введенням
протитромбоцитарних засобів без апіксабану. Збільшення результатів досліджень згортання крові (PT,
INR і APTT) було узгоджено з діянням апіксабану при монотерапії.
Напроксен (у дозі 500 мг), інгібітор P-gp, призводив до відповідного 1,5-кратного та 1,6-кратного
збільшення середньої AUC та C апіксабану. Відзначалося відповідне подовження результатів
досліджень згортання крові для апіксабану. Не спостерігалося жодних змін впливу напроксену на
агрегацію тромбоцитів, викликану арахідоновою кислотою, чи клінічно суттєвого подовження часу
кровотечі після одночасного введення апіксабану та напроксену.
Незважаючи на ці спостереження, у деяких осіб після введення протитромбоцитарних засобів
одночасно з апіксабаном можна спостерігати більш виражену фармакодинамічну відповідь.
Необхідно дотримуватися обережності під час одночасного застосування апіксабану з засобами
SSRI або SNRI, НПЗ, АСК та (або) інгібіторами P2Y12, оскільки ці лікарські засоби зазвичай
збільшують ризик кровотечі (див. пункт 4.4).
Досвід одночасного застосування з іншими інгібіторами агрегації тромбоцитів (наприклад,
антагоністами рецептора GPIIb/IIIa, дипіридамолом, декстраном або сульфінпіразоном) чи
тромболітичними засобами обмежений. Оскільки ці лікарські засоби збільшують ризик кровотечі, не
рекомендується їх одночасне застосування з апіксабаном (див. пункт 4.4).
У дослідженні CV185325 не було зареєстровано жодних клінічно суттєвих кровотеч у 12 пацієнтів
дитячої та підліткової групи, які проходили лікування апіксабаном та АСК у дозі ≤ 165 мг на добу.
Інші супутні терапії
Не виявилося жодних клінічно суттєвих фармакокінетичних чи фармакодинамічних взаємодій, коли
апіксабан одночасно вводили з атенололом або фамотидином.
Одночасне введення апіксабану у дозі 10 мг з атенололом у дозі 100 мг не мало клінічно
суттєвого впливу на фармакокінетику апіксабану. Після одночасного введення цих двох лікарських
засобів середня AUC і C апіксабану були на 15% і 18% нижчими, ніж після введення самого
апіксабану. Одночасне введення 10 мг апіксабану з 40 мг фамотидину не мало впливу на AUC і C
апіксабану.
Вплив апіксабану на інші лікарські засоби
У дослідженнях in vitro апіксабан, який застосовувався у концентраціях значно вищих за максимальну
встановлену у пацієнтів концентрацію в плазмі, не мав гальмівного впливу на активність CYP1A2,
CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 чи CYP3A4 (IC50 > 45 мкМ) і мав слабкий
гальмівний вплив на активність CYP2C19 (IC50 > 20 мкМ). Апіксабан у концентрації до 20 мкМ не
індукував CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. З цього приводу не слід очікувати впливу апіксабану на
метаболічне видалення одночасно введених лікарських засобів, які метаболізуються цими ферментами.
Апіксабан не є суттєвим інгібітором P-gp.
У дослідженнях, проведених у здорових осіб, як описано нижче, апіксабан не мав суттєвого впливу на
фармакокінетику дигоксину, напроксену чи атенололу.
Дигоксин
Одночасне введення апіксабану (у дозі 20 мг один раз на добу) та дигоксину (у дозі 0,25 мг
один раз на добу), субстрату P-gp, не мало впливу на AUC чи C дигоксину. У зв'язку з цим
апіксабан не гальмує транспорт субстрату, у якому посередництво P-gp.
Напроксен
Одночасне введення одної дози апіксабану (10 мг) та напроксену (500 мг), широко
вживаного НПЗ, не мало жодного впливу на AUC чи C напроксену.
Атенолол
Одночасне введення одної дози апіксабану (10 мг) та атенололу (100 мг), широко вживаного
бета-адреноблокатора, не мало впливу на фармакокінетику атенололу.
Активований вугілля
Введення активованого вугілля зменшує експозицію до апіксабану (див. пункт 4.9).
Діти та підлітки
Не проводилися дослідження взаємодій у дітей та підлітків. Вище згадані дані про взаємодії
отримані у дорослих, а попередження, містяться в пункті 4.4, слід враховувати щодо популяції дітей
та підлітків.

4.6 Вплив на фертильність, вагітність і лактацію

Вагітність
Відсутні дані про застосування апіксабану у жінок під час вагітності. Дослідження на тваринах не
показали прямого чи непрямого шкідливого впливу на репродукцію (див. пункт 5.3). Для дотримання
обережності рекомендується уникати застосування апіксабану під час вагітності.
Грудне вигодовування
Не відомо, чи апіксабан або його метаболіти проникають до грудного молока. Доступні дані,
отримані з досліджень на тваринах, свідчать про проникнення апіксабану до молока (див. пункт 5.3).
Не можна виключити загрозу для дитини, яка годується грудьми.
Необхідно прийняти рішення про припинення грудного вигодовування чи припинення та (або)
відміну лікування апіксабаном, враховуючи користь від грудного вигодовування для дитини та користь
від лікування для матері.
Фертильність
Дослідження, проведені на тваринах, яким вводили апіксабан, не показали впливу препарату на
фертильність (див. пункт 5.3).

4.7 Вплив на здатність керувати транспортними засобами та обслуговувати машини

Апіксабан не має впливу або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та
обслуговувати машини.

4.8 Небажані дії

Підсумок профілю безпеки
У дорослих безпека застосування апіксабану була перевірена у 4 клінічних дослідженнях фази III у
понад 15 000 пацієнтів: у понад 11 000 пацієнтів у дослідженнях щодо неінвазивної фібриляції
передсердь (NVAF) та у понад 4 000 пацієнтів у дослідженнях щодо лікування ДВЗ та ДП та
профілактики повторної ДВЗ та ДП, при середній загальній експозиції протягом 1,7 років та 221
дня, відповідно (див. пункт 5.1).
Часто трапляються небажані дії включали кровотечу, синяки, носову кровотечу та гематоми
(профіль небажаних дій разом з частотою виникнення згідно з наступною конвенцією: дуже часто
(≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1><1>основі доступних даних) у дорослих, для неінвазивної фібриляції передсердь (NVAF) та лікування
ДВЗ та ДП, профілактики повторної ДВЗ та ДП, а також у дітей та підлітків у віці від 28 днів до
<18 років, у яких цей препарат застосовувався рамках лікування ЖЧЗЗ та профілактики повторних
ЖЧЗЗ.
Дані про частоту небажаних дій у дітей та підлітків, представлені у таблиці 3, отримані з
дослідження CV185325, у якому пацієнти отримували апіксабан у рамках лікування ЖЧЗЗ та
профілактики повторних ЖЧЗЗ.

Таблиця 3: Таблиця небажаних дій

У дослідженні CV185057 (довгострокова профілактика ЖЧЗЗ) не було випадків загального свербіння.
Термін "кровотеча в мозку" відноситься до будь-якої кровотечі в мозку або спинному мозку (наприклад,
геморагічний інсульт, кровотеча в скорупі мозку, кровотеча в мóżдку, кровотеча в камері чи
підтвердний кровотеча).
Охоплює анафілактичну реакцію, гіперчутливість до лікарських засобів та гіперчутливість.
Охоплює обфільну менструацію, міжменструальну кровотечу та кровотечу з шийки матки.
Застосування апіксабану може супроводжуватися підвищеним ризиком прихованої чи явної кровотечі
з будь-якої тканини чи органу, що може призвести до геморагічної анемії. Об'єктивні симптоми, суб'єктивні
симптоми та тяжкість можуть бути різними залежно від місця та ступеня чи інтенсивності кровотечі (див.
пункти 4.4 та 5.1).
Діти та підлітки
Безпека застосування апіксабану оцінювалася у 1 клінічному дослідженні фази I та у 3 клінічних
дослідженнях фази II/III, у яких взяли участь 970 пацієнтів. З них 568 отримали хоча б одну дозу
апіксабану, а середній загальний час експозиції становив відповідно 1, 24, 331 та 80 днів (див.
пункт 5.1). Пацієнти отримували дози апіксабану, які були кориговані відповідно до їхньої маси тіла, у
фармацевтичній формі, відповідній для їхнього віку.
Загалом профіль безпеки апіксабану у дітей та підлітків у віці від 28 днів до менше 18 років був
podobний до того у дорослих і був загалом узгоджений у різних вікових групах дітей та підлітків.
Найчастіше повідомлялися небажані дії у дітей та підлітків були носова кровотеча та неправильне
маткове кровотеча (інформація про профіль небажаних дій та їх частоту залежно від показання
представлена у таблиці 3).
У дітей та підлітків носова кровотеча (дуже часто), неправильне маткове кровотеча (дуже часто),
гіперчутливість та анафілаксія (часто), сверб (часто), гіпотонія (часто), гематоchezia (часто),
підвищення активності аспартатамінотрансферази (часто), лисість (часто) та кровотеча після операції
(часто) були повідомлені частіше, ніж у дорослих, які приймали апіксабан, але у тій самій категорії
частоти, що у дітей та підлітків у групі стандартного лікування; єдиним винятком було неправильне
маткове кровотеча, яке повідомлялося з частотою "часто" у групі стандартного лікування. У всіх
випадках, крім одного, у дітей та підлітків, які одночасно проходили хіміотерапію через злоякісну
пухлину, повідомлялося підвищення активності амінотрансфераз печінки.
Повідомлення про підозрювані небажані дії
Після реєстрації лікарського засобу важливо повідомляти про підозрювані небажані дії. Це дозволяє
постійно контролювати співвідношення користі та ризику застосування лікарського засобу. Особи, які
відносяться до фахового медичного персоналу, повинні повідомляти про будь-які підозрювані небажані
дії через Відділ моніторингу небажаних дій лікарських засобів Державної служби України з лікарських
засобів та контролю за наркотиками, вул. Хмельницького, 14/1, 01001, м. Київ, телефон: +38
(044) 279-12-30, факс: +38 (044) 279-12-31, веб-сайт: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Небажані дії можна також повідомляти виробникові.

4.9 Передозування

Передозування апіксабану може підвищувати ризик кровотечі. У разі виникнення ускладнень
кровотечі необхідно припинити лікування та локалізувати місце кровотечі. Необхідно розглянути питання
про початок відповідного лікування, наприклад, гемостазу, переливання свіжозамороженої плазми чи
введення лікарського засобу, який відвертає дію інгібіторів фактору Xa (див. пункт 4.4).
У контрольованих клінічних дослідженнях апіксабан, який приймався перорально здоровими
дорослими особами у дозах до 50 мг на добу протягом 3-7 днів (25 мг двічі на добу протягом 7 днів
або 50 мг один раз на добу протягом 3 днів), не мав клінічно суттєвих небажаних дій.
У здорових дорослих осіб введення активованого вугілля 2 та 6 годин після прийому дози 20 мг
апіксабану знижувало середню значення AUC апіксабану на відповідні 50% та 27% та не мало
впливу на значення C. Середній період напіврозпаду апіксабану знижувався з 13,4 години після прийому
самого апіксабану до 5,3 години та 4,9 години, коли вводили активоване вугілля відповідно 2 та 6
годин після прийому апіксабану. Отже, введення активованого вугілля може бути корисним у лікуванні
передозування апіксабану чи після випадкового прийому цього лікарського засобу.
Після введення одної дози 5 мг апіксабану перорально пацієнтам із термінальною нирковою
недостатністю (англ. end-stage renal disease, ESRD) гемодіаліз знижував значення AUC апіксабану на
14%. Тому є малоймовірним, щоб гемодіаліз був ефективним способом лікування під час передозування
апіксабану.
У ситуаціях, коли необхідно відвернути ефект антикоагулянтів через загрозливе для життя чи
неконтрольоване кровотечу, для дорослих доступний лікарський засіб, який відвертає дію інгібіторів
фактору Xa (андексанет альфа) (див. пункт 4.4). Також можна розглянути питання про введення
концентратів факторів протромбіназного комплексу (ПCC) чи рекомбінантного фактору VIIa.
У здорових осіб відвернення дій апіксабану, оцінені на підставі змін у тесті генерації тромбіна, було
очевидним на момент закінчення інфузії, а значення повернулися до початкових протягом 4 годин після
початку 30-хвильної інфузії ПCC, який містить 4 фактори згортання крові. Однак немає клінічного
досвіду застосування ПCC, який містить 4 фактори згортання крові, для зупинки кровотечі у осіб, яким
введено апіксабан. Наразі немає досвіду застосування рекомбінантного фактору VIIa у осіб, які
отримують апіксабан. Можно розглянути питання про введення наступної дози рекомбінантного фактору
VIIa, а саму дозу модифікувати на підставі ступеня зниження кровотечі.
Не встановлено специфічного антагоністичного лікарського засобу (андексанет альфа), який відвертає
фармакодинамічні дії апіксабану у дітей та підлітків (див. характеристики лікарського засобу для
андексанету альфа). Також можна розглянути питання про переливання свіжозамороженої плазми, введення
ПCC чи рекомбінантного фактору VIIa.
Залежно від місцевої доступності, у разі великої кровотечі необхідно розглянути питання про консультацію
експерта у сфері згортання крові.

5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

5.1 Фармакодинамічні властивості

Група фармакотерапевтичних засобів: Лікарські засоби проти згортання крові, прямий інгібітор фактору
Xa, код ATC: B01AF02
Механізм дії
Апіксабан є потужним, пероральним, оборотним, прямим та високо селективним інгібітором місця
активності фактору Xa. Не потребує антитромбіну III для викликання антикоагулянтної дії. Апіксабан
гальмує вільний та зв'язаний з тромбом фактор Xa, а також активність протромбінази. Апіксабан не має
безпосереднього впливу на агрегацію тромбоцитів, але опосередковано гальмує агрегацію тромбоцитів,
викликану тромбіном. Гальмуючи фактор Xa, апіксабан запобігає виробленню тромбіну та утворенню
тромбу. Дослідження передклінічних апіксабану на моделях тварин показали антикоагулянтну дію
препарату у профілактиці артеріальної та венозної тромбози при дозах, які забезпечували збереження
гемостазу.
Фармакодинамічна дія
Фармакодинамічні дії апіксабану відображають його механізм дії (гальмування фактору Xa). Унаслідок
гальмування фактору Xa апіксабан призводить до подовження результатів досліджень згортання крові, таких
як час протромбіну (PT), INR та час часткової тромбопластини після активації (APTT). У дорослих
встановлені зміни результатів цих досліджень згортання крові для очікуваної терапевтичної дози є малими
і демонструють велику варіабельність. Не рекомендується використовувати ці дослідження для оцінки
фармакодинамічної дії апіксабану. У тесті генерації тромбіна апіксабан знижував ендогенний
потенціал тромбіна, який є мірою виробництва тромбіну в людській плазмі.
Апіксабан також демонструє гальмівну дію на активність фактору Xa, на що вказує зниження активності
ензиматичної активності фактору Xa у багатьох комерційних наборах гальмування активності фактору Xa,
однак результати відрізняються залежно від набору. Дані з клінічних досліджень з участю дорослих осіб
доступні тільки для тесту хромогенної гепарину Rotachrom. Гальмівна дія на активність фактору Xa
демонструє тісну, пряму, лінійну залежність від концентрації апіксабану в плазмі крові, досягając
максимальної значення на момент досягнення максимальної концентрації апіксабану в плазмі крові. Залежність
між концентрацією апіксабану в плазмі крові та гальмівною дією на активність фактору Xa є
приблизно лінійною у широкому діапазоні доз апіксабану. Результати досліджень апіксабану у дітей та
підлітків свідчать про те, що лінійна залежність між концентрацією апіксабану та AXA узгоджується з
раніше задокументованою залежністю у дорослих. Це підтверджує задокументований механізм дії апіксабану
як селективного інгібітора фактору Xa.
Таблиця 4 нижче представляє передбачену експозицію до лікарського засобу та гальмування активності
фактору Xa у стані стабільності для кожного показання у дорослих. У пацієнтів з неінвазивною фібриляцією
передсердь, які приймали апіксабан у профілактиці інсульту та системної емболії, результати свідчать про
менше 1,7-кратну різницю між максимальними та мінімальними концентраціями. У пацієнтів, які приймали
апіксабан у лікуванні ДВЗ та ДП або у профілактиці повторної ДВЗ та ДП, результати свідчать про менше
2,2-кратну різницю між максимальними та мінімальними концентраціями.

Таблиця 4: Передбачена експозиція до апіксабану та гальмування активності фактору Xa у стані стабільності

Апіксабан

С (нг/мл)

Апіксабан

С (нг/мл)

Апіксабан максимальне гальмування

активності
фактору Xa

Апіксабан мінімальне гальмування

активності
фактору Xa
(од. /мл)
Медіана [5./95. перцентиль]
Профілактика інсульту та системної емболії: NVAF
2,5 мг двічі на добу
123 [69; 221]
79 [34; 162]
1,8 [1,0; 3,3]
1,2 [0,51; 2,4]
5 мг двічі на добу
171 [91; 321] 103 [41; 230]
2,6 [1,4; 4,8]
1,5 [0,61; 3,4]
Лікування ДВЗ, лікування ДП та профілактика повторної ДВЗ та ДП
2,5 мг двічі на добу
67 [30; 153]
32 [11; 90]
1,0 [0,46; 2,5]
0,49 [0,17; 1,4]
5 мг двічі на добу
132 [59; 302]
63 [22; 177]
2,1 [0,91; 5,2]
1,0 [0,33; 2,9]
10 мг двічі на добу
251 [111; 572] 120 [41; 335]
4,2 [1,8; 10,8]
1,9 [0,64; 5,8]
(од. /мл)
Популяція, у якій доза була коригована на підставі 2 з 3 критеріїв зниження дози у дослідженні
ARISTOTLE.
Хоча лікування апіксабаном не потребує рутинного контролю експозиції до лікарського засобу, калібрований,
кількісний тест анти-Xa може бути корисним у виняткових ситуаціях, коли знання експозиції до апіксабану
може допомогти у прийнятті клінічних рішень, наприклад, передозування та нагальна операція.
Діти та підлітки
У клінічних дослідженнях апіксабану з участю дітей та підлітків для вимірювання активності апіксабану
використовувався тест STA Liquid Anti-Xa. Результати, отримані у цих дослідженнях, свідчать про те, що
лінійна залежність між концентрацією апіксабану та гальмівною дією на активність фактору Xa (AXA)
узгоджується з раніше задокументованою залежністю у дорослих осіб. Це підтверджує задокументований
механізм дії апіксабану як селективного інгібітора фактору Xa.
У вікових групах від 9 до ≥ 35 кг у дослідженні CV185155 середня геометрична (%CV) значення AXA
min та AXA max становила від 27,1 (22,2) нг/мл до 71,9 (17,3) нг/мл, що відповідає середнім
геометричним (%CV) C та C, які становили 30,3 (22) нг/мл та 80,8 (16,8) нг/мл. Експозиції, отримані
при цих діапазонах AXA при застосуванні схеми дозування у дітей та підлітків були порівнянними з
експозиціями, спостереженими у дорослих осіб, які приймали апіксабан у дозі 2,5 мг двічі на добу.
У вікових групах від 6 до ≥ 35 кг у дослідженні CV185362 середня геометрична (%CV) значення AXA
min та AXA max становила від 67,1 (30,2) нг/мл до 213 (41,7) нг/мл, що відповідає середнім
геометричним (%CV) C та C, які становили 71,3 (61,3) нг/мл та 230 (39,5) нг/мл. Експозиції, отримані
при цих діапазонах AXA при застосуванні схеми дозування у дітей та підлітків були порівнянними з
експозиціями, спостереженими у дорослих осіб, які приймали апіксабан у дозі 5 мг двічі на добу.
У вікових групах від 6 до ≥ 35 кг у дослідженні CV185325 середня геометрична (%CV) значення AXA
min та AXA max становила від 47,1 (57,2) нг/мл до 146 (40,2) нг/мл, що відповідає середнім
геометричним (%CV) C та C, які становили 50 (54,5) нг/мл та 144 (36,9) нг/мл. Експозиції, отримані
при цих діапазонах AXA при застосуванні схеми дозування у дітей та підлітків були порівнянними з
експозиціями, спостереженими у дорослих осіб, які приймали апіксабан у дозі 5 мг двічі на добу.
Передбачена експозиція до лікарського засобу в стані стабільності та гальмування активності фактору Xa
(активність анти-Xa) у дослідженнях з участю дітей та підлітків свідчать про те, що зміни концентрації
апіксабану та рівня AXA від максимальних до мінімальних у стані стабільності були приблизно
3-кратними (мін., макс.: від 2,65 до 3,22) у всій популяції.
Ефективність та безпека
Профілактика інсульту та системної емболії у пацієнтів з неінвазивною фібриляцією передсердь
(NVAF)
Всього 23 799 дорослих пацієнтів були рандомізовані до груп лікування у рамках програми клінічних
досліджень (ARISTOTLE: порівняння апіксабану з варфарином, AVERROES: порівняння апіксабану з
АСК), у тому числі 11 927 пацієнтів до груп, які приймали апіксабан. Метою цієї програми
досліджень було довести ефективність та безпеку застосування апіксабану у профілактиці інсульту та
системної емболії у пацієнтів з неінвазивною фібриляцією передсердь (NVAF) та з одним або більше
додатковими факторами ризику, такими як:

• пройдений інсульт або транзиторна ішемічна атака (ТІА)
• вік ≥ 75 років
• гіпертонія
• цукровий діабет
• симптоматична серцева недостатність (клас за NYHA ≥ II).

Дослідження ARISTOTLE
У дослідженні ARISTOTLE було рандомізовано всього 18 201 дорослих пацієнта до групи подвійного
сліпого лікування апіксабаном у дозі 5 мг двічі на добу (або 2,5 мг двічі на добу у вибраних
пацієнтів [4,7%], див. пункт 4.2) або варфарином (цільовий діапазон INR: 2,0-3,0); пацієнти
отримували досліджуваний лікарський засіб протягом середньо 20 місяців. Середній вік пацієнтів становив
69,1 року, середній результат оцінки CHADS2 становив 2,1, а у 18,9% пацієнтів був інсульт або ТІА у
анамнезі.
У цьому дослідженні було спостережено статистично суттєву перевагу апіксабану щодо першочергового
критерію ефективності, яким було профілактика інсульту (геморагічного, ішемічного чи невизначеного)
та системної емболії (див. Таблицю 5) у порівнянні з варфарином.

Таблиця 5: Результати ефективності у пацієнтів з фібриляцією передсердь у дослідженні ARISTOTLE

Апіксабан Варфарин Коефіцієнт

Н = 9 120 n (%/рік)

Н = 9 081 n (%/рік) ризику

(95% ДІ)

Значення p

Інсульт або системна емболія
212 (1,27)
265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95)
0,0114
Інсульт
недокрівний або невизначений
162 (0,97)
175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13)
геморагічний
40 (0,24)
78 (0,47)
0,51 (0,35; 0,75)
Системна емболія
15 (0,09)
17 (0,10)
0,87 (0,44; 1,75)
Серед пацієнтів, які були рандомізовані до групи лікування варфарином, медіана значення проценту
часу в терапевтичному діапазоні (TTR) (INR 2-3) становила 66%.
У групі апіксабану було спостережено зниження частоти інсульту та системної емболії у порівнянні з
варфарином при різних рівнях TTR у центрі; у найвищому квартілі значення TTR у центрі коефіцієнт
ризику для апіксабану у порівнянні з варфарином становив 0,73 (95% ДІ: 0,38; 1,40).
Ключові вторинні критерії ефективності, такими як велике кровотеча та смерть з будь-якої причини, були
перевірені за допомогою попередньо визначеної ієрархічної стратегії тестування для контролю загальної
частоти помилок першого роду у дослідженні. Було також доведено статистично суттєву перевагу у обох
ключових вторинних критеріях ефективності, яких були велике кровотеча та смерть з будь-якої причини (див.
Таблицю 6). У разі частішого моніторингу INR спостережувані вигоди від застосування апіксабану у
порівнянні з варфарином щодо смерті з будь-якої причини є меншими.

Таблиця 6: Вторинні критерії ефективності у пацієнтів з фібриляцією передсердь у дослідженні ARISTOTLE

Апіксабан Варфарин Коефіцієнт

Н = 9 088 n (%/рік)

Н = 9 052 n (%/рік) ризику

(95% ДІ)

Значення p

Події, пов'язані з кровотечею

Велике*
327 (2,13)
462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80)
0,0001
Смертельне
10 (0,06)
37 (0,24)
Внутрішньочерепне
52 (0,33)
122 (0,80)
Велике + CRNM†
613 (4,07)
877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75)
0,0001
Всі
2356 (18,1)
3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75)
0,0001
Інші критерії ефективності

Смерть з будь-якої причини
603 (3,52)
669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00)
0,0465
Інфаркт міокарда
90 (0,53)
102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17)
Велике кровотеча визначалося згідно з критеріями Міжнародного товариства згортання крові та
гемостазу (ISTH).
Клінічно суттєве інше ніж велике кровотеча (CRNM).
Загальний відсоток пацієнтів, які припинили лікування через небажані дії у дослідженні ARISTOTLE, становив
1,8% у групі апіксабану та 2,6% у групі варфарину.
Результати оцінки ефективності у попередньо визначених підгрупах, виділених на підставі результату
CHADS2, віку, маси тіла, статі, функції нирок, попереднього інсульту або ТІА та цукрового діабету, були
узгоджені з основними результатами ефективності, отриманими для всієї популяції пацієнтів, які брали
участі у дослідженні.
Частота великого кровотечі з шлунково-кишкової системи, яка відповідає критеріям ISTH (в тому числі
кровотечі з верхнього відділу шлунково-кишкової системи, нижнього відділу шлунково-кишкової
системи та з прямої кишки), становила 0,76% на рік після застосування апіксабану та 0,86% на рік
після застосування варфарину.
Результати щодо виникнення великого кровотечі у попередньо визначених підгрупах, виділених на
підставі результату CHADS2, віку, маси тіла, статі, функції нирок, попереднього інсульту або ТІА та
цукрового діабету, були узгоджені з результатами, отриманими для всієї популяції пацієнтів, які брали
участі у дослідженні.
Дослідження AVERROES
У дослідженні AVERROES взяли участь всього 5 598 дорослих пацієнтів, яких було визнано
неідéalними кандидатами для застосування VKA дослідниками; пацієнтам було рандомізовано призначено
лікування апіксабаном у дозі 5 мг двічі на добу (або 2,5 мг двічі на добу у вибраних пацієнтів
[6,4%], див. пункт 4.2) або лікування АСК. АСК призначався у одній добовій дозі 81 мг (64%), 162
мг (26,9%), 243 мг (2,1%) або 324 мг (6,6%), за вибором дослідника. Пацієнти отримували
досліджуваний лікарський засіб протягом середньо 14 місяців. Середній вік пацієнтів становив 69,9 років,
середній результат оцінки CHADS2 становив 2,0, а у 13,6% пацієнтів був інсульт або ТІА у анамнезі.
Типові причини невідповідності для терапії VKA у дослідженні AVERROES включали відсутність можливості
або низьку ймовірність виконання ознак INR у необхідних інтервалах часу (42,6%), відмову пацієнта від
прийняття препаратів VKA (37,4%), результат CHADS2 = 1 і невідповідність VKA лікарем (21,3%),
ризик невідповідності пацієнта до інструкцій з прийому препарату VKA (15,0%) та наявність чи
очікування труднощів у контакті з пацієнтом у разі необхідності термінової зміни дози (11,7%).
Дослідження AVERROES було припинено достроково через рекомендацію незалежної комісії з
моніторингу даних, у зв'язку з отриманням явних доказів щодо зниження частоти інсульту та системної
емболії при прийнятному профілі безпеки.
Загальний відсоток пацієнтів, які припинили лікування через небажані дії у дослідженні AVERROES, становив
1,5% у групі апіксабану та 1,3% у групі АСК (аспірину).
У цьому дослідженні було спостережено статистично суттєву перевагу апіксабану щодо першочергового
критерію ефективності, яким було профілактика інсульту (геморагічного, ішемічного чи невизначеного)
або системної емболії (див. Таблицю 7) у порівнянні з АСК.

Таблиця 7: Основні результати ефективності у пацієнтів з фібриляцією передсердь у дослідженні AVERROES

Апіксабан АСК

Н = 2 791 n (%/рік)

Коефіцієнт

N = 2 807 n (%/рік) ризику

(95% CI)

Відсоток p

Інсульт чи системна емболія
51 (1,62)
113 (3,63)
0,45 (0,32; 0,62)
<0,0001
Інсульт
недокрівний або невизначений
43 (1,37)
97 (3,11)
0,44 (0,31; 0,63)
кровоточний
6 (0,19)
9 (0,28)
0,67 (0,24; 1,88)
Системна емболія
2 (0,06)
13 (0,41)
0,15 (0,03; 0,68)
Інсульт, системна емболія,
інфаркт міокарда або смерть
з судинних причин
132 (4,21)
197 (6,35)
0,66 (0,53; 0,83)
0,003
Інфаркт міокарда
24 (0,76)
28 (0,89)
0,86 (0,50; 1,48)
Смерть з судинних причин
84 (2,65)
96 (3,03)
0,87 (0,65; 1,17)
Смерть з будь-якої причини
111 (3,51)
140 (4,42)
0,79 (0,62; 1,02)
0,068
Оцінка проведена за допомогою стратегії послідовних тестів для контролю загальної частоти
виникнення помилок першого роду в дослідженні.
Другорядна кінцева точка.
Не спостерігалося статистично значимих відмінностей у частоті великих кровотеч
між групою апіксабану і групою АСА (див. Таблиця 8).

Таблиця 8: Події, пов'язані з кровотечами, у пацієнтів з фібриляцією передсердь у дослідженні AVERROES

Велике кровотечу визначалося згідно з критеріями Міжнародного товариства з тромбозу
і гемостазу (ISTH).
Клінічно значиме інше ніж велике кровотеча (CRNM).
Пацієнти з NVAF та ОZW і (або) піддані PCI
Проведено відкрите, рандомізоване, контрольоване клінічне дослідження AUGUSTUS з схемою
факторів 2 на 2, з участю 4 614 дорослих пацієнтів з NVAF, у яких виникло ОZW (43%)
і (або) у яких проведено PCI (56%). Усіх пацієнтів піддано базовому лікування
з використанням інгібітора P2Y12 (клопідогрел: 90,3) призначеного згідно з місцевими стандартами лікування.
Після закінчення не більше 14 днів від виникнення ОZW і (або) проведення PCI пацієнтів
рандомізовано до групи, яка отримувала апіксабан у дозі 5 мг двічі на добу (2,5 мг двічі
на добу, якщо були виконані принаймні два критерії щодо зниження дози; 4,2 %
пацієнтів отримували знижену дозу) або VKA або до групи, яка отримувала АСА (81 мг раз
на добу) або плацебо. Середній вік пацієнтів становив 69,9 років; у 94% рандомізованих пацієнтів
отримано результат > 2 за шкалою CHA DS -VASc, а у 47% пацієнтів отримано результат > 3 за шкалою HAS-
BLED. У пацієнтів, рандомізованих до групи, яка отримувала VKA, відсоток часу, протягом якого
індекс INR перебував у терапевтичному діапазоні (TTR) (INR 2-3), становив 56%, відсоток
часу, протягом якого індекс INR перебував нижче TTR, становив 32%, а відсоток часу, протягом якого
індекс INR перебував вище TTR, становив 12%.
Головною метою дослідження AUGUSTUS була оцінка безпеки застосування, а первинною кінцевою
точкою, яка оцінювала безпеку застосування, було велике кровотеча за критеріями ISTH або кровотеча
істотна клінічно інша ніж велика. У аналізі, який порівнював групу, яка отримувала апіксабан, з групою, яка отримувала VKA, первинна кінцева точка, яка оцінювала безпеку -
велике кровотеча за критеріями ISTH або кровотеча істотна клінічно інша ніж велика - за 6 місяців
виступила у 241 (10,5%) пацієнтів у групі, яка отримувала апіксабан, і у 332 (14,7%) у групі, яка отримувала VKA (HR = 0,69, 95% CI: 0,58, 0,82; двостороння вартість p <0,0001 для гіпотези не
менше ефективності і вартість p <0,0001 для гіпотези вищості щодо порівняльного препарату). У групі пацієнтів, які отримували VKA, додаткові аналізи підгруп за TTR показали, що найвищий відсоток кровотеч
було пов'язано з найнижчим квартилем TTR. Відсоток кровотеч був подібний у групі, яка отримувала апіксабан, і групі з найвищим квартилем TTR.
У аналізі, який порівнював групу, яка отримувала АСА, з групою, яка отримувала плацебо, первинна кінцева точка, яка оцінювала безпеку - велике кровотеча за критеріями ISTH або кровотеча
істотна клінічно інша ніж велика - за 6 місяців виступила у 367 (16,1%) пацієнтів у групі, яка отримувала АСА, і у 204 (9,0%) пацієнтів у групі, яка отримувала плацебо (HR = 1,88, 95% CI:
1,58, 2,23; двостороння вартість p <0,0001).
У особливості, у пацієнтів, які лікувалися апіксабаном, великі кровотечі або кровотечі істотні
клінічно інщі ніж великі виступили у 157 (13,7%) пацієнтів у групі, яка лікувалася АСА, і у 84 (7,4%)
у групі, яка отримувала плацебо.
У пацієнтів, які лікувалися VKA, великі кровотечі або кровотечі істотні клінічно інщі ніж великі
виступили у 208 (18,5%) пацієнтів у групі, яка отримувала АСА, і у 122 (10,8%) пацієнтів у групі, яка отримувала плацебо.
Інші результати лікування оцінювалися як другорядна мета дослідження за допомогою складних кінцевих
точок.
У аналізі, який порівнював групу, яка лікувалася апіксабаном, з групою, яка лікувалася VKA, складна кінцева точка, тобто смерть або повторна госпіталізація, виступила у 541 (23,5%) пацієнтів у групі, яка отримувала апіксабан, і у 632 (27,4%) пацієнтів у групі, яка отримувала VKA. Складна кінцева точка, тобто смерть або епізод ішемії (інсульт, інфаркт міокарда, тромбоз у стенті або термінова реваскуляризація), виступила у 170 (7,4%) пацієнтів у групі, яка лікувалася апіксабаном, і у 182 (7,9%)
пацієнтів у групі, яка отримувала VKA.
У аналізі, який порівнював групу, яка отримувала АСА, з групою, яка отримувала плацебо, складна кінцева точка, тобто смерть або повторна госпіталізація, виступила у 604 (26,2%) пацієнтів у групі, яка лікувалася АСА, і у 569 (24,7%) пацієнтів у групі, яка отримувала плацебо. Складна кінцева точка, тобто смерть або епізод ішемії (інсульт, інфаркт міокарда, тромбоз у стенті або термінова реваскуляризація), виступила у 163 (7,1%) пацієнтів у групі, яка отримувала АСА, і у 189 (8,2%)
пацієнтів у групі, яка отримувала плацебо.
Пацієнти, які піддавалися кардіоверсії
До відкритого, мультицентрового клінічного дослідження EMANATE включено 1 500 дорослих
пацієнтів, які мали показання для кардіоверсії з приводу NVAF, які не приймали раніше
оральних антикоагулянтів або приймали їх протягом часу менше 48 годин. Пацієнтів рандомізовано у співвідношенні 1:1 до групи, яка отримувала апіксабан, або групи, яка отримувала гепарин і (або) VKA у рамках профілактики серцево-судинних подій. Після отримання щонайменше 5 доз апіксабану у розмірі 5 мг двічі на добу [або у розмірі 2,5 мг двічі на добу у вибраних пацієнтів (див. пункт 4.2)] пацієнтів піддавали кардіоверсії електричній і (або) фармакологічній. У пацієнтів, які потребували ранньої кардіоверсії, процедуру проводили не раніше ніж за 2 години після введення дози насичення 10 мг [або дози насичення 5 мг у вибраних пацієнтів (див. пункт 4.2)]. У групі, яка отримувала апіксабан, 342 пацієнтів отримали дозу насичення (з них 331 пацієнт отримав дозу 10 мг, а 11 пацієнтів дозу 5 мг).
У групі, яка отримувала апіксабан (n = 753), у жодного з пацієнтів (0%) не виступив інсульт,
натомість у групі, яка отримувала гепарин і (або) VKA (n = 747; RR 0,00; 95% CI 0,00; 0,64) інсульт виступив у 6 пацієнтів (0,80%). Смерть з будь-якої причини відзначено у випадку
2 пацієнтів (0,27%) у групі, яка отримувала апіксабан, і у випадку 1 пацієнта (0,13%) у групі, яка отримувала гепарин і (або) VKA. Не повідомлялося про жоден випадок системної емболії.
Великі кровотечі та кровотечі CRNM виступили, відповідно, у 3 (0,41%) і 11 (1,50%) пацієнтів
у групі, яка отримувала апіксабан, та у 6 (0,83%) і 13 (1,80%) пацієнтів у групі, яка отримувала гепарин і (або) VKA.
У цьому дослідженні, яке мало характер експлораторного, показано порівняльну ефективність
і безпеку профілактичного застосування апіксабану та гепарину і (або) VKA перед
кардіоверсією.
Лікування ВТЕ, лікування ПЕ та профілактика повторної ВТЕ та ПЕ
Програма клінічних досліджень з участю дорослих (AMPLIFY: порівняння апіксабану з
еноксапарином/варфарином, AMPLIFY-EXT: порівняння апіксабану з плацебо) була розроблена, щоб
показати ефективність і безпеку застосування апіксабану у лікуванні ВТЕ і (або) ПЕ
(AMPLIFY), а також у тривалій терапії для профілактики повторної ВТЕ і (або) ПЕ після 6 до
12 місяців лікування антикоагулянтами ВТЕ і (або) ПЕ (AMPLIFY-EXT). Обидва дослідження були
рандомізованими, проведеними в групах паралельних з використанням методу подвійної сліпої проби, міжнародними дослідженнями з участю пацієнтів з симптоматичною проксимальною ВТЕ або симптоматичною ПЕ. Усі ключові кінцеві точки щодо безпеки застосування і ефективності були верифіковані незалежною комісією, яка була сліпою до результатів.
Дослідження AMPLIFY
У дослідженні AMPLIFY загалом 5 395 дорослих пацієнтів були рандомізовані до групи лікування
апіксабаном у дозі 10 мг, перорально, двічі на добу протягом 7 днів, а потім апіксабаном у дозі 5 мг, перорально, двічі на добу протягом 6 місяців, або до групи еноксапарину, який вводився у дозі 1 мг/кг, підшкірно, двічі на добу протягом щонайменше 5 днів (до часу досягнення значення індексу INR ≥ 2) і варфарину, який приймався перорально протягом 6 місяців (цільовий діапазон INR: 2,0-3,0).
Середній вік пацієнтів становив 56,9 років, а у 89,8% рандомізованих пацієнтів спостерігалися
неспровоковані епізоди ЖЧЗЗ. У випадку пацієнтів, рандомізованих до групи варфарину,
середній відсоток часу в терапевтичному діапазоні (INR 2,0-3,0) становив 60,9. Для апіксабану
показано зниження частоти повторних симптоматичних ЖЧЗЗ або смертей, пов'язаних з ЖЧЗЗ, для різних рівнів TTR у даному центрі; у найвищому квартилі діапазону TTR у даному центрі відносне ризик апіксабану у порівнянні з еноксапарином/варфарином становив 0,79 (95% CI: 0,39; 1,61).
У цьому дослідженні показано, що апіксабан не менш ефективний у порівнянні з еноксапарином/варфарином щодо складної первинної кінцевої точки, якою була верифікована повторна симптоматична ЖЧЗЗ (ВТЕ не завершена смертю або ПЕ не завершена смертю) або смерть, пов'язана з ЖЧЗЗ (див. Таблиця 9).

Таблиця 9: Результати щодо ефективності у дослідженні AMPLIFY

Апіксабан Еноксапарин/Варфарин Відносне ризик

N = 2 609 N = 2 635 (95% CI) n (%)

n (%)
ЖЧЗЗ або смерть, пов'язана з ЖЧЗЗ
59 (2,3)
71 (2,7)
0,84 (0,60; 1,18)
ВТЕ
20 (0,7)
33 (1,2)
ЗП
27 (1,0)
23 (0,9)
Смерть, пов'язана з ЖЧЗЗ
12 (0,4)
15 (0,6)
ЖЧЗЗ або смерть з будь-якої причини
84 (3,2)
104 (4,0)
0,82 (0,61; 1,08)
ЖЧЗЗ або смерть з серцево-судинних причин
61 (2,3)
77 (2,9)
0,80 (0,57; 1,11)
ЖЧЗЗ, смерть, пов'язана з ЖЧЗЗ, або
велике кровотеча
73 (2,8)
118 (4,5)
0,62 (0,47; 0,83)
Не менш ефективний у порівнянні з еноксапарином/варфарином (вартість p <0,0001)
Ефективність апіксабану у початковому лікуванні ЖЧЗЗ була подібною у групах пацієнтів, які
лікувалися з приводу ПЕ [відносне ризик 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] або ВТЕ [відносне ризик 0,8;
95% CI (0,5; 1,3)]. Ефективність була загалом подібною у всіх підгрупах, у тому числі виділених на підставі віку, статі, індексу маси тіла (BMI), функції нирок, ступеня тяжкості оцінюваної ПЕ, локалізації тромбу у ВТЕ, а також попереднього парентерального введення гепарину.
Первинною кінцевою точкою щодо безпеки застосування було велике кровотеча. У цьому дослідженні показано статистичну перевагу апіксабану у порівнянні з еноксапарином/варфарином щодо первинної кінцевої точки щодо безпеки застосування [відносне ризик 0,31; 95% інтервал довіри (0,17; 0,55), вартість p <0,0001] (див. Таблиця 10).

Таблиця 10: Результати щодо кровотеч у дослідженні AMPLIFY

Частота великого верифікованого кровотечі та кровотечі CRNM у будь-якій анатомічній локалізації
була загалом меншою у групі апіксабану у порівнянні з групою еноксапарину/варфарину. Верифіковане за критеріями ISTH велике кровотеча з шлунково-кишкового тракту виступило у 6 (0,2%) пацієнтів, які лікувалися апіксабаном, та у 17 (0,6%) пацієнтів, які лікувалися еноксапарином/варфарином.
Дослідження AMPLIFY-EXT
У дослідженні AMPLIFY-EXT загалом 2 482 дорослих пацієнтів були рандомізовані до груп лікування
апіксабаном 2,5 мг, перорально, двічі на добу, апіксабаном 5 мг, перорально, двічі на добу або плацебо протягом 12 місяців після закінчення 6 до 12 місяців початкового лікування
антикоагулянтами ВТЕ і (або) ПЕ. Серед них 836 пацієнтів (33,7%) брали участь у дослідженні AMPLIFY перед включенням до дослідження AMPLIFY-EXT. Середній вік становив 56,7 років, а у 91,7% рандомізованих пацієнтів спостерігалися неспровоковані епізоди ЖЧЗЗ.
У цьому дослідженні показано статистичну перевагу обидвох доз апіксабану у порівнянні з плацебо щодо первинної кінцевої точки, якою була повторна ЖЧЗЗ (ВТЕ не завершена смертю або ПЕ не завершена смертю) або смерть з будь-якої причини (див. Таблиця 11).

Таблиця 11: Результати щодо ефективності у дослідженні AMPLIFY-EXT

Апіксабан Апіксабан Плацебо Відносне ризик (95% CI)

2,5 мг (N = 840)

5,0 мг (N = 813) (N = 829)

Апіксабан Апіксабан

2,5 мг у порівнянні

5,0 мг у порівнянні з плацебо

з плацебо
n (%)
Повторна ЖЧЗЗ або
смерть з будь-якої причини
0,19
(0,11; 0,33)
ВТЕ
6 (0,7)
7 (0,9)
53 (6,4)
ЗП
7 (0,8)
4 (0,5)
13 (1,6)
Смерть з будь-якої причини
6 (0,7)
3 (0,4)
11 (1,3)
Повторна ЖЧЗЗ або
смерть, пов'язана з ЖЧЗЗ
19 (2,3)
14 (1,7)
77 (9,3)
0,24
(0,15; 0,40)
0,20
(0,11; 0,34)
Повторна ЖЧЗЗ або
смерть з серцево-судинних причин
14 (1,7)
14 (1,7)
73 (8,8)
0,19
(0,11; 0,33)
14 (1,7)
14 (1,7)
76 (9,2)
0,18
(0,10; 0,32)
0,19
(0,11; 0,33)
ВТЕ не завершена смертю
0,15
(0,07; 0,32)
ЗП не завершений смертю
8 (1,0)
4 (0,5)
15 (1,8)
0,51
(0,22; 1,21)
6 (0,7)
8 (1,0)
53 (6,4)
0,11
(0,05; 0,26)
0,27
(0,09; 0,80)
Смерть, пов'язана з ЖЧЗЗ
2 (0,2)
3 (0,4)
7 (0,8)
0,28
(0,06; 1,37)
0,45
(0,12; 1,71)
вартість p <0,0001
У разі пацієнтів з більш ніж одним подією, яке є складовою частиною складної кінцевої точки, реєстрували тільки першу подію (наприклад, якщо у пацієнта виступила як ВТЕ, так і ЗП, реєстрували тільки ВТЕ).
У окремих пацієнтів могло виступити більш ніж одне подія і вони можуть бути у обох класифікаціях.
Ефективність апіксабану у профілактиці повторних ЖЧЗЗ зберігалася у всіх підгрупах, у тому числі виділених на підставі віку, статі, індексу маси тіла (BMI) та функції нирок.
Первинною кінцевою точкою щодо безпеки застосування було велике кровотеча під час лікування. У цьому дослідженні частота великого кровотечі у обидвох дозах апіксабану не відрізнялася статистично значимо від групи плацебо. Не виявлено статистично значимих відмінностей у частоті великого кровотечі + CRNM, невеликого кровотечі, а також усіх кровотеч у порівнянні з групами лікування апіксабаном 2,5 мг двічі на добу і плацебо (див. Таблиця 12).

Таблиця 12: Результати щодо кровотеч у дослідженні AMPLIFY-EXT

Апіксабан Апіксабан Плацебо Відносне ризик (95% CI)

2,5 мг

(N = 840)

5,0 мг

(N = 811)
(N = 826)

Апіксабан 2,5 мг Апіксабан 5,0 мг

у порівнянні з
у порівнянні з
плацебо
n (%)
Велике
2 (0,2)
1 (0,1)
4 (0,5)
0,49
(0,09; 2,64)
плацебо
0,25
(0,03; 2,24)
Велике + CRNM
27 (3,2)
35 (4,3)
22 (2,7)
1,20
(0,69; 2,10)
1,62
(0,96; 2,73)
Невелике
75 (8,9)
98 (12,1)
58 (7,0)
1,26
(0,91; 1,75)
1,70
(1,25; 2,31)
Усі
94 (11,2)
121 (14,9)
74 (9,0)
1,24
(0,93; 1,65)
1,65
(1,26; 2,16)
Верифіковане за критеріями ISTH велике кровотеча з шлунково-кишкового тракту виступило у 1
(0,1%) пацієнта, який лікувався апіксабаном у дозі 5 мг двічі на добу, не виступило у жодного з пацієнтів, які лікувалися дозою 2,5 мг двічі на добу, і виступило у 1 (0,1%) пацієнта, який отримував плацебо.
Діти та підлітки
Лікування венозної тромбоемболічної хвороби (ВТЕ) і профілактика повторної ВТЕ у дітей та підлітків у віці від 28 днів до <18 років< em>
Дослідження CV185325 було рандомізованим, відкритим, мультицентровим клінічним дослідженням з активною контролем, яке оцінювало застосування апіксабану у лікуванні ВТЕ у дітей та підлітків. У цьому описовому дослідженні щодо ефективності та безпеки взяли участь 217 пацієнтів з групи дітей та підлітків, які потребували антикоагулянтної терапії через ВТЕ та профілактику повторної ВТЕ; 137 пацієнтів у віковій групі 1 (від 12 до <18 років), 44 пацієнти у віковій групі 2 (від до < 12 32 3 28 днів років) і 4 народження днів). Виступ ВТЕ підтверджено за допомогою візуальних досліджень та оцінювався незалежно. Перед рандомізацією пацієнтів лікували антикоагулянтами згідно зі стандартними правилами лікування протягом максимально 14 [середній (sd) тривалості перед початком застосування апіксабану становив 4,8 (2,5) днів, а 92,3% розпочато ≤ 7 днів]. Пацієнтів рандомізовано співвідношенні 2:1 групи, яка отримувала апіксабан, або лікувалася стандартно. У разі віці від 18 років стандартне включало введення низькомолекулярного гепарину (lmwh), нефракціонованого (ufh) антагоністів вітаміну К (vka). обмежувалося введенням (ufh lmwh). Основна фаза тривала 42 84> 2 років. Пацієнти у віці від 28 днів до <18 років, яких рандомізовано до групи, яка отримувала апіксабан, мали можливість продовжувати лікування апіксабаном протягом додаткових 6 12 тижнів у фазі продовження дослідження.
Первинною кінцевою точкою щодо ефективності було все верифіковане за допомогою візуальних досліджень та діагностоване як повторна симптоматична та безсимптомна ВТЕ та смерті, пов'язані з ВТЕ. У жодного пацієнта в обидвох групах лікування не виступила смерть, пов'язана з ВТЕ. Загалом у 4 (2,8%) пацієнтів у групі, яка лікувалася апіксабаном, і у 2 (2,8%) пацієнтів у групі, яка лікувалася стандартно, виступило принаймні 1 верифіковане симптоматичне або безсимптомне повторне подія ВТЕ.
Медіана діапазону експозиції у 143 пацієнтів, які лікувалися апіксабаном, становила 84,0 днів. Експозиція перевищила 84 дні у 67 (46,9%) пацієнтів. Первинною кінцевою точкою щодо безпеки застосування було велике кровотеча та кровотеча CRNM, яке виступило у 2 (1,4%) пацієнтів, які лікувалися апіксабаном, у порівнянні з 1 (1,4%) пацієнтом, який отримував стандартне лікування, при цьому значення RR становило 0,99 (95% CI 0,1; 10,8). У всіх випадках це стосувалося кровотечі CRNM. Невелике кровотеча реєстрували у 51 (35,7%) пацієнтів у групі, яка лікувалася апіксабаном, і у 21 (29,6%) пацієнтів у групі, яка отримувала стандартне лікування, при цьому значення RR становило 1,19 (95% CI 0,8; 1,8).
Дані щодо безпеки застосування апіксабану у дітей та підлітків ґрунтуються на дослідженні CV185325, яке стосувалося лікування ВТЕ та профілактики повторної ВТЕ, доповнені дослідженнями PREVAPIX-ALL і SAXOPHONE, які стосувалися застосування у рамках первинної профілактики ВТЕ, а також дослідження CV185118, яке стосувалося застосування одної дози. Ці дані охоплюють 970 пацієнтів з групи дітей та підлітків, з яких 568 отримували апіксабан.
Відсутність зареєстрованого показання для застосування у дітей та підлітків у рамках первинної профілактики ВТЕ.
Профілактика ВТЕ у дітей та підлітків з гострою лімфобластичною лейкемією (англ. acute lymphoblastic
leukaemia, ALL) або лімфобластичним лімфомою (англ. lymphoblastic lymphoma, LL)
У дослідженні PREVAPIX-ALL загалом 512 пацієнтів у віці від ≥ 1 до <18 років з ново діагностованою
ALL або LL, які піддавалися лікуванню індукцією з використанням хіміотерапії у вигляді аспарагінази, введеної через постійно встановлений центральний венозний доступ, були рандомізовані у співвідношенні 1:1 до групи, яка отримувала у рамках профілактики антикоагулянтів апіксабан, або групи, яка лікувалася стандартно (без застосування системних антикоагулянтів). Апіксабан призначався у фіксованих дозах, які були адаптовані до маси тіла та розроблені так, щоб забезпечити експозицію, порівнянну з тією, яка спостерігається у дорослих пацієнтів, які отримують дозу 2,5 мг двічі на добу (див. таблиця 13). Апіксабан вводився у вигляді таблеток 2,5 мг, таблеток 0,5 мг або перорального розчину із концентрацією 0,4 мг/мл. Медіана часу експозиції у групі, яка отримувала апіксабан, становила 25 днів.

Таблиця 13: Дозування апіксабану у дослідженні PREVAPIX-ALL

5.3 Передклінічні дані про безпеку

Дані неклінічні, що походять з конвенційних фармакологічних досліджень щодо безпеки застосування, досліджень токсичності після багаторазового застосування, генотоксичності, потенційного канцерогенної дії, токсичної дії на плодність та ембріонально-плодовий розвиток, а також токсичної дії на потомство, не виявили особливої загрози для людини. Істотні результати, спостережені у дослідженнях токсичності багаторазової дози, були пов'язані з фармакодинамічною дією апіксабану на параметри згортання крові. У дослідженнях токсичності спостерігалося тенденція до незначного кровотечі або відсутності збільшення кровотечі. Однак цей результат слід інтерпретувати з обережністю, коли екстраполюємо його на людей, оскільки він може бути спричинений нижчою чутливістю виду у неклінічних дослідженнях у порівнянні з людьми. У самиць щурів виявили високий stosунок концентрації апіксабану в молоці до концентрації в плазмі крові (С близько 8, АУС близько 30), можливо, завдяки активному транспорту до молока.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНІ ДАНІ

6.1 Перелік допоміжних речовин

Ядро таблетки Лактоза моногідрат Целюлоза мікрокристалічна (Е 460) Кроскармелоза натрію (Е 468) Лаурилсульфат натрію (Е 487) Стеарин магнію (Е 470б) Оболонка таблетки Гіпромелоза (Е 464) Лактоза моногідрат Діоксид титану (Е 171) Тріацетин Оксид заліза червоний (Е 172)

6.2 Незгодженості фармацевтичні

Не застосовується

6.3 Термін придатності

3 роки.

6.4 Спеціальні заходи обережності під час зберігання

Відсутні спеціальні рекомендації щодо зберігання лікарського засобу.

6.5 Вид і вміст упаковки

Блістер з плівки ПВХ/ПВДЦ/Алюмінію. Розміри упаковок: Текстові коробки містять 14, 20, 28, 56, 60, 168 і 200 покритих таблеток. Не всі розміри упаковок повинні бути в обігу.

6.6 Спеціальні заходи обережності щодо утилізації

Всі невикористані залишки лікарського засобу або його відходи слід утилізувати згідно з місцевими правилами.

7. ПОДМІТОТ, ВІДПОВІДАЛЬНИЙ ЗА ВИДАННЯМ ДОЗВОЛУ НА

ДОПУСК ДО ОБІГУ

MSN Labs Europe Limited KW20A Corradino Park Paola, PLA 3000 Мальта

8. НОМЕР ДОЗВОЛУ НА ДОПУСК ДО ОБІГУ

Дозвіл №: 29056

9. ДАТА ВИДАННЯ ПЕРШОГО ДОЗВОЛУ НА ДОПУСК ДО ОБІГУ

І ДАТА ПРОТРАНСЛЯЦІЇ ДОЗВОЛУ

Дата видання першого дозволу на допуск до обігу: 2025-05-20

10. ДАТА ЗАТВЕРДЖЕННЯ АБО ЧАСТКОВОЇ ЗМІНИ ТЕКСТУ

ХАРАКТЕРИСТИКИ ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

2025-05-27