Ромбідукс

ХАРАКТЕРИСТИКА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

1. НАЗВА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

Ромбідукс, 20 мг, покриті таблетки

2. ЯКІСНІЙ ТА КІЛЬКІСНІЙ СКЛАД

Кожна покрита таблетка містить 20 мг ривароксабану.
Допоміжна речовина з відомою дією
Кожна покрита таблетка містить 107,14 мг лактози моногідрату, див. пункт 4.4.
Повний перелік допоміжних речовин див. пункт 6.1.

3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА

Покрита таблетка (таблетка)
Білі, круглі, двосторонньо опуклі покриті таблетки з виштампуванням «R» з одного боку та номером
«20» з іншого боку.

4. ПОДРОБНІ КЛІНІЧНІ ДАНІ

4.1 Показання до застосування

Профілактика інсульту та периферичної емболії у дорослих пацієнтів з фібриляцією передсердь
неасоційованою з дефектом клапанів з одним або кількома факторами ризику, такими як застійна
серцева недостатність, гіпертонія, вік ≥75 років, цукровий діабет, інсульт або транзиторна
ішемічна атака в анамнезі.
Лікування глибокої венозної тромбози (ГВТ) та легеневої емболії (ЛЕ) та профілактика повторної
ГВТ та ЛЕ у дорослих (див. пункт 4.4 Пацієнти гемодинамічно нестабільні з легеневою емболією).

4.2 Дозування і спосіб застосування

Дозування
Профілактика інсульту та периферичної емболії
Рекомендована доза становить 20 мг один раз на добу, що є також рекомендованою максимальною дозою.
Лікування ривароксабаном повинно продовжуватися тривало під умовою, що користь від профілактики інсульту та периферичної емболії переважає ризик виникнення кровотечі (див. пункт 4.4).
У разі пропуску дози пацієнт повинен негайно прийняти препарат Ромбідукс
і наступного дня продовжити рекомендоване приймання один раз на добу. Не слід застосовувати подвійну дозу того ж дня для компенсації пропущеної дози.
Лікування ГВТ, лікування ЛЕ та профілактика повторної ГВТ та ЛЕ
1
Рекомендована доза для початкового лікування гострої ГВТ або ЛЕ становить 15 мг двічі на добу протягом
перших трьох тижнів, а потім 20 мг один раз на добу для продовження лікування та у профілактиці
повторної ГВТ та ЛЕ.
Короткочасне лікування (не менше трьох місяців) слід розглядати у пацієнтів з ГВТ або ЛЕ, викликаними серйозними тимчасовими факторами ризику (тобто недавно проведеною серйозною хірургічною операцією або серйозною травмою). Триваліший період лікування слід розглядати у пацієнтів з вторинною ГВТ або ЛЕ, неасоційованою з серйозними тимчасовими факторами ризику, з ідіопатичною ГВТ або ЛЕ, або з повторною ГВТ або ЛЕ в анамнезі.
Якщо рекомендована тривала профілактика повторної ГВТ або ЛЕ (не менше шести місяців після
закінчення лікування ГВТ або ЛЕ), рекомендована доза становить 10 мг один раз на добу. У пацієнтів, у яких існує високий ризик повторної ГВТ або ЛЕ, таких як пацієнти з ускладненими супутніми захворюваннями або з повторною ГВТ або ЛЕ під час тривалої профілактики з препаратом Ромбідукс 10 мг один раз на добу, слід розглядати застосування препарату Ромбідукс у дозі 20 мг один раз на добу.
Період лікування та дозу слід підбирати індивідуально після детального оцінювання користі від лікування у порівнянні з ризиком виникнення кровотечі (див. пункт 4.4).

У разі пропуску дози під час фази лікування за схемою 15 мг двічі на добу (день
1-21) пацієнт повинен негайно прийняти препарат Ромбідукс для забезпечення приймання 30 мг
препарату Ромбідукс на добу. У такому разі можливо одночасне приймання двох таблеток
15 мг. Наступного дня пацієнт повинен продовжити регулярне рекомендоване дозування 15 мг двічі на добу.
У разі пропуску дози під час фази лікування за схемою один раз на добу пацієнт повинен негайно прийняти препарат Ромбідукс і наступного дня продовжити рекомендоване дозування один раз на добу. Не слід застосовувати подвійну дозу того ж дня для компенсації пропущеної дози.
Зміна лікування з антагоністів вітаміну К (англ. VKA - Vitamin K Antagonists) на препарат
Ромбідукс
У разі пацієнтів, які лікуються у профілактиці інсульту та периферичної емболії, слід припинити
лікування VKA і розпочати лікування препаратом Ромбідукс, коли Міжнародний Стандартизований
Коефіцієнт (INR) становить ≤3,0.
У разі пацієнтів, які лікуються на ГВТ, ЛЕ та у профілактиці повторних випадків, слід припинити лікування
VKA і розпочати лікування препаратом Ромбідукс, коли INR становить ≤2,5.
У разі переходу пацієнтів з VKA на препарат Ромбідукс значення Міжнародного Стандартизованого
Коефіцієнта (INR) будуть неправильно підвищені після приймання препарату
2
Ромбідукс. INR не є придатним для вимірювання дії препарату Ромбідукс
і з цієї причини не слід його застосовувати (див. пункт 4.5).
Зміна лікування з препарату Ромбідукс на антагоністів вітаміну К (VKA)
Існує можливість неправильної антикоагуляції під час зміни лікування препаратом Ромбідукс на
VKA. Під час зміни на альтернативний антикоагулянт слід забезпечити безперервну
правильну антикоагуляцію. Слід звернути увагу, що препарат Ромбідукс може сприяти підвищенню INR.
Пацієнтам, які змінюють лікування з препарату Ромбідукс на VKA, слід одночасно призначати
VKA, поки INR буде ≥2,0. Протягом перших двох днів періоду зміни слід застосовувати стандартне
початкове дозування VKA, а потім дозування VKA за результатами тестів INR. Якщо пацієнти лікуються
як препаратом Ромбідукс, так і VKA, не слід проводити дослідження INR раніше ніж 24 години після
попередньої дози, але до наступної дози препарату Ромбідукс. Після припинення застосування
препарату Ромбідукс надійні дослідження INR можна проводити не раніше ніж 24 години після останньої
дози (див. пункти 4.5 і 5.2).
Зміна лікування з позаінтестинальних антикоагулянтів на препарат Ромбідукс
У пацієнтів, які зараз отримують позаінтестинальний антикоагулянт, слід припинити його
прийом і розпочати застосування препарату Ромбідукс від 0 до 2 годин до часу наступного
планovaného введення позаінтестинального лікарського засобу (напр., гепарину низької молекулярної маси)
або під час перерви постійного введення позаінтестинального лікарського засобу (напр., внутрішньовенної
гепарину нефракціонованої).
Зміна лікування з препарату Ромбідукс на позаінтестинальні антикоагулянти
Першу дозу позаінтестинального антикоагулянту слід вводити в час, коли повинна бути прийнята
наступна доза препарату Ромбідукс.
Особливі групи пацієнтів
Порушення функції нирок
Обмежені клінічні дані вказують на те, що у пацієнтів з важким порушенням функції нирок (кліренс
креатиніну 15-29 мл/хв) значно збільшується концентрація ривароксабану в плазмі крові. Тому слід
бути обережним при застосуванні препарату Ромбідукс у цій групі пацієнтів. Не рекомендується застосування
препарату Ромбідукс у пацієнтів з кліренсом креатиніну <15 мл хв (див. пункти 4.4 і 5.2).
У пацієнтів з помірним (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв) або важким (кліренс креатиніну
15-29 мл/хв) порушенням функції нирок діють наступні рекомендації щодо дозування:

• у профілактиці інсульту та периферичної емболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь неасоційованою з дефектом клапанів рекомендована доза становить 15 мг один раз на добу (див. пункт 5.2);
• у лікуванні ГВТ, лікуванні ЛЕ та профілактиці повторної ГВТ та ЛЕ: пацієнти повинні бути лікуються дозою 15 мг двічі на добу протягом перших 3 тижнів. Наступного, коли рекомендована доза становить 20 мг один раз на добу, зниження дози з 20 мг один раз на добу до 15 мг один раз на добу слід розглядати у пацієнтів, у яких ризик кровотечі переважає ризик повторної ГВТ та ЛЕ. Рекомендація щодо застосування дози 15 мг ґрунтується на моделюванні PK і не була досліджена в цьому клінічному стані (див. пункти 4.4, 5.1 і 5.2).

3
У пацієнтів з легким (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) порушенням функції нирок немає
потреби зміни дози (див. пункт 5.2).
Якщо рекомендована доза становить 10 мг один раз на добу, немає потреби застосування іншої дози, ніж рекомендована.
Порушення функції печінки
Препарат Ромбідукс протипоказаний пацієнтам з захворюванням печінки, яке пов'язане
з коагулопатією та ризиком кровотечі клінічного значення, у тому числі у пацієнтів з цирозом печінки ступеня B і C за класифікацією Чайлд-П'ю (див. пункти 4.3 і 5.2).
Пацієнти похилого віку
Не існує потреби зміни дозування (див. пункт 5.2).
Маса тіла
Не існує потреби зміни дозування (див. пункт 5.2).
Стать
Не існує потреби зміни дозування (див. пункт 5.2).
Діти та підлітки
Не встановлено безпечності застосування чи ефективності препарату Ромбідукс у дітей у віці від
0 до 18 років. Дані не доступні. Препарат Ромбідукс не рекомендується для застосування у дітей у віці нижче 18 років.
Пацієнти, які піддаються кардіоверсії
Можна розпочинати або продовжувати застосування препарату Ромбідукс у пацієнтів, які можуть
потрібувати кардіоверсію.
У пацієнтів, які не лікувалися раніше антикоагулянтами, при кардіоверсії на підставі результату ехокардіограми через пищевод (TEE), лікування препаратом Ромбідукс слід розпочинати принаймні 4 години до операції кардіоверсії, щоб забезпечити належну антикоагуляційну дію (див. пункти 5.1 і 5.2). У всіх пацієнтів перед операцією кардіоверсії слід переконатися, що вони приймали препарат Ромбідукс згідно з рекомендаціями. Під час прийняття рішення про початок і тривалість лікування слід враховувати доступні рекомендації у керівництвах з лікування антикоагулянтами у пацієнтів, які піддаються кардіоверсії.
Пацієнти з фібриляцією передсердь неасоційованою з дефектом клапанів, які піддаються перкутанній
інтервенційній процедурі (англ. PCI - percutaneous coronary intervention) з встановленням стента
Існує обмежений досвід застосування зниженої дози 15 мг Ромбідуксу один раз на добу (або 10 мг Ромбідуксу один раз на добу у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок [кліренс креатиніну 30-49 мл/хв]) у поєднанні з інгібітором P2Y12 протягом періоду не більше 12 місяців, у пацієнтів з фібриляцією передсердь неасоційованою з дефектом клапанів, які потребують перорального антикоагулянного лікування та піддаються PCI з встановленням стента (див. пункти 4.4 і 5.1).
Способи застосування
4
Пероральне застосування
Препарат Ромбідукс 15 мг або 20 мг, таблетки слід приймати з їжею (див. пункт 5.2).
Для пацієнтів, які не можуть ковтати цілі таблетки, таблетку Ромбідукс можна розчавити
і змішати з водою або яблучним пюре, безпосередньо перед застосуванням і прийняти перорально.
Після застосування розчавлених таблеток покритих Ромбідукс 15 мг або 20 мг слід негайно спожити їжу.
Розчавлену таблетку препарату Ромбідукс також можна застосовувати через гастростомічний зонд після підтвердження правильного розташування цього зонду. Розчавлену таблетку слід застосовувати у малій кількості води через гастростомічний зонд, який потім слід промити водою (див. пункт

• 5.2).

Після застосування розчавлених 15 мг або 20 мг таблеток покритих препаратом Ромбідукс слід
негайно застосувати ентерально харчування (див. пункт 5.2).

4.3 Протипоказання

Гіперчутливість до активної речовини або до якоїсь допоміжної речовини, переліченої
у пункті 6.1.
Активне клінічно значиме кровотеча.
Порушення та стани, які становлять значний ризик виникнення важких кровотеч.
До них належать активні або недавно перенесені виразки в області травного тракту, злоякісна пухлина з високим ризиком кровотечі, недавно перенесена травма головного мозку або хребта, недавно проведена операція на головному мозку, хребті або офтальмологічна операція, недавно перенесений внутрішньочерепний крововилив, виявлена або підозрювана наявність варикозного розширення вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, аневризма судини або важкі порушення в області судин спинного мозку або церебральних судин.
Одночасне лікування іншими антикоагулянтами, наприклад гепарином нефракціонованим, гепаринами низької молекулярної маси (еноксапарин, далтепарин тощо), похідними гепарину (фондапаринукс тощо), пероральними антикоагулянтами (варфарин, етексилан дабігатрану, апіксабан тощо) з виключенням особливого випадку зміни антикоагулянного лікування (див. пункт 4.2) або якщо гепарин нефракціонований застосовується в дозах, необхідних для підтримання прохідності катетера судини.
Захворювання печінки, яке пов'язане з коагулопатією та ризиком кровотечі клінічного значення,
у тому числі у пацієнтів з цирозом печінки ступеня B і C за класифікацією Чайлд-П'ю (див. пункт 5.2).
Вагітність і лактація (див. пункт 4.6).

4.4 Спеціальні попередження та обережності при застосуванні

Під час лікування рекомендується клінічний нагляд згідно з практикою антикоагулянного лікування.
Ризик кровотечі
Аналогічно до інших антикоагулянтів, пацієнти, які приймають Ромбідукс, повинні бути під суворим наглядом щодо ознак кровотечі. У разі підвищеного ризику кровотечі слід застосовувати препарат з обережністю. Слід припинити застосування препарату Ромбідукс, якщо виникне важка кровотеча (див. пункт 4.9).
У клінічних дослідженнях під час тривалого лікування ривароксабаном порівняно з лікуванням VKA частіше спостерігалися кровотечі з слизових оболонок (напр., носова кровотеча, кровотеча з ясен, травного тракту, сечостатевої системи, у тому числі неправильна кровотеча з статевих шляхів або надмірна менструальна кровотеча) та анемія. Тому, крім належного клінічного нагляду, лабораторні дослідження гемоглобіну/гематокриту могли б бути корисними для виявлення прихованої кровотечі та визначення кількісного клінічного значення явної кровотечі, якщо це вважається доречним.
Пацієнти з перелічених нижче підгруп мають підвищений ризик виникнення кровотечі.
Після початку лікування слід уважно спостерігати за цими пацієнтами для виявлення ознак об'єктивних та суб'єктивних ускладнень кровотечі та анемії (див. пункт 4.8).
У кожному випадку зниження рівня гемоглобіну або зниження артеріального тиску крові без пояснення слід шукати джерело кровотечі.
Хоча лікування ривароксабаном не потребує регулярного моніторингу експозиції до препарату, але визначення рівня ривароксабану за допомогою каліброваного кількісного тесту анти-Xa може бути корисним у виняткових ситуаціях, коли інформація про рівень ривароксабану може полегшити клінічне рішення, наприклад, у разі передозування та рятування життя хірургічної операції (див. пункти 5.1 і 5.2).
Пацієнти з антифосфоліпідним синдромом
Не рекомендується застосування пероральних антикоагулянтів прямої дії (англ. DOAC - Direct acting Oral Anticoagulants), у тому числі ривароксабану, у пацієнтів з тромбозом в анамнезі, у яких діагностовано антифосфоліпідний синдром. Особливо у пацієнтів, які є потрійними позитивними (у межах антикоагулянту тромбозу, антитіл до кардіоліпіну та антитіл до бета-2-глікопротеїну I). Лікування DOAC може бути пов'язане з підвищеною частотою повторних тромботичних подій порівняно з терапією антагоністами вітаміну К (див. пункт 5.1).
Порушення функції нирок
У пацієнтів з важким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл хв) концентрація ривароксабану в плазмі крові може значно збільшуватися (в середньому 1,6-кратне), що привести до підвищеного ризику кровотечі. Слід бути обережним при застосуванні препарату Ромбідукс у пацієнтів з кліренсом креатиніну 15-29 хв. Не рекомендується застосування <15 хв (див. пункти 4.2 і 5.2).
Препарат Ромбідукс слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з порушеннями функції нирок, які одночасно приймають інші лікарські засоби, які підвищують концентрацію ривароксабану в плазмі крові (див. пункт 4.5).
Взаємодії з іншими лікарськими засобами
Не рекомендується застосування препарату Ромбідукс у пацієнтів, які одночасно приймають системне антимікотичне лікування препаратами з групи похідних азолів (таких як кетоконазол, ітраконазол, вориконазол і позаконазол), або у яких застосовуються інгібітори HIV-протеази (напр., ритонавір). Перелічені активні речовини є сильними інгібіторами як CYP3A4, так і глікопротеїну P, тому можуть підвищувати концентрацію ривароксабану в плазмі крові до клінічно значимих рівнів (в середньому 2,6-кратне), що може привести до підвищеного ризику кровотечі (див. пункт 4.5).
Слід бути обережним у пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби, які впливають на процес гемостазу, такі як нестероїдні протизапальні засоби (НПЗ), ацетилсаліцилова кислота (ASA) та інгібітори агрегації тромбоцитів або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (SSRI) та інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (SNRI).
У разі пацієнтів, які мають ризик розвитку виразки травного тракту, можна розглядати застосування відповідного профілактичного лікування (див. пункт 4.5).
Інші чинники ризику кровотечі
Аналогічно до інших антикоагулянтів ривароксабан не рекомендується пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі, тобто з:

• вродженими або набутими порушеннями згортання крові,
• неkontrolованим важким артеріальним гіпертоніям,
• іншими захворюваннями травного тракту без активної виразки, які можуть бути причиною кровотечі (напр., захворювання кишечника, езофагіт, гастрит та захворювання рефлюксу стравоходу),
• ретинопатією,
• розширеннями бронхів або кровотечею в легенях в анамнезі.

Пацієнти з протезами клапанів
Ривароксабан не слід застосовувати у профілактиці антикоагулянтів у пацієнтів, у яких нещодавно проведена транскатетерна заміна клапана аорти (TAVR). Не досліджено безпечності та ефективності препарату Ромбідукс у пацієнтів з протезами клапанів серця. З цієї причини відсутні дані, які б підтверджували, що Ромбідукс забезпечує належну антикоагуляційну дію в цій групі пацієнтів. Лікування препаратом Ромбідукс не рекомендується у цих пацієнтів.
Пацієнти з фібриляцією передсердь неасоційованою з дефектом клапанів, які піддаються процедурі PCI з встановленням стента
Існують клінічні дані дослідження інтервенційної процедури, метою якого була оцінка безпеки пацієнтів з фібриляцією передсердь неасоційованою з дефектом клапанів, які піддаються процедурі PCI з встановленням стента. Дані щодо ефективності в цій популяції обмежені (див. пункти 4.2 і 5.1). Відсутні дані для таких пацієнтів з інсультом або транзиторною ішемічною атакою в анамнезі.
Пацієнти гемодинамічно нестабільні з легеневою емболією або пацієнти, які потребують тромболітичного лікування або емболектомії легень
Оскільки безпечність та ефективність не встановлені, препарат Ромбідукс не рекомендується замість гепарину нефракціонованого у пацієнтів з легеневою емболією, які є гемодинамічно нестабільними або можуть бути піддані тромболітичному лікуванню або емболектомії.
Анестезія або пункція підпайєчникового/позапайєчникового простору
Під час застосування регіональної анестезії (підпайєчникова/позапайєчникова анестезія) або пункції підпайєчникового/позапайєчникового простору у пацієнтів, які приймають антикоагулянти для профілактики тромбоемболічних ускладнень, існує ризик виникнення гематоми позапайєчникової або підпайєчникової, яка може привести до тривалої або постійної паралічу. Післяопераційне застосування постійного катетера позапайєчникового або одночасне застосування препаратів, які впливають на гемостаз, можуть підвищувати ризик виникнення таких подій. Ризик також може бути підвищений під час виконання пункції позапайєчникового або підпайєчникового простору ураженою або багаторазово. Пацієнти повинні бути часто контролюються щодо суб'єктивних та об'єктивних ознак порушень нервової системи (напр., оніміння або слабкість ніг, порушення функції кишечника або сечового міхура). У разі виявлення порушення нервової системи необхідне негайне діагностування та лікування. Перед виконанням операції в області центральної нервової системи у пацієнтів, які приймають або будуть приймати антикоагулянти для профілактики тромбоемболічних ускладнень, лікар повинен ретельно оцінити співвідношення потенційних вигод до ризику.
Не існує клінічного досвіду застосування дози 20 мг у таких ситуаціях.
Для зменшення потенційного ризику кровотечі, пов'язаного з застосуванням ривароксабану під час регіональної анестезії (позапайєчникова/підпайєчникова анестезія), слід враховувати фармакокінетичний профіль ривароксабану. Встановлення або видалення катетера позапайєчникового або пункція лумбального простору найкраще проводити, коли дія антикоагулянта ривароксабану оцінюється як слабка (див. пункт 5.2).
Точний час, коли відповідна слабка антикоагуляційна дія буде досягнута у окремих пацієнтів, однак невідомий.
Відповідно до загальної фармакокінетичної характеристики ривароксабану для видалення катетера позапайєчникового або пункції лумбального простору слід чекати принаймні подвійної тривалості періоду піввиведення, тобто принаймні 18 годин у молодих пацієнтів і 26 годин у пацієнтів похилого віку, після останнього приймання ривароксабану (див. пункт 5.2).
Наступну дозу ривароксабану можна приймати після закінчення принаймні 6 годин після видалення катетера.
У разі ураженої пункції слід чекати 24 години перед прийманням ривароксабану.
Рекомендації щодо дозування перед та після інвазивних процедур та хірургічних втручань
Якщо необхідна інвазивна процедура або хірургічне втручання, слід припинити застосування препарату Ромбідукс 10 мг/15 мг/20 мг за можливості принаймні за 24 години до процедури та на підставі клінічної оцінки лікаря.
Якщо не можна відкласти процедуру, слід оцінити підвищений ризик кровотечі у порівнянні з необхідністю процедури.
Слід якнайшвидше відновити застосування препарату Ромбідукс після інвазивної процедури або хірургічного втручання, за умови, що це дозволяє клінічна ситуація та згідно з висновками лікаря, який спостерігає за пацієнтом, та досягнуто належна гемостаз (див. пункт 5.2).
Пацієнти похилого віку
З віком може підвищуватися ризик виникнення кровотечі (див. пункт 5.2).
Алергічні реакції шкіри
Важкі алергічні реакції шкіри, включаючи синдром Стівенса-Джонсона або токсичний епідермальний некроліз і синдром DRESS, були зареєстровані після введення препарату на ринок і пов'язані з застосуванням ривароксабану (див. пункт 4.8). Ризик виникнення цих дій є ймовірно найбільшим на початку терапії. Більшість ускладнень реєструвалися протягом перших тижнів лікування.
Застосування препарату Ромбідукс слід припинити після виникнення перших важких алергічних реакцій шкіри (напр., поширених, гострих та (або) з супутнім утворенням пухирів) або будь-якого іншого симптому гіперчутливості в поєднанні із змінами на слизових оболонках.
Інформація про допоміжні речовини
Ромбідукс містить лактозу моногідрат. Препарат не слід застосовувати у пацієнтів з рідкісною спадковою нетолерантністю галактози, дефіцитом лактази або синдромом поганого всмоктування глюкози-галактози.
Ромбідукс містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) в одній таблетці, тобто препарат вважається "вільним від натрію".

4.5 Взаємодії з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Інгібітори CYP3A4 та глікопротеїну P
Одночасне застосування ривароксабану з кетоконазолом (400 мг один раз на добу) або ритонавіром (600 мг двічі на добу) призводило до 2,6-кратного/2,5-кратного підвищення середнього AUC для ривароксабану та до 1,7-кратного/1,6-кратного підвищення середньої максимальної концентрації (С) ривароксабану, із значним посиленням фармакодинамічної дії, яке може привести до підвищеного ризику кровотечі. З цієї причини не рекомендується застосування препарату Ромбідукс у пацієнтів, які одночасно приймають антимікотичні препарати з групи похідних азолів системного застосування, такі як кетоконазол, ітраконазол, вориконазол і позаконазол, або інгібітори HIV-протеази. Перелічені активні речовини є сильними інгібіторами як CYP3A4, так і глікопротеїну P (див. пункт 4.4).
Очікується, що речовини, які сильно гальмують лише один із шляхів елімінації ривароксабану, або CYP3A4, або глікопротеїн P, будуть менше підвищувати концентрацію ривароксабану в плазмі крові. Наприклад, кларитроміцин (500 мг двічі на добу), який вважається сильним інгібітором CYP3A4 та помірним інгібітором глікопротеїну P, призводить до 1,5-кратного підвищення середнього AUC ривароксабану та 1,4-кратного підвищення С ривароксабану.
Взаємодія з кларитроміцином не є ймовірно клінічно значимою у більшості пацієнтів, але може бути потенційно значимою у пацієнтів високого ризику. (Інформація щодо пацієнтів з порушеннями функції нирок: див. пункт 4.4).
Застосування еритроміцину (500 мг тричі на добу), який помірно гальмує CYP3A4 та глікопротеїн P, призводило до 1,3-кратного підвищення середнього AUC та С ривароксабану.
Взаємодія з еритроміцином не є ймовірно клінічно значимою у більшості пацієнтів, але може бути потенційно значимою у пацієнтів високого ризику.
У пацієнтів з легкими порушеннями функції нирок еритроміцин (500 мг тричі на добу) призводив до 1,8-кратного підвищення середнього AUC ривароксабану та 1,6-кратного підвищення С у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок еритроміцин призводив до 2,0-кратного підвищення середнього AUC ривароксабану та 1,6-кратного підвищення С у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Дія еритроміцину є адитивною у пацієнтів з порушеннями функції нирок (див. пункт 4.4).
Застосування флуконазолу (400 мг один раз на добу), який вважається помірним інгібітором CYP3A4, призводило до 1,4-кратного підвищення середнього AUC та 1,3-кратного підвищення середньої максимальної концентрації (С) ривароксабану. Взаємодія з флуконазолом не є ймовірно клінічно значимою у більшості пацієнтів, але може бути потенційно значимою у пацієнтів високого ризику. (Пацієнти з порушеннями функції нирок див. пункт 4.4).
Беручи до уваги обмежені клінічні дані щодо дронедарону, слід уникати одночасного застосування з ривароксабаном.
Антикоагулянти
Після одночасного застосування еноксапарину (одна доза 40 мг) та ривароксабану (одна доза 10 мг) спостерігалося адитивне гальмування активності фактора Xa, якому не супроводжувався жодний додатковий вплив на часи згортання крові (PT, APTT). Еноксапарин не впливає на фармакокінетику ривароксабану.
Через підвищений ризик кровотечі слід бути обережним у пацієнтів, які одночасно приймають інші препарати з антикоагулянтною дією (див. пункти 4.3 і 4.4).
Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗ)/інгібітори агрегації тромбоцитів
Після одночасного застосування ривароксабану (15 мг) та 500 мг напроксену не спостерігалося видовженого часу кровотечі клінічно значимого рівня. Тим не менш, у деяких пацієнтів може відбуватися посилення фармакодинамічної дії.
Після одночасного застосування ривароксабану та 500 мг ацетилсаліцилової кислоти не спостерігалося клінічно значимих взаємодій фармакокінетики чи фармакодинаміки.
Застосування клопідогрелю (300 мг у дозі насичення, а потім 75 мг у підтримуючій дозі) не призводило до виникнення взаємодії фармакокінетики з ривароксабаном (15 мг), але у підгрупі пацієнтів спостерігалося значне видовженення часу кровотечі, яке не було корельованим з агрегацією тромбоцитів, рівнем P-селектину чи активністю рецептора GPIIb/IIIa.
Слід бути обережним у пацієнтів, які одночасно приймають нестероїдні протизапальні засоби - НПЗ (у тому числі ацетилсаліцилову кислоту) та інгібітори агрегації тромбоцитів, оскільки вони зазвичай підвищують ризик кровотечі (див. пункт 4.4).
SSRI/SNRI
Як і у випадку з іншими антикоагулянтами, існує можливість підвищеного ризику кровотечі у пацієнтів під час одночасного застосування препаратів групи SSRI або SNRI через їхній зареєстрований вплив на тромбоцити. У клінічних дослідженнях під час одночасного застосування з ривароксабаном у всіх групах лікування спостерігався чисельно вищий відсоток важких та інших клінічно значимих кровотеч.
Варфарин
Зміни лікування пацієнтів з антагоністами вітаміну К варфарину (INR 2,0-3,0) на ривароксабан (20 мг) або з ривароксабану (20 мг) на варфарин (INR 2,0-3,0) підвищували час протромбіну/INR (Neoplastin) більше ніж адитивно (можна спостерігати індивідуальні значення INR до 12), тоді як вплив на APTT, гальмування активності фактора Xa та ендогенні потенціали тромбіну був адитивним.
Якщо необхідно проведення досліджень фармакодинамічної дії ривароксабану під час періоду зміни лікування, як такі дослідження можна використовувати активність фактора анти-Xa, PiCT та HepTest, оскільки на ці дослідження не мала впливу варфарин. Четвертого дня після останньої дози варфарину всі дослідження (у тому числі PT, APTT, гальмування активності фактора Xa та ETP) відображали тільки дію ривароксабану.
Якщо необхідно проведення досліджень фармакодинамічної дії варфарину під час періоду зміни лікування, можливо використання вимірювання INR при С ривароксабану (24 години після попереднього приймання ривароксабану), оскільки ривароксабан має мінімальний вплив на це дослідження в цьому пункті часу.
Не спостерігалося взаємодії фармакокінетики між варфарином та ривароксабаном.
Індуцтори CYP3A4
Застосування ривароксабану одночасно з сильним індуцтором CYP3A4 рифампіцином призводило до приблизно 50 % зниження середнього AUC ривароксабану, чому супроводжувалося зниженням його фармакодинамічної дії. Одночасне застосування ривароксабану з іншими сильними індуцторами CYP3A4 (напр., фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал або діючий збор Hypericum perforatum) також може привести до зниження концентрації ривароксабану в плазмі крові. Слід уникати одночасного застосування сильних індуцторів CYP3A4, якщо тільки пацієнт не перебуває під суворим наглядом щодо ознак тромбозу.
Інше комбіноване лікування
Не виявлено жодних фармакокінетичних чи фармакодинамічних взаємодій клінічно значимого рівня після одночасного застосування ривароксабану та мідазоламу (субстрат CYP3A4), дигоксину (субстрат глікопротеїну P), аторвастатину (субстрат CYP3A4 та глікопротеїну P) або омеprазолу (інгібітор протонної помпи). Ривароксабан не гальмує та не індукує жодної з основних ізоформ CYP, таких як CYP3A4.
Результати лабораторних досліджень
Результати досліджень системи згортання крові (напр., PT, APTT, HepTest) змінюються згідно з очікуваннями, через механізм дії ривароксабану (див. пункт 5.1).

4.6 Вплив на фертильність, вагітність і лактацію

Вагітність
Не встановлено безпечності застосування чи ефективності препарату Ромбідукс у жінок під час вагітності. Дослідження на тваринах показали шкідливий вплив на репродукцію (див. пункт 5.3).
У зв'язку з можливим шкідливим впливом на репродукцію, ризиком внутрішньої кровотечі та підтвердженням, що ривароксабан проникає через плаценту, застосування препарату Ромбідукс протипоказано під час вагітності (див. пункт 4.3).
Жінки репродуктивного віку повинні уникати вагітності під час лікування ривароксабаном.
Лактація
Не встановлено безпечності застосування чи ефективності препарату Ромбідукс у жінок, які годують грудьми. Дослідження на тваринах свідчать про те, що ривароксабан виділяється в молоко. З цієї причини застосування препарату Ромбідукс протипоказано під час лактації (див. пункт 4.3).
Слід прийняти рішення про припинення годування грудьми чи припинення застосування препарату.
Фертильність
Не проводилися спеціальні дослідження ривароксабану у людей для оцінки впливу на фертильність.
У дослідженні щодо фертильності самців і самиць щурів не спостерігалося такого впливу (див. пункт 5.3).
11

4.7 Вплив на здатність керувати транспортними засобами та обслуговувати машини

Ривароксабан має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та обслуговувати машини.
Спостерігалися побічні дії, такі як синкопи (частота: не дуже часто) та головокружіння (частота: часто) (див. пункт 4.8). Пацієнти, у яких виникли такі побічні дії, не повинні керувати транспортними засобами чи обслуговувати машини.

4.8 Побічні дії

Підсумок профілю безпечності
Безпека застосування ривароксабану оцінювалася у тринадцяти дослідженнях фази III з участю 53 103 пацієнтів, яким призначався ривароксабан (див. Таблиця 1).

Таблиця 1: Кількість пацієнтів, загальна добова доза та максимальний час тривалості лікування у дослідженнях фази III

* Пацієнти, яким призначена принаймні одна доза ривароксабану
Найчастішими побічними діями у пацієнтів, які приймали ривароксабан, були кровотечі (Таблиця 2) (див. також пункт 4.4 і "Опис окремих побічних дій" нижче).
Найчастішими кровотечами були носова кровотеча (4,5 %) та кровотеча з травного тракту (3,8 %).
12

Таблиця 2: Відсоток кровотеч та анемії у пацієнтів, яким призначався ривароксабан у завершених дослідженнях фази III

* У рамках усіх досліджень ривароксабану накопичувалися, реєструвалися та оцінювалися всі
кровотечі.
** У дослідженні COMPASS відзначалася низька частота виникнення анемії, оскільки
застосовувався селективний підхід до збору подій не бажаних дій.
Табличне перерахування побічних дій
Частота виникнення побічних дій, зареєстрованих під час застосування ривароксабану, представлена в нижченаведеній Таблиці 3 за класифікацією систем та органів (MedDRA) та частотою виникнення.
Частоти визначаються як:
дуже часто (≥1/10)
часто (≥1/100 до <1>не дуже часто (≥1/1 000 до <1>рідко (≥1/10 000 до <1>дуже рідко (<1>частота невідома (частота не може бути визначена на підставі доступних даних).

4.9 Передозування

Зареєстровані рідкісні випадки передозування до 600 мг без ускладнень кровотечі або інших побічних дій. Через обмежене всмоктування очікується ефект плато без подальшого збільшення середньої експозиції плазми після супратерапевтичних доз 50 мг ривароксабану або вищих.
Доступний спеціальний засіб для зворотного дії (андексанет альфа), який усуває фармакодинамічну дію ривароксабану (див. Характеристика лікарського засобу для андексанет альфа).
У разі передозування ривароксабану, щоб зменшити його всмоктування, можна розглянути застосування активованого вугілля.
Проведення у разі кровотечі
У разі виникнення ускладнення кровотечі у пацієнта, який приймає ривароксабан, слід затримати введення наступної дози ривароксабану або припинити лікування, залежно від клінічної ситуації. Період напіввиведення ривароксабану становить близько 5 до 13 годин (див. пункт 5.2).
Проведення слід підібрати індивідуально залежно від ступеня тяжкості та місця кровотечі.
За необхідності можна застосувати відповідне симптоматичне лікування, таке як механічний тиск (наприклад, при важкій носовій кровотечі), хірургічна гемостазія з процедурами контролю кровотечі, введення рідини та застосування гемодинамічної підтримки, переливання кровозамінних препаратів (концентрат еритроцитів або свіжозаморожена плазма, залежно від пов'язаної анемії або коагулопатії) або тромбоцитів.
Якщо незважаючи на застосування вище вказаних заходів не вдається зупинити кровотечу, слід розглянути можливість введення спеціального засобу для зворотного дії інгібітора Ха (андексанет альфа), який усуває фармакодинамічну дію ривароксабану або введення спеціального прокоагуляційного засобу для зворотного дії, такого як концентрат факторів протромбінового комплексу (ПCC), концентрат активаційних факторів протромбінового комплексу (аPCC) або рекомбінантний фактор VIIa (р FVIIa). Наразі доступний дуже обмежений клінічний досвід застосування цих лікарських препаратів у пацієнтів, які приймають ривароксабан. Це рекомендація ґрунтується на обмежених неклінічних даних. Залежно від ступеня зниження кровотечі слід розглянути повторне введення рекомбінантного фактору VIIa та поступове збільшення його дози. У разі виникнення важких кровотеч у разі наявності на місцевому рівні слід проконсультуватися з гематологом (див. пункт 5.1).
Протамін сульфат і вітамін К не повинні впливати на антикоагулянтну дію ривароксабану. Існують обмежені досвіди з кислотою транексамовою і немає досвіду з кислотою амінокапроновою та апротиніном у пацієнтів, які приймають ривароксабан.
Відсутні наукові підстави та досвід, які підтверджують користь від застосування лікарського засобу проти кровотечі загальної дії десмопресину у пацієнтів, які приймають ривароксабан.
Через високий ступінь зв'язування з білками плазми крові не очікується, що ривароксабан буде підлягати діалізу.

5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

5.1 Фармакодинамічні властивості

17
Група фармакотерапевтична: антикоагулянти, прямий інгібітор фактору Ха, код АТС: В01АФ01
Механізм дії
Ривароксабан є високо селективним, прямим інгібітором фактору Ха, біодоступним після перорального прийому. Гальмування активності фактору Ха перериває внутрішньо- та зовнішньопохідну шлях каскади згортання крові, гальмуючи як утворення тромбіну, так і формування тромбу. Ривароксабан не гальмує тромбін (активований фактор II) та не впливає на тромбоцити.
Фармакодинамічна дія
У людей гальмування активності фактору Ха було залежне від дози ривароксабану. Ривароксабан впливає на час протромбіну (ПТ) залежно від дози. Для визначення з використанням реагенту Неопластін існує тісна кореляція зі ступенем концентрації речовини в плазмі крові (коефіцієнт кореляції r = 0,98). Після застосування інших реагентів отримані результати могли б відрізнятися.
Вимірювання значення ПТ слід проводити в секундах, оскільки Міжнародний звичайний коєфіцієнт (МЗК) калібрується і валідується лише для кумаринів, тому його не можна використовувати для інших антикоагулянтів.
У пацієнтів, які приймають ривароксабан для лікування ГВТ і ПЕ профілактики рецидивів, для 5/95 перцентилів результату ПТ (Неопластін), у часі 2-4 години після прийому таблетки (тобто в часі максимальної дії) для 15 мг ривароксабану двічі на добу отримані значення від 17 до 32 секунд і для 20 мг ривароксабану раз на добу від 15 до 30 секунд. У найнижчій точці (8-16 годин після прийому таблетки) для 5/95 перцентилів, для 15 мг двічі на добу отримані значення від 14 до 24 секунд, а для 20 мг раз на добу (18-30 годин після прийому таблетки) від 13 до 20 секунд.
У пацієнтів з фібриляцією передсердь не пов'язаною з дефектом клапана, які приймають ривароксабан для профілактики інсульту та системної емболії, для 5/95 перцентилів результату ПТ (Неопластін), у часі від 1 до 4 годин після прийому таблетки (тобто в часі максимальної дії) для ривароксабану 20 мг, прийманого раз на добу, отримані значення від 14 до 40 секунд, а у пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок, які лікувалися 15 мг раз на добу, від 10 до 50 секунд. У найнижчій точці (16-36 годин після прийому таблетки) для 5/95 перцентилів у пацієнтів, які лікувалися 20 мг раз на добу, отримані значення від 12 до 26 секунд, а у пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок, які лікувалися 15 мг раз на добу, від 12 до 26 секунд.
У фармакологічному клінічному дослідженні щодо зворотного дії ривароксабану у здорових дорослих осіб (n=22) оцінювалася дія одноразових доз (50 мкг/кг) двох різних типів ПЦК - трифакторного ПЦК (фактори II, IX і X) та 4-факторного (фактори II, VII, IX і X). 3-факторний ПЦК скорочував середні значення ПТ (Неопластін) на приблизно 1,0 секунду протягом 30 хвилин, у порівнянні з 4-факторним ПЦК, який спричиняв скорочення ПТ на приблизно 3,5 секунди. Насправді, у порівнянні з 4-факторним ПЦК, 3-факторний ПЦК демонстрував сильніше та швидше діяння щодо зворотного дії змін у виробленні тромбіну (див. пункт 4.9).
Час часткової тромбопластини після активації (АПТТ) та HepTest також подовжуються залежно від дози, однак не рекомендується застосовувати ці дослідження для оцінки фармакодинамічної дії ривароксабану. Не існує потреби у моніторингу параметрів згортання крові під час лікування ривароксабаном у клінічній практиці. Однак у разі клінічної потреби концентрацію ривароксабану можна виміряти за допомогою каліброваного кількісного тесту анти-Ха (див. пункт 5.2)
18
Пацієнти з високим ризиком синдрому антифосфоліпідів з трьома позитивними результатами для маркерних антитіл антифосфоліпідів
У відкритому, рандомізованому, мультицентровому дослідженні зі своїми засобами, з зашlepеним орекуванням про досягнення цілі дослідження, ривароксабан порівнювали з варфарином у пацієнтів із тромбозом та встановленим синдромом антифосфоліпідів з високим ризиком тромботичних подій (позитивні результати у трьох тестах для антитіл антифосфоліпідів: антикоагулянт лупус, антитіла антикардіоліпінові та антитіла анти-бета 2 глікопротеїну I). Дослідження завершили достроково після включення 120 пацієнтів через збільшення кількості подій у пацієнтів, яким призначали ривароксабан. Спостереження тривали в середньому 569 днів. 59 пацієнтів було випадково призначено до групи, якій призначали 20 мг ривароксабану (15 мг пацієнтам з кліренсом креатиніну (CrCl) <50 мл хв) та 61 пацієнт до групи варфарину (МНР 2,0-3,0). Тромботичні події виникли у 12% пацієнтів, випадково призначених групи, якій призначали ривароксабан (4 інсульти 3 інфаркти міокарда). У варфарину, не реєструвалися події.
Поважне кровотеча виникло у 4 пацієнтів (7%) групи, якій призначали ривароксабан, та у 2 пацієнтів (3%) групи, якій призначали варфарин.
Ефективність та безпека застосування
Профілактика інсульту та системної емболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь не пов'язаною з дефектом клапана
Програма клінічних досліджень ривароксабану була розроблена для демонстрації ефективності ривароксабану для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь не пов'язаною з дефектом клапана.
У головному, проведеному методом подвійної сліпої проби дослідженні ROCKET AF 14 264 пацієнтів було випадково призначено до групи, якій призначали 20 мг ривароксабану раз на добу (15 мг раз на добу у пацієнтів з кліренсом креатиніну 30-49 мл/хв) або до групи, якій призначали варфарин у дозі, збільшеній до целевого МНР 2,5 (діапазон терапевтичного 2,0-3,0). Медіана часу лікування становила 19 місяців, а загальний час тривалості лікування становив до 41 місяця.
34,9% пацієнтів лікувалися ацетилсаліциловою кислотою, а 11,4% лікувалися протиаритмічними препаратами класу III, у тому числі аміодароном.
Ривароксабан був рівнозначним варфарину щодо першої лінії результатів (інсульт та системна емболія поза ЦНС).
Аналіз груп, виділених згідно з протоколом дослідження, які отримували лікування, інсульт або системна емболія виникли у 188 пацієнтів, які отримували ривароксабан (1,71% на рік) та у 241 пацієнта, які отримували варфарин (2,16% на рік) (HR [коефіцієнт ризику] 0,79; 95% КІ: 0,66-0,96; р <0,001 для рівнозначності). Серед усіх рандомізованих пацієнтів, які аналізувалися згідно з принципом наміченого лікування (ITT), перший лінійний результат виник у 269 пацієнтів, які отримували ривароксабан (2,12% на рік) та у 306 пацієнтів, які отримували варфарин (2,42% на рік) (HR [коефіцієнт ризику] 0,88; 95% КІ: 0,74-1,03; р <0,001 для рівнозначності; р = 0,117 для переваги).
Результати для других лінійних результатів, які досліджувалися ієрархічно в аналізі ITT, представлені в Таблиці 4.
Вказівки МНР, серед пацієнтів групи варфарину, перебували в терапевтичному діапазоні (2,0-3,0) в середньому 55% часу прийому варфарину (медіана 58%; міжквартильний діапазон 43-71). При поділі центрів на рівні квартилі (р = 0,74 для взаємодії) залежно від рівня контролю ТТР (відсоток часу, протягом якого МНР перебуває в терапевтичному діапазоні 2,0-3,0), ефект дії ривароксабану не відрізнявся між квартилями. У межах квартилю центрів з найвищим контролем коефіцієнт ризику для ривароксабану у порівнянні з варфарином становив 0,74 (95% КІ: 0,49-1,12).
Частота виникнення основної лінії безпеки (поважне та інші клінічно значимі, крім поважного, кровотечі) була подібною для обидвох груп лікування (див. Таблицю 5).

Таблиця 4. Результати щодо ефективності з дослідження фази III ROCKET AF

Таблиця 5: Результати щодо безпеки застосування з дослідження фази III ROCKET AF

20

Поза дослідженням фази III ROCKET AF було проведено перспективне, післяреєстраційне, неінтервенційне дослідження когорти з використанням одної групи дослідження та методу відкритої проби (XANTUS) з центральною верифікацією кінцевих точок, які включали тромботичні події та великі кровотечі. До дослідження було включено 6785 пацієнтів з не клапанною фібриляцією передсердь для профілактики інсульту та системної емболії поза ЦНС у умовах клінічної практики. Середні результати CHADS2 і HAS-BLED були рівні 2,0 у дослідженні XANTUS у порівнянні з середніми результатами CHADS2 і HAS-BLED, які становили відповідно 3,5 і 2,8 у дослідженні ROCKET-AF.
Великі кровотечі виникли з коефіцієнтом виникнення подій 2,1 на 100 пацієнтоліт. Кровотеча, яка закінчилася смертю, була зареєстрована з коефіцієнтом виникнення подій 0,2 на 100 пацієнтоліт, а кровотеча в ЦНС - з коефіцієнтом виникнення подій 0,4 на 100 пацієнтоліт. Інсульт або системна емболія поза ЦНС були зареєстровані з коефіцієнтом виникнення подій 0,8 на 100 пацієнтоліт.
21
Ці спостереження, зроблені в умовах клінічної практики, узгоджуються з встановленим профілем безпеки у цьому показанні.
Пацієнти, які піддавалися кардіоверсії
Перспективне, рандомізоване, відкрите, мультицентрове дослідження з зашlepеним оцінюванням кінцевої точки (дослідження X-VERT) було проведено на 1504 пацієнтах (раніше отримували або не отримували пероральних антикоагулянтів) з не клапанною фібриляцією передсердь, які мали піддатися кардіоверсії, мало на меті порівняти ефективність ривароксабану з ВКА у дозі,调整ованій до МНР (рандомізація 2:1) для профілактики серцево-судинних подій. Стосовувалися стратегії кардіоверсії на основі результату ТЕЕ (1-5 днів попереднього лікування) або традиційної кардіоверсії (не менше трьох тижнів попереднього лікування). Події першої лінії результатів ефективності (інсульт будь-якого типу, транзиторна ішемічна атака, системна емболія поза ЦНС, інфаркт міокарда та смерть з серцево-судинних причин) виникли у 5 (0,5%) пацієнтів групи, якій призначали ривароксабан (n = 978) та у 5 (1,0%) пацієнтів групи, якій призначали ВКА (n = 492; RR 0,50; 95% КІ 0,15-1,73; змодифікована популяція ITT). Події першої лінії результатів безпеки (поважна кровотеча) виникли відповідно у 6 (0,6%) та 4 (0,8%) пацієнтів групи, якій призначали ривароксабан (n = 988) та ВКА (n = 499) (RR 0,76; 95% КІ 0,21-2,67; популяція безпеки). Це дослідження показало порівнянну ефективність та безпеку між групами, яким призначали ривароксабан та ВКА, у контексті кардіоверсії.
Пацієнти з фібриляцією передсердь не пов'язаною з дефектом клапана, які піддавалися процедурі PCI з встановленням стента
Рандомізоване, відкрите, мультицентрове дослідження (PIONEER AF-PCI) було проведено з участю 2124 пацієнтів з фібриляцією передсердь не пов'язаною з дефектом клапана, які піддавалися процедурі PCI з встановленням стента через первинні зміни атеросклерозу для порівняння безпеки двох схем лікування ривароксабаном та одного ВКА. Пацієнтів випадково призначали у схемі 1:1:1 на період 12 місяців лікування. Пацієнти з анамнезом інсульту або ТІА були виключені.
Перша група отримувала 15 мг ривароксабану раз на добу (10 мг раз на добу у пацієнтів з кліренсом креатиніну 30-49 мл/хв) у поєднанні з інгібітором P2Y12. Друга група отримувала 2,5 мг ривароксабану двічі на добу разом з подвійною антиагрегантною терапією (ДАТ, наприклад, клопідогрел 75 мг [або інший інгібітор P2Y12] у поєднанні з малими дозами ацетилсаліцилової кислоти [АСК]) протягом 1, 6 або 12 місяців, а потім 15 мг ривароксабану (або 10 мг у пацієнтів з кліренсом креатиніну 30-49 мл/хв) раз на добу у поєднанні з малими дозами АСК. Третя група отримувала调整овану дозу ВКА разом з ДАТ протягом періоду 1, 6 або 12 місяців, а потім调整овану дозу ВКА у поєднанні з малими дозами АСК.
Перша лінія результатів безпеки, клінічно значимі події кровотечі, виникли у 109 (15,7%), 117 (16,6%) та 167 (24,0%) пацієнтів відповідно у групі 1, групі 2 та групі 3 (HR 0,59; 95% КІ 0,47-0,76; р <0,001 та HR 0,63; 95% КІ 0,50-0,80; р <0,001 відповідно). Друга лінія результатів (поєднання смерті з серцево-судинних причин, інфаркту міокарда або інсульту) виникла у 41 (5,9%), 36 (5,1%) та 36 (5,2%) пацієнтів відповідно у групі 1, групі 2 та групі 3. Кожна зі схем лікування ривароксабаном показала значне зниження клінічно значимих подій кровотечі у порівнянні зі схемою ВКА у пацієнтів з фібриляцією передсердь не пов'язаною з дефектом клапана, які піддавалися процедурі PCI з встановленням стента.
Основним завданням дослідження PIONEER AF-PCI була оцінка безпеки застосування. Дані щодо ефективності (у тому числі тромботичні події) у цій популяції обмежені.
22
Лікування ГВТ та ПЕ та профілактика рецидивної ГВТ та ПЕ
Програма клінічних досліджень ривароксабану була розроблена для демонстрації ефективності ривароксабану для початкового та продовжувального лікування гострої ГВТ та ПЕ, а також для профілактики рецидивів.
Більше 12 800 пацієнтів були вивчені у чотирьох рандомізованих клінічних дослідженнях фази III з групою контролю (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension та Einstein Choice) та додатково була проведена попередня аналіз збірних даних для Einstein DVT та Einstein PE. Загальний час тривалості лікування у всіх дослідженнях становив до 21 місяця.
У дослідженні Einstein DVT 3 449 пацієнтів з гострою ГВТ були вивчені для лікування ГВТ та профілактики рецидивної ГВТ та ПЕ (пацієнти, які мали симптоматичну ПЕ, були виключені з цього дослідження). Час тривалості лікування становив 3, 6 або 12 місяців залежно від клінічної оцінки дослідника.
У початковому 3-тижневому лікуванні гострої ГВТ 15 мг ривароксабану призначали двічі на добу. Потім 20 мг ривароксабану раз на добу.
У дослідженні Einstein PE 4 832 пацієнтів з гострою ПЕ були вивчені для лікування ПЕ та профілактики рецидивної ГВТ та ПЕ. Час тривалості лікування становив 3, 6 та 12 місяців залежно від клінічної оцінки дослідника.
У початковому лікуванні гострої ПЕ 15 мг ривароксабану призначали двічі на добу протягом трьох тижнів. Потім 20 мг ривароксабану раз на добу.
У обидвох дослідженнях Einstein DVT та Einstein PE порівняльна схема лікування складалася з еноксапарину, який призначали протягом не менше п'яти днів у поєднанні з лікуванням антагоністом вітаміну К, аж до тих пір, поки ПТ/МНР перебували в терапевтичному діапазоні (≥2,0). Лікування продовжувалося антагоністом вітаміну К з调整ованою дозою для підтримання значення ПТ/МНР в терапевтичному діапазоні від 2,0 до 3,0.
У дослідженні Einstein Extension 1 197 пацієнтів з ГВТ або ПЕ були вивчені для профілактики рецидивної ГВТ та ПЕ. Час тривалості лікування становив додатково 6 або 12 місяців у пацієнтів, які мали завершене 6 або 12 місяців лікування тромбозу глибоких вен залежно від клінічної оцінки дослідника. Ривароксабан 20 мг призначали раз на добу та порівнювали з плацебо.
Дослідження Einstein DVT, PE та Extension використовували те саме попередньо визначене первинне та вторинне критерії ефективності. Первинним критерієм ефективності була симптоматична рецидивна ГВТ та ПЕ, визначена як поєднання рецидивної ГВТ або ПЕ, яка закінчилася смертю або не закінчилася смертю. Вторинним критерієм ефективності було визначено як поєднання рецидивної ГВТ та ПЕ, ПЕ, яка не закінчилася смертю, та смертності з усіх причин.
У дослідженні Einstein Choice взяли участь 3 396 пацієнтів з підтвердженою симптоматичною ГВТ та (або) ПЕ, які завершили від 6 до 12 місяців антикоагулянтної терапії. Пацієнтів вивчали для профілактики ПЕ, яка закінчилася смертю, або рецидивної симптоматичної ГВТ або ПЕ, яка не закінчилася смертю. З дослідження виключили пацієнтів зі вказанням для постійного прийому антикоагулянтів у терапевтичній дозі. Час лікування становив до 12 місяців залежно від індивідуального терміну рандомізації (медіана: 351 день). Ривароксабан 20 мг та 10 мг призначали раз на добу та порівнювали з 100 мг ацетилсаліцилової кислоти, призначеної раз на добу.
Первинним критерієм ефективності була симптоматична рецидивна ГВТ та ПЕ, визначена як поєднання рецидивної ГВТ або ПЕ, яка закінчилася смертю або не закінчилася смертю.
У дослідженні Einstein DVT (див. Таблицю 6) було показано, що ривароксабан є рівнозначним еноксапарину/ВКА для первинного критерію ефективності (р <0,0001 (тест рівнозначності); коефіцієнт ризику: 0,680 (0,443-1,042), р = 0,076 (перевага)). Визначена клінічна чиста вигода (первинний критерій ефективності плюс великі кровотечі) була зареєстрована з коефіцієнтом ризику, який становив 0,67 ((95% КІ = 0,47-0,95), номінальна значення р = 0,027) на користь ривароксабану. Вказівки МНР серед пацієнтів групи еноксапарину/антагоніста вітаміну К перебували в терапевтичному діапазоні протягом середнього часу лікування, який становив 189 днів, та протягом 55,4%, 60,1% та 62,8% часу відповідно для груп з передбачуваним часом лікування через 3, 6 та 12 місяців. У групі еноксапарину/антагоніста вітаміну К при поділі центрів на рівні терцилі залежно від рівня контролю ТТР (відсоток часу, протягом якого МНР перебуває в терапевтичному діапазоні 2,0-3,0), не було вираженої кореляції між середнім рівнем контролю ТТР та частотою рецидивної ГВТ та ПЕ (р = 0,932 для взаємодії). У межах терцилю центрів з найвищим контролем коефіцієнт ризику для ривароксабану у порівнянні з варфарином становив 0,69 (95% КІ: 0,35-1,35).
Коефіцієнти виникнення подій для первинного критерію безпеки (поважна або клінічно значима, крім поважної, кровотеча), а також вторинного критерію безпеки (поважна кровотеча) були подібними для обидвох груп лікування.

Таблиця 6: Результати ефективності та безпеки з дослідження фази III Einstein DVT

У дослідженні Einstein PE (див. Таблицю 7) було показано, що ривароксабан є рівнозначним еноксапарину/ВКА для первинного критерію ефективності (р = 0,0026 (тест рівнозначності); коефіцієнт ризику: 1,123 (0,749-1,684)). Визначена клінічна чиста вигода (первинний критерій ефективності плюс поважна кровотеча) була зареєстрована з коефіцієнтом ризику, який становив 0,849 ((95% КІ: 0,633-1,139), номінальна значення р = 0,275). Вказівки МНР серед пацієнтів групи еноксапарину/антагоніста вітаміну К перебували в терапевтичному діапазоні протягом середнього часу лікування, який становив 215 днів, та протягом 57%, 62% та 65% часу відповідно для груп з передбачуваним часом лікування через 3, 6 та 12 місяців. У групі еноксапарину/антагоніста вітаміну К при поділі центрів на рівні терцилі залежно від рівня контролю ТТР (відсоток часу, протягом якого МНР перебуває в терапевтичному діапазоні 2-3), не було вираженої кореляції між середнім рівнем контролю ТТР та частотою рецидивної ГВТ та ПЕ (р = 0,082 для взаємодії). У межах терцилю центрів з найвищим контролем коефіцієнт ризику для ривароксабану у порівнянні з варфарином становив 0,642 (95% КІ: 0,277-1,484).
Коефіцієнти виникнення подій для первинного критерію безпеки (поважна або клінічно значима, крім поважної, кровотеча) були незначно меншими у групі, якій призначали ривароксабан (10,3% (249/2412)), ніж у групі, якій призначали еноксапарин/ВКА (11,4% (274/2405)).
Коефіцієнти виникнення подій для вторинного критерію безпеки (поважна кровотеча) були меншими у групі, якій призначали ривароксабан (1,1% (26/2412)), ніж у групі, якій призначали еноксапарин/ВКА (2,2% (52/2405)) з коефіцієнтом ризику 0,493 (95% КІ: 0,308-0,789).

Таблиця 7: Результати ефективності та безпеки з дослідження фази III Einstein PE

Було проведено попереднє збірне дослідження результатів досліджень Einstein DVT та Einstein PE (див. Таблицю 8).

Таблиця 8: Збірне дослідження результатів ефективності та безпеки з дослідження фази III Einstein DVT та Einstein PE

Таблиця 8: Збірне дослідження результатів ефективності та безпеки з дослідження фази III Einstein

DVT та Einstein PE

25

Визначена клінічна чиста вигода (первинний критерій ефективності плюс поважна кровотеча) збірного дослідження було зареєстровано з коефіцієнтом ризику, який становив 0,771 ((95% КІ: 0,614-0,967), номінальна значення р = 0,0244).
У дослідженні Einstein Extension (див. Таблицю 9) ривароксабан був кращим у порівнянні з плацебо для первинних та вторинних критеріїв ефективності. Для первинного критерію безпеки (поважна кровотеча) спостерігався номінально числово більший коефіцієнт виникнення подій у пацієнтів, які отримували ривароксабан 20 мг раз на добу, у порівнянні з плацебо. Вторинний критерій безпеки (поважна або клінічно значима, крім поважної, кровотеча) показав більший коефіцієнт виникнення подій у пацієнтів, які отримували ривароксабан 20 мг раз на добу, у порівнянні з плацебо.

5.2 Фармакокінетичні властивості

Абсорбція
Ривароксабан швидко всмоктується та досягає максимальної концентрації в плазмі крові (Смакс) за 2-4 години після прийому таблетки.
Абсорбція після перорального прийому майже повна, а біодоступність після перорального прийому висока (80-100%) для таблетки 2,5 мг та 10 мг, незалежно від прийому з їжею чи на голодний шлунок.
Прийом ривароксабану в дозі 2,5 мг та 10 мг з їжею не впливає на AUC та Cмакс.
Через зменшення ступеня абсорбції визначено біодоступність після перорального прийому на рівні 66% для таблетки 20 мг при прийомі на голодний шлунок. При прийомі ривароксабану в вигляді таблеток 20 мг після їжі спостерігалося збільшення середнього AUC на 39% порівняно з прийомом таблеток на голодний шлунок, що вказує на майже повну абсорбцію та високу біодоступність після перорального прийому. Ривароксабан 15 мг та 20 мг слід приймати з їжею (див. пункт 4.2).
Фармакокінетика ривароксабану майже лінійна в діапазоні доз до близько 15 мг один раз на добу у стані на голодний шлунок. При прийомі після їжі ривароксабан 10 мг, 15 мг та 20 мг у вигляді таблеток показував пропорційність до дози. При більших дозах спостерігається абсорбція, обмежена виділенням ривароксабану зі зменшеною біодоступністю та зменшеним коефіцієнтом абсорбції при збільшенні дози.
Змінність фармакокінетики ривароксабану помірна, із змінністю індивідуальної (CV%) на рівні від 30% до 40%.
Абсорбція ривароксабану залежить від місця його виділення в травній системі.
29% та 56% зменшення AUC та Cмакс порівняно з таблеткою було зареєстровано при виділенні гранули ривароксабану в проксимальному відділі тонкого кишечника. Експозиція далі зменшується при виділенні ривароксабану в дистальному відділі тонкого кишечника або у висхідній частині товстої кишки.
З цього приводу слід уникати призначення ривароксабану дистально до шлунка, оскільки це може привести до зменшення абсорбції та пов'язаної експозиції на ривароксабан.
Біодоступність (AUC та Cмакс) була порівнянною для 20 мг ривароксабану, прийнятого перорально у вигляді розчину таблетки, змішаної з яблучним пюре або у вигляді водної суспензії, прийнятої через гастростомічний зонд з подальшим прийомом рідинного харчування, порівняно з цілою таблеткою. Припускаючи передбачуваний, пропорційний до дози профіль фармакокінетики ривароксабану, результати біодоступності цього дослідження, ймовірно, застосовні для менших доз ривароксабану.
Дистрибуція
У людей ривароксабан у значній мірі зв'язується з білками плазми крові на рівні близько 92% до 95%, головним чином з альбумінами. Об'єм дистрибуції помірний, а об'єм дистрибуції у стані рівноваги (Vd) становить близько 50 літрів.
Метаболізм та елімінація
Близько 2/3 введеної дози ривароксабану піддається метаболічним перетворенням, з яких половина виділяється нирками, а друга половина - з калом. Залишок 1/3 введеної дози ривароксабану у вигляді незміненого сполуку виділяється нирками з сечею, головним чином через активне виділення нирками.
Ривароксабан метаболізується ізоформою CYP3A4, CYP2J2 та незалежними від CYP перетвореннями. Головні механізми біотрансформації включають окисний розклад морфолінової частини та гідроліз амідних зв'язків. За даними досліджень, проведених in vitro, ривароксабан є субстратом для білків-transportерів P-глікопротеїнів (P-gp) та білка Bcrp (анг. Bcrp - breast cancer resistance protein).
Ривароксабан у незміненому стані є основним сполукою, присутньою в людській плазмі крові. Не спостерігається жодного основного чи активного циркулюючого метаболіту. Кліренс системи становить близько 10 л/год, тому ривароксабан можна вважати субстанцією з малим кліренсом. Після внутрішньовенного введення дози 1 мг період напіввиведення у фазі елімінації становить близько 4,5 годин. Після перорального прийому елімінація обмежена швидкістю абсорбції. Елімінація ривароксабану з плазми крові відбувається з кінцевим періодом напіввиведення, який становить від 5 до 9 годин у молодих осіб, а з кінцевим періодом напіввиведення, який становить від 11 до 13 годин у осіб похилого віку.
Особливі популяції
Стать
Не виявлено жодних клінічно значимих відмінностей у фармакокінетичних та фармакодинамічних властивостях між пацієнтами чоловічої та жіночої статі.
Пацієнти похилого віку
У пацієнтів похилого віку виявлено більші концентрації препарату в плазмі крові порівняно з молодшими особами, а середні значення AUC були приблизно в 1,5 раза вищі, головним чином через зменшення (помітного) загального та ниркового кліренсу. Не існує потреби у зміні дозування.
Різниці у масі тіла
Для крайніх значень маси тіла (<50 кг або>120 кг) виявлено лише незначний вплив на концентрацію ривароксабану в плазмі крові (менше 25%). Не існує потреби у зміні дозування.
Різниці між етнічними групами
29
Не спостерігається жодних клінічно значимих відмінностей у фармакокінетичних та фармакодинамічних властивостях ривароксабану між пацієнтами, які належать до кауказької, афроамериканської, латиноамериканської, японської чи китайської расової групи.
Порушення функції печінки
У пацієнтів з цирозом печінки, який перебігає з легким порушенням її функції (степінь А за класифікацією Чайлд-П'ю), виявлено лише незначні зміни у фармакокінетичних властивостях ривароксабану (середнє збільшення AUC ривароксабану на 1,2 раза), які були майже порівнянними з результатами у відповідній здоровій групі контролю.
У пацієнтів з цирозом печінки та помірним порушенням її функції (степінь Б за класифікацією Чайлд-П'ю) виявлено значне, 2,3-разове збільшення середнього AUC ривароксабану порівняно з здоровими добровольцями. Величина AUC для незв'язаного ривароксабану була на 2,6 раза вища. У пацієнтів цієї групи, аналогічно до пацієнтів з помірним порушенням функції нирок, виявлено зменшене виділення ривароксабану нирками. Відсутні дані щодо пацієнтів з важким порушенням функції печінки.
Порівняно з здоровими добровольцями, гальмування активності фактору Ха було на 2,6 раза сильніше у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки; аналогічно, PT був на 2,1 раза довше. Пацієнти з помірним порушенням функції печінки були більш чутливими до дії ривароксабану, що виражалося у більш крутому нахилі кривої залежності PK/PD (фармакокінетико/фармакодинамічної) між концентрацією та PT.
Застосування ривароксабану є протипоказаним у пацієнтів з захворюванням печінки, яке пов'язане з коагулопатією та ризиком кровотечі клінічного значення, у тому числі у пацієнтів з цирозом печінки ступеня Б та С за класифікацією Чайлд-П'ю (див. пункт 4.3).
Порушення функції нирок
Збільшення експозиції до ривароксабану було корельованим зі ступенем порушення функції нирок, яке визначалося за допомогою кліренсу креатиніну. У пацієнтів з легким (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв), помірним (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв) та важким (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) порушенням функції нирок концентрації ривароксабану в плазмі крові (AUC) були збільшені відповідно на 1,4, 1,5 та 1,6 раза. Відповідно до зростання цих значень, фармакодинамічна дія була вираженіша. У пацієнтів з легким, помірним та важким порушенням функції нирок загальне гальмування активності фактору Ха було відповідно на 1,5, 1,9 та 2 раза сильніше порівняно з здоровими добровольцями; аналогічно, PT був на 1,3, 2,2 та 2,4 раза довше. Відсутні дані щодо пацієнтів з кліренсом креатиніну <15 мл хв.
Через високий ступінь зв'язування з білками плазми крові не слід очікувати, що ривароксабан буде підлягати діалізу. Не рекомендується застосування у пацієнтів з кліренсом креатиніну <15 мл хв. Слід бути обережним при застосуванні ривароксабану у пацієнтів з кліренсом креатиніну 15-29 хв (див. пункт 4.4).
Дані фармакокінетики у пацієнтів
У пацієнтів, які приймали ривароксабан 20 мг один раз на добу при лікуванні гострої венозної тромбоемболічної хвороби, середня геометрична концентрація (90% інтервал передбачення) через 2-4 години після прийому та приблизно через 24 години після прийому (що приблизно відповідає максимальній та мінімальній концентрації у інтервалі дози) становила відповідно 215 (22-535) мкг/л та 32 (6-239) мкг/л.
Залежності фармакокінетико/фармакодинамічні
Залежність фармакокінетико/фармакодинамічну (PK/PD) між концентрацією ривароксабану в плазмі крові та кількома фармакодинамічними (PD) пунктами кінцевих результатів (гальмування фактору Ха, PT, APTT, HepTest), оцінювалася у широкому діапазоні доз (5-30 мг, прийнятих двічі на добу).
Залежність між концентрацією ривароксабану та активністю фактору Ха найкраще описувалася моделлю Е . Для PT зазвичай був кращий лінійний модель відсікання. У залежності від того, який реагент було застосовано для визначення PT, спостерігалися значні відмінності у нахилі кривої.
Після застосування реагенту Neoplastin, початковий PT становив 13 секунд, а нахил кривої становив близько 3-4 секунд/100 мкг/л. Результати аналізу PK/PD з досліджень II та III фаз були узгоджені з тими, які були отримані у дослідженнях з участю здорових добровольців.
Діти та підлітки
Не встановлено безпеки застосування та ефективності для дітей та підлітків у віці до 18 років.

5.3 Передклінічні дані про безпеку

Дані неклінічні, отримані з конвенційних фармакологічних досліджень безпеки, токсичності після одноразового введення, фототоксичності, генотоксичності, потенційного канцерогенного ефекту та токсичності у неповнолітніх, не виявили жодної особливої загрози для людини.
Ефекти дії, спостережувані у дослідженнях токсичності після багаторазового введення, в основному були пов'язані з посиленою фармакодинамічною активністю ривароксабану. У щурів при значеннях експозиції клінічного значення спостерігалося збільшення концентрацій IgG та IgA в плазмі крові.
У щурів не спостерігалося впливу на фертильність самців чи самиць. У дослідженнях на тваринах виявлено токсичний вплив на репродукцію, який був пов'язаний з фармакологічним механізмом дії ривароксабану (наприклад, ускладнення кровотечі). Для значень концентрацій клінічного значення виявлено токсичний вплив на розвиток ембріона та плода (викидень, затримка або прискорення остеогенезу, множинні, білі плями на печінці) та збільшення частоти звичайних вад розвитку, а також зміни в плаценті. У дослідженнях до- та післянародженних у щурів, які приймали токсичні дози для самиць, спостерігалося зниження виживаності потомства.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНІ ДАНІ

6.1 Перелік допоміжних речовин

Лаурилсульфат натрію
Лактоза моногідрат
Гіпромелоза 2910
Мікрокристалічна целюлоза
Кроскармелоза натрію
Стеарин магнію
Покриття:
Гіпромелоза
Діоксид титану (E 171)
Макрогол 4000

6.2 Несумісності фармацевтичні

Не застосовується.

6.3 Термін придатності

2 роки

6.4 Спеціальні заходи обережності під час зберігання

31
Зберігати при температурі нижче 25°C.

6.5 Вид та вміст упаковки

Блістри з фольги PVC/PVDC/Алюмінію в картонній коробці.
Упаковка: 30 таблеток, покритих оболонкою.

6.6 Спеціальні заходи обережності щодо видалення

Всі невикористані залишки лікарського засобу або його відходи слід видалити згідно з місцевими правилами.

7. ЮРИДИЧНА ОСОБА, ЯКА ОТРИМАЛА ДОЗВІЛ НА РЕАЛІЗАЦІЮ

ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

Merck ТОВ
Алея Єрозолімські 142Б
02-305 Варшава

8. НОМЕР ДОЗВІЛУ НА РЕАЛІЗАЦІЮ

Дозвіл №

9. ДАТА ВИДАННЯ ПЕРШОГО ДОЗВІЛУ НА РЕАЛІЗАЦІЮ І ДАТА ПРОТРАКТУ ДОЗВІЛУ

ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

Дата видачі першого дозволу на реалізацію лікарського засобу:

10. ДАТА ВИДАННЯ ТА ЧАСТКОВОЇ ЗМІНИ ТЕКСТУ

ХАРАКТЕРИСТИКИ ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

32

5. Як зберігати лікарський засіб Ромбідукс

Лікарський засіб слід зберігати в місці, недоступному для дітей.
Не застосовувати цей лікарський засіб після закінчення терміну придатності, вказаного на блистерній упаковці або пачці після:
«EXP»/«Термін придатності (EXP)». Термін придатності означає останній день вказаного місяця.
Зберігати при температурі нижче 25°C.
Лікарські засоби не слід викидати у каналізацію чи домашні контейнери для відходів. Слід запитати у фармацевта, як усунути лікарські засоби, яких вже не використовують. Таке поводження допоможе захистити навколишнє середовище.

6. Зміст упаковки та інші відомості

Що містить лікарський засіб Ромбідукс

• Активною речовиною лікарського засобу є ривароксабан. Одна таблетка, покрита оболонкою, містить 20 мг ривароксабану.
• Інші складові частини: ядро таблетки: лаурилсульфат натрію, лактоза моногідрат, гіпромелоза 2910, мікрокристалічна целюлоза, кроскармелоза натрію, стеарин магнію; оболонка: гіпромелоза, діоксид титану (E 171), макрогол 4000.

Як виглядає лікарський засіб Ромбідукс та що містить упаковка

Таблетки, покриті оболонкою, білого кольору, круглі, опуклі з обох сторін з надписом «R» з однієї сторони та номером «20» з іншої сторони.
Блістерні упаковки з фольги PVC/PVCD/Алюмінію у картонній пачці, що містить 30 (3х10) таблеток, покритих оболонкою.
Не всі розміри упаковок повинні бути в обігу.

Відповідальний суб'єкт

Merck Sp. z o.o.
Аль. Єрусалимські 142Б
02-305 Варшава
Польща
44

Імпортер

Merck Healthcare KGaA
Франкфуртер Штрасе 250
64293 Дармштадт
Німеччина

Цей лікарський засіб дозволений до обігу в країнах-членах Європейського

Економічного простору під наступними назвами:

Ромбідукс: Греція, Польща, Португалія, Румунія, Угорщина, Словаччина

Дата останньої актуалізації інструкції:

45