Возиберин

ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕЧЕБНОГО ПРОДУКТА

1. НАЗВАНИЕ ЛЕЧЕБНОГО ПРОДУКТА

Возиберин, 5 мг, покрытые таблетки

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Каждая покрытая таблетка содержит 5 мг апиксабана.
Вспомогательные вещества с известным действием
Каждая покрытая таблетка содержит примерно 103 мг лактозы моногидрата (см. пункт 4.4).
Полный список вспомогательных веществ, см. пункт 6.1.

3. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА

Покрытая таблетка (таблетка)
Розовые, овальные (около 10 х 5 мм), двояковыпуклые покрытые таблетки, с выдавленным
обозначением «M» с одной стороны и «5» с другой стороны.

4. ПОДРОБНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1 Показания к применению

Взрослые
Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неваливулярной фибрилляцией предсердий (англ. non-valvular atrial fibrillation, NVAF) с хотя бы одним
фактором риска, таким как перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (англ.
transient ischaemic attack,TIA); возраст ≥ 75 лет; артериальная гипертония; сахарный диабет; симптоматическая сердечная недостаточность (класс по NYHA ≥ II).
Лечение глубокой венозной тромбозы (ГВТ) и легочной эмболии (ЛЭ) а также профилактика повторной ГВТ и ЛЭ у взрослых (см. пункт 4.4 «Пациенты с ЛЭ гемодинамически нестабильны»).
Дети и подростки
Лечение венозной тромбоэмболической болезни (ВТЭБ) и профилактика повторных ВТЭБ у детей и подростков в возрасте от 28 дней до менее 18 лет.

4.2 Дозировка и способ применения

Дозировка
Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неваливулярной фибрилляцией предсердий (NVAF)

Рекомендуемая доза апиксабана составляет 5 мг, принимаемая перорально, дважды в день.
Снижение дозы
У пациентов с неваливулярной фибрилляцией предсердий (NVAF) и удовлетворяющих хотя бы двум из следующих критериев: возраст ≥ 80 лет, вес ≤ 60 кг или концентрация креатинина в сыворотке ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л), рекомендованная доза апиксабана составляет 2,5 мг, принимаемая перорально, дважды в день.
Лечение должно быть продолжено в долгосрочной перспективе.
Лечение ГВТ, лечение ЛЭ и профилактика повторной ГВТ и ЛЭ у взрослых
Рекомендуемая доза апиксабана для лечения острой ГВТ и лечения ЛЭ составляет 10 мг, принимаемая перорально, дважды в день в течение первых 7 дней, а затем 5 мг, перорально, дважды в день.
Согласно имеющимся медицинским рекомендациям, короткий период лечения (не менее 3 месяцев) должен основываться на преходящих факторах риска (например, недавно перенесенная хирургическая операция, травма, иммобилизация).
Рекомендуемая доза апиксабана для профилактики повторной ГВТ и ЛЭ составляет 2,5 мг, принимаемая перорально, дважды в день. Если показана профилактика повторной ГВТ и ЛЭ, после завершения 6-месячного лечения с использованием апиксабана в дозе 5 мг дважды в день или другого антикоагулянтного препарата, следует начать применение дозы 2,5 мг дважды в день, как указано в Таблице 1 ниже (см. также пункт 5.1).

Таблица 1: Рекомендуемая дозировка (лечение ГВТ и ЛЭ, а также профилактика повторной ГВТ и ЛЭ)

Необходимо индивидуально скорректировать продолжительность всего лечения после тщательной оценки соотношения пользы и риска кровотечения (см. пункт 4.4).
Лечение ВТЭБ и профилактика повторных ВТЭБ у детей и подростков
Лечение апиксабаном у детей и подростков в возрасте от 28 дней до менее 18 лет должно начинаться после не менее 5 дней первоначального парентерального антикоагулянтного лечения (см. пункт 5.1).
Лечение апиксабаном у детей и подростков основано на дозировании, скорректированном на вес тела.
Рекомендуемая доза апиксабана для детей и подростков с весом тела ≥ 35 кг представлена в таблице 2.

Таблица 2. Рекомендации по дозированию при лечении ВТЭБ и профилактике повторных ВТЭБ у детей и подростков с весом тела ≥ 35 килограммов

Таблица 2. Рекомендации по дозированию при лечении ВТЭБ и профилактике повторных ВТЭБ у детей и подростков с весом тела ≥ 35 килограммов

Для получения информации о применении у детей и подростков с весом тела <35 кг необходимо ознакомиться с характеристиками препаратов гранул апиксабана в капсулах и саше, доступных на рынке от другой фармацевтической компании.
На основе рекомендаций по лечению ВТЭБ у детей и подростков продолжительность всего лечения должно быть индивидуально скорректировано после тщательной оценки соотношения пользы и риска кровотечения (см. пункт 4.4).
Пропуск дозы у взрослых, а также у детей и подростков
Пропущенную утреннюю дозу необходимо принять немедленно после вспоминания и можно принять одновременно с вечерней дозой. Пропущенную вечернюю дозу можно принять только в тот же вечер. Пациент не должен принимать две дозы на следующий день утром. На следующий день пациент должен продолжить принимать стандартную дозу дважды в день, согласно рекомендациям.
Изменение лечения
Изменение лечения с антикоагулянтных препаратов, применяемых парентерально, на препарат Возиберин (и наоборот) можно осуществить при следующей запланированной дозе (см. пункт 4.5). Не следует применять эти препараты одновременно.
Изменение лечения с антагониста витамина К (англ. vitamin K antagonist, VKA) на препарат Возиберин

У пациентов, лечившихся антагонистом витамина К (VKA), при изменении лечения на препарат Возиберин необходимо отменить варфарин или другой препарат VKA и начать применение препарата Возиберин, когда значение международного нормализованного отношения (INR) будет <2.
Изменение лечения с препарата Возиберин на VKA
При изменении лечения с препарата Возиберин на VKA препарат Возиберин должен продолжать применяться пациентам не менее 2 дней после начала лечения VKA. После 2 дней одновременного применения препарата Возиберин и VKA необходимо определить показатель INR до следующего запланированного приема дозы препарата Возиберин. Одновременное применение препарата Возиберин и VKA должно продолжаться до тех пор, пока значение показателя INR не будет ≥ 2.
Пациенты пожилого возраста
Лечение глубокой венозной тромбозы (ГВТ), легочной эмболии (ЛЭ) и профилактика повторной ГВТ и ЛЭ - нет необходимости корректировки дозы (см. пункты 4.4 и 5.2).
Неваливулярная фибрилляция предсердий - нет необходимости корректировки дозы, если не выполняются критерии для снижения дозы (см. абзац Снижение дозыв начале пункта 4.2).
Нарушения функции почек
Взрослые пациенты
У взрослых пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек действуют следующие рекомендации:
при лечении ГВТ, лечении ЛЭ и профилактике повторной ГВТ и ЛЭ нет необходимости корректировки дозы (см. пункт 5.2).
при профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с неваливулярной фибрилляцией предсердий и концентрацией креатинина в сыворотке ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с возрастом ≥ 80 лет или весом ≤ 60 кг необходимо снизить дозу (см. подпункт выше, касающийся снижения дозы). При отсутствии других критериев, требующих снижения дозы (возраст, вес), нет необходимости корректировки дозы (см. пункт 5.2).
У взрослых пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл/минуту) действуют следующие рекомендации (см. пункты 4.4 и 5.2):
при лечении ГВТ, лечении ЛЭ и профилактике повторной ГВТ и ЛЭ апиксабан следует применять с осторожностью.
при профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с неваливулярной фибрилляцией предсердий (NVAF) пациенты должны получать сниженную дозу апиксабана 2,5 мг дважды в день.
Нет опыта клинического применения у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл минуту или у пациентов, находящихся на диализе, поэтому не рекомендуется применять апиксабан этих пациентов (см. пункты 4.4 и 5.2).
Дети и подростки
На основе данных о применении у взрослых пациентов и ограниченных данных о применении у детей и подростков (см. пункт 5.2) нет необходимости корректировки дозы у детей и подростков с легкими или умеренными нарушениями функции почек. Апиксабан не рекомендуется для применения у детей и подростков с тяжелыми нарушениями функции почек (см. пункт 4.4).

• 4.4).

Нарушения функции печени
Препарат Возиберин противопоказан для применения у взрослых пациентов с болезнью печени, протекающей с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения (см. пункт 4.3).
Препарат не рекомендуется для применения у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (см. пункты 4.4 и 5.2).
Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А или Б по шкале Чайлд-Пью). Нет необходимости корректировки дозы у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (см. пункты 4.4 и 5.2).
Пациенты с повышенной активностью печеночных ферментов - аминотрансферазы аланиновой (АЛТ)/аминотрансферазы аспартатной (АСТ) > 2 х верхней границы нормы (ВГН) или концентрацией общего билирубина ≥ 1,5 х ВГН были исключены из клинических исследований. В связи с этим при применении препарата Возиберин в этой группе пациентов необходимо проявлять осторожность (см. пункты 4.4 и 5.2). Перед началом лечения препаратом Возиберин необходимо провести исследования функции печени.
Нет опыта применения апиксабана у детей и подростков с нарушениями функции печени.
Вес тела
Лечение глубокой венозной тромбозы (ГВТ), легочной эмболии (ЛЭ) и профилактика повторной ГВТ и ЛЭ - нет необходимости корректировки дозы у взрослых пациентов (см. пункты 4.4 и 5.2).
Неваливулярная фибрилляция предсердий - нет необходимости корректировки дозы, если не выполняются критерии для снижения дозы (см. Снижение дозына начале пункта 4.2).
Применение апиксабана у детей и подростков основано на фиксированной дозе, соответствующей схеме для данного диапазона веса тела (см. пункт 4.2).
Пол
Нет необходимости корректировки дозы (см. пункт 5.2).
Пациенты, подвергающиеся катетерной абляции (NVAF)
Пациенты, подвергающиеся катетерной абляции, могут продолжать лечение апиксабаном (см. пункты 4.3, 4.4 и 4.5).

• 4.4 и 4.5).

Пациенты, подвергающиеся кардиоверсии
У взрослых пациентов с неваливулярной фибрилляцией предсердий (NVAF), которым требуется выполнение кардиоверсии, можно начать или продолжить лечение апиксабаном.
У пациентов, которые не получали ранее антикоагулянтных препаратов, перед выполнением кардиоверсии необходимо рассмотреть возможность исключения наличия тромба в левом предсердии с помощью исследования изображения [например, эхокардиографии через пищевод (англ. transesophageal echocardiography,TEE) или компьютерной томографии (КТ)] в соответствии с действующими рекомендациями.
Пациентам, начинающим лечение апиксабаном перед выполнением кардиоверсии, необходимо назначить 5 мг апиксабана дважды в день не менее чем за 2,5 дня (5 отдельных доз) для обеспечения адекватного уровня антикоагуляции (см. пункт 5.1). Если пациент соответствует критериям для снижения дозы, дозировку апиксабана необходимо снизить до 2,5 мг дважды в день не менее чем за 2,5 дня (5 отдельных доз) (см. пункты Снижение дозыи Нарушения функции почеквыше).
Если кардиоверсия становится необходимой до того, как возможно будет назначить 5 доз апиксабана, то необходимо применить нагрузочную дозу 10 мг, а затем назначить препарат в дозе 5 мг дважды в день. У пациентов, соответствующих критериям для снижения дозы (см. пункты Снижение дозыи Нарушения функции почеквыше), необходимо применить нагрузочную дозу 5 мг, а затем назначить препарат в дозе 2,5 мг дважды в день. Нагрузочную дозу необходимо назначить не менее чем за 2 часа до выполнения кардиоверсии (см. пункт 5.1).
У всех пациентов, подвергающихся кардиоверсии, перед ее выполнением необходимо подтвердить, что пациент принимал апиксабан согласно рекомендациям. Решения о начале и продолжительности лечения должны приниматься на основе рекомендаций, содержащихся в рекомендациях по антикоагулянтной терапии у пациентов, подвергающихся кардиоверсии.
Пациенты с неваливулярной фибрилляцией предсердий (NVAF) и острым коронарным синдромом (ОКС) и (или) подвергающиеся транслюминальной коронарной ангиопластике (ТКАП)

Опыт применения апиксабана в дозе, рекомендуемой для пациентов с NVAF, в сочетании с антиагрегантными препаратами у пациентов с ОКС и (или) ТКАП после достижения гемостаза ограничен (см. пункты 4.4, 5.1).
Дети и подростки
Не определена безопасность и эффективность апиксабана у детей и подростков в возрасте от 28 дней до менее 18 лет в показаниях, отличных от лечения ВТЭБ и профилактики повторных ВТЭБ. Нет данных о применении этого препарата у новорожденных и в других показаниях (см. также пункт 5.1). В связи с этим не рекомендуется применять препарат Возиберин у новорожденных, детей и подростков в возрасте от 28 дней до менее 18 лет в показаниях, отличных от лечения ВТЭБ и профилактики повторных ВТЭБ.
Не установлена безопасность и эффективность апиксабана у детей и подростков в возрасте до 18 лет в профилактике венозной тромбоэмболии. Актуальные данные о профилактике венозной тромбоэмболии представлены в пункте 5.1, но нет рекомендаций по дозированию.
Способ применения у взрослых, а также у детей и подростков
Пероральное применение.
Апиксабан следует принимать независимо от приема пищи, запивая водой.
У пациентов, которые не могут проглотить таблетки целиком, таблетки апиксабана можно раздробить и приготовить суспензию в воде или 5% водном растворе глюкозы (Г5В), или в яблочном соке или смешать с яблочным пюре и принять немедленно перорально (см. пункт 5.2).
Альтернативно таблетки апиксабана можно раздробить и приготовить суспензию в 60 мл воды или Г5В и принять немедленно через назогастральный зонд (см. пункт 5.2).
Раздробленные таблетки апиксабана остаются стабильными в воде, Г5В, яблочном соке и яблочном пюре в течение не более 4 часов.

4.3 Противопоказания

• Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в пункте 6.1.
• Активное, клинически значимое кровотечение.
• Болезнь печени, протекающая с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения (см. пункт 5.2).
• Патологическое состояние или заболевание, если считается, что оно представляет значимый фактор риска развития крупного кровотечения. Может включать текущее или недавно перенесенное язвенное поражение желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавно перенесенную травму головного мозга или спинного мозга, операцию на головном мозге, спинном мозге или глазную операцию, недавно перенесенное кровоизлияние в мозг, подтвержденное или подозреваемое наличие эзофагеальных вариксов, врожденные пороки развития артериовенозных сосудов, аневризмы сосудов или крупные сосудистые аномалии в области спинного мозга или головного мозга.
• Одновременное лечение любым другим антикоагулянтным препаратом, например, нефракционированной гепариной (НФГ), низкомолекулярными гепаринами (еноксапарин, далтепарин и т. д.), производными гепарина (фондапаринукс и т. д.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, ривароксабан, дабигатран этексилат и т. д.), за исключением специфических ситуаций изменения антикоагулянтной терапии (см. пункт 4.2), ситуаций, когда НФГ назначается в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера у пациента, или когда НФГ назначается во время катетерной абляции, выполняемой по поводу фибрилляции предсердий (см. пункты 4.4 и 4.5).

4.4 Специальные предостережения и меры предосторожности при применении

Риск кровотечения
Как и при применении других антикоагулянтных препаратов, необходимо тщательно наблюдать за пациентами, принимающими апиксабан, с учетом симптомов кровотечения. Рекомендуется проявлять осторожность при применении препарата в состояниях, протекающих с повышенным риском кровотечения. В случае развития крупного кровотечения необходимо прекратить применение апиксабана (см. пункты 4.8 и 4.9).
Хотя лечение апиксабаном не требует регулярного контроля воздействия препарата, калиброванный, количественный тест на анти-Xa может быть полезен в исключительных ситуациях, когда знание воздействия апиксабана может помочь в принятии клинических решений, например, при передозировке и срочной хирургической операции (см. пункт 5.1).
Для взрослых доступен специфический антагонист (андексанет альфа), обратящий фармакодинамическое действие апиксабана. Однако его эффективность и безопасность не установлены у детей и подростков (см. характеристику препарата, содержащего андексанет альфа). Можно рассмотреть переливание свежезамороженной плазмы, введение концентратов протромбинового комплекса (англ. prothrombin complex concentrate, ПКК) или рекомбинантного фактора VIIа. Однако нет опыта клинического применения препаратов, содержащих 4-компонентный ПКК, для остановки кровотечения у детей и подростков, а также у взрослых пациентов, получавших апиксабан.
Взаимодействия с другими препаратами, влияющими на гемостаз
Из-за повышенного риска кровотечения одновременное применение других антикоагулянтных препаратов является противопоказанием (см. пункт 4.3).
Одновременное применение апиксабана с антиагрегантными препаратами увеличивает риск кровотечения (см. пункт 4.5).
Необходимо проявлять осторожность у пациентов, которые одновременно получают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту.
После хирургических операций не рекомендуется применение других ингибиторов агрегации тромбоцитов одновременно с апиксабаном (см. пункт 4.5).
У пациентов с фибрилляцией предсердий в состоянии, оправдывающем применение одиночной или двойной антиагрегантной терапии, необходимо провести тщательную оценку потенциальных преимуществ и возможных опасностей перед одновременным применением такого лечения и апиксабана.
В клиническом исследовании с участием взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) с апиксабаном увеличивало риск крупного кровотечения с 1,8% в год до 3,4% в год, а также увеличивало риск кровотечения при применении варфарина с 2,7% до 4,6% в год. В этом клиническом исследовании только ограниченное число пациентов (2,1%) одновременно применяли двойную антиагрегантную терапию (см. пункт 5.1).
Клиническое исследование включало пациентов с фибрилляцией предсердий и острым коронарным синдромом (ОКС) и (или) подвергающихся транслюминальной коронарной ангиопластике (ТКАП), у которых запланированный период лечения ингибитором P2Y12 в сочетании с АСК или без одновременного применения АСК, а также пероральным антикоагулянтом [апиксабаном или антагонистами витамина К (англ. vitamin K antagonists, VKA)] составлял 6 месяцев. Было обнаружено, что одновременное применение АСК у пациентов, лечившихся апиксабаном, увеличивало риск крупного кровотечения, определенного по критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу (англ. International Society on Thrombosis
and Hemostasis, ISTH), или клинически значимого не-массивного кровотечения (англ. clinically relevant
non-major, CRNM) с 16,4% до 33,1% в год (см. пункт 5.1).
В клиническом исследовании с участием пациентов группы повышенного риска после острого коронарного синдрома без фибрилляции предсердий, у которых наблюдалось множество сопутствующих заболеваний сердца и других систем, и которые получали АСК или сочетание АСК с клопидогрелом, было обнаружено значительное увеличение риска развития крупного кровотечения, соответствующего критериям ISTH, у пациентов, получавших апиксабан (5,13% в год), по сравнению с плацебо (2,04% в год).
В исследовании CV185325 не было зарегистрировано клинически значимых кровотечений у 12 пациентов группы детей и подростков, лечившихся одновременно апиксабаном и АСК в дозе ≤ 165 мг в день.
Применение тромболитических препаратов в лечении острого ишемического инсульта
Опыт применения тромболитических препаратов в лечении острого ишемического инсульта у пациентов, получавших апиксабан, очень ограничен (см. пункт 4.5).
Пациенты с протезами клапанов сердца
Не изучалась безопасность и эффективность апиксабана у пациентов с протезами клапанов сердца, с или без фибрилляции предсердий. Поэтому не рекомендуется применять апиксабан в этой группе пациентов.
Не изучалась безопасность и эффективность апиксабана у детей и подростков с протезами клапанов сердца, поэтому не рекомендуется применять апиксабан в этой популяции пациентов.
Пациенты с антифосфолипидным синдромом
Не рекомендуется применять пероральные антикоагулянты прямого действия, такие как апиксабан, у пациентов с тромбозом, диагностированным антифосфолипидным синдромом. Особенно у пациентов с тремя положительными результатами (антитела на антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела и антитела к β2-гликопротеину-I) лечение с использованием пероральных антикоагулянтов прямого действия может быть связано с большим количеством повторных тромботических событий, чем при терапии антагонистами витамина К.
Хирургические операции и другие инвазивные процедуры
Апиксабан необходимо отменить не менее чем за 48 часов до плановой хирургической операции или другой инвазивной процедуры, связанной с умеренным или высоким риском кровотечения.
Это относится также к процедурам, при которых невозможно исключить возможность кровотечения, имеющего клиническое значение, или при которых риск кровотечения будет неприемлемым.
Апиксабан необходимо отменить не менее чем за 24 часа до плановой хирургической операции или другой инвазивной процедуры, связанной с низким риском кровотечения. Это относится также к процедурам, при которых можно ожидать, что возможное кровотечение будет минимальным, произойдет в относительно безопасном месте или будет легко контролироваться.
Если невозможно отложить хирургическую операцию или инвазивную процедуру, необходимо проявлять осторожность и учитывать повышенный риск кровотечения. Необходимо взвесить риск кровотечения и срочность процедуры.
Применение апиксабана должно быть возобновлено как можно скорее после процедуры, если клиническая ситуация позволяет и если достигнута адекватная гемостаз (относительно кардиоверсии см. пункт 4.2).
У пациентов, подвергающихся катетерной абляции по поводу фибрилляции предсердий, нет необходимости прекращать лечение апиксабаном (см. пункты 4.2, 4.3 и 4.5).
Временное прекращение применения препарата
Отмена антикоагулянтных препаратов, включая апиксабан, из-за активного кровотечения, плановой хирургической операции или инвазивных процедур подвергает пациентов повышенному риску тромбоза. Необходимо избегать задержек в лечении, и в случае необходимости временного прекращения применения апиксабана по любой причине лечение должно быть возобновлено как можно скорее.
Спинальная или эпидуральная анестезия или пункция
После применения спинальной анестезии (подпайёвной/эпидуральной) или пункции пациенты, получающие антикоагулянты в рамках профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску развития спинального или эпидурального гематомы, который может привести к длительной или постоянной парализации. Послеоперационное применение постоянного эпидурального катетера или одновременное применение препаратов, влияющих на гемостаз, может увеличивать риск развития этих событий. Постоянные эпидуральные или доканальные катетеры должны быть удалены не менее чем за 5 часов до приема первой дозы апиксабана. Травматическая или множественная пункция эпидурального или подпайёвного пространства также может увеличить этот риск. Пациентов необходимо часто контролировать на предмет симптомов объективных и субъективных неврологических нарушений (например, онемения или слабости нижних конечностей, нарушений функции кишечника и мочевого пузыря). При обнаружении неврологических нарушений необходимо срочно установить диагноз и провести лечение.
Перед применением центральной процедуры врач должен взвесить потенциальные преимущества и опасности такой процедуры у пациентов, получающих антикоагулянты, или у пациентов, которые будут получать антикоагулянты в профилактике тромбозов.
Нет опыта клинического применения апиксабана у пациентов с постоянно установленным доканальным или эпидуральным катетером. Если существует такая необходимость и на основе данных о фармакокинетике препарата, между приемом последней дозы апиксабана и удалением катетера должно пройти 20-30 часов (т. е. 2 х период полувыведения препарата). Перед удалением катетера необходимо пропустить не менее одной дозы препарата. Следующую дозу апиксабана можно принять не ранее чем через 5 часов после удаления катетера. Аналогично, как и для всех новых антикоагулянтов, опыт применения апиксабана с центральной блокадой ограничен, поэтому рекомендуется проявлять особую осторожность при применении апиксабана при центральной блокаде.
Нет доступных данных о времени установки или удаления центрального катетера у детей и подростков, принимающих апиксабан. В таких случаях необходимо прекратить применение апиксабана и рассмотреть возможность применения короткодействующего парентерального антикоагулянта.
Пациенты с легочной эмболией (ЛЭ) гемодинамически нестабильны или пациенты, требующие тромболитического лечения или эмболэктомии легких
Апиксабан не рекомендуется для применения в качестве замены нефракционированной гепарина у пациентов с легочной эмболии, которые гемодинамически нестабильны или могут быть лечены тромболитически или подвергаться эмболэктомии, поскольку не определена безопасность и эффективность апиксабана в этих клинических ситуациях.
Пациенты с активной злокачественной опухолью
Пациенты с активной злокачественной опухолью могут быть подвержены высокому риску как венозной тромбоэмболии, так и эпизодов кровотечения. Необходимо тщательно оценить преимущества и риски, если рассматривается применение апиксабана в лечении ГВТ или ЛЭ у пациентов с опухолями, (см. также пункт 4.3).
Пациенты с нарушениями функции почек
Взрослые пациенты
Ограниченные клинические данные указывают на то, что концентрации апиксабана в плазме увеличиваются у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл/минуту), что может привести к повышению риска кровотечения. Необходимо проявлять осторожность при применении апиксабана в лечении ГВТ, лечении ЛЭ, профилактике повторной ГВТ и ЛЭ у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл/минуту) (см. пункты 4.2 и 5.2).
При профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с неваливулярной фибрилляцией предсердий (NVAF), пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл/минуту) и пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с возрастом ≥ 80 лет или весом ≤ 60 кг необходимо применять сниженную дозу апиксабана 2,5 мг дважды в день (см. пункт 4.2).
Нет опыта клинического применения у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл минуту или у пациентов, находящихся на диализе, поэтому не рекомендуется применять апиксабан этих пациентов (см. пункты 4.2 и 5.2).
Дети и подростки
Не изучалась безопасность и эффективность апиксабана у детей и подростков с тяжелыми нарушениями функции почек, поэтому не рекомендуется применять этот препарат этим пациентам (см. пункты 4.2 и 5.2).
Пациенты пожилого возраста
С возрастом может увеличиваться риск развития кровотечения (см. пункт 5.2).
Кроме того, необходимо проявлять осторожность при одновременном применении апиксабана с ацетилсалициловой кислотой (АСК) у пациентов пожилого возраста из-за потенциально более высокого риска кровотечения.
Вес тела
У взрослых пациентов низкий вес тела (<60 кг) может увеличивать риск кровотечения (см. пункт 5.2).
Пациенты с нарушениями функции печени
Апиксабан противопоказан для применения у пациентов с болезнью печени, протекающей с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения (см. пункт 4.3).
Не рекомендуется применять препарат у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (см. пункт 5.2).
Препарат необходимо применять с осторожностью у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А или Б по шкале Чайлд-Пью) (см. пункты 4.2 и 5.2).
Пациенты, имеющие повышенную активность печеночных ферментов АЛТ/АСТ > 2 х ВГН, а также концентрацию общего билирубина ≥ 1,5 х ВГН, были исключены из клинических исследований. В связи с этим апиксабан необходимо применять с осторожностью в этой группе пациентов (см. пункт 5.2). Перед началом лечения апиксабаном необходимо провести исследования функции печени.
Не изучалась безопасность и эффективность апиксабана у детей и подростков с нарушениями функции печени.
Взаимодействия с ингибиторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) и гликопротеина P (P-гп)
Применение апиксабана не рекомендуется у пациентов, одновременно получающих системное лечение сильными ингибиторами CYP3A4 и P-гп, такими как противогрибковые препараты группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы HIV (например, ритонавир).
Эти препараты могут увеличить воздействие апиксабана в 2 раза или более в присутствии дополнительных факторов, которые увеличивают воздействие апиксабана (например, тяжелые нарушения функции почек). Нет данных о клиническом применении у детей и подростков, одновременно лечившихся системно сильными ингибиторами как CYP3A4, так и P-гп (см. пункт 4.5).
Взаимодействия с индукторами CYP3A4 и P-гп
Одновременное применение апиксабана с сильными индукторами CYP3A4 и P-гп (например, рифампicíном, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем) может привести к уменьшению воздействия апиксабана на 50%. В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий было обнаружено снижение эффективности и увеличение риска кровотечения при одновременном применении апиксабана с сильными индукторами CYP3A4 и P-гп по сравнению с применением апиксабана в монотерапии.
У пациентов, одновременно применявших сильные индукторы как CYP3A4, так и P-гп системно, действуют следующие рекомендации (см. пункт 4.5):

• апиксабан необходимо применять с осторожностью в профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с неваливулярной фибрилляцией предсердий (NVAF) и в профилактике повторной ГВТ и ЛЭ;
• не рекомендуется применять апиксабан в лечении ГВТ и лечении ЛЭ, поскольку его эффективность может быть снижена.

Нет данных о клиническом применении у детей и подростков, одновременно лечившихся системно сильными индукторами как CYP3A4, так и P-гп (см. пункт 4.5).
Лабораторные показатели
Как ожидается, апиксабан, посредством своего механизма действия, влияет на результаты исследований свертывания крови [например, протромбиновое время (ПТ), МНО и время частичной тромбопластиной активации (АПТТ)]. Изменения результатов исследований свертывания крови, наблюдаемые после ожидаемой терапевтической дозы, были незначительными и демонстрировали высокую вариабельность (см. пункт 5.1).
Информация о вспомогательных веществах
Препарат Возиберин содержит лактозу. Препарат не должен применяться у пациентов с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Этот препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, что означает, что препарат считается «свободным от натрия».

4.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ингибиторы CYP3A4 и P-gp
Совместное применение апиксабана с кетоконазолом (в дозе 400 мг один раз в день), сильным ингибитором как CYP3A4, так и P-gp, приводило к двукратному увеличению средней площади под кривой (AUC) апиксабана и 1,6-кратному увеличению среднего максимального концентрации (C) апиксабана.
Применение апиксабана не рекомендуется у пациентов, одновременно получающих системные сильные ингибиторы CYP3A4 и P-gp, такие как противогрибковые препараты группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир) (см. раздел 4.4).
Активные вещества, которые не считаются сильными ингибиторами как CYP3A4, так и P-gp (например, амиодарон, кларитромицин, дилтиазем, флуконазол, напроксен, хинидин, верапамил), имеют меньшее влияние на увеличение концентрации апиксабана в плазме. При одновременном применении апиксабана с веществами, которые не являются сильными ингибиторами CYP3A4 или P-gp, нет необходимости в коррекции дозы апиксабана. Например, дилтиазем (в дозе 360 мг один раз в день), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором P-gp, привел к 1,4-кратному увеличению средней AUC и 1,3-кратному увеличению C апиксабана. Напроксен (в дозе 500 мг) ингибитор P-gp, не являющийся ингибитором CYP3A4, привел к 1,5-кратному и 1,6-кратному увеличению соответственно средней AUC и C апиксабана. Кларитромицин (в дозе 500 мг дважды в день), ингибитор P-gp и сильный ингибитор CYP3A4, привел к 1,6-кратному и 1,3-кратному увеличению соответственно средней AUC и C апиксабана.
Индукторы CYP3A4 и P-gp
Совместное применение апиксабана с рифампицином, сильным индуктором как CYP3A4, так и P-gp, приводило к уменьшению средней AUC и C апиксабана на примерно 54% и 42%.
Совместное применение апиксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 и P-gp (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем) также может привести к уменьшению концентраций апиксабана в плазме. Нет необходимости в коррекции дозы апиксабана при одновременном применении таких лекарственных средств, однако при профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с не-valvулярной фибрилляцией предсердий (NVAF) и при профилактике рецидивной ДВТ и ПЭ следует применять апиксабан с осторожностью у пациентов, получающих одновременно сильные индукторы как CYP3A4, так и P-gp системного действия. У пациентов, получающих одновременно сильные индукторы как CYP3A4, так и P-gp системного действия, апиксабан не рекомендуется для лечения ДВТ и ПЭ, поскольку его эффективность может быть уменьшена (см. раздел 4.4).
Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, СИОЗС и НПВС
Из-за повышенного риска кровотечения одновременное лечение любым другим антикоагулянтом является противопоказанием, за исключением специфических ситуаций замены антикоагулянтной терапии, когда УФГ вводится в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера, или когда УФГ вводится во время процедуры катетерной абляции, выполняемой по поводу фибрилляции предсердий (см. раздел 4.3).
После одновременного применения эноксапарина (в дозе 40 мг) и апиксабана (в дозе 5 мг) наблюдался аддитивный эффект на抑制 активности фактора Xa.
Не обнаружено明确ных фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий после одновременного применения апиксабана с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 325 мг один раз в день.
Апиксабан, применяемый одновременно с клопидогрелом (в дозе 75 мг один раз в день) или в комбинации с клопидогрелом 75 мг и АСК 162 мг один раз в день, или с прасугрелем (60 мг, а затем 10 мг один раз в день) в исследованиях фазы I, не привел к значительному увеличению стандартного времени кровотечения или дальнейшему抑制 агрегации тромбоцитов по сравнению с применением антиагрегантов без апиксабана. Увеличение результатов исследований свертывания крови (ПТ, МНО и АПТТ) было согласовано с действием апиксабана, применяемого в монотерапии.
Напроксен (в дозе 500 мг), ингибитор P-gp, привел к соответствующему 1,5-кратному и 1,6-кратному увеличению средней AUC и C апиксабана. Наблюдалось соответствующее удлинение результатов исследований свертывания крови для апиксабана. Не наблюдалось никаких изменений влияния напроксена на агрегацию тромбоцитов, вызванную арахидоновой кислотой, или клинически значимого удлинения времени кровотечения после одновременного применения апиксабана и напроксена.
Несмотря на эти наблюдения, у некоторых лиц после применения антиагрегантов одновременно с апиксабаном может быть более выраженная фармакодинамическая реакция.
Следует проявлять осторожность при одновременном применении апиксабана с препаратами СИОЗС или СНРИ, НПВС, АСК и (или) ингибиторами P2Y12, поскольку эти препараты обычно увеличивают риск кровотечения (см. раздел 4.4).
Опыт применения в сочетании с другими ингибиторами агрегации тромбоцитов (например, антагонистами рецептора GPIIb/IIIa, дипиридамолом, декстраном или сульфинпиразоном) или фибринолитическими препаратами ограничен. Поскольку эти препараты увеличивают риск кровотечения, не рекомендуется их одновременное применение с апиксабаном (см. раздел 4.4).
В исследовании CV185325 не было зарегистрировано никаких клинически значимых кровотечений у 12 пациентов из группы детей и подростков, получавших одновременно апиксабан и АСК в дозе ≤ 165 мг в день.
Другие сопутствующие терапии
Не обнаружено никаких клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении апиксабана с атенололом или фамотидином.
Одновременное применение апиксабана в дозе 10 мг с атенололом в дозе 100 мг не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику апиксабана. После одновременного применения этих двух препаратов средняя AUC и C апиксабана были на 15% и 18% ниже, чем после применения только апиксабана. Одновременное применение 10 мг апиксабана с 40 мг фамотидина не оказывало влияния на AUC и C апиксабана.
Влияние апиксабана на другие лекарственные средства
В исследованиях in vitro апиксабан, применяемый в концентрациях, значительно превышающих максимальную обнаруживаемую у пациентов концентрацию в плазме, не оказывал ингибирующего влияния на активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (IC50 > 45 мкМ) и оказывал слабое ингибирующее влияние на активность CYP2C19 (IC50 > 20 мкМ). Апиксабан в концентрации до 20 мкМ не индуцировал CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Поэтому не следует ожидать влияния апиксабана на метаболическую очистку одновременно применяемых препаратов, которые метаболизируются этими ферментами. Апиксабан не является значимым ингибитором P-gp.
В исследованиях, проведенных у здоровых лиц, как описано ниже, апиксабан не оказывал значимого влияния на фармакокинетику дигоксина, напроксена или атенолола.
Дигоксин
Одновременное применение апиксабана (в дозе 20 мг один раз в день) и дигоксина (в дозе 0,25 мг один раз в день), субстрата P-gp, не влияло на AUC или C дигоксина. Таким образом, апиксабан не ингибирует транспорт субстрата, опосредуемый P-gp.
Напроксен
Одновременное применение единой дозы апиксабана (10 мг) и напроксена (500 мг), широко применяемого НПВС, не оказывало никакого влияния на AUC или C напроксена.
Атенолол
Одновременное применение единой дозы апиксабана (10 мг) и атенолола (100 мг), широко применяемого бета-адреноблокатора, не влияло на фармакокинетику атенолола.
Активированный уголь
Применение активированного угля снижает экспозицию апиксабана (см. раздел 4.9).
Дети и подростки
Не проводились исследования взаимодействий у детей и подростков. Вышеизложенные данные о взаимодействиях получены у взрослых, и предупреждения, изложенные в разделе 4.4, следует учитывать в отношении популяции детей и подростков.

4.6 Влияние на фертильность, беременность и лактацию

Беременность
Нет данных о применении апиксабана у женщин в период беременности. Исследования на животных не показали прямого или косвенного вредного влияния на репродукцию (см. раздел 5.3). В целях осторожности рекомендуется избегать применения апиксабана в период беременности.
Лактация
Неизвестно, проникает ли апиксабан или его метаболиты в грудное молоко. Доступные данные, полученные из исследований на животных, указывают на проникновение апиксабана в молоко (см. раздел 5.3).
Не можно исключить угрозу для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.
Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении и (или) временном прекращении лечения апиксабаном, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для матери.
Фертильность
Исследования, проведенные на животных, которым применяли апиксабан, не показали влияния препарата на фертильность (см. раздел 5.3).

4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Апиксабан не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

4.8 Нежелательные реакции

Обобщение профиля безопасности
У взрослых безопасность применения апиксабана была проверена в 4 исследованиях клинических фаз III у более 15 000 пациентов: у более 11 000 пациентов в исследованиях по не-valvулярной фибрилляции предсердий (NVAF) и у более 4 000 пациентов в исследованиях по лечению ДВТ и ПЭ, а также профилактике рецидивной ДВТ и ПЭ, при средней общей экспозиции 1,7 года и 221 день, соответственно (см. раздел 5.1).
Часто встречающиеся нежелательные реакции включали кровотечение, синяки, носовые кровотечения и гематомы (профиль нежелательных реакций с частотой встречаемости по показанию представлен в Таблице 3).
В исследованиях по не-valvулярной фибрилляции предсердий (NVAF) общая частота встречаемости нежелательных реакций, связанных с кровотечением, после применения апиксабана составила 24,3% в исследовании, сравнивающем апиксабан с варфарином, и 9,6% в исследовании, сравнивающем апиксабан с ацетилсалициловой кислотой. В исследовании, сравнивающем апиксабан с варфарином, частота встречаемости крупных кровотечений из желудочно-кишечного тракта, соответствующих критериям ISTH (в том числе кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, нижних отделов желудочно-кишечного тракта и прямой кишки), после применения апиксабана составила 0,76% в год. Частота встречаемости крупных внутричерепных кровотечений, соответствующих критериям ISTH, после применения апиксабана составила 0,18% в год.
В исследованиях по лечению ДВТ и ПЭ, а также профилактике рецидивной ДВТ и ПЭ общая частота встречаемости нежелательных реакций, связанных с кровотечением, после применения апиксабана составила 15,6% в исследовании, сравнивающем апиксабан с эноксапарином/варфарином, и 13,3% в исследовании, сравнивающем апиксабан с плацебо (см. раздел 5.1).
Таблица 3 представляет собой таблицу нежелательных реакций, сгруппированных по классификации систем и органов, а также частоте встречаемости в соответствии с следующей конвенцией: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1>Данные о частоте нежелательных реакций у детей и подростков, представленные в таблице 3, получены из исследования CV185325, в котором пациенты получали апиксабан в рамках лечения ВТЭ и профилактики рецидивов ВТЭ.

Таблица 3: Таблица нежелательных реакций

В исследовании CV185057 (долгосрочная профилактика ВТЭ) не было случаев генерализованного зуда.
Термин "внутричерепное кровотечение" относится к любому внутричерепному или внутримозговому кровотечению (например, геморрагическому инсульту, кровотечению в скворечнике мозга, кровотечению в мозжечке, кровоизлиянию в желудочек или субдуральное кровотечение).
Это включает в себя анафилактическую реакцию, гиперчувствительность к препаратам и аллергические реакции.
Это включает в себя обильное менструальное кровотечение, межменструальное кровотечение и кровотечение из влагалища.
Применение апиксабана может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любой ткани или органа, которое может привести к постгеморрагической анемии. Объективные и субъективные симптомы, а также тяжесть могут быть разными в зависимости от местоположения и степени или тяжести кровотечения (см. разделы 4.4 и 5.1).
Дети и подростки
Безопасность применения апиксабана оценивалась в 1 исследовании клинической фазы I и в 3 исследованиях клинических фаз II/III, в которых приняли участие 970 пациентов. Из них 568 пациентов получили хотя бы одну дозу апиксабана, а средний общий срок экспозиции составил соответственно 1, 24, 331 и 80 дней (см. раздел 5.1). Пациенты получали дозы апиксабана, адаптированные к их весу, в лекарственной форме, подходящей для возраста.
В целом профиль безопасности апиксабана у детей и подростков в возрасте от 28 дней до <18 лет был подобен таковому у взрослых и в основном согласован разных возрастных группах детей подростков.
Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями у детей и подростков были носовое кровотечение и нарушения менструального цикла (информация о профиле нежелательных реакций и их частоте встречаемости в зависимости от показания представлена в таблице 3).
У детей и подростков носовое кровотечение (очень часто), нарушения менструального цикла (очень часто), гиперчувствительность и анафилаксия (часто), зуд (часто), гипотония (часто), гематоchezia (часто), повышение активности аспартатаминотрансферазы (часто), алопеция (часто) и кровотечение после операции (часто) были зарегистрированы чаще, чем у взрослых, получавших апиксабан, но в той же категории частоты, что и у детей и подростков в группе, получавшей стандартное лечение; единственным исключением было нарушение менструального цикла, которое было зарегистрировано с частотой встречаемости "часто" в группе, получавшей стандартное лечение. Во всех случаях, за исключением одного, у детей и подростков, одновременно получавших химиотерапию по поводу злокачественного новообразования, было зарегистрировано повышение активности трансаминаз печени.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
После разрешения препарата к обращению важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях. Это позволяет непрерывно контролировать соотношение пользы и риска применения препарата. Лица, входящие в состав медицинского персонала, должны сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях через Департамент мониторинга нежелательных реакций препаратов Управления по регистрации препаратов, медицинских изделий и биоцидных продуктов, ул. Ерозолимские, 181С, 02-222 Варшава, тел.: +48 22 49 21 301, факс: +48 22 49 21 309, веб-сайт: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Нежелательные реакции можно также сообщать уполномоченной организации.

4.9 Передозировка

Передозировка апиксабана может увеличить риск кровотечения. В случае развития осложнений, связанных с кровотечением, следует прекратить лечение и локализовать место кровотечения. Следует рассмотреть возможность начала соответствующего лечения, например, хирургической гемостазы, переливания свежезамороженной плазмы или введения препарата, обратного действия ингибиторов фактора Xa (см. раздел 4.4).
В контролируемых клинических исследованиях апиксабан, применяемый перорально здоровым взрослым лицам в дозах до 50 мг в день в течение 3-7 дней (25 мг дважды в день в течение 7 дней или 50 мг один раз в день в течение 3 дней), не вызывал клинически значимых нежелательных реакций.
У здоровых взрослых лиц введение активированного угля 2 и 6 часов после приема дозы 20 мг апиксабана снижало среднюю значение AUC апиксабана на соответственно 50% и 27% и не влияло на значение C. Средний период полувыведения апиксабана снижался с 13,4 часа после приема только апиксабана до 5,3 часа и 4,9 часа, когда активированный уголь вводился соответственно 2 и 6 часов после приема апиксабана. Таким образом, введение активированного угля может быть полезным в лечении передозировки апиксабана или после случайного приема этого препарата.
После введения единой дозы 5 мг апиксабана перорально пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (анг. end-stage renal disease, ESRD) гемодиализ снижал значение AUC апиксабана на 14%. Следовательно, маловероятно, что гемодиализ будет эффективным методом лечения при передозировке апиксабана.
В ситуациях, когда необходимо обратное действие антикоагулянтного эффекта из-за угрожающего жизни или неконтролируемого кровотечения, для взрослых доступен препарат, обратного действия ингибиторов фактора Xa (андексанет альфа) (см. раздел 4.4). Можно также рассмотреть возможность введения концентратов протромбинового комплекса или рекомбинантного фактора VIIa.
У здоровых лиц обратное действие фармакодинамических эффектов апиксабана, оцениваемых на основе изменений в тесте генерации тромбина, было очевидным в момент окончания инфузии, а исходные значения были достигнуты в течение 4 часов после начала 30-минутной инфузии протромбинового комплекса, содержащего 4 коагуляционных фактора. Однако нет клинического опыта применения протромбинового комплекса, содержащего 4 коагуляционных фактора, для остановки кровотечения у лиц, получавших апиксабан. В настоящее время нет опыта применения рекомбинантного фактора VIIa у лиц, получавших апиксабан. Можно рассмотреть возможность введения дополнительной дозы рекомбинантного фактора VIIa, а саму дозу скорректировать на основе степени уменьшения кровотечения.
Не определен специфический антагонист (андексанет альфа), обратного действия фармакодинамических эффектов апиксабана у детей и подростков (см. характеристику препарата андексанета альфа). Можно также рассмотреть возможность переливания свежезамороженной плазмы, введения протромбинового комплекса или рекомбинантного фактора VIIa.
В зависимости от местной доступности, в случае крупного кровотечения следует рассмотреть возможность консультации со специалистом в области коагуляции крови.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: Антикоагулянты, прямой ингибитор фактора Xa, код ATC: B01AF02
Механизм действия
Апиксабан является сильным, пероральным, обратимым, прямым и высоко селективным ингибитором активного центра фактора Xa. Не требует антитромбина III для проявления антикоагулянтного эффекта. Апиксабан ингибирует свободный и связанный с тромбом фактор Xa, а также активность протромбазы. Апиксабан не оказывает прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но косвенно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. Ингибируя фактор Xa, апиксабан предотвращает образование тромбина и формирование тромба. Исследования перед клиникой апиксабана на моделях животных показали антикоагулянтное действие препарата в профилактике артериальной и венозной тромбозы в дозах, которые сохраняли гемостаз.
Фармакодинамическое действие
Фармакодинамические эффекты апиксабана отражают его механизм действия (ингибирование фактора Xa). В результате ингибирования фактора Xa апиксабан приводит к удлинению результатов исследований свертывания крови, таких как протромбиновый время (ПТ), МНО и активированное частичное тромбопластиновое время (АПТТ). У взрослых обнаруживаемые изменения результатов этих исследований свертывания крови для ожидаемой терапевтической дозы являются небольшими и демонстрируют большую вариабельность. Не рекомендуется использовать эти исследования для оценки фармакодинамического эффекта апиксабана. В тесте генерации тромбина апиксабан снижал эндогенный потенциал тромбина, являющийся мерой образования тромбина в человеческой плазме.
Апиксабан также демонстрирует ингибирующее действие на активность фактора Xa, на что указывает снижение ферментативной активности фактора Xa в различных коммерческих наборах для определения ингибирования активности фактора Xa, однако результаты различаются в зависимости от набора. Данные клинических исследований с участием взрослых доступны только для теста хромогенного гепарина Rotachrom. Ингибирующее действие на активность фактора Xa демонстрирует тесную, прямую, линейную зависимость от концентрации апиксабана в плазме крови, достигая максимального значения в момент достижения максимальной концентрации апиксабана в плазме крови. Зависимость между концентрацией апиксабана в плазме крови и ингибирующим действием на активность фактора Xa является примерно линейной в широком диапазоне доз апиксабана. Результаты исследований апиксабана у детей и подростков указывают на то, что линейная зависимость между концентрацией апиксабана и AXA является согласованной с ранее документированной зависимостью у взрослых. Это подтверждает документированный механизм действия апиксабана как селективного ингибитора фактора Xa.
Таблица 4 ниже представляет собой ожидаемую экспозицию препарата и ингибирование активности фактора Xa в стационарном состоянии для каждого показания у взрослых. У пациентов с не-valvулярной фибрилляцией предсердий, получавших апиксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, результаты указывают на меньшую, чем 1,7-кратную разницу между максимальными и минимальными концентрациями. У пациентов, получавших апиксабан для лечения ДВТ и ПЭ или профилактики рецидивной ДВТ и ПЭ, результаты указывают на меньшую, чем 2,2-кратную разницу между максимальными и минимальными концентрациями.

Таблица 4: Ожидаемая экспозиция апиксабана и ингибирование активности фактора Xa в стационарном состоянии

Апиксабан

С (нг/мл)

Апиксабан

С (нг/мл)

Апиксабан максимальное ингибирование активности фактора Xa

(ед/мл)

Апиксабан минимальное ингибирование активности фактора Xa

(ед/мл)
(медiana [5/95 процентиль])
Профилактика инсульта и системной эмболии: NVAF
2,5 мг дважды в день
123 [69; 221]
79 [34; 162]
1,8 [1,0; 3,3]
1,2 [0,51; 2,4]
5 мг дважды в день
171 [91; 321] 103 [41; 230]
2,6 [1,4; 4,8]
1,5 [0,61; 3,4]
Лечение ДВТ и ПЭ, профилактика рецидивной ДВТ и ПЭ
2,5 мг дважды в день
67 [30; 153]
32 [11; 90]
1,0 [0,46; 2,5]
0,49 [0,17; 1,4]
5 мг дважды в день
132 [59; 302]
63 [22; 177]
2,1 [0,91; 5,2]
1,0 [0,33; 2,9]
10 мг дважды в день
251 [111; 572] 120 [41; 335]
4,2 [1,8; 10,8]
1,9 [0,64; 5,8]
(ед/мл)
Популяция, в которой доза была скорректирована на основе 2 из 3 критериев снижения дозы в исследовании ARISTOTLE.
Хотя лечение апиксабаном не требует регулярного контроля экспозиции препарата, калиброванный, количественный тест анти-Xa может быть полезен в исключительных ситуациях, когда знание экспозиции апиксабана может помочь в принятии клинических решений, например, при передозировке и срочной операции.
Дети и подростки
В клинических исследованиях апиксабана у детей и подростков для измерения активности апиксабана использовался тест STA Liquid Anti-Xa. Результаты, полученные в этих исследованиях, указывают на то, что линейная зависимость между концентрацией апиксабана и ингибированием активности фактора Xa (AXA) является согласованной с ранее документированной зависимостью у взрослых. Это подтверждает документированный механизм действия апиксабана как селективного ингибитора фактора Xa.
В диапазоне веса от 9 до ≥ 35 кг в исследовании CV185155 средняя геометрическая (%CV) значение AXA min и AXA max находилось в диапазоне от 27,1 (22,2) нг/мл до 71,9 (17,3) нг/мл, что соответствует средним геометрическим (%CV) C и C, равным 30,3 (22) нг/мл и 80,8 (16,8) нг/мл. Экспозиции, полученные при этих диапазонах AXA, при применении схемы дозирования у детей и подростков были сравнимы с экспозициями, наблюдаемыми у взрослых, получавших апиксабан в дозе 2,5 мг дважды в день.
В диапазоне веса от 6 до ≥ 35 кг в исследовании CV185362 средняя геометрическая (%CV) значение AXA min и AXA max находилось в диапазоне от 67,1 (30,2) нг/мл до 213 (41,7) нг/мл, что соответствует средним геометрическим (%CV) C и C, равным 71,3 (61,3) нг/мл и 230 (39,5) нг/мл. Экспозиции, полученные при этих диапазонах AXA, при применении схемы дозирования у детей и подростков были сравнимы с экспозициями, наблюдаемыми у взрослых, получавших апиксабан в дозе 5 мг дважды в день.
В диапазоне веса от 6 до ≥ 35 кг в исследовании CV185325 средняя геометрическая (%CV) значение AXA min и AXA max находилось в диапазоне от 47,1 (57,2) нг/мл до 146 (40,2) нг/мл, что соответствует средним геометрическим (%CV) C и C, равным 50 (54,5) нг/мл и 144 (36,9) нг/мл. Экспозиции, полученные при этих диапазонах AXA, при применении схемы дозирования у детей и подростков были сравнимы с экспозициями, наблюдаемыми у взрослых, получавших апиксабан в дозе 5 мг дважды в день.
Ожидаемая экспозиция препарата в стационарном состоянии и ингибирование активности фактора Xa (активность анти-Xa) в исследованиях с участием детей и подростков предполагает, что изменения концентрации апиксабана и уровня AXA от максимальных до минимальных в стационарном состоянии были примерно 3-кратными (мин., макс.: от 2,65 до 3,22) во всей популяции.
Эффективность и безопасность
Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с не-valvулярной фибрилляцией предсердий (NVAF)
Всего 23 799 взрослых пациентов были рандомизированы в группы лечения в рамках программы клинических исследований (ARISTOTLE: сравнение апиксабана с варфарином, AVERROES: сравнение апиксабана с ацетилсалициловой кислотой), включая 11 927 пациентов, получавших апиксабан. Целью этой программы исследований было демонстрация эффективности и безопасности апиксабана в профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с не-valvулярной фибрилляцией предсердий (NVAF) и с одним или несколькими дополнительными факторами риска, такими как:

• перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА)
• возраст ≥ 75 лет
• артериальная гипертония
• сахарный диабет
• симптоматическая сердечная недостаточность (класс по NYHA ≥ II).

Исследование ARISTOTLE
В исследовании ARISTOTLE было рандомизировано в общей сложности 18 201 взрослый пациент в группу двойного слепого лечения апиксабаном в дозе 5 мг дважды в день (или 2,5 мг дважды в день у выбранных пациентов [4,7%], см. раздел 4.2) или варфарином (целевой диапазон МНО: 2,0-3,0); пациенты получали исследуемый препарат в среднем в течение 20 месяцев. Средний возраст пациентов составил 69,1 года, средний балл по шкале CHADS составил 2,1, и у 18,9% пациентов был перенесенный инсульт или ТИА в анамнезе.
В этом исследовании было обнаружено статистически значимое преимущество апиксабана в отношении первичного критерия оценки, которым было профилактика инсульта (кровоточивого или ишемического) и системной эмболии (см. Таблицу 5) по сравнению с варфарином.

Таблица 5: Результаты эффективности у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании ARISTOTLE

Апиксабан Варфарин Коэффициент риска

(95% ДИ)

Значение p

Инсульт или системная эмболия

212 (1,27)
265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95)
0,0114

Инсульт

исхемический или неуточненный
162 (0,97)
175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13)

кровоточивый

40 (0,24)
78 (0,47)
0,51 (0,35; 0,75)

Системная эмболия

15 (0,09)
17 (0,10)
0,87 (0,44; 1,75)

Среди пациентов, рандомизированных в группу лечения варфарином, медиана процента времени в терапевтическом диапазоне (TTR) (МНО 2-3) составила 66%.
В группе апиксабана было обнаружено снижение частоты инсульта и системной эмболии по сравнению с варфарином при различных уровнях TTR в данном центре; в самом высоком квартиле значений TTR в данном центре коэффициент риска для апиксабана по сравнению с варфарином составил 0,73 (95% ДИ: 0,38; 1,40).
Ключевые вторичные критерии оценки, которыми были крупное кровотечение и смерть от любой причины, были протестированы с использованием предопределенной иерархической стратегии тестирования для контроля общей частоты ошибок первого рода в исследовании. Было также показано статистически значимое преимущество в обоих ключевых вторичных критериях оценки, которыми были крупное кровотечение и смерть от любой причины (см. Таблицу 6). В случае более частого мониторинга МНО обнаруженные преимущества апиксабана по сравнению с варфарином в отношении смертей от любой причины меньше.

Таблица 6: Вторичные критерии оценки у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании ARISTOTLE

Апиксабан Варфарин Коэффициент риска

(95% ДИ)

Значение p

События, связанные с кровотечением

Другие

Душие

327 (2,13)
462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80)
<0,0001

Смертельные

10 (0,06)
37 (0,24)

Внутричерепные

52 (0,33)
122 (0,80)

Душие + CRNM

613 (4,07)
877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75)
<0,0001

Все

2356 (18,1)
3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75)
<0,0001

Другие критерии оценки

Смерть от любой причины

603 (3,52)
669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00)
0,0465

Инфаркт миокарда

90 (0,53)
102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17)

Душие кровотечение определялось в соответствии с критериями Международного общества тромбоза и гемостаза (ISTH).
Клинически значимые другие, чем душие, кровотечения (CRNM).
Общий процент пациентов, прекративших лечение из-за нежелательных реакций в исследовании ARISTOTLE, составил 1,8% в группе апиксабана и 2,6% в группе варфарина.
Результаты оценки эффективности в предопределенных подгруппах, различающихся по баллу CHADS, возрасту, весу, полу, функции почек, предыдущему инсульту или ТИА, а также сахарному диабете, были согласованы с основными результатами эффективности, полученными для всей популяции пациентов, участвовавших в исследовании.
Частота крупных кровотечений из желудочно-кишечного тракта, соответствующих критериям ISTH (в том числе кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, нижних отделов желудочно-кишечного тракта и прямой кишки), составила 0,76% в год после применения апиксабана и 0,86% в год после применения варфарина.
Результаты, касающиеся частоты крупных кровотечений в предопределенных подгруппах, различающихся по баллу CHADS, возрасту, весу, полу, функции почек, предыдущему инсульту или ТИА, а также сахарному диабете, были согласованы с результатами, полученными для всей популяции пациентов, участвовавших в исследовании.
Исследование AVERROES
В исследовании AVERROES участвовало в общей сложности 5 598 взрослых пациентов, признанных не подходящими для применения ВКА исследователями; пациентам было рандомизировано лечение апиксабаном в дозе 5 мг дважды в день (или 2,5 мг дважды в день у выбранных пациентов [6,4%], см. раздел 4.2) или лечение ацетилсалициловой кислотой. Ацетилсалициловая кислота вводилась в единой дозе до 81 мг (64%), 162 мг (26,9%), 243 мг (2,1%) или 324 мг (6,6%) по усмотрению исследователя. Пациенты получали исследуемый препарат в среднем в течение 14 месяцев. Средний возраст пациентов составил 69,9 лет, средний балл по шкале CHADS составил 2,0, и у 13,6% пациентов был перенесенный инсульт или ТИА в анамнезе.
Типичные причины не рекомендации ВКА в исследовании AVERROES включали отсутствие возможности или низкую вероятность выполнения измерений МНО в необходимых интервалах (42,6%), отказ от приема ВКА пациентом (37,4%), балл CHADS = 1 и не рекомендация ВКА врачом (21,3%), риск не соблюдения пациентом инструкций по приему препарата ВКА (15,0%), а также существующие или ожидаемые трудности в контакте с пациентом в случае необходимости срочной коррекции дозы (11,7%).
Исследование AVERROES было прекращено досрочно по рекомендации независимой комиссии по мониторингу данных из-за получения явных доказательств снижения частоты инсульта и системной эмболии при приемлемом профиле безопасности.
Общий процент пациентов, прекративших лечение из-за нежелательных реакций в исследовании AVERROES, составил 1,5% в группе апиксабана и 1,3% в группе ацетилсалициловой кислоты (АСК).
В этом исследовании было обнаружено статистически значимое преимущество апиксабана в отношении первичного критерия оценки, которым было профилактика инсульта (кровоточивого, ишемического или неуточненного) или системной эмболии (см. Таблицу 7) по сравнению с АСК.

Таблица 7: Основные результаты эффективности у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании AVERROES

Апиксабан АСК Коэффициент риска

(95% ДИ)

5.2 Фармакокинетические свойства

Абсорбция
У взрослых абсолютная биодоступность апиксабана составляет примерно 50% для доз до 10 мг.
Апиксабан быстро абсорбируется, и максимальная концентрация (С) наблюдается через 3-4 часа после приема таблетки.
Прием препарата во время еды не влияет на AUC или С апиксабана для дозы 10 мг. Апиксабан можно принимать независимо от
приема пищи.
Апиксабан проявляет линейную фармакокинетику, и воздействие на препарат увеличивается пропорционально увеличению дозы
в диапазоне до 10 мг. При дозах ≥ 25 мг апиксабан проявляет ограниченную абсорбцию, обусловленную растворимостью
препарата, и сниженную биодоступность. Параметры воздействия апиксабана проявляют незначительную или умеренную вариабельность,
что приводит к межиндивидуальной и внутрииндивидуальной вариабельности, соответственно, ~20% CV (коэффициент вариации) и ~30%
CV.
После перорального приема 10 мг апиксабана в виде 2 размельченных таблеток по 5 мг, приготовленных в 30 мл воды, воздействие
было сопоставимо с воздействием после перорального приема 2 целых таблеток по 5 мг. После перорального приема 10 мг апиксабана в виде
2 размельченных таблеток по 5 мг с 30 г яблочного пюре значения С и AUC были, соответственно, на 21% и 16% ниже, чем после
приема 2 целых таблеток по 5 мг. Снижение воздействия не считается клинически значимым.
После приема размельченной таблетки апиксабана 5 мг, приготовленной в 60 мл Г5В, через назогастральный зонд, воздействие
было подобно воздействию, наблюдаемому в других клинических исследованиях, включавших здоровых участников, получавших
одиночную пероральную дозу апиксабана в виде таблетки 5 мг.
Учитывая предсказуемый, пропорциональный дозе профиль фармакокинетики апиксабана, результаты, связанные с биодоступностью,
полученные в проводимых исследованиях, можно отнести к меньшим дозам апиксабана.
Дети и подростки
Апиксабан быстро абсорбируется и достигает максимальной концентрации (С) через примерно 2 часа после приема
одиночной дозы
Распределение
У взрослых апиксабан связывается с белками плазмы примерно на 87%. Объем распределения (V) составляет примерно 21 л.
Метаболизм и элиминация
Апиксабан имеет несколько путей элиминации. Из введенной дозы апиксабана у взрослых примерно 25% обнаружено в виде
метаболитов, большинство из которых обнаружено в кале. У взрослых экскреция апиксабана почками составляет примерно 27% от
общего клиренса препарата. В клинических и неклинических исследованиях также наблюдалась элиминация препарата с желчью и
прямая элиминация через кишечник.
У взрослых общий клиренс апиксабана составляет примерно 3,3 л/ч, а период полувыведения составляет примерно 12 часов.
У детей и подростков общий аппarentный клиренс апиксабана составляет примерно 3,0 л/ч.
Основными путями метаболизма являются O-деметилирование и гидроксилирование 3-оксопиперидинового кольца. Апиксабан метаболизируется
в основном с помощью CYP3A4/5, в меньшей степени - CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2J2. Апиксабан (активное вещество) присутствует в плазме
человека в основном в неизмененном виде; не обнаружено активных метаболитов препарата в крови. Апиксабан является субстратом для
транспортных белков, P-гп и белка опорожнения рака молочной железы (BCRP).
Для популяции детей и подростков отсутствуют данные о связывании апиксабана с белками плазмы.
Пожилые люди
У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) наблюдались более высокие концентрации апиксабана в плазме, чем у более молодых
пациентов. Средние значения AUC были выше на примерно 32%, не наблюдалась разница в значениях С. Забурения функции почек
Не обнаружено влияния нарушений функции почек на максимальную концентрацию апиксабана. Увеличение воздействия на апиксабан
было связано со снижением функции почек, оцениваемой с помощью измеренного клиренса креатинина. У пациентов с легкими (клиренс
креатинина 51-80 мл/мин), умеренными (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) и тяжелыми (клиренс креатинина 15-29 мл/мин)
нарушениями функции почек концентрация апиксабана в плазме (AUC) была увеличена, соответственно, на 16%, 29% и 44%, по
сравнению с пациентами с нормальным клиренсом креатинина.
Нарушения функции почек не имели明确ного влияния на связь между концентрацией апиксабана в плазме и действием, тормозящим
активность фактора Xa.
После перорального приема 5 мг апиксабана пациентам со стадией 5 хронической болезни почек (ХБП) непосредственно после
гемодиализа значение AUC апиксабана увеличилось на 36% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Гемодиализ,
начатая через 2 часа после перорального приема 5 мг апиксабана, снижала значение AUC апиксабана на 14% у этих пациентов со стадией
5 ХБП, что соответствовало значению клиренса диализа апиксабана 18 мл/мин. Следовательно, гемодиализ вряд ли будет эффективным
методом лечения при передозировке апиксабана.
У детей и подростков в возрасте ≥ 2 лет тяжелые нарушения функции почек определяются как оценочный скорость
гломерулярной фильтрации (еGFR) меньше 30 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела (BSA). В исследовании CV185325 у
пациентов в возрасте менее 2 лет пороги, определяющие тяжелые нарушения функции почек, сгруппированные по полу и возрасту
после рождения, представлены в таблице 15 ниже; каждый порог соответствует еGFR <30 мл мин 1,73 м2 у пациентов в возрасте ≥ 2 лет.< p>

5.3 Предклинические данные о безопасности

Неклинические данные, полученные в результате конвенциональных фармакологических исследований безопасности, исследований токсичности после многократного введения, генотоксичности, потенциального канцерогенного действия, токсичности для репродуктивной функции и эмбрионального развития, а также токсичности для потомства, не указывают на наличие особого риска для человека. Значимые результаты, наблюдаемые в исследованиях токсичности после многократного введения, были связаны с фармакодинамическим действием апиксабана на параметры свертывания крови. В исследованиях токсичности была обнаружена тенденция к незначительному кровотечению или отсутствию увеличения кровотечения. Однако этот результат следует интерпретировать с осторожностью, когда экстраполируется на людей, поскольку он может быть обусловлен более низкой чувствительностью видов в неклинических исследованиях по сравнению с людьми. У самок крыс был обнаружен высокий соотношение концентрации апиксабана в молоке к концентрации в плазме (С примерно 8, АУС примерно 30), возможно, благодаря активному транспорту в молоко.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

6.1 Перечень вспомогательных веществ

Ядро таблетки Лактоза моногидрат Микрокристаллическая целлюлоза (Е 460) Кроскармеллоза натрия (Е 468) Лаурилсульфат натрия (Е 487) Стеарин магния (Е 470b) Покрытие таблетки Гипромеллоза (Е 464) Лактоза моногидрат Диоксид титана (Е 171) Триацетин Красный оксид железа (Е 172)

6.2 Фармацевтическая несовместимость

Не применимо

6.3 Срок годности

3 года.

6.4 Специальные меры предосторожности при хранении

Отсутствуют специальные рекомендации по хранению лекарственного препарата.

6.5 Вид и содержание упаковки

Блистер из пленки ПВХ/ПВДЦ/Алюминия. Размеры упаковок: Картонные коробки содержат 14, 20, 28, 56, 60, 168 и 200 фильм-обложенных таблеток. Не все размеры упаковок могут находиться в обращении.

6.6 Специальные меры предосторожности при утилизации

Любые неиспользованные остатки лекарственного препарата или его отходы следует утилизировать в соответствии с местными правилами.

7. ОТВЕТСТВЕННОЕ ЛИЦО, ИМЕЮЩЕЕ РАЗРЕШЕНИЕ НА

ВВЕДЕНИЕ В ОБОРОТ

MSN Labs Europe Limited KW20A Corradino Park Paola, PLA 3000 Мальта

8. НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА ВВЕДЕНИЕ В ОБОРОТ

Разрешение №: 29056

9. ДАТА ВЫДАНИЯ ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ НА ВВЕДЕНИЕ В ОБОРОТ

И ДАТА ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ

Дата выдачи первого разрешения на введение в оборот: 2025-05-20

10. ДАТА УТВЕРЖДЕНИЯ ИЛИ ЧАСТИЧНОГО ИЗМЕНЕНИЯ ТЕКСТА

ХАРАКТЕРИСТИКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

2025-05-27