PRO-SIMBIOFLOR

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КОВИФОР (COVIFOR)

Состав

действующее вещество: ремдесивир; 1 флакон содержит ремдесивира 100 мг; 1 мл приготовленного (восстановленного) раствора содержит ремдесивира 5 мг; вспомогательные вещества: натриевая соль сульфобутилового эфира бета-циклодекстрину, хлористоводородная кислота, натрия гидроксид.

Лекарственная форма

Лиофилизат для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства

От белого до почти белого или желтого цвета лиофилизированная масса или порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты для системного применения, противовирусные препараты прямого действия, другие противовирусные препараты.

Код АТХ J05A.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ремдесивир – это пролекарственная форма аденозинового нуклеотида, который распределяется в клетках, где он метаболизируется с образованием фармакологически активного метаболита нуклеозида трифосфата. Преобразование ремдесивира в ремдесивир трифосфат было продемонстрировано в нескольких типах клеток. Ремдесивир трифосфат действует как аналог аденозина трифосфата (АТФ) и конкурирует с природным субстратом АТФ за введение в растущие цепочки РНК с помощью SARS-CoV-2-зависимой РНК-полимеразы, что приводит к замедленному прекращению цепного роста во время репликации вирусной РНК. Ремдесивир трифосфат является слабым ингибитором ДНК- и РНК-полимеразы млекопитающих с низкой вероятностью митохондриальной токсичности.

Фармакокинетика

Фармакокинетика ремдесивира оценивалась у взрослых в нескольких исследованиях фазы 1. После одноразового внутривенного введения в течение 2 часов раствора препарата ремдесивира в дозах от 3 до 225 мг ремдесивир демонстрировал линейный фармакокинетический профиль. После одноразового внутривенного введения в течение 2 часов ремдесивира в дозах 75 и 150 мг как лиофилизованная, так и растворная формы препарата обеспечивали аналогичные фармакокинетические параметры (AUCinf, AUClast и Cmax), что указывает на подобную эффективность рецептуры. Ремдесивир 75 мг – лиофилизированный препарат, который вводился внутривенно в течение 30 минут, обеспечивал подобный эффект активных веществ метаболита трифосфата GS-443902 на мононуклеарную клетку периферической крови (PBMC), как и ремдесивир 150 мг – лиофилизированный препарат, который вводился внутривенно в течение 2 часов. После одноразового внутривенного введения 150 мг [14C]-ремдесивира средний общий процент выведения дозы составил более 92%, что составило примерно 74% и 18%, выведенных с мочей и фекалиями соответственно. Большинство дозы ремдесивира, выведенного с мочой, составил метаболит GS-441524 (49%), тогда как 10% было выведено в виде ремдесивира.

Клинические характеристики

Показания

Лечение коронавирусной болезни (COVID-19) у взрослых, которые имеют пневмонию и требуют дополнительной оксигенотерапии (кислород с низким или высоким потоком или другая неинвазивная вентиляция на начало лечения).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любой из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования лекарственных взаимодействий ремдесивира и других сопутствующих лекарственных средств не проводились. Общий потенциал взаимодействий до сих пор неизвестен. В течение дня после приема ремдесивира пациенты должны оставаться под пристальным наблюдением. Из-за антагонизма, наблюдаемого in vitro, не рекомендуется одновременное применение ремдесивира с хлорохином фосфатом или гидроксихлорохинсульфатом.

Влияние других сопутствующих лекарственных средств на ремдесивир

In vitro ремдесивир является субстратом для ферментов, метаболизирующих лекарственные средства CYP2C8, CYP2D6 и CYP3A4, а также субстратом для полипептидов, транспортирующих органические анионы, 1B1 (OATP1B1), и переносников P-гликопротеина (P-gp). Потенциал взаимодействия ремдесивира с ингибиторами/индукторами эстеразы или CYP2C8, 2D6 или 3А4 не изучался. Риск клинически значимой взаимодействии не известен. Потентные ингибиторы могут вызывать снижение экспозиции ремдесивира. Применение потентных индукторов, например рифампицина, не рекомендуется, поскольку возможно снижение концентрации ремдесивира в плазме крови.

Зафиксировано, что дексаметазон является умеренным индуктором CYP3A и P-gp. Индукция зависит от дозы и возникает после многократного приема. Неизвестно, будет ли дексаметазон иметь клинически значимое влияние на ремдесивир, поскольку ремдесивир имеет умеренно высокий коэффициент экстракции в печени и применяется короткосрочно при лечении COVID-19. In vitro ремдесивир является ингибитором CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MRP4 и NTCP. Клиническая значимость этих исследований in vitro не установлена.

Влияние ремдесивира на другие лекарственные средства

In vitro ремдесивир является ингибитором CYP3A4, OATP1B1 и OATP1B3. Клиническая значимость взаимодействий этих препаратов in vitro не установлена. Ремдесивир может временно повышать плазмовые концентрации лекарственных средств, которые являются субстратами CYP3A или OATP 1B1/1B3. Можно предположить, что лекарственные средства, которые являются субстратами CYP3A4 или субстратами OATP 1B1/1B3, следует вводить не менее чем через 2 часа после ремдесивира. Ремдесивир индуцировал CYP1A2 и потенцировал CYP3A in vitro. Одновременное применение ремдесивира с субстратами CYP1A2 или CYP3A4 с узким терапевтическим индексом может привести к потере их эффективности.

Дексаметазон является субстратом CYP3A4, и хотя ремдесивир ингибирует CYP3A4, из-за быстрого клиренса ремдесивира после внутривенного введения вряд ли ремдесивир будет иметь значительное влияние на действие дексаметазона.

Особенности применения

Существуют ограниченные клинические данные об применении ремдесивира. При применении ремдесивира могут возникнуть серьезные и неожиданные нежелательные явления, о которых ранее не сообщалось.

Реакции, связанные с инфузионным введением препарата

Во время инфузионного введения ремдесивира наблюдались и/или были временно связаны с ним реакции: гипотония, гипертензия, тахикардия, брадикардия, гипоксия, лихорадка, одышка, хрипы, ангіоневротический набряк, высыпания, тошнота, рвота, сильное потоотделение и дрожь. Считается, что более низкая скорость инфузии (до 120 минут) позволяет избежать этих признаков и симптомов. Если появляются признаки и симптомы клинически значимой реакции, связанной с введением препарата инфузионно, следует немедленно прекратить прием ремдесивира и начать соответствующее лечение. Применение ремдесивира противопоказано пациентам с известной повышенной чувствительностью к ремдесивиру.

Увеличенный риск повышения уровня трансаминаз

В клинических исследованиях ремдесивира (в здоровых добровольцах и пациентах с COVID-19) наблюдалось повышение уровня трансаминаз. В большинстве здоровых добровольцев, которые получали препарат в дозе до 150 мг в день в течение 14 дней, наблюдалось повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), в том числе 10-кратное повышение начальных значений у одного субъекта без признаков клинического гепатита; нежелательные явления ≥3 степени тяжести не наблюдались. Также сообщалось о повышении уровня трансаминаз у пациентов с COVID-19, которые получали ремдесивир, в том числе в одного пациента с повышением АЛТ до уровня, который в 20 раз превышал верхнюю норму (ВН). Поскольку повышение уровня трансаминаз у некоторых пациентов сообщалось как симптом COVID-19, влияние ремдесивира на повышение уровня трансаминаз в этой популяции пациентов вызывает сомнения.

Во всех пациентах до начала приема ремдесивира и ежедневно во время приема ремдесивира следует проводить лабораторное исследование функции печени. Ремдесивир не следует назначать пациентам, у которых уровень АЛТ на начало исследования ≥5 раз превышал ВН.

Прием ремдесивира следует прекратить пациентам, у которых:

• Во время лечения ремдесивиром уровень АЛТ ≥5 раз превышает ВН. Прием ремдесивира можно возобновить, если уровень АЛТ превышает ВН в <5 раз.
• Повышение уровня АЛТ сопровождается признаками или симптомами воспаления печени или повышением уровня конъюгованного билирубина, лужной фосфатазы или международного нормализованного отношения (МНО).

Нарушение функции почек

В исследованиях на животных наблюдалась почечная токсичность препарата. Механизм развития почечной токсичности до конца не изучен. Не можно исключить значимости этих исследований для человека. Всем пациентам перед назначением ремдесивира следует определить коэффициент скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Применение препарата пациентам с СКФ <30 мл/мин противопоказано.

Вспомогательные вещества

Ремдесивир содержит натриевую соль сульфобутилового эфира бета-циклодекстрину, которая очищается почками и накапливается у пациентов со сниженной функцией почек, что может потенциально негативно влиять на их функцию. Поэтому ремдесивир не следует применять пациентам с СКФ <30 мл/мин.

Риск снижения противовирусной активности препарата при одновременном применении с хлорохином или гидроксихлорохином

Не рекомендуется одновременное применение ремдесивира и хлорохинфосфата или гидроксихлорохинсульфата на основе in vitro исследований, демонстрирующих антагонистический эффект хлорохина на внутриклеточную метаболическую активацию и противовирусную активность ремдесивира.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Не проводились никаких соответствующих и хорошо контролируемых исследований по применению ремдесивира беременным женщинам. Исследований на животных недостаточно для анализа репродуктивной токсичности. Ремдесивир не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения с помощью ремдесивира. Во время применения препарата женщины должны использовать эффективные средства контрацепции.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли ремдесивир в грудное молоко, также неизвестен его влияние на грудное вскармливание и влияние на выделение молока. В исследованиях на животных аналог метаболита нуклеозида GS-441524 был обнаружен в крови кормящих щур, которым применяли ремдесивир. Следовательно, возможна экскреция ремдесивира и его метаболитов в грудное молоко. Из-за возникновения побочных реакций при применении ремдесивира и возможности передачи вируса необходимо прекратить грудное вскармливание или воздержаться от терапии ремдесивиром с учетом пользы от терапии и вскармливания.

Фертильность

Нет данных о влиянии препарата ремдесивир на фертильность у людей.

Влияние на способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Прогнозируется, что ремдесивир не будет иметь или будет иметь незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом и другими механизмами.

Способ применения и дозы

Ремдесивир должен применяться в медицинских учреждениях, в которых пациенты находятся под пристальным наблюдением (см. раздел «Особенности применения»).

Взрослые пациенты

День 1: разовая нагрузочная доза ремдесивира составляет 200 мг, вводится путем внутривенной инфузии.

День 2 и далее: 100 мг 1 раз в день, вводится путем внутривенной инфузии.

Общая продолжительность лечения должна составлять не менее 5 дней, но не более 10 дней.

Пожилые люди

Для применения ремдесивира пациентам в возрасте от 65 лет коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек

Фармакокинетика ремдесивира не оценивалась у пациентов с почечной недостаточностью. Пациенты с СКФ ≥30 мл/мин не требуют коррекции дозы ремдесивира для лечения COVID-19. Ремдесивир не следует применять пациентам с СКФ <30 мл/мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетика ремдесивира не оценивалась у пациентов с печеночной недостаточностью. Неизвестно, нужна ли коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью, поэтому пациентам с нарушениями функции печени ремдесивир следует применять только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Перед началом лечения ремдесивиром и ежедневно во время приема ремдесивира у всех пациентов следует проводить лабораторное исследование печени.

Способ введения

Ремдесивир назначается для внутривенной инфузии после восстановления и последующего разведения. Лекарственный препарат не может быть применен в виде внутримышечной инъекции.

Готовить инфузионный раствор необходимо в асептических условиях непосредственно перед процедурой введения. Перед введением следует визуально проверить раствор на наличие твердых частиц или изменения цвета; в случае их наличия раствор следует утилизировать и приготовить новый.

Ремдесивир следует растворить в 19 мл стерильной воды для инъекций и развести в растворе хлорида натрия для инъекций 9 мг/мл (0,9%) в течение 30-120 минут перед введением путем внутривенной инфузии.

Инструкции по восстановлению

Извлекают необходимое количество одноразовых флаконов из места хранения. Для каждого флакона:

• Восстанавливают лиофилизированный порошок ремдесивира, добавляя в асептических условиях 19 мл стерильной воды для инъекций, и используют для каждого флакона шприц и иглу соответствующего размера.
• Выбрасывают флакон, если вакуум препятствует введению стерильной воды для инъекций в флакон.
• Немедленно встряхивают флакон в течение 30 секунд.
• Оставляют содержимое флакона на 2-3 минуты. В результате должен образоваться прозрачный раствор.
• Если содержимое флакона не растворилось полностью, еще раз встряхивают флакон в течение 30 секунд и оставляют содержимое на 2-3 минуты. По необходимости эту процедуру повторяют, пока содержимое флакона полностью не растворится.
• После растворения один флакон содержит 100 мг/20 мл (5 мг/мл) раствора ремдесивира.
• Парентеральные лекарственные средства перед введением следует визуально проверять на наличие механических включений и изменения цвета, если это позволяет сделать раствор и контейнер.
• Разводить раствор следует сразу после восстановления.

Инструкции по разведению

Во время смешивания следует быть осторожными, чтобы предотвратить непреднамеренное загрязнение микроорганизмами. Поскольку этот препарат не содержит консервантов или бактериостатических средств для приготовления готового раствора для парентерального применения, необходимо соблюдать асептический метод приготовления лекарственных средств.

По возможности рекомендуется всегда вводить лекарственные средства для внутривенного применения сразу после приготовления.

С помощью таблицы 1 определяют объем 0,9% физиологического раствора, который необходимо извлечь из инфузионного мешка.

ПРИМЕЧАНИЕ: 100 мл следует зарезервировать для пациентов с суровым ограничением жидкости, например при остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС) или почечной недостаточности.

Извлекают необходимый объем физиологического раствора из инфузионного мешка с помощью шприца и иглы соответствующего размера. Отказываются физиологический раствор, который извлекли из мешка.

Извлекают из флакона с ремдесивиром необходимый объем восстановленного ремдесивира для инъекций, используя шприц соответствующего размера (см. таблицу 1). Любой невыпользованный объем, оставшийся в флаконе с ремдесивиром, отбрасывают.

Вводят необходимый объем восстановленного ремдесивира для инъекций в выбранный инфузионный мешок.

Осторожно поворачивают мешок 20 раз, чтобы перемешать раствор в мешке. Не встряхивать.

Приготовленный разведенный раствор остается стабильным в течение 4 часов при комнатной температуре (20 – 25 °C) или 24 часов в холодильнике (2 – 8 °C).

Таблица 2

Дети. Не применяют в педиатрическом населении.

Передозировка

Опыт острой передозировки ремдесивира у человека отсутствует. Лечение передозировки ремдесивира должно состоять из общих вспомогательных мер, включая контроль жизненно важных показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Специфического антидота для лечения передозировки ремдесивира нет.

Побочные реакции

Классификация побочных реакций по частоте развития: очень часто (≥ 1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно определить на основе имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы:

• редко – гиперчувствительные реакции;
• частота неизвестна – анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы:

• часто – головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

• частота неизвестна – синусовая брадикардия*.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

• часто – тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

• очень часто – повышение трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

• часто – высыпания.

Лабораторные показатели:

• очень часто – продление протромбинового времени.

Процедурные осложнения:

• редко – инфузионная реакция.

* Сообщалось о реакции в постмаркетинговом периоде, обычно нормализуется в течение 4 дней после последнего приема ремдесивира без дополнительного вмешательства.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить непрерывное наблюдение соотношения между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения должны подавать информацию о любых подозреваемых побочных реакциях с помощью национальной системы сообщения.

Срок годности

2 года.

Хранить разведенный раствор для инфузий до 4 часов при температуре ниже 25 °C или 24 часа в холодильнике (2 °C - 8 °C).

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 1 флакону в картонной коробке, по 6 картонных коробок в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Аспиро Фарма Лимитед/Aspiro Pharma Limited.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности

Си.№321, Биотех парк, Фейз-ІІІ, Каркапатла Віледж, Маркук Мандал, Сиддіпет Дист-502281, Телангана Стейт, Індія/Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, India.

Заявитель

Гетеро Лабз Лимитед/Hetero Labs Limited.