ФЛАВАМЕД ФОРТЕ

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ДУТАФОРС (DUTAFORCE)

Состав:

активные вещества: дутастерид, тамсулозин гидрохлорид;

1 капсула содержит дутастериду 0,5 мг и тамсулозин гидрохлориду 0,4 мг;

вспомогательные вещества:

оболочка твердой капсулы: гипромелоза, карагинан (Е 407), калия хлорид, титана диоксид (Е 171), желтый «солнечный закат» (E 110), железа оксид красный (Е 172);

дутастерид, капсулы мягкие 0,5 мг: глицерол монокаприлокапрат тип I, бутилгидрокситолуол (Е 321), желатин, глицерин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), триглицериды среднего ланцюга, лецитин (Е 322);

тамсулозин гидрохлорид, пелеты 0,4 мг: целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, метакрилова кислота – этил акрилат сополимер (1:1) дисперсия 30 %, метакрилова кислота – этил акрилат сополимер (1:1), натрия гидроксид, триацетин, тальк, титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма.

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы твердые с оранжевой крышкой и коричневым корпусом, содержащие белые или белуватые пелеты и одну желтую мягкую желатиновую капсулу с маслянистой желтоватой жидкостью.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, применяемые при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Антагонист α1-адренорецепторов. Код АТХ G04C А52.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дутафорс является комбинацией двух лекарственных средств: дутастериду, двойного ингибитора 5α-редуктазы (5 АРИ), и тамсулозин гидрохлориду, антагониста адренорецепторов α1а и α1d. Эти лекарственные средства имеют взаимодополняющий механизм действия, благодаря которому происходит быстрое послабление мочеиспускания, снижается риск острой задержки мочи (ГЗС) и уменьшается вероятность необходимости проведения хирургической операции по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Не ожидается, что фармакодинамические эффекты фиксированной дозованной комбинации дутастериду и тамсулозину будут отличаться от тех, которые получены при одновременном применении дутастериду и тамсулозину как отдельных компонентов.

Дутастерид

Дутастерид подавляет активность как 1-го, так и 2-го типа изоферментов 5-α-редуктазы, которые отвечают за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ является андрогеном, который в основном отвечает за рост предстательной железы и развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Тамсулозин подавляет активность адренорецепторов α1а и α1d в стромальной гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Примерно 75 % рецепторов α1 в предстательной железе являются рецепторами подтипа α1а.

Тамсулозин

Тамсулозин повышает максимальную скорость тока мочи за счет снижения тонуса гладких мышц уретры и предстательной железы, что устраняет обструкцию. Препарат также снижает выраженность симптомов раздражения и обструкции, в развитии которых значительную роль играет недержание мочи и сокращение гладких мышц нижних отделов мочевыводящих путей. Такой эффект достигается во время длительной терапии. Необходимость оперативного вмешательства или катетеризации значительно снижается.

Антагонист α1-адренорецепторов может снижать артериальное давление путем снижения общего периферического сопротивления. Во время исследования влияния тамсулозина не наблюдалось клинически значимого снижения артериального давления.

Фармакокинетика.

Между введением комбинации дутастерид-тамсулозин и одновременным введением доз дутастериду и тамсулозину в капсулах отдельно была продемонстрирована биоэквивалентность.

Исследование биоэквивалентности одноразовых доз проводилось как натощак, так и после приема пищи. По сравнению со станом натощак, при применении лекарственного средства после приема пищи наблюдалось 30 % снижение максимальной концентрации (Cmax) тамсулозина в составе комбинации дутастерид-тамсулозин. Пища не влияла на площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) тамсулозина.

Всасывание

Дутастерид

После перорального применения одноразовой дозы 0,5 мг дутастериду время достижения его максимальной концентрации в сироватке крови составляло 1 – 3 часа. Абсолютная биодоступность составляла примерно 60 %. Прием пищи не влиял на биодоступность дутастериду.

Тамсулозин

Тамсулозин всасывается из кишечника и является почти полностью биодоступным. Как скорость, так и степень всасывания тамсулозина снижаются, если его принимают в течение 30 минут после еды. Равномерность поглощения обеспечивается приемом лекарственного средства Дутафорс в один и тот же час дня после приема однотипной еды. Концентрация тамсулозина в плазме крови является пропорциональной дозе.

После приема одноразовой дозы тамсулозина после еды Cmax достигается примерно через 6 часов. Равновесная концентрация достигается на 5-й день многократного введения. Средняя равновесная концентрация у пациентов является примерно на две трети выше, чем концентрация после одноразового введения тамсулозина. Хотя это явление наблюдалось у пациентов пожилого возраста, того же самого результата можно ожидать и у более молодых пациентов.

Распределение

Дутастерид

Дутастерид имеет большой объем распределения (300–500 л) и высокую связанность с белками плазмы крови (>99,5 %). После ежедневного введения доз концентрация дутастериду в сироватке крови достигает 65 % равновесной концентрации через 1 месяц и примерно 90 % – через 3 месяца.

Равновесная концентрация в сироватке крови (Css), которая составляет примерно 40 нг/мл, достигается через 6 месяцев введения дозы 0,5 мг на день. Среднее значение нахождения дутастериду из сироватки крови в семенную жидкость составляет 11,5 %.

Тамсулозин

У мужчин тамсулозин связывается с белками плазмы крови примерно на 99 %. Объем распределения является небольшим (приблизительно 0,21/кг).

Метаболизм

Дутастерид

Дутастерид активно метаболизируется in vivo. В условиях in vitro дутастерид метаболизируется цитохромом P450 3A4 и 3A5, образуя три моногидроксильных метаболитов и один дигидроксильный метаболит.

После перорального применения дутастериду в дозе 0,5 мг на день до достижения равновесной концентрации 1,0–15,4 % (среднее значение – 5,4 %) введенной дозы дутастериду выделяется в кал в неизмененном виде. Остальное выделяется в кал в виде 4 основных метаболитов, содержащих 39 %, 21 %, 7 % и 7 % каждой из веществ, связанных с лекарственным средством, и 6 второстепенных метаболитов (менее 5 % каждый). В моче человека обнаружены лишь незначительные количества неизмененного дутастериду (менее 0,1 % дозы).

Тамсулозин

Энантиомерная биоконверсия из тамсулозина гидрохлориду [R(-) изомер] в S(+) изомер у человека не происходит. Тамсулозин гидрохлорид активно метаболизируется ферментами цитохрома P450 в печени, и менее 10 % дозы выделяется в мочу в неизмененном виде. Но фармакокинетический профиль метаболитов у человека не установлен. Результаты исследований in vitro указывают на то, что до метаболизма тамсулозина привлекаются ферменты CYP3A4 и CYP2D6, а также незначительная является участие других изоферментов CYP.

Приглушение активности ферментов, участвующих в печеночном метаболизме, может привести к усиленной дії тамсулозина. Перед выводом с мочой метаболиты тамсулозина гидрохлориду подвергаются широкому связыванию с глюкуронидом или сульфатом.

Выведение

Дутастерид

Выведение дутастериду зависит от дозы, и этот процесс следует описывать как такой, что происходит двумя параллельными путями: один является насыщаемым при клинически значимых концентрациях, а другой – ненасыщаемым. При низких концентрациях в сироватке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид быстро выведается как зависимым от концентрации, так и независимым от концентрации путем. При применении одноразовых доз 5 мг или меньших доз было обнаружено наличие быстрого клиренса и установлено период наполовинного выведения, который длится от 3 до 9 дней.

При терапевтических концентрациях после повторного введения дозы 0,5 мг на день доминирует более медленный, линейный путь выведения, а период наполовинного выведения составляет примерно 3–5 недель.

Тамсулозин

Тамсулозин и его метаболиты выделяются преимущественно с мочой, в которой примерно 9 % дозы – в виде неизмененной активной вещества.

После внутривенного или перорального применения в лекарственной форме с немедленным высвобождением период наполовинного выведения тамсулозина, содержащегося в плазме крови, колеблется в диапазоне от 5 до 7 часов. Через фармакокинетику, регулируемую скоростью поглощения в случае с тамсулозином в капсулах с модифицированным высвобождением, истинный период наполовинного выведения тамсулозина, принятого после еды, составляет примерно 10 часов, а в равновесной концентрации у пациентов – примерно 13 часов.

Пациенты пожилого возраста

Дутастерид

Фармакокинетика дутастериду оценивалась у 36 здоровых мужчин-добровольцев возрастом от 24 до 87 лет после введения одноразовой дозы 5 мг. Значительной зависимости влияния дутастериду от возраста пациента не наблюдалось, но период наполовинного выведения был короче у мужчин возрастом до 50 лет. Статистических различий в периоде наполовинного выведения не было при сравнении группы 50–69-летних исследуемых с группой исследуемых возрастом от 70 лет.

Тамсулозин

Перехресное сравнительное исследование общего влияния тамсулозина гидрохлориду (AUC) и периода наполовинного выведения указывает на то, что фармакокинетическая дія тамсулозина гидрохлориду может быть稍 более длительной у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами мужской статистики. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлориду с α-1-кислым гликопротеином, но снижается с возрастом пациента, в результате чего общая дія является на 40 % сильнее (AUC) у пациентов возрастом 55–75 лет по сравнению с діями у пациентов возрастом 20–32 года.

Нирковая недостаточность

Дутастерид

Влияние нирковой недостаточности на фармакокинетику дутастериду не изучалось. Но в моче человека обнаруживается менее 0,1 % дозы дутастериду 0,5 мг в равновесной концентрации, поэтому клинически значимого повышения концентрации дутастериду в плазме крови у пациентов с нирковой недостаточностью ожидать не следует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тамсулозин

Фармакокинетика тамсулозина гидрохлориду сравнивалась у 6 пациентов с нирковой недостаточностью от слабой до умеренной (30 ≤ CLcr < 70 мл/хв/1,73 м2) или от умеренной до тяжелой (10 ≤ CLcr < 30 мл/хв/1,73 м2) степени и у 6 исследуемых с нормальным клиренсом (CLcr < 90 мл/хв/1,73 м2). В то время как в общей концентрации тамсулозина гидрохлориду в плазме крови наблюдалась изменение в результате изменного связывания с α-1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлориду, а также собственный клиренс оставались относительно стабильными. Поэтому пациентам с нирковой недостаточностью не нужна коррекция дозы тамсулозина гидрохлориду в капсулах. Но пациенты с терминальной стадией нирковой недостаточности (CLcr < 10 мл/хв/1,73 м2) не исследовались.

Печеночная недостаточность

Дутастерид

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастериду не изучалось (см. раздел «Противопоказания»). Поскольку дутастерид выделяется преимущественно путем метаболизма, ожидается, что уровень дутастериду в плазме крови этих пациентов будет повышенным, а период наполовинного выведения – более длительным (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Тамсулозин

Фармакокинетику тамсулозина гидрохлориду сравнивали у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени (классификация по Чайлду – Пью: степени A и B) и у 8 исследуемых с нормальной функцией печени. В то время как изменение в общей концентрации тамсулозина гидрохлориду в плазме крови наблюдалось в результате изменного связывания с α-1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлориду не подвергалась значительным изменениям, отмечалась только умеренная (32 %) изменение собственного клиренса несвязанного тамсулозина гидрохлориду. Поэтому пациенты с умеренными нарушениями функции печени не требуют коррекции дозы тамсулозина гидрохлориду. Действие тамсулозина гидрохлориду не изучалось у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Безопасность и клинические исследования

Сердечная недостаточность

В 4-летнем клиническом исследовании применения дутастериду в сочетании с тамсулозином для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у 4844 мужчин (исследование CombAT) частота возникновения сердечной недостаточности (сборное понятие) в группе комбинированной терапии была выше (14/1610, 0,9 %), чем в любой группе монотерапии дутастеридом (4/1623, 0,2 %) или тамсулозином (10/1611, 0,6 %).

В отдельном 4-летнем клиническом сравнительном исследовании плацебо с химической профилактикой дутастеридом с участием 8231 мужчин возрастом от 50 до 75 лет с предыдущими отрицательными данными биопсии на рак предстательной железы и исходным уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин возрастом от 50 до 60 лет или 3 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин возрастом от 60 лет (исследование REDUCE) было установлено, что частота возникновения сердечной недостаточности у пациентов, которые принимали дутастерид 0,5 мг 1 раз в день (30/4105, 0,7 %), была выше по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо (16/4126, 0,4 %). Ретроспективный анализ этого исследования показал более высокую частоту сердечной недостаточности у пациентов, которые принимали дутастерид и α-блокатор одновременно (12/1152, 1,0 %), по сравнению с пациентами, которые принимали дутастерид без α-блокатора (18/2953, 0,6 %), плацебо и α-блокатор (1/1399, < 0,1 %) или плацебо без α-блокатора (15/2727, 0,6 %). Причинного взаимосвязи между применением дутастериду (как монотерапии или в комбинации с α-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было (см. раздел «Особенности применения»).

Рак предстательной железы и низкодифференцированные опухоли

В 4-летнем исследовании, в котором изучалась дія дутастериду по сравнению с плацебо, у 8231 мужчин возрастом от 50 до 75 лет с предыдущими отрицательными данными биопсии на рак предстательной железы и исходным уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин возрастом от 50 до 60 лет или 3 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин возрастом от 60 лет (исследование REDUCE) 6706 пациентам было проведено голковое биопсия простаты (обязательное по первичному протоколу), данные которой были использованы для анализа дифференцирования по шкале Глисона. В исследовании было обнаружено 1517 пациентов с диагнозом рак простаты. Большинство опухолей простаты (70 %), обнаруженных с помощью биопсии, в обеих группах лечения имели высокий уровень дифференцирования (5–6 баллов по шкале Глисона).

В группе дутастериду зарегистрирована более высокая частота (n=29, 0,9 %) низкодифференцированного рака простаты (8–10 баллов по шкале Глисона) по сравнению с группой плацебо (n=19, 0,6 %) (р=0,15). В первые 2 года исследования количество пациентов с раком предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона было одинаковым в группе дутастериду (n=17, 0,5 %) и в группе плацебо (n=18, 0,5 %). В течение 3–4-го лет исследования большее количество случаев рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона было диагностировано в группе дутастериду (n=12, 0,5 %) по сравнению с группой плацебо (n=1, < 0,1 %) (р=0,0035). Нет данных о влиянии на риск развития рака простаты у мужчин, которые принимали дутастерид более 4 лет. Процент пациентов с диагнозом рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона сохранялся постоянным в разные периоды исследования (1–2-ий года, 3–4-ий года) в группе дутастериду (0,5 % в каждый период времени), в то время как в группе плацебо процент пациентов с низкодифференцированным раком простаты (8–10 баллов по шкале Глисона) был ниже в 3–4-ий года, чем в 1–2-ий года (< 0,1 % и 0,5 % соответственно) (см. раздел «Особенности применения»). Не было никакой разницы в частоте случаев рака предстательной железы с показателем 7–10 баллов по шкале Глисона (р=0,81).

Рак грудной железы у мужчин

Два случая-контрольных эпидемиологических исследований, из которых одно проведено в США (n=339 случаев рака грудной железы и n=6780 в группе контроля), а другое – в Великобритании (n=398 случаев рака грудной железы и n=3930 в группе контроля) в базах данных охраны здоровья, не показали никакого увеличения риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Результаты первого исследования не обнаружили положительной взаимосвязи с раком грудной железы (относительный риск для ≥1 года применения до установления диагноза рака грудной железы по сравнению с <1 года применения: 0,70: 95 % ДИ 0,34, 1,45). В другом исследовании оцененный относительный риск рака грудной железы, связанный с применением ингибиторов 5α-редуктазы по сравнению с таким при отсутствии применения, составил 1,08: 95 % ДИ 0,62, 1,87.

Причинный взаимосвязь между случаями рака грудной железы у мужчин и долгосрочным применением дутастериду не установлен.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение умеренных и тяжелых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Снижение риска возникновения острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства у пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Противопоказания.

Дутафорс не применяется для лечения женщин и детей (см. раздел «Применение во время беременности или кормления грудью»).

Дутафорс противопоказан больным с повышенной чувствительностью к дутастериду, другим ингибиторам 5α-редуктазы, тамсулозину (включая тамсулозин-индуцированный ангіоневротический набряк), другим компонентам препарата или к сое и арахису.

Дутафорс противопоказан больным, которые имеют в анамнезе ортостатическую артериальную гипотензию.

Дутафорс противопоказан больным с тяжелой печеночной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия комбинированного препарата с другими лекарственными средствами не проводились. Ниже приведена имеющаяся информация о отдельных компонентах лекарственного средства.

Дутастерид

Для ознакомления с информацией о снижении уровня простат-специфического антигена (PSA) в сироватке крови во время лечения дутастеридом и с рекомендациями по выявлению рака предстательной железы см. раздел «Особенности применения».

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику дутастериду

Применение вместе с ингибиторами CYP3A4 и/или P-гликопротеину

Дутастерид выделяется преимущественно путем метаболизма. Исследования in vitro показывают, что катализаторами метаболизма являются CYP3A4 и CYP3A5. Официальные исследования взаимодействия с активными ингибиторами CYP3A4 не проводились. Однако в исследовании популяционной фармакокинетики концентрации дутастериду в сироватке крови были в среднем в 1,6–1,8 раза выше у небольшого количества тех пациентов, которые одновременно лечились верапамилом или дилтиаземом (умеренные ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы P-гликопротеину), чем у других пациентов.

При длительном применении комбинации дутастериду с лекарственными средствами, которые являются сильнодействующими ингибиторами фермента CYP3A4 (например, ритонавир, индинавир, нефазодон, итраконазол, кетоконазол, которые вводили перорально), концентрация дутастериду в сироватке крови может повышаться. Дальнейшее ингибирование 5α-редуктазы при усиленной дії дутастериду маловероятно. Но возможно снижение частоты введения доз дутастериду в случае развития побочных эффектов. В случае подавления активности фермента длительный период наполовинного выведения может стать еще более длительным и сопутствующая терапия может в этом случае продолжаться более 6 месяцев до того, как будет достигнута новая равновесная концентрация.

Применение 12 г холестирамина через 1 час после применения одноразовой дозы 5 мг дутастериду не влияло на фармакокинетику дутастериду.

Влияние дутастериду на фармакокинетику других лекарственных средств

В небольшом исследовании (n=24) продолжительностью в 2 недели с участием здоровых мужчин-добровольцев дутастерид (0,5 мг на день) не влиял на фармакокинетику тамсулозину или теразозину. В этом исследовании также не было обнаружено признаков фармакодинамического взаимодействия.

Дутастерид не влияет на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Это указывает на то, что дутастерид не ингибирует/не индуцирует активность фермента CYP2C9 или Р-гликопротеину-переносника. Данные исследований взаимодействия in vitro указывают на то, что дутастерид не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2CI9 или CYP3A4.

Тамсулозин

Одновременное применение тамсулозина гидрохлориду с лекарственными средствами, которые могут снижать артериальное давление, в том числе вместе со знеболюющими лекарственными средствами, ингибиторами 5-фосфодиэстеразы и другими α-1-адреноблокаторами, может теоретически привести к усиленной гипотензивной дії. Поэтому Дутафорс не следует применять в комбинации с другими α-l-адреноблокаторами.

Одновременное применение тамсулозина гидрохлориду и кетоконазола (сильного ингибитора CYP3A4) увеличивает Сmax и AUC тамсулозина гидрохлориду в 2,2 и 2,8 раза соответственно.

Совместное применение тамсулозина гидрохлориду и пароксетину (сильного ингибитора CYP2D6) увеличивает Сmax и AUC тамсулозина гидрохлориду в 1,3 и 1,6 раза соответственно. Аналогичное увеличение ожидается у пациентов со слабым метаболизмом CYP2D6 по сравнению с такими с интенсивным метаболизмом при совместном применении со сильными ингибиторами CYP3A4.

Эффект совместного применения обоих ингибиторов CYP3A4 и ингибиторов CYP2D6 с тамсулозином клинически не исследовался, однако потенциально может существенно увеличиваться концентрация тамсулозина (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение тамсулозина гидрохлориду (0,4 мг) и циметидину (400 мг каждые 6 часов в течение 6 дней) приводило к снижению клиренса (26 %) и увеличению AUC (44 %) тамсулозина гидрохлориду. Лекарственное средство Дутафорс следует с осторожностью применять в комбинации с циметидином.

Тщательное исследование взаимодействия тамсулозина гидрохлориду и варфарина не проводилось. Результаты ограниченных исследований in vitro и in vivo являются недостаточными. С осторожностью следует проводить одновременное лечение варфарином и тамсулозину гидрохлоридом.

Никакого взаимодействия не наблюдалось, когда тамсулозину гидрохлорид вводили одновременно с атенололом или эналаприлом, или нифедипином, или теофиллином. Одновременное применение фуросемида приводит к снижению уровня тамсулозина в сироватке крови, но, поскольку эти уровни остаются в пределах нормального диапазона, коррекция дозы не требуется.

В условиях in vitro ни диазепам, ни пропранолол, ни трихлорметиазид, ни хлормадинон, ни амитриптилин, ни диклофенак, ни глибенкламид, ни симвастатин не изменяют свободную фракцию тамсулозина в плазме крови человека. Тамсулозин также не изменяет свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона.

Никакого взаимодействия на уровне печеночного метаболизма не наблюдалось во время исследований in vitro с микросомальными фракциями печени (показательной является система, связанная с цитохромом Р450 ферментов, метаболизирующих лекарственные средства) с применением амитриптилина, сальбутамола и глибенкламида. Однако диклофенак может повышать скорость выведения тамсулозина.

Особенности применения.

Комбинированную терапию назначают после тщательного анализа соотношения польза/риск в связи с потенциальным увеличением риска побочных реакций (включая сердечную недостаточность) и изучения вариантов альтернативного лечения, включая монотерапию.

Побочные реакции с стороны сердечно-судинной системы

По данным двух 4-летних клинических исследований, частота возникновения сердечной недостаточности (сборное понятие для всех сообщений, главным образом сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше у лиц, которые лечились комбинацией дутастериду с α-блокатором, главным образом тамсулозином, по сравнению с лицами, которые не лечились такой комбинацией. Частота сердечной недостаточности была низкой (≤1 %) и вариабельной в пределах этих исследований. Диспропорций в частоте возникновения сердечно-судинных побочных явлений нет в каком-либо из исследований. Причинного взаимосвязи между применением дутастериду (отдельно или в комбинации с α-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Проведен метаанализ 12 рандомизированных, плацебо- или сравнительных контрольных клинических исследований (n=18802), в котором оценивали риск развития побочных реакций с стороны сердечно-судинной системы при применении дутастериду (по сравнению с контрольной группой). Не было установлено стойкого статистически значимого увеличения риска сердечной недостаточности (RR 1,05; 95 % ДИ 0,71, 1,57), острого инфаркта миокарда (RR 1,00; 95 % ДИ 0,77, 1,30) или инсульта (RR 1,20; 95 % ДИ 0,88, 1,64).

Рак предстательной железы и пухоли высокого ступеня градации по Глисону (низко-дифференцированные)

В процессе 4-летнего клинического исследования за участие более 8000 мужчин возрастом от 50 до 75 лет с предыдущей отрицательной биопсией на рак предстательной железы и фоновым уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл (исследование REDUCE) у 1517 мужчин было диагностировано рак предстательной железы. Отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы с дифференцированием 8–10 баллов по шкале Глисона в группе дутастериду (n=29, 0,9 %) по сравнению с группой плацебо (n=19, 0,6 %). Причинного взаимосвязи между применением дутастериду и возникновением низко-дифференцированного рака предстательной железы установлено не было. Клиническая значимость цифрового дисбаланса не установлена.

Мужчины, которые применяют Дутафорс, должны регулярно проходить обследование для определения риска развития рака предстательной железы, включая тест на простат-специфический антиген.

В дополнительном последовательном 2-летнем наблюдении оригинальных пациентов при применении дутастериду с целью химической профилактики (исследование REDUCE) была установлена низкая частота новых случаев рака предстательной железы (группа дутастериду [n=14, 1,2 %]) и группы плацебо [n=7, 0,7 %]) с отсутствием новых выявленных случаев рака предстательной железы с дифференцированием 8–10 баллов по шкале Глисона.

Долгосрочное последовательное (до 18 лет) наблюдение пациентов из клинического исследования с применением другого ингибитора 5α-редуктазы (финастериду) с целью химической профилактики не показало статистически значимой разницы между группами финастериду и плацебо в показателях общего выживания (HR1,02, 95 % ДИ 0,97–1,08) или выживания после диагностирования рака предстательной железы (HR1,01, 95 % ДИ 0,85–1,20).

Влияние на простат-специфический антиген (PSA)

Концентрация простат-специфического антигена предстательной железы (PSA) является важным компонентом скринингового процесса для выявления рака предстательной железы. Дутастерид способен снижать уровень сироваточного простат-специфического антигена у больных примерно на 50 % через 6 месяцев лечения.

Пациенты, которые принимают Дутафорс, должны иметь новый исходный уровень PSA, установленный через 6 месяцев после лечения этим препаратом. Далее этот уровень рекомендуется проверять регулярно. Любое подтвержденное увеличение уровня PSA от самого низкого уровня во время применения лекарственного средства Дутафорс может быть свидетельством наличия рака предстательной железы или несоблюдения режима лечения Дутафорсом и требует тщательного изучения, даже если показатели PSA находятся в пределах нормы у мужчин, которые не лечились ингибиторами 5α-редуктазы. При интерпретации показателей PSA у больных, которые лечатся Дутафорсом, следует учитывать предыдущие показатели PSA для сравнения.

Общий уровень сироваточного простат-специфического антигена возвращается к исходному уровню в течение 6 месяцев после прекращения лечения.

Соотношение же свободного простат-специфического антигена и общего его уровня остается постоянным даже во время применения лекарственного средства Дутафорс. Если для определения рака предстательной железы врач решит использовать процентный показатель свободного простат-специфического антигена у больного, который применяет лекарственное средство Дутафорс, никакой коррекции показателя свободного простат-специфического антигена проводить не нужно.

Вспомогательные вещества.

Лекарственное средство содержит барвник желтый «солнечный закат» (E 110), который может вызывать аллергические реакции.

Данный лекарственный препарат содержит лецитин, полученный из соевой олии. В случае установления аллергии на арахис или сою не применять данный лекарственный препарат (см. раздел «Противопоказания»).

Рак грудной железы у мужчин

Сообщалось о редких случаях рака грудной железы у мужчин во время клинических исследований и в постмаркетинговый период. При этом эпидемиологические исследования указывают на отсутствие повышения риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Врачи должны предупредить своих пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях в ткани грудной железы, например, о выделении из соска или припухлости.

Применение во время беременности или кормления грудью.

Дутафорс противопоказан для лечения женщин. Исследования с изучением влияния лекарственного средства на беременность, лактацию и фертильность не проводились. Ниже приведена информация о применении каждого компонента отдельно.

Фертильность

Дутастерид влияет на характеристики эякулята (снижение количества сперматозоидов, объема эякулята и подвижности сперматозоидов). Не исключен риск снижения мужской фертильности.

Оценка влияния тамсулозина гидрохлориду на количество или функцию сперматозоидов не проводилась.

Беременность

Как и другие ингибиторы 5α-редуктазы, дутастерид препятствует превращению тестостерона в дигидротестостерон, что может замедлить развитие внешних половых органов у плода мужской пол. Незначительную количество дутастериду было обнаружено в эякуляте при проведении исследования. Неизвестно, влияет ли дутастерид, попавший в организм женщины со спермой мужчины, лечащегося Дутафорсом, на плод мужской пол.

Как и в случае применения других ингибиторов 5α-редуктазы, рекомендуется использовать презерватив во время полового акта, если женщина беременна, а мужчина применяет лекарственное средство Дутафорс, с целью предотвращения попадания спермы в организм женщины.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникают ли дутастерид и тамсулозин в грудное молоко женщины.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Исследования влияния лекарственного средства Дутафорс на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводились. Однако пациентов необходимо проинформировать о возможном возникновении симптомов, связанных с ортостатической артериальной гипотензией, в частности, о головокружении, при применении Дутафорса.

Способ применения и дозы.

Взрослые (включая больных пожилого возраста)

Рекомендуемая доза Дутафорса – 1 капсула (0,5 мг/0,4 мг) на день. Препарат принимают перорально через 30 минут после приема пищи в один и тот же час. Капсулу следует проглотить целиком, не открывая и не разжевывая, поскольку при контакте с содержимым капсулы возможно раздражение слизистой оболочки рта и глотки.

Дутафорс можно применять для замены комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозином гидрохлоридом с целью облегчения лечения.

Замена Дутафорсом дутастериду или тамсулозину гидрохлориду при монотерапии возможна, если это клинически обосновано.

Нирковая недостаточность

Фармакокинетика препарата у больных с нирковой недостаточностью не изучалась. Изменять дозу препарата для лечения таких больных не нужно (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика препарата у больных с печеночной недостаточностью не изучалась, поэтому препарат следует с осторожностью применять при легкой и умеренной печеночной недостаточности (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Больным с тяжелой печеночной недостаточностью препарат противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Дети.

Применение противопоказано детям возрастом до 18 лет.

Передозировка.

Данных о случаях передозировки Дутафорсом нет. Ниже приведена информация о применении каждого компонента отдельно.

Дутастерид

По данным клинических исследований, у добровольцев разовые дозы дутастериду до 40 мг на день (в 80 раз выше терапевтических) в течение 7 дней не вызывали беспокойства по поводу безопасности их применения. Во время клинических исследований применяли дозы дутастериду по 5 мг на день в течение 6 месяцев без появления дополнительных побочных реакций по сравнению с применением дутастериду в дозе 0,5 мг на день.

Специфического антидота нет, поэтому в случае возможной передозировки проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Тамсулозин

Надходили сообщения о случаях острого передозирования тамсулозина гидрохлоридом в дозе 5 мг, в результате чего наблюдалась острая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление 70 мм/рт.ст.), рвота и диарея, которые лечили инфузией жидкости, после чего пациент почувствовал облегчение в тот же день. В случае острой артериальной гипотензии, которая возникает после передозирования тамсулозина гидрохлоридом, следует обеспечить поддержку деятельности сердечно-судинной системы. Пациенту в таком состоянии следует принять горизонтальное положение, чтобы восстановить артериальное давление и нормализовать частоту сердечных сокращений. Если это не помогает, необходимо назначить плазмозаменители, а при необходимости – судинозвуживающие средства. Необходимо следить за функцией почек и проводить общую поддерживающую терапию. Диализ может оказаться неэффективным, поскольку тамсулозину гидрохлориду почти полностью связывается с белками плазмы крови.

При передозировке, чтобы предотвратить абсорбцию, у пациента необходимо вызвать рвоту. Если приняты большие дозы препарата, необходимо провести промывание желудка, дать активированный уголь и слабительное, например, сульфат натрия.

Побочные реакции.

Информацию о побочных реакциях каждого компонента отдельно (дутастерид и тамсулозин) также приведено ниже. Не все побочные реакции, которые отмечали при применении каждого компонента отдельно, сообщали при применении комбинации дутастерид+тамсулозин, поэтому информацию о побочных реакциях при применении отдельных компонентов Дутафорса также включено в данную инструкцию.

По данным 4-летнего исследования CombAT, процент побочных реакций, определяемых исследователями в течение первого, второго, третьего и четвертого лет лечения, изменялся: соответственно 22 %, 6 %, 4 % и 2 % при комбинированной терапии дутастерид+тамсулозин; 15 %, 6 %, 3 % и 2 % при монотерапии дутастеридом; 13 %, 5 %, 2 % и 2 % при монотерапии тамсулозином. Более высокий процент побочных реакций в группе, которая получала комбинированную терапию, в течение первого года лечения обусловлен более высокими показателями репродуктивных нарушений, а именно: нарушениями эякуляции, которые наблюдались в группе.

Побочные реакции, которые возникали с частотой ≥1 % в течение первого года применения, по данным исследований CombAT, REDUCE, а также клинических исследований монотерапий компонентами Дутафорса, приведены в таблице.

Информация о побочных реакциях тамсулозину основана на данных, которые доступны на соответствующих медицинских ресурсах. Частота их возникновения может увеличиваться при одновременном применении дутастериду и тамсулозину.

Частота возникновения побочных реакций, выявленных в клинических исследованиях: часто (≥1/100 – <1/10), нечасто (≥1/1000 – <1/100), редко (≥1/10000 – <1/1000), очень редко (<1/10000). Побочные реакции, классифицированные по классам систем органов, представлены в порядке снижения их тяжести.

Данные постмаркетинговых исследований

В постмаркетинговом наблюдении побочные реакции фиксировались со спонтанных сообщений, поэтому точная частота таких реакций неизвестна.

Монотерапия дутастеридом

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: аллергические реакции, включая высыпание, зуд, крапивницу, локализованный набряк и ангіоневротичний набряк.

Со стороны психики

Частота неизвестна: депрессия.

Со стороны кожи и подкожной клетковины

Редко: алопеция (главным образом, выпадение волос на теле), гипертрихоз.

Со стороны репродуктивной системы и грудных желез

Частота неизвестна: тестикулярная боль и набряк.

Монотерапия тамсулозином

По данным постмаркетингового наблюдения во время операции по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, которые ранее получали α1-адреноблокаторы, включая тамсулозин, был отмечен интраоперационный синдром атонической радужки (ИСАР, вариант синдрома узкой зрачки) (см. раздел «Особенности применения»).

Во время послерегистрационного применения были дополнительные сообщения о случаях фибрилляции предсердий, аритмии, тахикардии, диспноэ, носовых кровотеч, нарушений зрения, в т. ч. в виде снижения его остроты, мультиформной эритемы, эксфолиативного дерматита и сухости слизистой оболочки рта, ассоциированных с применением тамсулозину.

Другие данные

В ходе клинического исследования (исследование REDUCE) у мужчин, которые лечились дутастеридом, отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы (по шкале Глисона – 8–10) по сравнению с группой плацебо (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Причинного взаимосвязи между применением дутастериду и возникновением рака предстательной железы высокого градуса по Глисону не установлено.

По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений были сообщения о случаях рака грудной железы у мужчин (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 6 капсул твердых в блистере, по 5 блистеров в пачке. По 9 капсул твердых в блистере, по 10 блистеров в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

САГ МАНУФАКТУРІНГ, С.Л.У., Испания/ SAG MANUFACTURING, S.L.U., Spain.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Карретера Націонал 1 Км 36, Сан Агустін дель Гвадалікс, 28750 Мадрид Испанія / Carretera Nacional 1 Km 36, San Agustin del Guadalix, 28750 Madrid Spain.