ВЕРМОКС

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ДРОСПИФЕМ^®20

Состав:

активные вещества: этинилэстрадиол, дроспиренон;

1 активная таблетка розового цвета содержит 0,02 мг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона;

1 таблетка плацебо белого цвета не содержит активных веществ;

вспомогательные вещества:

1 активная таблетка содержит лактозу моногидрат, кукурузный крахмал, мальтодекстрин, стеарат магния, Opadry 10A240000 розовый (гипромелоза, тальк, диоксид титана (Е 171), полисорбат 80, оксид железа красный (Е 172));

1 таблетка плацебо содержит лактозу моногидрат, кукурузный крахмал, мальтодекстрин, стеарат магния, белую смесь для пленочного покрытия (гипромелоза, лактоза моногидрат, диоксид титана (Е 171), макрогол 4000, цитрат натрия)).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

активные таблетки: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета без дефектов покрытия;

таблетки плацебо: круглые таблетки с двусторонним тиснением в виде овала, покрытые пленочной оболочкой белого цвета без дефектов покрытия.

Фармакотерапевтическая группа.

Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Гормональные контрацептивы для системного применения.

Прогестагены и эстрогены, фиксированные комбинации. Дроспиренон и этинилэстрадиол.

Код АТХ G03A А12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Индекс Перля контрацептивных неудач для препарата: 0,41 (верхний двусторонний 95% доверительный интервал (ДИ): 0,85).

Общий индекс Перля (контрацептивные неудачи + ошибки со стороны пациенток) для препарата: 0,80 (верхний двусторонний 95% доверительный интервал (ДИ): 1,30).

Дроспифем^®20 – комбинированный оральный контрацептив, содержащий этинилэстрадиол и дроспиренон. В терапевтических дозах дроспиренон проявляет антиандрогенные и умеренные антиминералокортикоидные свойства. Он не имеет эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активности. Следовательно, дроспиренон имеет схожий фармакологический профиль с природным прогестероном.

Протизаплідная дія препарату базується на взаємодії різних чинників, найважливішими серед яких є пригнічення овуляції і зміна цервікальної секреції.

Згідно з даними клінічних досліджень помірні антимінералокортикоїдні властивості властивості Дроспіфем^®20 чинять помірну антимінералокортикоїдну дію.

У ході трициклічного клінічного дослідження пригнічення овуляції порівняння комбінації дроспіренон 3 мг/етинілестрадіол 0,02 мг при 24-денному та 21-денному режимі 24-денний режим асоціювався з більшою супресією розвитку фолікулів. Після навмисних помилок у дозуванні протягом третього циклу терапії у переважної більшості жінок із 21-деним режимом спостерігалася активність яєчників, включаючи овуляцію порівняно з жінками з 24-деним режимом. Активність яєчників поверталася до рівнів, що були до початку терапії протягом циклу після терапії у 91,8 % жінок із 24-денним режимом.

Фармакокінетика.

Дроспіренон

Всмоктування. При пероральному прийомі дроспіренон швидко і майже повністю всмоктується. Максимальна концентрація у сироватці крові – 38 нг/мл – досягається приблизно через 1-2 години після одноразового прийому. Біодоступність становить 76-85 %. Одночасне вживання їжі не впливає на біодоступність дроспіренону.

Розподіл. Після перорального прийому сироваткова концентрація дроспіренону знижується з кінцевим періодом напіввиведення, що становить 31 годину. Дроспіренон зв’язується із сироватковим альбуміном, при цьому не з’єднуючись із глобуліном, що зв’язує статеві стероїди (ГЗСС), та кортикоїдозв’язуючим глобуліном (КЗГ). Тільки 3-5 % його загальної кількості в сироватці крові присутні у вільному стані. Спричинене етинілестрадіолом підвищення ГЗСС не впливає на зв’язування дроспіренону з протеїнами сироватки крові. Середній об’єм розподілу дроспіренону становить 3,7±1,2 л/кг.

Метаболізм. Дроспіренон значною мірою метаболізується після перорального застосування. Головними метаболітами у плазмі крові є кислотні форми дроспіренону, що утворюються внаслідок розкриття лактонового кільця, та 4,5-дигідро-дроспіренон-3-сульфат, які утворюються шляхом гідратації з подальшим сульфатуванням. Дроспіренон також є об’єктом окиснювального метаболізму, що каталізується CYP3А4. Іn vitro дроспіренон може слабко або помірно пригнічувати ферменти цитохрому Р450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4.

Виведення. Швидкість метаболічного кліренсу дроспіренону із сироватки крові становить 1,5±0,2 мл/хв/кг. Дроспіренон виділяється у незміненій формі тільки у дуже незначній кількості. Метаболіти виділяються із сечею та калом у співвідношенні приблизно від 1,2 до 1,4. Період напіввиведення метаболітів із сечею та калом становить приблизно 40 годин.

Стан рівноваги. Упродовж циклу застосування максимальна рівноважна концентрація дроспіренону в сироватці крові становить приблизно 70 нг/мл та досягається після приблизно 8 днів прийому. Рівні дроспіренону у сироватці крові збільшувалися приблизно в 3 рази як наслідок співвідношення кінцевого періоду напіввиведення та інтервалу дозування.

Окремі категорії пацієнток:

- із порушенням функції нирок: рівноважна концентрація дроспіренону в сироватці крові у жінок із нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) була порівнянною із цим показником у жінок із нормальною функцією нирок. Рівень дроспіренону в сироватці крові був у середньому на 37 % вищим у жінок із нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) порівняно з цим показником у жінок із нормальною функцією нирок. Застосування дроспіренону продемонструвало добру переносимість у пацієнток із нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості. Показано, що приймання дроспіренону не має клінічно значущого ефекту на концентрацію калію в сироватці крові;

- із порушенням функції печінки: у дослідженні застосування разової дози кліренс дроспіренону при пероральному застосуванні знижувався приблизно на 50 % в осіб із помірною печінковою недостатністю порівняно з добровольцями з нормальною функцією печінки. Помітне зниження кліренсу дроспіренону у добровольців із середньою печінковою недостатністю не призвело до явної різниці щодо концентрації калію у сироватці крові. Навіть при наявності цукрового діабету та супутньої терапії спіронолактоном (два фактори, що можуть провокувати гіперкаліємію) не спостерігалося зростання концентрації калію у сироватці крові вище верхньої межі норми. Можна зробити висновок, що дроспіренон добре переноситься особами із печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня (клас В за класифікацією Чайлда-П’ю).

Етинілестрадіол

Всмоктування. Етинілестрадіол після перорального застосування швидко і повністю всмоктується. Максимальна сироваткова концентрація, що дорівнює 33 пкг/мл, досягається протягом 1-2 годин після одноразового прийому. Абсолютна біодоступність внаслідок пресистемної кон’югації і метаболізму при першому проходженні через печінку становить приблизно 60 %. Одночасне вживання їжі зменшує біодоступність етинілестрадіолу приблизно у 25 % досліджуваних при незмінній біодоступності у решти.

Розподіл. Рівні етинілестрадіолу у сироватці крові зменшуються двофазно, термінальна фаза з періодом напіввиведення – приблизно 24 години. Етинілестрадіол міцно, проте неспецифічно зв’язується із сироватковим альбуміном (приблизно 98,5 %) та індукує збільшення концентрації ГЗСС і КЗГ у сироватці крові. Уявний об’єм розподілу – приблизно 5 л/кг.

Метаболізм. Етинілестрадіол значною мірою метаболізується у шлунково-кишковому тракті та при першому проходженні через печінку. Головним чином це відбувається шляхом гідроксилювання ароматичного кільця з утворенням широкого спектра гідроксильованих та метильованих метаболітів, які присутні у вільному стані та як кон’югати з глюкуронідами та сульфатами. Метаболічний кліренс етинілестрадіолу становить близько 5 мл/хв/кг.

In vitro етинілестрадіол є зворотним інгібітором CYP2C19, CYP1A1 та CYP1A2, а також інгібітором CYP3A4/5, CYP2C8 та CYP2J2.

Виведення. Етинілестрадіол практично не виводиться у незміненій формі. Метаболіти етинілестрадіолу виводяться з сечею та жовчю у співвідношенні 4:6. Період напіввиведення метаболітів становить приблизно 1 добу.

Стан рівноваги. Стан рівноваги досягається у другій половині циклу прийому, коли сироватковий рівень етинілестрадіолу збільшується у 2-2,3 раза.

Доклінічні дані з безпеки.

У лабораторних тварин ефекти дроспіренону та етинілестрадіолу були обмежені такими, що асоціювалися з відомою фармакологічною дією. Зокрема, дослідження з виявлення репродуктивної токсичності у тварин показали наявність видоспецифічних ембріотоксичного та фетотоксичного впливів. При експозиції, що перевищує таку у користувачів препарату Дроспіфем^®20, у деяких видів тварин спостерігали вплив на статеву диференціацію.

Клінічні характеристики.

Показання.

Пероральна контрацепція.

Рішення про призначення Дроспіфем^®20 слід приймати з огляду на індивідуальні наявні фактори ризику пацієнтки, зокрема на фактори ризику венозної тромбоемболії (ВТЕ). Також слід порівнювати ризик ВТЕ під час лікування Дроспіфем^®20 з таким ризиком під час лікування іншими комбінованими гормональними контрацептивами (КГК) (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Протипоказання.

КГК не слід застосовувати при наявності хоча б одного із нижчезазначених станів. У разі якщо будь-який із цих станів виникає вперше під час застосування КГК, прийом препарату слід негайно припинити.

· Наявність або ризик розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ):

o венозна тромбоемболія на даний час, зокрема внаслідок терапії антикоагулянтами, або в анамнезі (наприклад тромбоз глибоких вен (ТГВ) або тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА));

o спадкова або набута схильність до венозної тромбоемболії, зокрема резистентність до активованого протеїну С (у тому числі мутація фактора V Лейдена), дефіцит антитромбіну-III, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S;

o великі оперативні втручання із тривалою іммобілізацією (див. розділ «Особливості застосування»);

o високий ризик венозної тромбоемболії через наявність численних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування»).

· Наявність або ризик розвитку артеріальної тромбоемболії (АТЕ):

o наявність артеріальної тромбоемболії на даний час або в анамнезі (наприклад інфаркт міокарда) або наявність продромальних симптомів (наприклад стенокардія);

o порушення мозкового кровообігу на даний час або в анамнезі, наявність продромальних симптомів (наприклад транзиторна ішемічна атака (TIA));

o спадкова або набута схильність до артеріальної тромбоемболії, зокрема гіпергомоцистеїнемія та антитіла до фосфоліпідів (антитіла до кардіоліпінів, вовчаковий антикоагулянт);

o мігрень з вогнищевими неврологічними симптомами в анамнезі;

o високий ризик артеріальної тромбоемболії через наявність чисельних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування») або через наявність одного серйозного фактора ризику, такого як:

- цукровий діабет із судинними ускладненнями;

- тяжка артеріальна гіпертензія;

- тяжка дисліпопротеїнемія.

· Наявність тяжкого захворювання печінки на даний час або в анамнезі, поки показники функції печінки не повернулися у межі норми.

· Ниркова недостатність тяжкого ступеня або гостра ниркова недостатність.

· Наявність пухлин печінки на даний час або в анамнезі (доброякісних або злоякісних).

· Наявність на даний час або в анамнезі раку молочної залози, який може бути гормоночутливим (див. розділ “Протипоказання”).

· Вагінальна кровотеча нез’ясованої етіології.

· Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять омбітасвір/паритапревір/ритонавір та дазабувір, з лікарськими засобами, що містять глекапревір/пібрентасвір або софосбувір/велпатасвір/воксілапревір (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

· Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якого з компонентів препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Слід ознайомитися з інформацією щодо лікарського засобу, який застосовували одночасно, для виявлення потенційних взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на Дроспіфем^®20

Взаємодії можливі з лікарськими засобами, що індукують мікросомальні ферменти. Це може призвести до збільшення кліренсу статевих гормонів, що, у свою чергу, може стати причиною настання кровотечі прориву та/або втрати ефективності контрацептива.

Терапія

Індукція ензимів може бути виявлена вже через кілька днів лікування. Максимальна індукція ферментів загалом спостерігається через кілька тижнів. Після відміни лікування індукція ферментів може тривати близько 4 тижнів.

Короткострокове лікування

Жінки, які приймають лікарські засоби, що індукують ферменти, мають тимчасово використовувати бар’єрний метод або інший метод контрацепції додатково до комбінованого орального контрацептива (КОК). Бар’єрний метод слід застосовувати протягом усього терміну супутньої терапії і ще протягом 28 днів після її припинення.

Якщо супутня терапія продовжується після закінчення останніх активних таблеток КОК в упаковці, прийомом таблеток плацебо слід знехтувати та почати прийом активних таблеток з наступної упаковки КОК.

Довгострокове лікування

Жінкам при довгостроковій терапії діючими речовинами, що індукують ферменти печінки, рекомендується застосовувати бар’єрний або інший надійний негормональний метод контрацепції.

Нижчезазначені взаємодії були зафіксовані згідно з опублікованими даними

Діючі речовини, що збільшують кліренс КОК (зниження ефективності КОК через індукцію ферментів), наприклад:

барбітурати, бозентан, карбамазепін, фенітоїн, примідон, рифампіцин; лікарські засоби, що застосовуються при ВІЛ-інфекції: ритонавір, невірапін та ефавіренц; також, можливо, фелбамат, гризеофульвін, окскарбазепін, топірамат і рослинні лікарські засоби, що містять екстракт звіробою (hypericum perforatum).

Діючі речовини з непостійним впливом на кліренс КОК

При одночасному застосуванні з КОК велика кількість комбінацій інгібіторів ВІЛ-протеази та ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, включаючи комбінації з інгібіторами вірусу гепатиту С (ВГС), можуть підвищувати або знижувати концентрації естрогену або прогестинів у плазмі крові. Сукупний вплив таких змін може бути клінічно значущим у деяких випадках.

Тому для виявлення потенційних взаємодій та будь-яких інших рекомендацій слід ознайомитися з інформацією щодо медичного застосування лікарського засобу для лікування ВІЛ/ВГС, які приймають одночасно. У разі наявності будь-яких сумнівів жінкам додатково слід використовувати бар’єрний метод контрацепції при терапії інгібіторами протеази або ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази.

Діючі речовини, що знижують кліренс КОК (інгібітори ферментів):

Клінічна значущість потенційної взаємодії з інгібіторами ферментів залишається нез’ясованою.

Одночасне застосування сильних інгібіторів CYP3A4 може підвищити плазмові концентрації естрогену або прогестину, або обох компонентів.

У дослідженні багаторазових доз комбінації дроспіренон (3 мг/добу)/етинілестрадіол (0,02 мг/добу) з одночасним застосуванням сильного інгібітора CYP3A4 кетоконазолу протягом 10 днів значення AUC(0-24h) дроспіренону та етинілестрадіолу збільшувалося у 2,7 та 1,4 раза відповідно.

При одночасному прийомі еторикоксибу у дозах від 60 до 120 мг/добу з комбінованим гормональним контрацептивом, що містить 0,035 мг етинілестрадіолу, виявлялося підвищення плазмових концентрацій етинілестрадіолу в 1,4-1,6 раза відповідно.

Вплив Дроспіфем^®20 на інші лікарські засоби. Оральні контрацептиви можуть впливати на метаболізм інших діючих речовин. Вони можуть змінювати концентрацію діючих речовин у плазмі та тканинах: підвищувати (як, наприклад, циклоспорин) і знижувати (як, наприклад, ламотриджин).

За даними даними досліджень взаємодій in vivo, проведених з участю жінок-добровольців, які приймали омепразол, симвастатин і мідазолам як індикатори-субстрати, вплив дроспіренону в дозі 3 мг з іншими лікарськими засобами, метаболізм яких відбувається з участю цитохрому Р450, малоймовірний.

Клінічні дані свідчать про те, що етинілестрадіол пригнічує кліренс субстратів CYP1A2, що спричиняє слабке (наприклад, теофілін) або помірне (наприклад, тизанідин) підвищення їх плазмових концентрацій.

Інші форми взаємодії. У пацієнток із нирковою недостатністю одночасне застосування дроспіренону та інгібіторів АПФ або нестероїдних протизапальних засобів не виявляє істотного впливу на рівень калію в сироватці крові. Однак одночасне застосування лікарського засобу Дроспіфем^®20 та антагоністів альдостерону або калійзберігаючих діуретиків не досліджували. У цьому випадку необхідне дослідження рівня калію в сироватці крові протягом першого циклу прийому препарату (див. також розділ «Особливості застосування»).

Лабораторні аналізи

Застосування КПК може впливати на результати деяких лабораторних аналізів, таких як біохімічні показники функції печінки, щитовидної залози, надниркових залоз і нирок, на концентрацію у плазмі крові транспортних білків, таких як глобулін, що зв’язує кортикостероїди, на концентрацію у плазмі крові фракцій ліпідів/ліпопротеїнів, на показники вуглеводного обміну, коагуляції та фібринолізу. Зазвичай такі зміни перебувають у межі норми. Дроспіренон збільшує активність реніну та альдостерону у плазмі крові, що індукується його помірною антимінералокортикоїдною активністю.

Фармакодинамічні взаємодії

Під час клінічних випробувань у пацієнтів, які лікувалися від інфекцій гепатиту С (ВГС) за допомогою лікарських засобів, що містять омбітасвір/паритапревір/ритонавір та дазабувір з або без рибавірину, значно підвищився рівень трансаміназ (АЛТ), що перевищував верхню межу норми (ВМН) у 5 разів частіше у жінок, які використовували препарати, що містять етинілестрадіол, такі як комбіновані гормональні контрацептиви (КГК). Крім того, підвищення рівня АЛТ також спостерігалося при застосуванні противірусних лікарських засобів, що містять глекапревір/пібрентасвір або софосбувір/велпатасвір/воксілапревір, у жінок, які застосовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, такі як КГК (див. розділи «Протипоказання»). Таким чином, пацієнти, які приймають Дроспіфем^®20, повинні перейти на альтернативний спосіб контрацепції (наприклад, прогестаген – тільки контрацепція або негормональні методи контрацепції), перш ніж розпочати лікування цими схемами комбінованих лікарських засобів. Лікування Дроспіфем^®20 можна відновити через 2 тижні після закінчення лікування цими схемами комбінованих лікарських засобів.

Особливості застосування.

У разі наявності будь-якого із зазначених нижче станів/факторів ризику доцільність застосування Дроспіфем^®20 слід обговорити з жінкою.

• У разі загострення або виникнення будь-якого з цих станів або факторів ризику рекомендується звернутися до лікаря, щоб визначити, чи слід припинити застосування препарату Дроспіфем^®20.

• У разі підозрюваної або підтвердженої ВТЕ або ATE слід припинити застосування препарату. Якщо розпочато антикоагулянтну терапію, слід забезпечити альтернативну адекватну контрацепцію через тератогенний вплив антикоагулянтів (кумарини).

• Циркуляторні розлади

Ризик венозної тромбоемболії (ВТЕ)

Застосування будь-яких КГК підвищує ризик розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ) у жінок, які їх застосовують, порівняно з тими, які їх не отримують, однак її частота менша, ніж частота, пов’язана з вагітністю (60 випадків на 100000 вагітностей). Лікарські засоби, що містять левоноргестрел, норгестимат або норетистерон, асоціюються з нижчим ризиком ВТЕ. Застосування інших лікарських засобів, таких як Дроспіфем^®20, може призводити до підвищення ризику удвічі. Рішення про застосування лікарських засобів, окрім тих, що мають найнижчий ризик розвитку ВТЕ, слід приймати лише після обговорення з жінкою. Необхідно переконатися, що вона усвідомлює ризик розвитку ВТЕ, асоційований із застосуванням лікарського засобу Дроспіфем^®20, ступінь впливу наявних у неї факторів ризику та той факт, що ризик ВТЕ є найвищим протягом першого року застосування. За деякими даними ризик ВТЕ може зростати при відновленні застосування КГК після перерви у 4 тижні або довше.

Фактори ризику ВТЕ

Немає єдиної думки щодо можливого впливу варикозного розширення вен та поверхневого тромбофлебіту на розвиток та прогресування венозного тромбозу.

Необхідно звернути увагу на підвищений ризик розвитку тромбоемболії у період вагітності, особливо протягом 6 тижнів після пологів (інформацію щодо періоду вагітності або годування груддю див. у розділі «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Симптоми ВТЕ (тромбоз глибоких вен та тромбоемболія легеневої артерії)

Жінкам рекомендується у разі появи нижчевказаних симптомів негайно звернутися до лікаря та повідомити про те, що вони застосовують КГК.

Симптомами тромбозу глибоких вен (ТГВ) можуть бути:

- односторонній набряк ноги та/або ступні або ділянки уздовж вени на нозі;

- біль або підвищена чутливість у нозі, що може відчуватися тільки при стоянні або ходьбі;

- відчуття жару в ураженій нозі; почервоніння або зміна кольору шкіри на нозі.

Симптомами тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) можуть бути:

- раптова задишка нез’ясованої етіології або прискорене дихання;

- раптовий кашель, який може супроводжуватися кровохарканням;

- різкий біль у грудях;

- тяжке запаморочення або вертиго;

- прискорене або нерегулярне серцебиття.

Деякі з вищенаведених симптомів (наприклад, задишка, кашель) є неспецифічними та можуть бути інтерпретовані невірно як прояви більш розповсюджених та менш тяжких станів (наприклад як прояви респіраторної інфекції).

Іншими ознаками оклюзії судини можуть бути: раптовий біль у кінцівці, набряк, гострий живіт та незначний ціаноз шкіри кінцівок.

Якщо оклюзія розвивається у венах сітківки, то симптоми можуть варіюватися від безболісного розмивання зору, яке може прогресувати до втрати зору. Інколи втрата зору розвивається майже миттєво.

Ризик артеріальної тромбоемболії (АТЕ).

В епідеміологічних дослідженнях встановлено зв’язок між застосуванням КГК та збільшенням ризику артеріальних тромбоемболічних ускладнень (інфаркт міокарда) або ризику порушень мозкового кровообігу (наприклад, транзиторних ішемічних атак, інсульту). Випадки артеріальної тромбоемболії можуть бути летальними.

Фактори ризику АТЕ

Відомі надзвичайно рідкісні випадки тромбозу інших кровоносних судин, наприклад артерій і вен печінки, нирок, мезентеріальних судин, судин головного мозку або сітківки у жінок, які застосовують комбіновані протизаплідні засоби, але їх зв’язок із застосуванням КГК не доведений.

Симптоми АТЕ

Жінкам рекомендується у разі появи нижчевказаних симптомів негайно звернутися до лікаря та повідомити про те, що вони застосовують КГК.

Симптомами порушення мозкового кровообігу можуть бути:

- раптове оніміння обличчя, слабкість або оніміння кінцівок, особливо одностороннє;

- раптове порушення ходьби, запаморочення, втрата рівноваги або координації;

- раптове сплутаність свідомості, порушення мовлення або розуміння;

- раптове погіршення зору на одне або обидва ока;

- раптовий, сильний або тривалий головний біль без визначеної причини;

- втрата свідомості або непритомність із судомами або без них.

Тимчасовий характер симптомів може свідчити про транзиторну ішемічну атаку (ТІА).

Симптомами інфаркту міокарда (ІМ) можуть бути:

- біль, дискомфорт, відчуття стиснення, важкості, відчуття переповнення у грудях, у руці або за грудиною;

- відчуття дискомфорту, що віддає у спину, щелепу, горло, руку, шлунок;

- відчуття переповнення шлунка, порушення травлення або ядуха;

- посилене потовиділення, нудота, блювання або запаморочення;

- виражена слабкість, тривожний стан або задишка;

- прискорене або нерегулярне серцебиття.

Пухлини

Результати деяких епідеміологічних досліджень вказують на додаткове підвищення ризику розвитку раку шийки матки при тривалому (більше 5 років) застосуванні КОК, проте це твердження все ще суперечливе, оскільки остаточно не з’ясовано, наскільки результати досліджень враховують супутні фактори ризику, наприклад взяття мазка з шийки матки та статеву поведінку, та інші фактори,例如 вірус папіломи людини.

Рак молочної залози. Дроспіренон/етинілестрадіол протипоказаний жінкам, які мають зараз або мали в минулому рак молочної залози, оскільки рак молочної залози може бути гормонально чутливим (див. розділ “Протипоказання”).

Епідеміологічні дослідження не виявили послідовного зв’язку між використанням комбінованих оральних контрацептивів (КОК) і ризиком раку молочної залози. Результати досліджень не показують зв’язку між поточним або минулим застосуванням КОК і ризиком раку молочної залози. Проте певні дослідження повідомляють про деяке підвищення ризику раку молочної залози серед тих, хто зараз або нещодавно приймав (< 6 місяців з моменту останнього застосування) і тих, хто давно приймав КОК (див. розділ “Побічні реакції”, підрозділ “Постмаркетингові дані”).

Метааналіз 54 епідеміологічних досліджень виявив помірне збільшення відносного ризику (ВР = 1,24) раку молочної залози у жінок, які застосовують КОК. Цей підвищений ризик поступово зникає протягом 10 років після закінчення застосування КОК.

Оскільки рак молочної залози у жінок віком до 40 років виникає рідко, збільшення кількості випадків діагностики раку молочної залози у жінок, які застосовують або нещодавно застосовували КОК, є незначним щодо загального ризику раку молочної залози. Результати досліджень не підтверджують причинно-наслідкового зв’язку. Підвищення ризику може бути зумовлене як більш ранньою діагностикою раку молочної залози у жінок, які застосовують КОК, так і біологічною дією КОК або поєднанням обох факторів. Відзначено тенденцію, що рак молочної залози, виявлений у жінок, які коли-небудь приймали КОК, клінічно менш виражений, ніж у тих, хто ніколи не приймав КОК.

У поодиноких випадках у жінок, які застосовують КОК, спостерігалися доброякісні, а ще рідше – злоякісні пухлини печінки. В окремих випадках ці пухлини спричиняли небезпечну для життя внутрішньочеревну кровотечу. У разі виникнення скарг на сильний біль в епігастральній ділянці, збільшення печінки або появи ознак внутрішньочеревної кровотечі при диференціальній діагностиці слід враховувати можливість наявності пухлини печінки у жінок, які приймають КОК.

При застосуванні КОК у більш високих дозах (50 мкг етинілестрадіолу) ризик раку ендометрія та яєчників знижується. Гіпотеза, що аналогічні тенденції можуть стосуватися і низькодозових КОК, ще потребує підтвердження.

Інші стани

Компонент прогестину в Дроспіфем^®20 є антагоністом альдостерону з калійзберігаючими властивостями. У більшості випадків не слід очікувати підвищення рівня калію. У клінічному дослідженні, однак, у деяких пацієнтів з легкою або помірною нирковою недостатністю та одночасним вживанням калійзберігаючих лікарських засобів рівень калію в сироватці крові незначно, але не суттєво, підвищувався під час прийому дроспіренону. Тому рекомендується перевіряти вміст калію в сироватці крові під час першого циклу лікування у пацієнтів із нирковою недостатністю та попередньо обробленим калієм у сироватці крові у верхньому діапазоні, а особливо під час одночасного застосування калійзберігаючих лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Жінки з гіпертригліцеридемією або ті, хто має це порушення в сімейному анамнезі, належать до групи ризику розвитку панкреатиту при застосуванні КОК.

Хоча незначне підвищення артеріального тиску спостерігалося у багатьох жінок, які приймали КОК, клінічно значуще підвищення артеріального тиску відзначалося рідко. Тільки в рідкісних випадках необхідне негайне припинення прийому КОК. Якщо під час застосування КОК у жінки з наявною раніше артеріальною гіпертензією значення артеріального тиску постійно підвищені або значне підвищення артеріального тиску адекватно не відповідає на гіпотензивну терапію, прийом КОК слід припинити. За необхідності застосування КОК може бути продовжено, якщо за допомогою гіпотензивної терапії досягнуті нормальні значення артеріального тиску.

Повідомляли про виникнення або загострення зазначених нижче захворювань у період вагітності та при застосуванні КОК, але їх зв’язок із застосуванням КОК не є остаточно з’ясованим: жовтяниця та/або свербіж, пов’язаний з холестазом; утворення каменів у жовчному міхурі; порфірія; системний червоний вовчак; гемолітично-уремічний синдром; хорея Сиденгама; герпес вагітних; втрата слуху, пов’язана з отосклерозом.

Екзогенні естрогени можуть викликати або посилити симптоми спадкового та набутого ангіоневротичного набряку.

При гострих або хронічних порушеннях функції печінки може виникнути необхідність припинити застосування КОК, поки показники функції печінки не повернуться до норми. При рецидиві холестатичної жовтяниці, яка вперше виникла у період вагітності або під час попереднього застосування статевих гормонів, застосування КОК слід припинити.

Хоча КОК можуть впливати на периферичну інсулінорезистентність і толерантність до глюкози, немає даних щодо необхідності змінювати терапевтичний режим для жінок з діабетом, які приймають низькодозові КОК (що містять ˂ 0,05 мг етинілестрадіолу). Проте жінки, які страждають на цукровий діабет, повинні бути під постійним ретельним наглядом протягом усього періоду застосування КОК.

Також повідомляли про погіршення стану при епілепсії, хворобі Крона та виразковому коліті на тлі застосування КОК.

Погіршення настрою та депресія – добре відомі побічні реакції під час застосування гормональних контрацептивів (див. розділ «Побічні реакції»). Депресія може бути серйозною, і це – відомий фактор ризику суїцидальної поведінки та суїциду. Жінки повинні звернутися до лікаря у випадку змін настрою і появи депресивних симптомів, у тому числі невдовзі після початку лікування.

Іноді може виникати хлоазма, особливо у жінок із хлоазмою вагітних в анамнезі. Жінки, схильні до виникнення хлоазми, повинні уникати тривалого впливу прямих сонячних променів або ультрафіолетового опромінювання під час приймання КОК.

Дроспіфем^®20 містить лактозу. Тому його не слід призначати пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, спадковим дефіцитом лактази або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози, у разі перебування на безлактозній дієті слід враховувати зазначену кількість лактози.

Таблетки плацебо містять менше 1 ммоль (23 мг) на таблетку натрію, тобто практично вільні від натрію.

Медичне обстеження/консультації

Перед початком або відновленням прийому лікарського засобу Дроспіфем^®20 рекомендується зібрати повний медичний анамнез (включаючи сімейний анамнез) та виключити вагітність. Необхідно виміряти артеріальний тиск та провести медичне обстеження, беручи до уваги протипоказання (див. розділ «Протипоказання») та застереження (див. розділ «Особливості застосування»). Слід звернути увагу жінки на інформацію щодо венозного та артеріального тромбозу, у тому числі на ризик, пов’язаний із застосуванням лікарського засобу Дроспіфем^®20, порівняно з таким при застосуванні інших КГК, щодо симптомів ВТЕ та АТЕ, відомих факторів ризику та дій, які необхідно здійснити при підозрі на тромбоз.

Жінці необхідно уважно прочитати інструкцію для медичного застосування та дотримуватися наданих рекомендацій. Частота та зміст обстежень повинні базуватися на встановлених практичних рекомендаціях та бути пристосованими до потреб конкретної пацієнтки.

Жінку слід повідомити, що гормональні контрацептиви не захищають від ВІЛ-інфекції (СНІД) та інших інфекцій, що передаються статевим шляхом.

Зниження ефективності

Ефективність КОК може знижуватись у разі пропуску прийому активних таблеток (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), розладів шлунково-кишкового тракту під час прийому активних таблеток (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або при одночасному застосуванні інших лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення циклу

При прийомі всіх КОК можуть спостерігатися нерегулярні кровотечі (кровомазання або проривні кровотечі), особливо протягом перших кількох місяців. Тому такі кровотечі можуть розцінюватися як значущі тільки після трьох менструальних циклів адаптаційного періоду.

Якщо нерегулярність кровотеч зберігається або з’являється після періоду регулярних циклів, потрібно розглянути негормональні причини кровотеч та вжити відповідні діагностичні заходи, включаючи обстеження з метою виключення наявності пухлин та вагітності. До діагностичних заходів можна включити кюретаж.

У деяких жінок може не настати кровотеча відміни під час періоду прийому плацебо.

У разі прийому КОК відповідно до вказівок розділу «Спосіб застосування та дози» настання вагітності є малоймовірним. Проте якщо прийом КОК відбувався не з дотриманням інструкцій до першого ненастання кровотечі відміни або якщо кровотечі відміни відсутні протягом двох циклів, перед продовженням застосування КОК необхідно виключити вагітність.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосування Дроспіфем^®20 у період вагітності протипоказане.

У разі виникнення вагітності під час застосування лікарського засобу Дроспіфем^®20 його прийом необхідно припинити негайно. Результати чисельних епідеміологічних досліджень не виявили ні підвищення ризику появи вроджених вад у дітей, матері яких приймали КОК до вагітності, ні тератогенної дії при ненавмисному прийомі КОК протягом періоду вагітності.

Дослідження на тваринах показали наявність небажаних ефектів протягом періоду вагітності та годування груддю. На основі цих досліджень на тваринах не можна виключити небажані ефекти внаслідок гормональної дії діючих речовин. Однак загальний досвід застосування КОК у період вагітності не свідчить про існуючий небажаний вплив у людини.

Наявні дані щодо прийому Дроспіфем^®20 у період вагітності занадто обмежені для того, щоб зробити висновки стосовно негативного впливу препарату на перебіг вагітності, здоров’я плода та новонародженого. На даний час відсутні відповідні епідеміологічні дані.

При відновленні застосування Дроспіфем^®20 слід враховувати підвищення ризику розвитку ВТЕ у післяпологовому періоді (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Період годування груддю.

КОК можуть впливати на годування груддю, оскільки під їх впливом може зменшуватися кількість грудного молока, а також змінюватися його склад. Зважаючи на це, КОК не рекомендується приймати до повного завершення грудного вигодовування. Невеликі кількості контрацептивних стероїдів та/або їх метаболіти можуть проникати у грудне молоко під час застосування КОК. Ці кількості можуть впливати на дитину.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Жодних досліджень щодо впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводили. Не відзначалося жодних ефектів КПК на здатність керувати автомобілем або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Спосіб застосування

Пероральне застосування

Дозування

Як приймати препарат Дроспіфем^®20

Таблетки слід приймати щодня приблизно в один і той же час, при необхідності запиваючи невеликою кількістю рідини, в послідовності, зазначеній на блістерній упаковці. Приймати по 1 таблетці на добу протягом 28 днів поспіль, безперервно. Прийом таблеток з кожної наступної упаковки повинен починатися на наступний день після закінчення попередньої упаковки. Кровотеча відміни зазвичай настає на 2-3-й день після початку прийому таблеток плацебо та не обов’язково закінчується до початку прийому таблеток із нової упаковки.

Як почати застосування препарату Дроспіфем^®20

Якщо гормональні контрацептиви в попередній період (минулий місяць) не застосовували. Прийом таблеток слід розпочинати в перший день менструального циклу (тобто в перший день менструальної кровотечі).

Перехід з іншого комбінованого гормонального контрацептива (комбінований оральний контрацептив (КОК), вагінальне кільце або трансдермальний пластир). Бажано розпочати приймання таблеток препарату наступного дня після приймання останньої гормоновмісної таблетки попереднього КОК, але не пізніше наступного дня після перерви у прийманні таблеток або після приймання таблеток плацебо попереднього КОК. При переході з вагінального кільця або трансдермального пластиру прийом препарату слід починати в день видалення попереднього засобу, але не пізніше дня, коли необхідне наступне застосування цих засобів.

Перехід з методу, який базується на застосуванні лише прогестагену («міні-пілі», ін’єкції, імплантати) або внутрішньоматкової системи з прогестагеном. Розпочати прийом препарату можна в будь-який день після припинення прийому «міні-пілі» (у разі застосування імплантату або внутрішньоматкової системи – в день їх видалення, у випадку застосування ін’єкції – замість наступної ін’єкції). Однак у всіх випадках рекомендується додатково використовувати бар’єрний метод контрацепції протягом перших 7 днів застосування препарату.

Після аборту в І триместрі вагітності. Застосування препарату слід розпочинати одразу в день операції. У такому випадку немає необхідності застосовувати додаткові засоби контрацепції.

Після пологів або аборту у ІІ триместрі вагітності.

Необхідно розпочинати прийом препарату з 21-28-го дня після пологів або аборту у ІІ триместрі вагітності. Якщо прийом розпочато пізніше, слід додатково використовувати бар’єрний метод контрацепції протягом перших 7 днів прийому таблеток. Проте, якщо статевий акт уже відбувся, перед початком застосування необхідно виключити можливу вагітність або дочекатися першої менструації.

Якщо жінка годує груддю – див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю».

Пропуск прийому таблетки.

Пропуском прийому таблетки плацебо можна знехтувати. Проте їх потрібно видалити з упаковки, щоб уникнути випадкового подовження плацебо-фази. Вказівки нижче стосуються тільки пропуску активних таблеток.

Якщо запізнення в прийомі таблетки не перевищує 24 годин, протизаплідна дія препарату не знижується. Пропущену таблетку треба прийняти одразу, як тільки згадали про це. Наступну таблетку з цієї упаковки слід приймати у звичний час.

Якщо запізнення з прийомом пропущеної таблетки перевищує 24 годин, контрацептивний захист може зменшитися. У такому випадку необхідно керуватися двома основними правилами:

1. Рекомендованою є перерва у прийманні гормоновмісних таблеток, яка триває 4 дні, перерва у прийманні таблеток ніколи не може перевищувати 7 днів.

2. Адекватне пригнічення системи гіпоталамус–гіпофіз–яєчники досягається безперервним прийомом таблеток протягом 7 днів.

Відповідно до цього слід дотримуватися таких рекомендацій:

Дні 1–7

Слід прийняти останню пропущену таблетку, як тільки жінка про це згадає, навіть якщо доведеться прийняти дві таблетки одночасно. Після цього продовжувати приймати таблетки у звичний час. Крім того, протягом наступних 7 днів слід використовувати бар’єрний метод контрацепції, наприклад презерватив. Якщо у попередні 7 днів відбувся статевий акт, слід враховувати можливість настання вагітності. Чим більше таблеток пропущено і чим ближче цей пропуск до фази таблеток плацебо, тим вищий ризик вагітності.

Дні 8–14

Слід прийняти останню пропущену таблетку, як тільки жінка про це згадає, навіть якщо доведеться прийняти дві таблетки одночасно. Після цього продовжувати приймати таблетки у звичний час. Якщо жінка правильно приймала таблетки протягом 7 днів перед першою пропущеною таблеткою, немає необхідності застосовувати додаткові протизаплідні засоби. Однак у разі пропуску більше ніж однієї таблетки рекомендується додатково використовувати бар’єрний метод контрацепції протягом наступних 7 днів.

Дні 15–24

Імовірність зниження контрацептивного ефекту значне через наближення фази таблеток плацебо. Однак при дотриманні схеми прийому таблеток можна уникнути зниження контрацептивного захисту. Якщо дотримуватися однієї з нижченаведених вказівок, то не виникне необхідності застосовувати додаткові контрацептивні засоби за умови правильного прийому таблеток протягом 7 днів до першої пропущеної таблетки. Якщо це не так, слід дотримуватися першої із нижченаведених вказівок і використовувати додаткові методи контрацепції протягом наступних 7 днів.

1. Слід прийняти останню пропущену таблетку, як тільки жінка про це згадає, навіть якщо доведеться прийняти дві таблетки одночасно. Після цього продовжувати приймати таблетки у звичний час до закінчення активних таблеток. 4 таблетки плацебо приймати не слід. Потрібно одразу почати прийом активних таблеток із наступної блістерної упаковки. Малоймовірно, що у жінки розпочнеться кровотеча відміни до закінчення прийому активних таблеток з другої упаковки, хоча можуть спостерігатися кров’янисті виділення або проривна кровотеча.

2. Припинити прийом активних таблеток з поточної упаковки. Замість активних таблеток слід прийняти таблетки плацебо протягом 4 днів, включаючи дні пропуску таблеток, а потім почати прийом таблеток із наступної блістерної упаковки.

Якщо після пропуску у прийомі таблеток відсутня кровотеча відміни під час періоду прийому плацебо, слід враховувати імовірну вагітність.

Рекомендації на випадок порушень з боку шлунково-кишкового тракту.

У разі тяжких розладів з боку шлунково-кишкового тракту (наприклад блювання, діарея) можливе неповне всмоктування препарату. У такому випадку слід застосовувати додаткові засоби контрацепції. Якщо блювання почалося протягом 3-4 годин після прийому активної таблетки, необхідно якомога швидше прийняти нову (замісну) таблетку (з іншої упаковки), яка замінить попередню. Наступну таблетку необхідно прийняти впродовж 24 годин після звичного часу прийому. Якщо минуло більше 24 годин, слід дотримуватися правил, зазначених у розділі «Пропуск прийому таблетки» вище. Якщо жінка не хоче змінювати свою звичну схему прийому препарату, їй необхідно приймати додаткову(і) таблетку(и) з іншої упаковки.

Як змістити настання кровотечі відміни.

Щоб затримати день початку кровотечі відміни, слід продовжувати прийом з іншої блістерної упаковки Дроспіфем^®20, не приймаючи таблетки плацебо з поточної упаковки. При бажанні термін прийому можна продовжити аж до закінчення активних таблеток з другої упаковки. При цьому можуть спостерігатися проривна кровотеча або кровомазання. Регулярний прийом Дроспіфем^®20 відновлюють після прийому таблеток плацебо.

Щоб змістити настання кровотечі на інший день тижня, рекомендується скоротити фазу плацебо на бажану кількість днів. Чим коротшою буде перерва, тим вищий ризик відсутності кровотечі відміни та виникнення проривної кровотечі або кровомазання протягом прийому таблеток з наступної упаковки (як у випадку затримки настання кровотечі).

Додаткова інформація щодо особливих популяцій

Пацієнтки літнього віку

Дроспіфем^®20 не показаний після менопаузи.

Пацієнтки з порушенням функції печінки

Дроспіфем^®20 протипоказаний жінкам з важкими захворюваннями печінки. Див. також розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика».

Пацієнтки з порушенням функції нирок

Дроспіфем^®20 протипоказаний жінкам з важкою нирковою недостатністю або гострою нирковою недостатністю. Див. також розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика».

Діти.

Препарат показаний для застосування за призначенням лікаря тільки після настання сталих менструацій.

Передозировка

На данный момент нет данных о передозировке таблеток лекарственного средства Дроспифем^®20. Как показывает общий опыт применения КОК, при передозировке может наблюдаться тошнота, рвота и незначительная вагинальная кровотеча у молодых девушек. Специального антидота не существует, лечение должно быть симптоматическим.

Побочные реакции

Серьезные побочные реакции, связанные с применением КОК, описаны также в разделе «Особенности применения». При применении Дроспифем^®20 наблюдались следующие побочные реакции.

В таблице ниже перечислены побочные реакции в соответствии с классами и системами органов MedDRA. Частота приведена на основе клинических данных. Наиболее приемлемые термины MedDRA использованы для описания определенных реакций и их синонимов и связанных состояний.

*Нерегулярные кровотечи обычно исчезают при продолжении терапии.

Описание отдельных побочных реакций

У женщин, принимавших КГК, наблюдался повышенный риск развития венозных или артериальных тромботических и тромбоэмболических явлений, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторные ишемические атаки, венозный тромбоз и ТЕЛА, которые более подробно описаны в разделе «Особенности применения».

Указанные ниже серьезные побочные реакции наблюдались у женщин, принимавших КОК (см. также раздел «Особенности применения»):

• венозные тромбоэмболические расстройства;
• артериальные тромбоэмболические расстройства;
• артериальная гипертензия;
• опухоли печени;
• развитие или обострение заболеваний, связь которых с приемом КОК неясна: болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системный красный волчак, герпес беременных, хорея Сиденгама, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха;
• хлоазма;
• острые или хронические расстройства функции печени, которые могут потребовать прекращения приема КОК, пока показатели функции печени не вернутся к норме.

Частота диагностирования рака молочной железы немного повышается среди женщин, принимающих КОК. Поскольку рак молочной железы у женщин до 40 лет встречается редко, увеличение количества случаев диагностирования рака молочной железы у женщин, принимающих или недавно принимавших КОК, является незначительным по сравнению с общим риском рака молочной железы. Связь с приемом КОК неизвестна. См. также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения».

Взаимодействия

Прорывные кровотечи и/или снижение контрацептивной эффективности может возникнуть в результате взаимодействия других лекарственных средств (индукторов ферментов) с КОК (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пострегистрационные данные

По результатам пяти исследований, в которых сравнивался риск возникновения рака молочной железы у тех, кто когда-либо принимал или принимает КОК, и у тех, кто никогда не принимал КОК, не обнаружено связи между применением КОК и риском возникновения рака молочной железы, с оценками эффекта 0,90–1,12.

Соответствующие исследования риска рака молочной железы при применении комбинированных оральных контрацептивов

В трех исследованиях сравнивался риск возникновения рака молочной железы у тех, кто принимал КОК на момент исследования или недавно принимал (< 6 месяцев с момента последнего приема) и тех, кто никогда не принимал КОК. В одном из этих исследований сообщалось об отсутствии связи между риском возникновения рака молочной железы и применением КОК. Два других исследования обнаружили повышенный относительный риск 1,19–1,33 при текущем или недавнем применении КОК. Оба этих исследования обнаружили повышенный риск возникновения рака молочной железы при длительном применении на момент исследования, причем относительный риск колебался от 1,03 в случае использования КОК в течение менее 1 года до примерно 1,4 в случае использования КОК более 8–10 лет.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения являются очень важными. Это позволяет осуществлять контроль за соотношением польза/риск для лекарственных средств. Специалистам здравоохранения рекомендуется сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях, используя национальную систему отчетности.

Срок годности

4 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Упаковка

По 28 таблеток в блистере (24 активные таблетки + 4 таблетки плацебо); по 1 или по 3, или по 6 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Мибе ГмбХ Арцнаймиттель.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Мюнхенерштрассе 15, Брена, Саксония-Анхальт, 06796, Германия.