Ромбідукс

ХАРАКТЕРИСТИКА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

1. НАЗВА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

Ромбідукс, 15 мг, покриті таблетки

2. ЯКІСНІЙ ТА КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД

Кожна покрита таблетка містить 15 мг ривароксабану.
Допоміжна речовина з відомою дією
Кожна покрита таблетка містить 80,36 мг лактози моногідрату, див. пункт 4.4.
Повний перелік допоміжних речовин див. пункт 6.1.

3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА

Покрита таблетка (таблетка)
Червонобурі, круглі, двосторонньо опуклі покриті таблетки з витиснутим «R» з одного
боку та номером «15» з іншого боку.

4. ПОДРОБНІ КЛІНІЧНІ ДАНІ

4.1 Показання до застосування

Профілактика інсульту та заторності периферичних судин у дорослих пацієнтів з фібриляцією передсердь
не пов'язаною з дефектом клапанів з одним або декількома факторами ризику, такими як застійна
серцева недостатність, гіпертонія, вік ≥75 років, цукровий діабет, інсульт або транзиторна
ішемічна атака в анамнезі.
Лікування глибокої венозної тромбози (ГВТ) та легеневої емболії (ЛЕ) та профілактика рецидивної
ГВТ та ЛЕ у дорослих (див. пункт 4.4 Пацієнти гемодинамічно нестабільні з легеневою емболією).

4.2 Дозування і спосіб застосування

Дозування
Профілактика інсульту та заторності периферичних судин
Рекомендована доза становить 20 мг один раз на добу, що є також рекомендованою максимальною дозою.
Лікування ривароксабаном повинно продовжуватися тривало під умовою, що користь від профілактики інсульту та заторності периферичних судин переважає ризик виникнення кровотечі (див. пункт 4.4).
У разі пропуску дози пацієнт повинен негайно прийняти продукт Ромбідукс
і наступного дня продовжити рекомендоване приймання один раз на добу. Не слід застосовувати подвійну дозу того ж дня для компенсації пропущеної дози.
Лікування ГВТ, лікування ЛЕ та профілактика рецидивної ГВТ та ЛЕ
1
Рекомендована доза для початкового лікування гострої ГВТ або ЛЕ становить 15 мг двічі на добу протягом
перших трьох тижнів, а потім 20 мг один раз на добу для продовження лікування та профілактики рецидивної ГВТ та ЛЕ.
Короткочасне лікування (не менше трьох місяців) слід розглядати у пацієнтів з ГВТ або ЛЕ, викликаних серйозними тимчасовими факторами ризику (тобто недавно проведеною серйозною хірургічною операцією або серйозною травмою). Триваліший період лікування слід розглядати у пацієнтів з вторинною ГВТ або ЛЕ, не пов'язаною з серйозними тимчасовими факторами ризику, з ідіопатичною ГВТ або ЛЕ, або з рецидивною ГВТ або ЛЕ в анамнезі.
Якщо рекомендована тривала профілактика рецидивної ГВТ або ЛЕ (не менше шести місяців після закінчення лікування ГВТ або ЛЕ), рекомендована доза становить 10 мг один раз на добу. У пацієнтів, у яких існує високий ризик рецидивної ГВТ або ЛЕ, таких як пацієнти з ускладненими супутніми захворюваннями або з рецидивною ГВТ або ЛЕ під час тривалої профілактики продуктом Ромбідукс 10 мг один раз на добу, слід розглядати застосування продукту Ромбідукс у дозі 20 мг один раз на добу.
Період лікування та дозу слід підбирати індивідуально після детального оцінювання користі від лікування у порівнянні з ризиком виникнення кровотечі (див. пункт 4.4).

У разі пропуску дози під час фази лікування за схемою 15 мг двічі на добу (день 1-21) пацієнт повинен негайно прийняти продукт Ромбідукс для забезпечення приймання 30 мг продукту Ромбідукс на добу. У такому випадку можливе одночасне приймання двох таблеток по 15 мг. Наступного дня пацієнт повинен продовжити регулярне рекомендоване дозування 15 мг двічі на добу.
У разі пропуску дози під час фази лікування за схемою один раз на добу пацієнт повинен негайно прийняти продукт Ромбідукс і наступного дня продовжити рекомендоване дозування один раз на добу. Не слід застосовувати подвійну дозу того ж дня для компенсації пропущеної дози.
Зміна лікування з антагоністів вітаміну К (англ. VKA - Vitamin K Antagonists) на продукт Ромбідукс
Ромбідукс
У разі пацієнтів, які лікувалися у профілактиці інсульту та заторності периферичних судин, слід припинити лікування VKA і розпочати лікування продуктом Ромбідукс, коли Міжнародний Стандартизований Коефіцієнт (INR) становить ≤3,0.
У разі пацієнтів, які лікувалися на ГВТ, ЛЕ та у профілактиці рецидивів слід припинити лікування VKA і розпочати лікування продуктом Ромбідукс, коли INR становить ≤2,5.
У разі переходу пацієнтів з VKA на продукт Ромбідукс значення Міжнародного Стандартизованого Коефіцієнта (INR) будуть неправильно підвищені після приймання продукту Ромбідукс. INR не є придатним для вимірювання дії протиагрегантної продукції продукту Ромбідукс і з цієї причини не слід його застосовувати (див. пункт 4.5).
Зміна лікування з продукту Ромбідукс на антагоністів вітаміну К (VKA)
Існує можливість неправильної антикоагуляції під час зміни лікування продуктом Ромбідукс на VKA. Під час будь-якої зміни на альтернативний антикоагулянт слід забезпечити безперервну правильну антикоагуляцію. Слід звернути увагу, що продукт Ромбідукс може сприяти підвищенню INR.
Пацієнтам, які змінюють лікування з продукту Ромбідукс на VKA, слід одночасно призначати VKA, аж до досягнення INR ≥2,0. Під час перших двох днів періоду зміни слід застосовувати стандартне початкове дозування VKA, а потім дозування VKA за результатами тестів INR. Якщо пацієнти лікуються як продуктом Ромбідукс, так і VKA, не слід досліджувати INR раніше ніж за 24 години після попередньої дози, але до наступної дози продукту Ромбідукс. Після припинення застосування продукту Ромбідукс достовірні дослідження INR можна проводити не раніше ніж за 24 години після останньої дози (див. пункти 4.5 і 5.2).
Зміна лікування з позащитних антикоагулянтів на продукт Ромбідукс
У пацієнтів, які目前 отримують позащитний антикоагулянт, слід припинити його приймання і розпочати застосування продукту Ромбідукс від 0 до 2 годин до часу наступного запланованого введення позащитного лікарського засобу (наприклад, низькомолекулярної гепарину) або під час перерви постійного введення позащитного лікарського засобу (наприклад, внутрішньовенної непрямої гепарину).
Зміна лікування з продукту Ромбідукс на позащитні антикоагулянти
Першу дозу позащитного антикоагулянту слід призначити в час, коли повинна бути прийнята наступна доза продукту Ромбідукс.
Особливі групи пацієнтів
Порушення функції нирок
Обмежені клінічні дані свідчать, що у пацієнтів з важким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) значно збільшується концентрація ривароксабану в плазмі крові. Тому слід бути обережним при застосуванні Ромбідуксу в цій групі пацієнтів. Не рекомендується застосування продукту Ромбідукс у пацієнтів з кліренсом креатиніну <15 мл хв (див. пункти 4.4 і 5.2).
У пацієнтів з помірним (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв) або важким (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) порушенням функції нирок діють наступні рекомендації щодо дозування:

• у профілактиці інсульту та заторності периферичних судин у пацієнтів з фібриляцією передсердь не пов'язаною з дефектом клапанів рекомендована доза становить 15 мг один раз на добу (див. пункт 5.2);
• у лікуванні ГВТ, лікуванні ЛЕ та профілактиці рецидивної ГВТ та ЛЕ: пацієнти повинні лікуватися дозою 15 мг двічі на добу протягом перших трьох тижнів. Наступного, коли рекомендована доза становить 20 мг один раз на добу, зниження дози з 20 мг один раз на добу до 15 мг один раз на добу слід розглядати у пацієнтів, у яких ризик кровотечі переважає ризик рецидивної ГВТ та ЛЕ. Рекомендація щодо застосування дози 15 мг базується на моделюванні PK і не була досліджена в цьому клінічному стані (див. пункти 4.4, 5.1 і 5.2).

3
У пацієнтів з легким (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) порушенням функції нирок немає потреби у зміні дози (див. пункт 5.2).
Якщо рекомендована доза становить 10 мг один раз на добу, немає потреби у застосуванні іншої дози, ніж рекомендована.
Порушення функції печінки
Продукт Ромбідукс протипоказаний пацієнтам з захворюванням печінки, яке пов'язане з коагулопатією та ризиком кровотечі клінічного значення, у тому числі у пацієнтів з цирозом печінки ступеня B і C за класифікацією Чайлд-П'ю (див. пункти 4.3 і 5.2).
Пацієнти похилого віку
Не потрібно зміни дозування (див. пункт 5.2).
Маса тіла
Не потрібно зміни дозування (див. пункт 5.2).
Стать
Не потрібно зміни дозування (див. пункт 5.2).
Діти та підлітки
Не встановлено безпеки застосування чи ефективності продукту Ромбідукс у дітей у віці від 0 до 18 років. Дані не доступні. Лікарський засіб Ромбідукс не рекомендується для застосування у дітей у віці нижче 18 років.
Пацієнти, які піддаються кардіоверсії
Можна розпочинати або продовжувати застосування продукту Ромбідукс у пацієнтів, які можуть потребувати кардіоверсії.
У пацієнтів, які не лікувалися раніше антикоагулянтами, при кардіоверсії на підставі результату ехокардіограми черезпішної (TEE), лікування продуктом Ромбідукс слід розпочинати не менше ніж за 4 години до операції кардіоверсії, щоб забезпечити належну антикоагуляційну дію (див. пункти 5.1 і 5.2). У всіх пацієнтів перед операцією кардіоверсії слід переконатися, що вони приймали продукт Ромбідукс згідно з рекомендаціями. Під час прийняття рішення про початок і тривалість лікування слід враховувати доступні рекомендації у клінічних керівництвах щодо антикоагуляційної терапії у пацієнтів, які піддаються кардіоверсії.
Пацієнти з фібриляцією передсердь не пов'язаною з дефектом клапанів, які піддаються перкутановій коронарній інтервенції (PCI) з імплантацією стенту
Існує обмежений досвід клінічного дослідження, метою якого була оцінка безпеки пацієнтів з фібриляцією передсердь не пов'язаною з дефектом клапанів, які піддаються операції PCI з імплантацією стенту. Дані щодо ефективності в цій популяції обмежені (див. пункти 4.2 і 5.1). Відсутні дані для таких пацієнтів з інсультом або транзиторною ішемічною атакою в анамнезі.
Спосіб застосування
4
Пероральне застосування
Лікарський засіб Ромбідукс 15 мг або 20 мг, таблетки слід приймати з їжею (див. пункт 5.2).
Для пацієнтів, які не можуть ковтати цілі таблетки, таблетку Ромбідукс можна розчавити та змішати з водою або яблучним пюре, безпосередньо перед застосуванням і прийняти перорально.
Після застосування розчавлених таблеток покритих Ромбідукс 15 мг або 20 мг слід негайно спожити їжу.
Розчавлену таблетку продукту Ромбідукс також можна застосовувати через назогастральний зонд після підтвердження правильного розташування цього зонду. Розчавлену таблетку слід застосовувати у малій кількості води через назогастральний зонд, який потім слід промити водою (див. пункт 5.2).

• 5.2).

Після застосування розчавлених 15 мг або 20 мг таблеток покритих продуктом Ромбідукс слід негайно застосувати перорально харчування (див. пункт 5.2).

4.3 Протипоказання

Гіперчутливість до активної речовини або до якоїсь допоміжної речовини, переліченої в пункті 6.1.
Активне клінічно значиме кровотеча.
Порушення та стани, які становлять значний ризик виникнення важких кровотеч.
До них належать активні або недавно перенесені виразки в області травного тракту, злоякісна пухлина з високим ризиком кровотечі, недавно перенесена травма головного мозку або хребта, недавно проведена операція на головному мозку, хребті або офтальмологічна операція, недавно перенесений внутрішньочерепний кровотеч, виявлена або підозрювана наявність варикозного розширення вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, аневризма судини або важкі порушення в області судин спинного мозку або церебральних судин.
Одночасне лікування іншими антикоагулянтами, наприклад гепарином, низькомолекулярними гепаринами (еноксапарин, далтепарин тощо), похідними гепарину (фондапаринукс тощо), пероральними антикоагулянтами (варфарин, етексилан дабігатрану, апіксабан тощо) з виключенням особливого випадку зміни антикоагулянтної терапії (див. пункт 4.2) або якщо гепарин застосовується в дозах, необхідних для підтримання прохідності катетера судини.
Захворювання печінки, яке пов'язане з коагулопатією та ризиком кровотечі клінічного значення, у тому числі у пацієнтів з цирозом печінки ступеня B і C за класифікацією Чайлд-П'ю (див. пункт 5.2).
Вагітність і лактація (див. пункт 4.6).

4.4 Спеціальні попередження та обережність при застосуванні

Під час лікування рекомендується клінічний нагляд згідно з практикою антикоагулянтної терапії.
Ризик кровотечі
Аналогічно до інших антикоагулянтів, пацієнти, які приймають Ромбідукс, повинні бути під суворим наглядом щодо ознак кровотечі. У разі підвищеного ризику кровотечі рекомендується обережне застосування препарату. Слід припинити застосування продукту Ромбідукс, якщо виникне важка кровотеча (див. пункт 4.9).
У клінічних дослідженнях під час тривалого лікування ривароксабаном порівняно з лікуванням VKA частіше спостерігалися кровотечі з слизових оболонок (наприклад, носова кровотеча, кровотеча з десен, травного тракту, сечостатевої системи, включаючи аномальну кровотечу з статевих шляхів або надмірне менструальне кровотеча) та анемія. Тому, окрім належного клінічного нагляду, лабораторні дослідження гемоглобіну/гематокриту могли б бути корисними для виявлення прихованої кровотечі та визначення кількісного клінічного значення явної кровотечі, якщо це вважається доречним.
Пацієнти з перелічених нижче підгруп піддаються підвищеному ризику виникнення кровотечі.
Після початку лікування слід уважно спостерігати за цими пацієнтами для виявлення ознак об'єктивних та суб'єктивних ускладнень кровотечі та анемії (див. пункт 4.8).
У кожному випадку зниження рівня гемоглобіну або зниження артеріального тиску крові без пояснення слід шукати джерело кровотечі.
Хоча лікування ривароксабаном не потребує рутинного моніторингу експозиції до препарату, концентрація ривароксабану, виміряна kalibrovanim кількісним тестом анти-Xa, може бути корисною у виняткових ситуаціях, коли інформація про концентрацію ривароксабану може полегшити клінічне рішення, наприклад, у разі передозування та рятувальної операції (див. пункти 5.1 і 5.2).
Пацієнти із синдромом антіфосфоліпідів
Не рекомендується застосування пероральних антикоагулянтів прямої дії (англ. DOAC–Direct acting Oral Anticoagulants) у пацієнтів з тромбозом в анамнезі, у яких діагностовано синдром антіфосфоліпідів. Особливо у пацієнтів, які є потрійними позитивними (у сфері антитромбіна, антікордіоліпінових антитіл та антитіл проти бета 2-глікопротеїну I). Лікування DOAC може бути пов'язане з підвищеною частотою рецидивів тромботичних подій порівняно з терапією антагоністами вітаміну К (див. пункт 5.1).
Порушення функції нирок
У пацієнтів з важким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл хв) концентрація ривароксабану в плазмі крові може значно збільшуватися (в середньому 1,6-кратне), що привести до підвищеного ризику кровотечі. Слід бути обережним при застосуванні Ромбідуксу у пацієнтів з кліренсом креатиніну 15-29 хв. Не рекомендується застосування продукту Ромбідукс <15 хв (див. пункти 4.2 і 5.2).
Продукт Ромбідукс слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з порушеннями функції нирок, які одночасно приймають інші лікарські засоби, які підвищують концентрацію ривароксабану в плазмі крові (див. пункт 4.5).
Взаємодії з іншими лікарськими засобами
Не рекомендується застосування продукту Ромбідукс у пацієнтів, у яких одночасно застосовуються системні протигрибкові лікарські засоби з групи похідних азолів (таких як кетоконазол, ітраконазол, вориконазол і позаконазол), або у яких застосовуються інгібітори протеази ВІЛ (наприклад, ритонавір). Перелічені активні речовини є сильними інгібіторами як CYP3A4, так і глікопротеїну Р, тому можуть підвищувати концентрацію ривароксабану в плазмі крові до клінічно значимих значень (в середньому 2,6-кратне), що може привести до підвищеного ризику кровотечі (див. пункт 4.5).
Слід бути обережним у пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби, які впливають на гемостаз, такі як нестероїдні протизапальні засоби (НПЗ), ацетилсаліцилова кислота (ASA) та інгібітори агрегації тромбоцитів або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (SSRI) та інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (SNRI).
У разі пацієнтів, які піддаються ризику розвитку виразок травного тракту, можна розглядати застосування відповідного профілактичного лікування (див. пункт 4.5).
Інші фактори ризику кровотечі
Аналогічно до інших антикоагулянтів ривароксабан не рекомендується пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі, тобто з:

• вродженими або набутими порушеннями згортання крові,
• не контрольованим важким артеріальним гіпертоніям,
• іншими захворюваннями травного тракту без активної виразки, які можуть бути причиною кровотечі (наприклад, захворювання кишечника, езофагіт, гастрит та гастроезофагеальна рефлюксна хвороба),
• ретинопатією судин,
• розширенням бронхів або кровотечею з легенів в анамнезі.

Пацієнти з протезами клапанів
Ривароксабан не слід застосовувати у профілактиці антикоагулянтів у пацієнтів, у яких нещодавно проведена транскатетерна заміна клапана аорти (ТAVR). Не досліджувалася безпека застосування та ефективність продукту Ромбідукс у пацієнтів з протезами клапанів серця. Через це відсутні дані, які б підтверджували, що Ромбідукс забезпечує належну антикоагуляційну дію в цій групі пацієнтів. Лікування продуктом Ромбідукс не рекомендується у цих пацієнтів.
Пацієнти з фібриляцією передсердь не пов'язаною з дефектом клапанів, які піддаються операції PCI з імплантацією стенту
Існують дані клінічного дослідження, метою якого була оцінка безпеки пацієнтів з фібриляцією передсердь не пов'язаною з дефектом клапанів, які піддаються операції PCI з імплантацією стенту. Дані щодо ефективності в цій популяції обмежені (див. пункти 4.2 і 5.1). Відсутні дані для таких пацієнтів з інсультом або транзиторною ішемічною атакою в анамнезі.
Пацієнти гемодинамічно нестабільні з легеневою емболією або пацієнти, які потребують тромболітичної терапії або емболектомії легенів
Оскільки безпека застосування та ефективність не встановлені, продукт Ромбідукс не рекомендується замість гепарину у пацієнтів з легеневою емболією, які є гемодинамічно нестабільними або можуть потребувати тромболітичної терапії чи емболектомії.
Анестезія або пункція підпайєчникового/епідурального простору
Під час застосування регіональної анестезії (епідуральної/підпайєчникової) або пункції підпайєчникового/епідурального простору у пацієнтів, які приймають антикоагулянти для профілактики тромбоемболічних ускладнень, існує ризик виникнення гематоми поза простором, яка може призвести до тривалої або постійної паралічу. Післяопераційне застосування постійного епідурального катетера або одночасне застосування лікарських засобів, які впливають на гемостаз, можуть підвищувати ризик виникнення таких подій. Ризик також може бути підвищений під час виконання пункції епідурального/підпайєчникового простору травматичним або багаторазовим способом. Пацієнти повинні бути часто контролювані щодо суб'єктивних та об'єктивних ознак неврологічних порушень (наприклад, оніміння або слабкість ніг, порушення функції кишечника чи сечового міхура). У разі виявлення неврологічного порушення необхідне негайне діагностування та лікування. Перед виконанням операції на центральній нервовій системі у пацієнтів, які приймають або будуть приймати антикоагулянти для профілактики тромбоемболічних ускладнень, лікар повинен ретельно зважити співвідношення потенційних вигод до ризику.
Не існує клінічного досвіду застосування дози 15 мг у таких ситуаціях.
Для зменшення потенційного ризику кровотечі, пов'язаного з застосуванням ривароксабану під час регіональної анестезії (епідуральної/підпайєчникової), слід враховувати фармакокінетичний профіль ривароксабану. Встановлення або видалення епідурального катетера або пункція підпайєчникового простору найкраще проводити, коли антикоагуляційна дія ривароксабану оцінюється як слабка (див. пункт 5.2).
Точний час, протягом якого буде досягнута відповідна слабка антикоагуляційна дія у окремих пацієнтів, не відомий.
Відповідно до загальної характеристики фармакокінетики ривароксабану для видалення епідурального катетера слід пройти не менше двох періодів напіврозпаду, тобто не менше 18 годин у молодих пацієнтів і 26 годин у пацієнтів похилого віку, після останнього застосування ривароксабану (див. пункт 5.2).
Наступну дозу ривароксабану можна призначити через не менше 6 годин після видалення катетера.
У разі травматичної пункції слід чекати 24 години перед застосуванням ривароксабану.
Рекомендації щодо дозування перед та після інвазивних процедур і хірургічних втручань
Якщо необхідна інвазивна процедура або хірургічне втручання, слід припинити застосування продукту Ромбідукс 10 мг/15 мг/20 мг за можливості не менше ніж за 24 години до процедури та на підставі клінічної оцінки лікаря.
Якщо не можна відкласти процедуру, слід оцінити підвищений ризик виникнення кровотечі у порівнянні з необхідністю втручання.
Слід якнайшвидше відновити застосування продукту Ромбідукс після інвазивної процедури або хірургічного втручання, за умови, що це дозволяє клінічна ситуація та згідно з висновками лікаря, який проводить спостереження за пацієнтом, досягнуто належна гемостаз (див. пункт 5.2).
Пацієнти похилого віку
З віком може підвищуватися ризик виникнення кровотечі (див. пункт 5.2).
Алергічні реакції
Важкі алергічні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона або токсичний епідермальний некроліз і синдром DRESS, були повідомлені після реєстрації продукту та пов'язані з застосуванням ривароксабану (див. пункт 4.8). Ризик виникнення цих реакцій, ймовірно, найвищий на початку терапії. Більшість ускладнень реєструвалися протягом перших тижнів лікування.
Застосування продукту Ромбідукс слід припинити після виникнення перших важких алергічних реакцій (наприклад, поширених, гострих та (або) з супутнім утворенням пухирів) або будь-яких інших ознак надчутливості у поєднанні із змінами на слизових оболонках.
Інформація про допоміжні речовини
Ромбідукс містить лактозу моногідрат. Продукт не слід застосовувати у пацієнтів з рідкісною спадковою нетолерантністю галактози, дефіцитом лактази або синдромом поганого всмоктування глюкози-галактози.
Ромбідукс містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) в одній таблетці, тобто продукт вважається "вільним від натрію".

4.5 Взаємодії з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Інгібітори CYP3A4 та глікопротеїну Р
Одночасне застосування ривароксабану з кетоконазолом (400 мг один раз на добу) або ритонавіром (600 мг двічі на добу) призводило до 2,6-кратного/2,5-кратного підвищення середнього AUC для ривароксабану та до 1,7-кратного/1,6-кратного підвищення середньої максимальної концентрації (С) ривароксабану, зі значним посиленням фармакодинамічної дії, яке може призвести до підвищеного ризику кровотечі. Через це не рекомендується застосування продукту Ромбідукс у пацієнтів, які одночасно приймають протигрибкові лікарські засоби з групи похідних азолів системного дії, такі як кетоконазол, ітраконазол, вориконазол і позаконазол, або інгібітори протеази ВІЛ. Перелічені активні речовини є сильними інгібіторами як CYP3A4, так і глікопротеїну Р (див. пункт 4.4).
Очікується, що речовини, які сильно гальмують лише один із шляхів елімінації ривароксабану, або CYP3A4, або глікопротеїн Р, будуть менше підвищувати концентрацію ривароксабану в плазмі крові. Наприклад, кларитроміцин (500 мг двічі на добу), який вважається сильним інгібітором CYP3A4 та помірним інгібітором глікопротеїну Р, призводить до 1,5-кратного підвищення середнього AUC ривароксабану та 1,4-кратного підвищення С ривароксабану.
Взаємодія з кларитроміцином, ймовірно, не є клінічно значимою у більшості пацієнтів, але може бути потенційно значимою у пацієнтів високого ризику. (Інформація щодо пацієнтів з порушеннями функції нирок: див. пункт 4.4).
Застосування еритроміцину (500 мг тричі на добу), який помірно гальмує CYP3A4 та глікопротеїн Р, призводило до 1,3-кратного підвищення середнього AUC та С ривароксабану.
Взаємодія з еритроміцином, ймовірно, не є клінічно значимою у більшості пацієнтів, але може бути потенційно значимою у пацієнтів високого ризику.
У пацієнтів з легкими порушеннями функції нирок еритроміцин (500 мг тричі на добу) призводив до 1,8-кратного підвищення середнього AUC ривароксабану та 1,6-кратного підвищення С у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок еритроміцин призводив до 2,0-кратного підвищення середнього AUC ривароксабану та 1,6-кратного підвищення С у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Дія еритроміцину є адитивною у пацієнтів з порушеннями функції нирок (див. пункт 4.4).
Застосування флуконазолу (400 мг один раз на добу), який вважається помірним інгібітором CYP3A4, призводило до 1,4-кратного підвищення середнього AUC та 1,3-кратного підвищення середньої максимальної концентрації ривароксабану. Взаємодія з флуконазолом, ймовірно, не є клінічно значимою у більшості пацієнтів, але може бути потенційно значимою у пацієнтів високого ризику. (Пацієнти з порушеннями функції нирок див. пункт 4.4).
Беручи до уваги обмежені клінічні дані щодо дронедарону, слід уникати одночасного застосування з ривароксабаном.
Антикоагулянти
Після одночасного застосування еноксапарину (одноразова доза 40 мг) та ривароксабану (одноразова доза 10 мг) спостерігалося адитивне гальмування активності фактору Ха, чому не супроводжувався жодний додатковий вплив на часи згортання крові (PT, APTT). Еноксапарин не впливав на фармакокінетику ривароксабану.
Через ризик кровотечі слід бути обережним у пацієнтів, які одночасно приймають інші лікарські засоби з антикоагулянтною дією (див. пункти 4.3 і 4.4).
Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗ)/інгібітори агрегації тромбоцитів
Після одночасного застосування ривароксабану (15 мг) та 500 мг напроксену не спостерігалося видалення часу кровотечі клінічно значимого рівня. Тим не менш, у деяких пацієнтів може бути більш виражена фармакодинамічна дія.
Після одночасного застосування ривароксабану та 500 мг ацетилсаліцилової кислоти не спостерігалося клінічно значимих взаємодій фармакокінетики чи фармакодинаміки.
Застосування клопідогрелю (300 мг у дозі насичення, а потім 75 мг у підтримуючій дозі) не призводило до виникнення фармакокінетичних взаємодій з ривароксабаном (15 мг), але у підгрупі пацієнтів спостерігалося значне видалення часу кровотечі, яке не було корелативним з агрегацією тромбоцитів, концентрацією P-селектину чи активністю рецептора GPIIb/IIIa.
Слід бути обережним у пацієнтів, які одночасно приймають нестероїдні протизапальні засоби - НПЗ (в тому числі ацетилсаліцилову кислоту) та інгібітори агрегації тромбоцитів, оскільки вони зазвичай підвищують ризик кровотечі (див. пункт 4.4).
SSRI/SNRI
Як і у випадку з іншими антикоагулянтами, існує можливість підвищеного ризику кровотечі у пацієнтів під час одночасного застосування лікарських засобів групи SSRI або SNRI через їхній повідомлений вплив на тромбоцити. У клінічних дослідженнях під час одночасного застосування з ривароксабаном у всіх групах лікування спостерігалося чисельно вищий відсоток важких і інших ніж важких клінічно значимих кровотеч.
Варфарин
Зміни лікування пацієнтів з антагоністами вітаміну К варфарину (INR 2,0-3,0) на ривароксабан (20 мг) або з ривароксабану (20 мг) на варфарин (INR 2,0-3,0) підвищували час протромбіну/INR (Neoplastin) більше ніж адитивно (можна спостерігати індивідуальні значення INR до 12), тоді як вплив на APTT, гальмування активності фактору Ха та ендогенний потенціал тромбіну був адитивним.
Якщо необхідно проведення досліджень фармакодинамічної дії ривароксабану під час періоду зміни лікування, як такі дослідження можна використовувати активність фактору анти-Xa, PiCT та HepTest, оскільки на ці дослідження не мала впливу варфарин. Четвертого дня після останньої дози варфарину всі дослідження (в тому числі PT, APTT, гальмування активності фактору Ха та ETP) відображали лише дію ривароксабану.
Якщо необхідно проведення досліджень фармакодинамічної дії варфарину під час періоду зміни лікування, можна використовувати вимірювання INR при С ривароксабану (24 години після попереднього приймання ривароксабану), оскільки ривароксабан має мінімальний вплив на це дослідження в цей часовий пункт.
Не спостерігалося фармакокінетичних взаємодій між варфарином та ривароксабаном.
Індуцтори CYP3A4
Застосування ривароксабану одночасно з сильним індуцтором CYP3A4 рифампіцином призводило до приблизно 50% зниження середнього AUC ривароксабану, чому супроводжувалося зниженням його фармакодинамічної дії. Одночасне застосування ривароксабану з іншими сильними індуцторами CYP3A4 (наприклад, фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або вербенецем звичайним (Hypericum perforatum)) також може призводити до зниження концентрації ривароксабану в плазмі крові. Слід уникати одночасного застосування сильних індуцторів CYP3A4, якщо тільки пацієнт не піддається суворому нагляду щодо ознак тромбозу.
Інше комбіноване лікування
Не виявлено жодних фармакокінетичних чи фармакодинамічних взаємодій клінічно значимого рівня після одночасного застосування ривароксабану та мідазоламу (субстрат CYP3A4), дигоксину (субстрат глікопротеїну Р), аторвастатину (субстрат CYP3A4 та глікопротеїну Р) або омепразолу (інгібітор протонної помпи). Ривароксабан не гальмує, ані не індукує жодної з основних ізоформ CYP, таких як CYP3A4.
Результати лабораторних досліджень
Результати досліджень системи згортання крові (наприклад, PT, APTT, HepTest) змінюються згідно з очікуваннями через механізм дії ривароксабану (див. пункт 5.1).

4.6 Вплив на фертильність, вагітність і лактацію

Вагітність
Не встановлено безпеки застосування чи ефективності продукту Ромбідукс у жінок під час вагітності. Дослідження на тваринах показали шкідливий вплив на репродукцію (див. пункт 5.3).
У зв'язку з можливим шкідливим впливом на репродукцію, ризиком внутрішньої кровотечі та підтвердженням, що ривароксабан проникає через плаценту, застосування Ромбідуксу є протипоказаним під час вагітності (див. пункт 4.3).
Жінки репродуктивного віку повинні уникати вагітності під час лікування ривароксабаном.
Лактація
Не встановлено безпеки застосування чи ефективності продукту Ромбідукс у жінок, які годують грудьми. Дослідження на тваринах свідчать, що ривароксабан виділяється в молоко. Через це застосування продукту Ромбідукс є протипоказаним під час лактації (див. пункт 4.3).
Слід прийняти рішення про припинення годування грудьми чи припинення застосування продукту.
Фертильність
Не проводилися спеціальні дослідження ривароксабану у людей для оцінки впливу на фертильність.
У дослідженні щодо фертильності самців і самиць щурів не спостерігалося такого впливу (див. пункт 5.3).
11

4.7 Вплив на здатність керувати транспортними засобами та обслуговувати механізми

Ривароксабан має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та обслуговувати механізми.
Спостерігалися неприємні дії, такі як омолодіння (частота: не дуже часто) та головокружіння (частота: часто) (див. пункт 4.8). Пацієнти, у яких виникли такі неприємні дії, не повинні керувати транспортними засобами чи обслуговувати механізми.

4.8 Неприємні дії

Підсумок профілю безпеки
Безпека застосування ривароксабану оцінювалася у тринадцяти дослідженнях фази III з участю 53 103 пацієнтів, яким призначався ривароксабан (див. Таблиця 1).

Таблиця 1: Кількість досліджуваних пацієнтів, загальна добова доза та максимальний час тривалості лікування у дослідженнях фази III

*Пацієнти, яким призначена хоча б одна доза ривароксабану
Найчастіше повідомлюваними неприємними діями у пацієнтів, які приймали ривароксабан, були кровотечі (Таблиця 2) (див. також пункт 4.4 і "Опис окремих неприємних дій" нижче).
Найчастіше повідомлюваними кровотечами були носова кровотеча (4,5%) та кровотеча з травного тракту (3,8%).

Таблиця 2: Відсоток кровотеч та анемії у пацієнтів, яким призначався ривароксабан у завершених дослідженнях фази III

12

*У рамках усіх досліджень ривароксабану накопичувалися, повідомлялися та оцінювалися всі кровотечі.
**У дослідженні COMPASS відзначалася низька частота виникнення анемії, оскільки застосовувався селективний підхід до збору подій неприємних дій.
Табличне перелік неприємних дій
Частота виникнення неприємних дій, повідомлюваних під час застосування ривароксабану, представлена в нижченаведеній Таблиці 3 за класифікацією систем та органів (MedDRA) та частоти виникнення.
Частоти визначаються як:
дуже часто (≥1/10)
часто (≥1/100 до <1>не дуже часто (≥1/1 000 до <1>рідко (≥1/10 000 до <1>дуже рідко (<1>частота невідома (частота не може бути встановлена на підставі доступних даних).

4.9 Передозування

Повідомлялося про рідкісні випадки передозування до 600 мг без ускладнень кровотечі або інших неприємних дій. Через обмежене всмоктування очікується ефект плато без подальшого збільшення середньої експозиції плазми після супратерапевтичних доз 50 мг ривароксабану або вище.
Доступний спеціальний засіб для зворотного дії (андексанет альфа), який усуває фармакодинамічну дію ривароксабану (див. Характеристика лікарського засобу для андексанет альфа).
У разі передозування ривароксабану, щоб зменшити його всмоктування, можна розглянути застосування активованого вугілля.
Проведення у разі кровотечі
У разі появи ускладнення кровотечі у пацієнта, який приймає ривароксабан, слід опіздити введення наступної дози ривароксабану або припинити лікування, залежно від клінічної ситуації.
Період напіврозпаду ривароксабану становить близько 5 до 13 годин (див. пункт 5.2).
Проведення слід адаптувати індивідуально залежно від ступеня важкості та місця кровотечі.
За необхідності можна застосувати відповідне симптоматичне лікування, таке як механічний тиск (наприклад, при важкій носовій кровотечі), хірургічна гемостазія з процедурами контролю кровотечі, введення рідини та застосування гемодинамічної підтримки, переливання кровозамінних препаратів (концентрат еритроцитів або свіжозаморожена плазма, залежно від пов'язаної анемії або коагулопатії) або тромбоцитів.
Якщо незважаючи на застосування вище вказаних заходів не вдається зупинити кровотечу, слід розглянути можливість введення спеціального засобу для зворотного дії інгібітора Ха (андексанет альфа), який усуває фармакодинамічну дію ривароксабану або введення спеціального прокоагуляційного засобу для зворотного дії, такого як концентрат факторів протромбінового комплексу (ПCC), концентрат активованих факторів протромбінового комплексу (аPCC) або рекомбінантний фактор VIIa (р FVIIa). Наразі доступний дуже обмежений клінічний досвід застосування цих лікарських засобів у пацієнтів, які приймають ривароксабан. Це рекомендація базується на обмежених неклінічних даних. Залежно від ступеня зниження кровотечі слід розглянути повторне введення рекомбінантного фактору VIIa та поступове збільшення його дози. У разі появи важких кровотеч слід, залежно від доступності на місцевому рівні, проконсультуватися з гематологом (див. пункт 5.1).
Протамін сульфат і вітамін К не повинні впливати на антикоагулянтну дію ривароксабану. Існують обмежені дані про застосування кислоти транексамової та немає даних про застосування кислоти амінокапронової та апротинину у пацієнтів, які приймають ривароксабан.
Відсутні наукові підстави та досвід, які підтверджують користь від застосування лікарського засобу проти кровотечі загального дії десмопресину у пацієнтів, які приймають ривароксабан.
Через високий ступінь зв'язування з білками плазми крові не очікується, що ривароксабан буде підлягати діалізу.

5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

5.1 Фармакодинамічні властивості

Група фармакотерапевтичних засобів: антикоагулянти, прямий інгібітор фактору Ха, код АТС: В01АФ01
17
Механізм дії
Ривароксабан є високо селективним, прямим інгібітором фактору Ха, біодоступним після перорального прийому. Гальмування активності фактору Ха перериває внутрішню та зовнішню шлях кascade кров'яного згортання, гальмуючи як утворення тромбіну, так і формування тромбу. Ривароксабан не гальмує тромбін (активований фактор II) та не впливає на тромбоцити.
Фармакодинамічна дія
У людей гальмування активності фактору Ха було залежне від дози ривароксабану. Ривароксабан впливає на час протромбіну (ПТ) залежно від дози. Для визначення з використанням реагенту Неопластін існує тісна кореляція зі ступенем речовини в плазмі крові (коефіцієнт кореляції r = 0,98). Після застосування інших реагентів отримані результати могли б відрізнятися.
Оцінка значення ПТ слід проводити в секундах, оскільки Міжнародний нормалізований коефіцієнт (МНК) калібрується та валідується лише для кумаринів, тому його не можна використовувати для інших антикоагулянтів.
У пацієнтів, які приймають ривароксабан для лікування ГВТ та ЗП профілактики рецидивів, для 5/95 перцентилів результату ПТ (Неопластін), протягом 2-4 годин після прийому таблетки (тобто під час максимальної дії), для 15 мг ривароксабану двічі на добу отримані значення від 17 до 32 секунд, а для 20 мг ривароксабану раз на добу від 15 до 30 секунд. У найнижчій точці (8-16 годин після прийому таблетки) для 5/95 перцентилів, для 15 мг двічі на добу отримані значення від 14 до 24 секунд, а для 20 мг раз на добу (18-30 годин після прийому таблетки) від 13 до 20 секунд.
У пацієнтів з фібриляцією передсердь не пов'язаною з вадою клапанів, які приймають ривароксабан для профілактики інсульту та заторності обводної, для 5/95 перцентилів результату ПТ (Неопластін), протягом 1-4 годин після прийому таблетки (тобто під час максимальної дії), для ривароксабану 20 мг, прийманого раз на добу, отримані значення від 14 до 40 секунд, а у пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок, які лікувалися 15 мг раз на добу, від 10 до 50 секунд. У найнижчій точці (16-36 годин після прийому таблетки) для 5/95 перцентилів у пацієнтів, які лікувалися 20 мг раз на добу, отримані значення від 12 до 26 секунд, а у пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок, які лікувалися 15 мг раз на добу, від 12 до 26 секунд.
У фармакологічному клінічному дослідженні щодо зворотного дії ривароксабану у здорових дорослих осіб (n=22) оцінювалася дія одноразових доз (50 мкг/кг) двох різних типів ПЦК - трифакторного ПЦК (фактори II, IX та X) та 4-факторного (фактори II, VII, IX та X). 3-факторний ПЦК скорочував середні значення ПТ (Неопластін) на близько 1,0 секунду протягом 30 хвилин, у порівнянні з 4-факторним ПЦК, який спричиняв скорочення ПТ на близько 3,5 секунди. Насправді, у порівнянні з 4-факторним ПЦК, 3-факторний ПЦК демонстрував сильніше та швидше діяння щодо зворотного дії змін у виробленні тромбіну (див. пункт 4.9).
Час часткової тромбопластини після активації (АПТТ) та HepTest також подовжуються залежно від дози, однак не рекомендується застосовувати ці дослідження для оцінки фармакодинамічної дії ривароксабану. Не існує потреби моніторингу параметрів системи згортання крові під час лікування ривароксабаном у клінічній практиці. Однак у разі клінічної потреби ступінь ривароксабану може бути виміряний каліброваним кількісним тестом анти-Ха (див. пункт 5.2)
Пацієнти з великим ризиком синдрому антифосфоліпідів з трьома позитивними результатами для маркерних антитіл антифосфоліпідів
18
У відкритому, рандомізованому, мультицентровому дослідженні зі своїми засобами, з заштореним оцінюванням досягнення цілі дослідження, ривароксабан порівнювали з варфарином у пацієнтів з тромбозом та встановленим синдромом антифосфоліпідів з великим ризиком тромботичних подій (позитивні результати у трьох тестах для антитіл антифосфоліпідів: антикоагулянт лупуса, антитіла антикардіоліпінові та антитіла анти-бета 2 глікопротеїну I). Дослідження було припинено достроково після включення 120 пацієнтів через збільшення кількості подій у пацієнтів, яким призначали ривароксабан. Спостереження тривали в середньому 569 днів. 59 пацієнтів були випадково розподілені до групи, якій призначали 20 мг ривароксабану (15 мг пацієнтам з кліренсом креатиніну (CrCl) <50 мл хв) та 61 пацієнт до групи варфарину (МНК 2,0-3,0). Тромботичні події відбулися у 12% пацієнтів, випадково розподілених групи, якій призначали ривароксабан (4 інсульти 3 інфаркти міокарда). У варфарину, не реєструвалися події.
Поважна кровотеча відбулася у 4 пацієнтів (7%) групи, якій призначали ривароксабан, та у 2 пацієнтів (3%) групи варфарину.
Ефективність та безпека застосування
Профілактика інсульту та заторності обводної у пацієнтів з фібриляцією передсердь не пов'язаною з вадою клапанів
Програма клінічних досліджень ривароксабану була розроблена для доведення ефективності ривароксабану для профілактики інсульту та заторності обводної у пацієнтів з фібриляцією передсердь не пов'язаною з вадою клапанів.
У головному, проведеному методом подвійної сліпої проби дослідженні ROCKET AF 14 264 пацієнтів були випадково розподілені до групи, якій призначали 20 мг ривароксабану раз на добу (15 мг раз на добу у пацієнтів з кліренсом креатиніну 30-49 мл/хв) або до групи, якій призначали варфарин у дозі, збільшеній до目标ового МНК 2,5 (терапевтичний діапазон 2,0-3,0). Медіана тривалості лікування становила 19 місяців, а загальний час лікування становив до 41 місяця.
34,9% пацієнтів приймали ацетилсаліцилову кислоту, а 11,4% приймали протиаритмічні засоби класу III, у тому числі аміодарон.
Ривароксабан був рівнозначний варфарину щодо першої первинної кінцевої точки, яка складалася з інсульту та заторності системної поза ОНС (центральної нервової системи).
Аналіз груп, виділених згідно з протоколом дослідження, які приймали лікування, інсульт або заторність системна відбулися у 188 пацієнтів, які приймали ривароксабан (1,71% на рік) та у 241 пацієнта, які приймали варфарин (2,16% на рік) (HR [коефіцієнт ризику] 0,79; 95% КІ: 0,66-0,96; p <0,001 для рівнозначності). Серед усіх рандомізованих пацієнтів, які підлягали аналізу згідно з принципом наміченого лікування (ITT), первинна кінцева точка відбулася у 269 пацієнтів, які приймали ривароксабан (2,12% на рік) та у 306 пацієнтів, які приймали варфарин (2,42% на рік) (HR [коефіцієнт ризику] 0,88; 95% КІ: 0,74-1,03; p <0,001 для рівнозначності; p=0,117 для переваги).
Результати для вторинних кінцевих точок, які досліджувалися ієрархічно в аналізі ITT, представлені в Таблиці 4.
Вказівки МНК, серед пацієнтів групи варфарину, перебували в терапевтичному діапазоні (2,0-3,0) в середньому 55% часу прийому варфарину (медіана 58%; міжквартильний діапазон 43-71). При поділі центрів на рівні квартилі (p=0,74 для взаємодії) залежно від рівня контролю ТТР (відсоток часу, протягом якого МНК перебуває в терапевтичному діапазоні 2,0-3,0), ефект дії ривароксабану не відрізнявся між квартилями. У межах квартилю центрів з найвищим контролем, коефіцієнт ризику для ривароксабану у порівнянні з варфарином становив 0,74 (95% КІ: 0,49-1,12).
19
Частота появи основної кінцевої точки безпеки (поважна та інша клінічно значима, крім поважної, кровотеча) була подібною для обох груп лікування (див. Таблицю 5).

Таблиця 4. Результати щодо ефективності з дослідження фази III ROCKET AF

Таблиця 5: Результати щодо безпеки застосування з дослідження фази III ROCKET AF

20

Поза дослідженням фази III ROCKET AF, було проведено перспективне, реєстративне, неінтервенційне дослідження когорти з використанням однієї групи дослідження та методу відкритої проби (XANTUS) з центральною верифікацією кінцевих точок, які включали тромботичні події та випадки великих кровотеч. До дослідження було включено 6785 пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь для профілактики інсульту та заторності обводної поза центральною нервовою системою (ЦНС) у умовах клінічної практики. Середні результати CHADS2 та HAS-BLED були рівними 2,0 у дослідженні XANTUS у порівнянні з середніми результатами CHADS2 та HAS-BLED, які становили відповідно 3,5 та 2,8 у дослідженні ROCKET-AF.
Випадки великої кровотечі відбулися з коефіцієнтом появи подій 2,1 на 100 пацієнтоліт. Кровотеча, яка закінчилася смертю, була зареєстрована з коефіцієнтом появи подій 0,2 на 100 пацієнтоліт, а кровотеча в мозок - з коефіцієнтом появи подій 0,4 на 100 пацієнтоліт. Інсульт або заторність обводна поза ЦНС було зареєстровано з коефіцієнтом появи подій 0,8 на 100 пацієнтоліт.
Ці спостереження, зроблені в умовах клінічної практики, узгоджуються з встановленим профілем безпеки в цьому показанні.
21
Пацієнти, які підлягали кардіоверсії
Перспективне, рандомізоване, відкрите, мультицентрове дослідження з заштореним оцінюванням кінцевої точки (дослідження X-VERT) було проведено на 1504 пацієнтах (раніше приймали або не приймали пероральні антикоагулянти) з неклапанною фібриляцією передсердь, які мали бути піддані кардіоверсії, мало на меті порівняти ефективність ривароксабану з ВКА у дозі, коригованій до МНК (рандомізація 2:1) для профілактики серцево-судинних подій. Стосовувалися стратегії кардіоверсії на основі результату ТЕЕ (1-5 днів попереднього лікування) або традиційної кардіоверсії (не менше трьох тижнів попереднього лікування). Події першої кінцевої точки ефективності (інсульт будь-якого типу, транзиторний атак недокрівності, заторність обводна поза ЦНС, інфаркт міокарда та смерть з серцево-судинних причин) відбулися у 5 (0,5%) пацієнтів групи, якій призначали ривароксабан (n = 978) та у 5 (1,0%) пацієнтів групи, якій призначали ВКА (n = 492; RR 0,50; 95% КІ 0,15-1,73; модифікована популяція ITT). Події першої кінцевої точки безпеки (поважна кровотеча) відбулися відповідно у 6 (0,6%) та 4 (0,8%) пацієнтів групи, якій призначали ривароксабан (n = 988) та ВКА (n = 499) (RR 0,76; 95% КІ 0,21-2,67; популяція безпеки). Це дослідження показало порівняльну ефективність та безпеку між групами, яким призначали ривароксабан та ВКА, у контексті кардіоверсії.
Пацієнти з фібриляцією передсердь не пов'язаною з вадою клапанів, які підлягали процедурі PCI з встановленням стента
Рандомізоване, відкрите, мультицентрове дослідження (PIONEER AF-PCI) було проведено з участю 2124 пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, які підлягали PCI з встановленням стента через первинні зміни атеросклерозу для порівняння безпеки двох схем лікування ривароксабаном та одного ВКА. Пацієнтів випадково розподіляли у схемі 1:1:1 на період 12 місяців лікування. Пацієнти з історією інсульту або ТІА були виключені.
Перша група отримувала 15 мг ривароксабану раз на добу (10 мг раз на добу у пацієнтів з кліренсом креатиніну 30-49 мл/хв) у поєднанні з інгібітором P2Y12. Друга група отримувала 2,5 мг ривароксабану двічі на добу разом з подвійною антиплатлетарною терапією (ДAPT, наприклад, клопідогрел 75 мг [або інший інгібітор P2Y12] у поєднанні з малими дозами ацетилсаліцилової кислоти [АСК]) протягом 1, 6 або 12 місяців, а потім 15 мг ривароксабану (або 10 мг у пацієнтів з кліренсом креатиніну 30-49 мл/хв) раз на добу у поєднанні з малими дозами АСК. Третя група отримувала кориговану дозу ВКА разом з ДAPT протягом періоду 1, 6 або 12 місяців, а потім кориговану дозу ВКА у поєднанні з малими дозами АСК.
Перша кінцева точка безпеки, клінічно значимі кровотечі, відбулася у 109 (15,7%), 117 (16,6%) та 167 (24,0%) пацієнтів відповідно у групі 1, групі 2 та групі 3 (HR 0,59; 95% КІ 0,47-0,76; p <0,001 та HR 0,63; 95% КІ 0,50-0,80; p <0,001 відповідно). Друга кінцева точка (поєднання смерті з серцево-судинних причин, інфаркту міокарда або інсульту) відбулася у 41 (5,9%), 36 (5,1%) та 36 (5,2%) пацієнтів відповідно у групі 1, групі 2 та групі 3, що свідчить про значне зниження клінічно значимих кровотеч у порівнянні зі схемою ВКА у пацієнтів з фібриляцією передсердь не пов'язаною з вадою клапанів, які підлягали PCI з встановленням стента.
Основною метою дослідження PIONEER AF-PCI була оцінка безпеки застосування. Дані щодо ефективності (у тому числі тромботичні події) в цій популяції обмежені.
Лікування ГВТ та ЗП та профілактика рецидивної ГВТ та ЗП
Програма клінічних досліджень ривароксабану була розроблена для доведення ефективності ривароксабану для початкового та продовжувального лікування гострої ГВТ та ЗП, а також для профілактики рецидивів.
22
Більше 12 800 пацієнтів були досліджені у чотирьох рандомізованих клінічних дослідженнях фази III з групою контролю (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension та Einstein Choice) та додатково була проведена попередня аналіз збірних даних для Einstein DVT та Einstein PE. Загальний час лікування у всіх дослідженнях становив до 21 місяця.
У дослідженні Einstein DVT 3 449 пацієнтів з гострою ГВТ були досліджені для лікування ГВТ та профілактики рецидивної ГВТ та ЗП (пацієнти, які мали симптоматичну ЗП, були виключені з цього дослідження). Тривалість лікування становила 3, 6 або 12 місяців залежно від клінічної оцінки дослідника.
У початковому 3-тижневому лікуванні гострої ГВТ, 15 мг ривароксабану приймалися двічі на добу. Потім 20 мг ривароксабану раз на добу.
У дослідженні Einstein PE 4 832 пацієнти з гострою ЗП були досліджені для лікування ЗП та профілактики рецидивної ГВТ та ЗП. Тривалість лікування становила 3, 6 та 12 місяців залежно від клінічної оцінки дослідника.
У початковому лікуванні гострої ЗП, 15 мг ривароксабану приймалися двічі на добу протягом трьох тижнів. Потім 20 мг ривароксабану раз на добу.
У обидвох дослідженнях Einstein DVT та Einstein PE порівняльна схема лікування складалася з еноксапарину, прийманої протягом не менше п'яти днів у поєднанні з лікуванням антагоністом вітаміну К, аж поки ПТ/МНК перебували в терапевтичному діапазоні (≥2,0). Лікування продовжувалося антагоністом вітаміну К з коригованою дозою для підтримання значень ПТ/МНК в терапевтичному діапазоні від 2,0 до 3,0.
У дослідженні Einstein Extension 1 197 пацієнтів з ГВТ або ЗП були досліджені для профілактики рецидивної ГВТ та ЗП. Тривалість лікування становила додатково 6 або 12 місяців у пацієнтів, які мали завершене 6 або 12-місячне лікування тромбозу глибоких вен залежно від клінічної оцінки дослідника. Ривароксабан 20 мг, прийманий раз на добу, порівнювався з плацебо.
Дослідження Einstein DVT, PE та Extension використовували те саме визначене первинне та вторинне критерії ефективності. Первинним критерієм ефективності була симптоматична рецидивна ГВТ та ЗП, визначена як поєднання рецидивної ГВТ або ЗП, яка закінчилася смертю або не закінчилася смертю. Вторинним критерієм ефективності було визначено як поєднання рецидивної ГВТ та ЗП, ЗП, яка не закінчилася смертю, та смертності з усіх причин.
У дослідженні Einstein Choice брали участь 3 396 пацієнтів з підтвердженою симптоматичною ГВТ та (або) ЗП, які завершили від 6 до 12 місяців антикоагулянтної терапії. Пацієнтів досліджували щодо профілактики ЗП, яка закінчилася смертю або рецидивної симптоматичної ГВТ або ЗП, яка не закінчилася смертю. З дослідження було виключено пацієнтів зі вказанням для постійного прийому антикоагулянтів у терапевтичній дозі. Період лікування становив до 12 місяців залежно від індивідуального терміну рандомізації (медіана: 351 день). Ривароксабан 20 мг та 10 мг, приймані раз на добу, порівнювалися з 100 мг ацетилсаліцилової кислоти, прийманої раз на добу.
Первинним критерієм ефективності була симптоматична рецидивна ГВТ та ЗП, визначена як поєднання рецидивної ГВТ або ЗП, яка закінчилася смертю або не закінчилася смертю.
У дослідженні Einstein DVT (див. Таблицю 6) було показано, що ривароксабан є рівнозначним еноксапарину/ВКА для первинного критерію ефективності (p <0,0001 (тест рівнозначності); коефіцієнт ризику: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (тест переваги)). Визначена клінічна чиста вигода (первинний критерій ефективності плюс великі кровотечі) була зареєстрована з коефіцієнтом ризику, який становив 0,67 ((95% КІ = 0,47-0,95), номінальна значення p=0,027) на користь ривароксабану. Вказівки МНК серед пацієнтів групи еноксапарину/антагоніста вітаміну К перебували в терапевтичному діапазоні протягом середнього часу лікування, який становив 189 днів, та протягом 55,4%, 60,1% та 62,8% часу відповідно для груп з передбачуваним часом лікування через 3, 6 та 12 місяців. У групі еноксапарину/антагоніста вітаміну К при поділі центрів на рівні терцилі, не було виразної кореляції між середнім рівнем контролю ТТР (відсоток часу, протягом якого МНК перебуває в терапевтичному діапазоні 2,0-3,0) та частотою рецидивної ГВТ та ЗП (p=0,932 для взаємодії). У межах терцилю центрів з найвищим контролем, коефіцієнт ризику для ривароксабану у порівнянні з варфарином становив 0,69 (95% КІ: 0,35-1,35).
23
Коефіцієнти появи подій для первинного критерію безпеки (поважна або клінічно значима, крім поважної, кровотеча), а також вторинного критерію безпеки (поважна кровотеча) були подібними для обидвох груп лікування.

Таблиця 6: Результати ефективності та безпеки з дослідження фази III Einstein DVT

У дослідженні Einstein PE (див. Таблицю 7) було показано, що ривароксабан є рівнозначним еноксапарину/ВКА для первинного критерію ефективності (p=0,0026 (тест рівнозначності); коефіцієнт ризику: 1,123 (0,749-1,684)). Визначена клінічна чиста вигода (первинний критерій ефективності плюс поважна кровотеча) була зареєстрована з коефіцієнтом ризику, який становив 0,849 ((95% КІ: 0,633-1,139), номінальна значення p=0,275). Вказівки МНК перебували в терапевтичному діапазоні протягом середнього часу лікування, який становив 215 днів, та протягом 57%, 62% та 65% часу відповідно для груп з передбачуваним часом лікування через 3, 6 та 12 місяців. У групі еноксапарину/антагоніста вітаміну К при поділі центрів на рівні терцилі, не було виразної кореляції між середнім рівнем контролю ТТР (відсоток часу, протягом якого МНК перебуває в терапевтичному діапазоні 2-3), та частотою рецидивної ГВТ та ЗП (p=0,082 для взаємодії). У межах терцилю центрів з найвищим контролем, коефіцієнт ризику для ривароксабану у порівнянні з варфарином становив 0,642 (95% КІ: 0,277-1,484).
24
Коефіцієнти появи подій для первинного критерію безпеки (поважна або клінічно значима, крім поважної, кровотеча) були незначно меншими у групі, якій призначали ривароксабан (10,3% (249/2412)), ніж у групі, якій призначали еноксапарин/ВКА (11,4% (274/2405)). Коефіцієнти появи подій для вторинного критерію безпеки (поважна кровотеча) були меншими у групі, якій призначали ривароксабан (1,1% (26/2412)), ніж у групі, якій призначали еноксапарин/ВКА (2,2% (52/2405)) з коефіцієнтом ризику 0,493 (95% КІ: 0,308-0,789).

Таблиця 7: Результати ефективності та безпеки з дослідження фази III Einstein PE

Було проведено попередній аналіз збірних даних результатів досліджень Einstein DVT та Einstein PE (див. Таблицю 8).

Таблиця 8: Збірний аналіз результатів ефективності та безпеки з дослідження фази III Einstein DVT та Einstein PE

Таблиця 8: Збірний аналіз результатів ефективності та безпеки з дослідження фази III Einstein DVT та Einstein PE

25

Визначена клінічна чиста вигода (первинний критерій ефективності плюс поважна кровотеча) аналізу збірних даних, була зареєстрована з коефіцієнтом ризику, який становив 0,771 ((95% КІ: 0,614-0,967), номінальна значення p=0,0244).
У дослідженні Einstein Extension (див. Таблицю 9) ривароксабан був кращим щодо первинного та вторинного критеріїв ефективності. Для первинного критерію безпеки (поважна кровотеча) спостерігався номінально числово більший коефіцієнт появи подій у пацієнтів, яким призначали ривароксабан 20 мг раз на добу, у порівнянні з плацебо. Вторинний критерій безпеки (поважна або клінічно значима, крім поважної, кровотеча) показував більші коефіцієнти для пацієнтів, яким призначали ривароксабан 20 мг раз на добу, у порівнянні з плацебо.

5.2 Фармакокінетичні властивості

Абсорбція Ривароксабан швидко всмоктується та досягає максимальних концентрацій у плазмі (С) через 2-4 години після прийому таблетки. Абсорбція після перорального прийому майже повна, а біодоступність після перорального прийому висока (80-100%) для таблетки 2,5 мг та 10 мг, незалежно від прийому з їжею чи на голодний шлунок. Прийом ривароксабану у дозі 2,5 мг та 10 мг з їжею не впливає на АУС чи С. Через зменшення ступеня абсорбції визначено біодоступність після перорального прийому на рівні 66% для таблетки 20 мг при прийомі на голодний шлунок. При прийомі ривароксабану у вигляді таблеток 20 мг після їжі спостерігалося збільшення середнього АУС на 39% порівняно з прийомом таблеток на голодний шлунок, що вказує на майже повну абсорбцію та високу біодоступність після перорального прийому. Ривароксабан 15 мг та 20 мг слід приймати з їжею (див. пункт 4.2). Фармакокінетика ривароксабану майже лінійна у діапазоні доз до близько 15 мг один раз на добу у стані на голодний шлунок. При прийомі після їжі ривароксабан 10 мг, 15 мг та 20 мг у вигляді таблеток показував пропорційність до дози. При більших дозах спостерігається обмежене всмоктування з зменшеною біодоступністю та зменшеним коефіцієнтом всмоктування при збільшенні дози. Змінність фармакокінетики ривароксабану є помірною, із змінністю особової (КВ%) на рівні від 30% до 40%. Абсорбція ривароксабану залежить від місця його вивільнення в травному тракті. 29% та 56% зменшення АУС та С порівняно з таблеткою було зареєстровано при вивільненні гранули ривароксабану в проксимальному відділі тонкого кишечника. Експозиція далі зменшується при вивільненні ривароксабану в дистальному відділі тонкого кишечника або у товстій кишці. Через це слід уникати введення ривароксабану дистально до шлунка, оскільки це може привести до зменшення абсорбції та пов'язаної експозиції на ривароксабан. Біодоступність (АУС та С) була порівнянною для 20 мг ривароксабану, прийнятого перорально у вигляді розчину таблетки, змішаної з яблучним пюре або у вигляді водної суспензії, прийнятого через ґавлік з подальшим прийомом рідинного харчування 28 порівняно з цілою таблеткою. Враховуючи передбачуваний, пропорційний до дози профіль фармакокінетики ривароксабану, результати біодоступності з цього дослідження, ймовірно, мають застосування для менших доз ривароксабану. Дистрибуція У людей ривароксабан у значній мірі зв'язується з білками плазми на рівні близько 92% до 95%, головним чином з альбумінами. Об'єм дистрибуції є помірним, а об'єм дистрибуції у стані рівноваги (V) становить близько 50 літрів. Метаболізм та елімінація Близько 2/3 введеної дози ривароксабану піддається метаболічним перетворенням, з яких половина виділяється нирками, а друга половина з калом. Залишок 1/3 введеної дози ривароксабану, у вигляді незміненого сполуку, виділяється нирками з сечею, головним чином через активну секрецію нирок. Ривароксабан метаболізується ізоферментами CYP3A4, CYP2J2 та незалежними від CYP перетвореннями. Головні механізми біотрансформації включають окисний розклад морфолінової частини та гідроліз амідних зв'язків. За даними досліджень, проведених in vitro, ривароксабан є субстратом для білків-transportерів P-гп (P-глікопротеїн) та білка Bcrp (білок резистентності до раку молочної залози). Ривароксабан у незміненому вигляді є основним сполукою, присутньою в людській плазмі. Не спостерігається ні основний, ні активний циркулюючий метаболіт. Кліренс всього організму становить близько 10 л/год, тому ривароксабан можна вважати субстанцією з низьким кліренсом. Після внутрішньовенного введення дози 1 мг період напіввиведення у фазі елімінації становить близько 4,5 годин. Після перорального прийому елімінація обмежується швидкістю абсорбції. Елімінація ривароксабану з плазми відбувається з кінцевим періодом напіввиведення, який становить від 5 до 9 годин у молодих осіб, а з кінцевим періодом напіввиведення, який становить від 11 до 13 годин у осіб похилого віку. Особливі популяції СтатьНе виявлено жодних клінічно значимих відмінностей у фармакокінетичних та фармакодинамічних властивостях між пацієнтами чоловічої та жіночої статі. Пацієнти похилого вікуУ пацієнтів похилого віку виявлено більші концентрації препарату в плазмі порівняно з молодшими особами, а середні значення АУС були приблизно в 1,5 раза вищими, головним чином через зменшення (позорного) загального та ниркового кліренсу. Не існує потреби у зміні дозування. Різниці у масі тілаДля крайніх значень маси тіла (<50 кг або>120 кг) виявлено лише незначний вплив на концентрацію ривароксабану в плазмі (менше 25%). Не існує потреби у зміні дозування. Різниці між етнічними групамиНе спостерігаються жодних клінічно значимих відмінностей у фармакокінетичних та фармакодинамічних властивостях ривароксабану між пацієнтами, що належать до кауказької, афроамериканської, латиноамериканської, японської чи китайської расових груп. Порушення функції печінкиУ пацієнтів з цирозом печінки, що перебігає з легким порушенням її функції (стадія А за класифікацією Чайлд-П'ю), виявлено лише незначні зміни у фармакокінетичних властивостях ривароксабану (середнє 1,2-кратне збільшення АУС ривароксабану), які були майже порівнянними з результатами у відповідній здоровій контрольній групі. 29 У пацієнтів з цирозом печінки та помірним порушенням її функції (стадія Б за класифікацією Чайлд-П'ю) виявлено значне, 2,3-кратне збільшення середнього АУС ривароксабану порівняно з здоровими добровольцями. Величина АУС для незв'язаного ривароксабану була 2,6-кратно вищою. У пацієнтів цієї групи, аналогічно до пацієнтів з помірним порушенням функції нирок, виявлено знижене виділення ривароксабану нирками. Відсутні дані щодо пацієнтів з важким порушенням функції печінки. При порівнянні з здоровими добровольцями, гальмування активності фактора Ха було 2,6-кратно сильніше у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки; аналогічно, ПТ був 2,1-кратно більш тривалим. Пацієнти з помірним порушенням функції печінки були більш сприйнятливі до дії ривароксабану, що виражалося більш крутим нахилом кривої залежності ПК/ПД (фармакокінетико/фармакодинамічної) між концентрацією та ПТ. Застосування ривароксабану є протипоказаним у пацієнтів з захворюванням печінки, яке пов'язане з коагулопатією та ризиком кровотечі клінічного значення, у тому числі у пацієнтів з цирозом печінки стадії Б та С за класифікацією Чайлд-П'ю (див. пункт 4.3). Порушення функції нирокЗбільшення експозиції до ривароксабану було корельоване зі ступенем порушення функції нирок, яке визначалося за допомогою кліренсу креатиніну. У пацієнтів з легким (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв), помірним (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв) та важким (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) порушенням функції нирок концентрації ривароксабану в плазмі (АУС) були збільшені відповідно в 1,4-, 1,5- та 1,6-кратному розмірі. Відповідно до зростання цих значень, фармакодинамічна дія була вираженішою. У пацієнтів з легким, помірним та важким порушенням функції нирок загальне гальмування активності фактора Ха було відповідно 1,5-, 1,9- та 2-кратним сильніше порівняно з здоровими добровольцями; аналогічно, ПТ був відповідно 1,3-, 2,2- та 2,4-кратним більш тривалим. Відсутні дані щодо пацієнтів з кліренсом креатиніну <15 мл хв. Через високий ступінь зв'язування з білками плазми крові не слід очікувати, що ривароксабан буде підлягати діалізу. Не рекомендується застосування у пацієнтів кліренсом креатиніну <15 Слід бути обережним при застосуванні ривароксабану 15-29 хв (див. пункт 4.4). Дані фармакокінетики У пацієнтів, які приймали 20 мг один раз на добу лікуванні гострої венозної тромбоемболічної хвороби, середня геометрична концентрація (90% інтервал передбачення) 2-4 години та близько 24 після прийому (приблизно стан, відповідає максимальній мінімальній концентрації інтервалі дози) становила відповідно 215 (22-535) мкг л 32 (6-239) л. Залежності фармакокінетико фармакодинамічні Залежність фармакодинамічну (ПК ПД), між концентрацією в плазмі кількома фармакодинамічними (ПД) кінцевими пунктами (гальмування фактора Ха, ПТ, АПТТ, heptest), оцінювалася широкому діапазоні доз (5-30 мг, прийнятих двічі добу). активністю Ха найкраще описувалася моделлю Е. Для ПТ зазвичай був кращий лінійний модель відсікання. залежності від того, який означник було застосовано для визначення спостерігалися значні відмінності нахилі кривої. Після означника neoplastin, початкове становило 13 секунд, а нахил кривої становив 3-4 секунд 100 Результати аналізу ПК ПД досліджень ii iii фаз були узгоджені тими, отримані дослідженнях участю здорових добровольців. Діти підлітки встановлено безпеки ефективності дітей підлітків віці до 18 років. 30< p>

5. Як зберігати лікарський засіб Ромбідукс

Лікарський засіб слід зберігати в місці, недоступному для дітей.
Не використовувати цей лікарський засіб після закінчення терміну придатності, вказаного на блистерній упаковці або пачці після:
«EXP»/«Термін придатності (EXP)». Термін придатності означає останній день вказаного місяця.
Зберігати при температурі нижче 25°C.
Лікарські засоби не слід викидати у каналізацію чи домашні контейнери для сміття. Слід запитати
фармацевта, як видалити лікарські засоби, яких вже не використовують. Таке поводження допоможе захистити
довкілля.

6. Зміст упаковки та інші відомості

Що містить лікарський засіб Ромбідукс

• Активною речовиною лікарського засобу є ривароксабан. Одна таблетка, покрита оболонкою, містить 15 мг ривароксабану.
• Інші складові частини: ядро таблетки: лаурилсульфат натрію, лактоза моногідрат, гіпромелоза 2910, мікрокристалічна целюлоза, кроскармелоза натрію, стеарин магнію; оболонка: гіпромелоза, діоксид титану (E 171), макрогол 4000, червоний оксид заліза (E 172).

Як виглядає лікарський засіб Ромбідукс та що містить упаковка

Таблетки, покриті оболонкою, кольору червоно-коричневого, круглі, обидві сторони опуклі з витиснутим «R»
з однієї сторони та номером «15» з іншої сторони.
Блістерні упаковки з фолією PVC/PVCD/Алюмінію в картонній пачці, що містить 30 (3х10) або 42 (3х14)
таблетки, покриті оболонкою.
Не всі розміри упаковок повинні бути в обігу.

Відповідальний суб'єкт

Merck Sp. z o.o.
Алея Єрусалимська 142Б
44
02-305 Варшава
Польща

Імпортер

Merck Healthcare KGaA
Франкфуртська вулиця 250
64293 Дармштадт
Німеччина

Цей лікарський засіб дозволений до обігу в країнах-членах Європейського

Економічного простору під наступними назвами:

Ромбідукс: Греція, Польща, Португалія, Румунія, Угорщина, Словаччина

Дата останньої актуалізації інструкції:

45