AMBRIA

INSTRUÇÕES para aplicação médica do medicamento DOXEPINA-ZN (DOXEPIN-ZN)

Composição

substância ativa: hidroclorido de doxepina; 1 cápsula dura contém hidroclorido de doxepina equivalente a 25 mg de doxepina; substâncias auxiliares: amido pré-gelatinizado (granulado), estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio, gelatina, amarelo quinoleína (E 104), eritrosina (E 127), dióxido de titânio (E 171).

Forma farmacêutica

Cápsulas duras.

Propriedades físico-químicas principais

Cápsulas duras de gelatina nº 3 com corpo branco e tampa amarela com extremidades semiesféricas. Conteúdo das cápsulas – pó quase branco.

Grupo farmacoterapêutico

Antidepressivos. Inibidores não seletivos da recaptação neuronal de monoaminas.

Código ATC N06A A12.

Propriedades farmacológicas

Farmacodinâmica

O hidroclorido de doxepina pertence ao grupo dos antidepressivos tricíclicos (ATC). A ação antidepressiva é combinada com ansiolítica e sedativa.

O hidroclorido de doxepina inibe a recaptação reversa de monoaminas biogênicas (noradrenalina e serotonina) nas estruturas sinápticas. Também exerce ações anti-histamínicas, colinolíticas e alfa-1-adrenobloqueadoras. Não causa euforia, excitação psicomotora.

Farmacocinética

O hidroclorido de doxepina é bem absorvido do trato gastrointestinal, atingindo concentração máxima no sangue em 2-4 horas após a administração. A concentração terapêutica estável no sangue é alcançada aproximadamente 2 semanas após o início do tratamento.

O hidroclorido de doxepina é metabolizado no fígado, principalmente por meio da desmetilação, formando o principal metabólito ativo – desmetildoxepina (nordoxepina). A ligação do doxepina e seus metabólitos às proteínas plasmáticas é de cerca de 76%. O volume de distribuição é de aproximadamente 20 l/kg. O período de meia-vida do doxepina é de 8-24 horas, e do principal metabólito ativo, de 33-80 horas. O hidroclorido de doxepina atravessa a placenta e a barreira hematoencefálica e é excretado no leite materno.

Características clínicas

Indicações

• Distúrbios neuróticos com sintomas de depressão ou ansiedade.
• Neuroses orgânicas associadas à insônia.
• Estados depressivos e ansiosos na alcoolismo.
• Depressão e estados ansiosos associados a distúrbios somáticos e doenças.
• Depressão acompanhada de medo e ansiedade em psicoses, incluindo depressão involutiva e fase depressiva de distúrbios bipolares.

Contraindicações

• Sensibilidade aumentada ao doxepina, ATC ou a qualquer uma das substâncias auxiliares;
• estado maníaco;
• distúrbios hepáticos graves;
• período de amamentação;
• glaucoma;
• tendência à retenção urinária;
• uso concomitante com inibidores da monoamina oxidase (IMAO) ou uso de IMAO nos 2 semanas anteriores ao início da terapia com doxepina.

Interações com outros medicamentos e outras formas de interação

Medicamentos metabolizados por CYP2D6: a atividade bioquímica do metabolismo do medicamento pelo isofermento do citocromo P450 (CYP) 2D6 (debrisoquina hidroxilase) é reduzida em uma subpopulação da população caucasiana (aproximadamente 7-10% dos caucasianos são chamados de "metabolizadores lentos"); não há estimativas confiáveis da frequência da atividade reduzida do isofermento CYP2D6 entre as populações asiática, africana e outras. Os "metabolizadores lentos" têm uma concentração plasmática mais alta do que a esperada de ATC quando usam doses habituais. Dependendo da fração do medicamento metabolizado por CYP2D6, o aumento da concentração plasmática pode ser pequeno ou bastante significativo (aumento de 8 vezes da AUC do ATC no plasma).

Além disso, certos medicamentos inibem a atividade deste isofermento e tornam os "metabolizadores normais" semelhantes aos "metabolizadores lentos". A dose estável de ATC para um paciente pode se tornar repentinamente tóxica quando um desses medicamentos inibidores é usado como terapia concomitante. Os medicamentos que inibem a CYP2D6 incluem alguns que não são metabolizados pelo fermento (quinidina, cimetidina) e muitos que são substratos para a CYP2D6 (muitos outros antidepressivos, fenotiazinas e medicamentos antiarrítmicos do tipo 1C, como propafenona e flecainida). Embora todos os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), como citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina e paroxetina, inibam a CYP2D6, eles podem variar no grau de inibição. O grau de interação ISRS-ATC pode causar problemas clínicos e dependerá do grau de inibição e da farmacocinética dos ISRS envolvidos. No entanto, é necessário ter cuidado ao usar ATC com qualquer um dos ISRS, bem como ao mudar de uma classe para outra. É especialmente importante que, antes de iniciar o tratamento com ATC em um paciente que está interrompendo o uso de fluoxetina, seja permitido um tempo suficiente, considerando o longo período de meia-vida do princípio ativo e do metabólito ativo (pode ser necessário pelo menos 5 semanas).

O uso concomitante de ATC com medicamentos que podem inibir a CYP2D6 pode exigir doses mais baixas do que as usualmente prescritas para ATC ou outro medicamento. Além disso, sempre que um desses outros medicamentos for retirado da terapia concomitante, pode ser necessário aumentar a dose de ATC. É recomendável controlar os níveis de ATC no plasma sanguíneo sempre que o ATC for usado com outro medicamento conhecido por ser um inibidor da CYP2D6.

A doxepina é metabolizada principalmente pela CYP2D6 (e CYP1A2 e CYP3A4 como isofermentos secundários). Inibidores ou substratos da CYP2D6 (por exemplo, quinidina, ISRS) podem aumentar a concentração de doxepina no plasma quando usados concomitantemente. O grau de interação depende da variabilidade do efeito na CYP2D6. O significado clínico dessa interação com a doxepina não foi avaliado sistematicamente.

Inibidores da MAO: foram relatados efeitos colaterais graves e até mesmo morte após o uso concomitante de certos medicamentos com inibidores da MAO. Portanto, o uso de inibidores da MAO deve ser interrompido pelo menos 2 semanas antes do início cuidadoso da terapia com o medicamento. A duração exata pode variar e depende do inibidor da MAO específico usado, da duração do seu uso e da dose.

Medicamentos serotoninérgicos, como a buprenorfina, quando usados concomitantemente com a doxepina, podem aumentar o risco de desenvolvimento da síndrome serotoninérgica, um estado potencialmente ameaçador da vida (ver seção "Características de uso").

Cimetidina: foi relatado que a cimetidina causa flutuações clinicamente significativas nas concentrações de equilíbrio de vários ATC no sangue. Sintomas anticolinérgicos graves (por exemplo, secura extrema na boca, retenção urinária e visão turva) foram associados ao aumento do nível de ATC no sangue no início da terapia com cimetidina. Além disso, foram observados níveis mais altos do que o esperado de ATC em pacientes que já estavam tomando cimetidina. Em pacientes que, segundo relatos, respondem bem à terapia com ATC e que recebem terapia concomitante com cimetidina, foi relatado que a interrupção do uso de cimetidina reduz os níveis estabelecidos de ATC no sangue e piora seu efeito terapêutico.

Álcool: deve-se ter em mente que o consumo de álcool pode aumentar o risco associado a qualquer overdose intencional ou acidental do medicamento. Isso é especialmente importante para pacientes que podem consumir álcool em excesso.

Tolazamida: foi relatado um caso de hipoglicemia grave em um paciente com diabetes tipo 2 que recebeu tolazamida (1 g/dia) 11 dias após a adição de doxepina (75 mg/dia).

Características de uso

Pacientes com doenças concomitantes ou pacientes que tomam outros medicamentos devem usar um regime de dosagem única. Isso também se aplica a pacientes que recebem medicamentos com ação anti-colinérgica.

Pacientes idosos também devem usar esse regime de dosagem e com cautela ajustá-lo. Esses pacientes são propensos a desenvolver efeitos colaterais, como ansiedade, confusão e hipotensão ortostática. Portanto, a dose inicial deve ser prescrita com cautela e sob controle rigoroso do estado do paciente e de sua reação ao medicamento. Para o efeito clínico apropriado, pode ser suficiente metade da dose de doxepina.

Pacientes devem ser advertidos de que, durante o tratamento, pode ocorrer sonolência, e o consumo de álcool pode potencializar o efeito do medicamento.

Em caso de piora dos sintomas da psicose ou episódios maníacos durante o tratamento com doxepina, pode ser necessário reduzir a dose de doxepina ou adicionar medicamentos da classe dos tranqüilizantes (neurolépticos) ao esquema de tratamento.

Embora a doxepina tenha menos efeito sobre o sistema vascular do que outros ATC, ela deve ser usada com cautela em pacientes com doenças cardiovasculares graves (bloqueio cardíaco, arritmia cardíaca e infarto do miocárdio recente).

A doxepina deve ser usada com cautela em pacientes com distúrbios da função renal, hepática e em pacientes com antecedentes de convulsões.

Síndrome serotoninérgica

O uso concomitante de doxepina e outros medicamentos serotoninérgicos, como a buprenorfina, pode levar à síndrome serotoninérgica, um estado potencialmente ameaçador da vida (ver seção "Interações com outros medicamentos e outras formas de interação").

Suicídio/suicídio pensamentos ou piora clínica

Em pacientes com depressão expressa, há o risco de pensamentos e ações suicidas, que podem persistir até a obtenção de uma remissão significativa. Como a melhora pode não ocorrer nos primeiros alguns dias de tratamento ou mesmo mais, os pacientes precisam de monitoramento rigoroso até que ocorra a melhora do estado. É sabido, a partir da prática clínica geral, que o risco de pensamentos ou ações suicidas pode aumentar nas fases iniciais do tratamento.

Em outros estados psiquiátricos, para os quais a doxepina é prescrita, também há um risco aumentado de casos de suicídio. Além disso, esses estados podem ser comórbidos com o transtorno depressivo maior. Portanto, as medidas de precaução adotadas no tratamento do transtorno depressivo maior devem ser adotadas também no tratamento de pacientes com outros transtornos psiquiátricos.

É necessário um monitoramento rigoroso durante todo o tratamento para pacientes com pensamentos ou tentativas de suicídio na história ou com um nível significativo de pensamentos suicidas antes do início do tratamento.

O monitoramento rigoroso do estado dos pacientes, especialmente dos grupos de alto risco, deve ser combinado com a prescrição de medicamentos apropriados, especialmente nas fases iniciais, com ajuste posterior da dose quando necessário. Os pacientes (e aqueles que os supervisionam) devem ser informados sobre a necessidade de monitorar a ocorrência de qualquer piora clínica, comportamento suicida, pensamentos ou mudanças incomuns de comportamento e de procurar ajuda médica imediatamente se esses sintomas ocorrerem.

Uma metanálise de estudos controlados com placebo sobre o uso de antidepressivos em pacientes adultos com transtornos psiquiátricos mostrou um aumento do risco de comportamento suicida em pacientes com menos de 25 anos em comparação com o placebo.

Em pacientes com hiperplasia prostática de grau moderado, pode ocorrer retenção urinária aumentada.

Uso durante a gravidez ou amamentação

Estudos sobre a função reprodutiva em animais não revelaram efeitos adversos sobre o feto; estudos controlados adequados em mulheres grávidas não foram realizados. Portanto, o medicamento pode ser usado em mulheres grávidas apenas quando os benefícios para a mãe superarem o risco potencial para o feto.

A doxepina-ZN é excretada no leite materno, portanto, durante o tratamento com o medicamento, a amamentação deve ser interrompida.

Capacidade de influenciar a velocidade de reação ao dirigir veículos ou operar máquinas

Durante o tratamento com doxepina, não é permitido dirigir veículos ou operar máquinas complexas que exijam concentração de atenção, pois a doxepina pode causar sonolência e aumentar o tempo de reação.

Modo de administração e doses

Administrar por via oral. A dose do medicamento deve ser ajustada individualmente, dependendo da gravidade dos sintomas e do efeito terapêutico.

A dose de doxepina é de 30-300 mg por dia. Doses de até 100 mg podem ser administradas como uma dose única ou dividida. Doses acima de 100 mg devem ser administradas em 3 doses. A dose máxima única é de 100 mg (geralmente administrada antes de dormir).

Em casos de sintomas moderados ou graves, a dose inicial usual é de 75 mg por dia.

Na maioria dos pacientes, essa dose é satisfatória. Em casos de doenças graves, a dose diária pode ser aumentada para 300 mg (em 3 doses).

Em pacientes com insônia, a dose total deve ser distribuída de modo a que a maior dose seja administrada à noite. Se a insônia for relatada como efeito colateral, esse esquema de administração também pode ser usado ou a dose pode ser reduzida.

Após a obtenção do efeito terapêutico desejado, a dose do medicamento deve ser ajustada para a dose de manutenção mínima.

A redução dos sintomas de ansiedade com o uso de doxepina é alcançada antes do efeito antidepressivo. O efeito antidepressivo se manifesta após 2-3 semanas de tratamento.

Pacientes idosos com sintomas moderados são recomendados a usar metade da dose usual de doxepina (10-50 mg por dia). Efeitos clínicos satisfatórios foram obtidos com o uso de doxepina em doses de 30-50 mg por dia. A dose do medicamento deve ser ajustada individualmente, dependendo da resposta clínica do paciente.

Pacientes com distúrbios da função hepática devem ter as doses reduzidas.

Crianças

A segurança e eficácia do uso de doxepina em crianças não foram estabelecidas.

Superdose

Sintomas: sonolência, distúrbios da visão, estupor, secura na boca.

Se ocorrerem sintomas semelhantes, o uso do medicamento deve ser interrompido e o paciente deve ser examinado.

Se necessário, deve ser prescrito um tratamento de suporte.

Em caso de superdose grave, podem ocorrer: sonolência, depressão respiratória, alterações da pressão arterial, coma, convulsões, arritmia, taquicardia, retenção urinária (atonia da bexiga), diminuição da peristalse (obstrução funcional do intestino), hipertermia (ou hipotermia), dilatação das pupilas, hiperreflexia.

São conhecidos casos fatais de superdose de doxepina quando usada sozinha ou em combinação com outros medicamentos ou álcool.

Tratamento: interrupção do uso do medicamento, lavagem gástrica, ventilação artificial, controle do sistema cardiovascular, uso de sedativos. Se necessário, injeção intravenosa de fisostigmina salicilato 1-3 mg. Em caso de convulsões, pode ser necessária a realização de terapia anticonvulsivante padrão. No entanto, os barbitúricos podem potencializar a depressão respiratória. A hemodiálise e o diurético forçado são ineficazes.

Efeitos colaterais

A doxepina-ZN é geralmente bem tolerada. A maioria dos efeitos colaterais é de grau leve, ocorre no início do tratamento e desaparece com a continuação do uso do medicamento ou com a redução da dose, se necessário. Alguns efeitos colaterais listados abaixo não são específicos da doxepina, mas devem ser considerados devido à semelhança de suas propriedades farmacológicas com outros medicamentos tricíclicos.

Do sistema nervoso e distúrbios psiquiátricos

Muito comum: sonolência.

Pouco comum: dor de cabeça, tontura, insônia, pesadelos, confusão, desorientação, agitação, rigidez ou parestesia, tremor (geralmente de gravidade moderada). Durante o uso de doses altas (especialmente em pacientes idosos), podem ocorrer sintomas extrapiramidais, incluindo discinesia tardia.

Raro: alucinações, ataxia (geralmente se vários medicamentos que afetam o sistema nervoso central são usados), convulsões (em pacientes propensos a convulsões, cuja causa pode ser lesão cerebral ou uso de álcool e substâncias narcóticas).

Desconhecido: pensamentos e comportamento suicidas.

Do sistema visual

Muito raro: distúrbios da visão (nebulosidade).

Do sistema auditivo

Pouco comum: zumbido.

Do sistema cardiovascular

Pouco comum: hipotensão ortostática, hiperemia facial.

Do sistema cardíaco

Muito raro: taquicardia, alterações no ECG (ampliação do complexo QRS, prolongamento do intervalo PR).

Do sistema imunológico

Pouco comum: reações alérgicas, incluindo erupções cutâneas, edema facial, fotossensibilidade aumentada, prurido, urticária.

Durante o tratamento com ATC, é possível o agravamento da asma brônquica.

Da pele e do tecido subcutâneo

Pouco comum: hiperidrose, reações alérgicas cutâneas, mencionadas anteriormente.

Muito raro: alopecia.

Do sistema sanguíneo e linfático

Pouco comum: eosinofilia e distúrbios da função da medula óssea, com sintomas como: agranulocitose, leucopenia, trombocitopenia, púrpura e anemia hemolítica.

Do trato gastrointestinal

Muito comum: secura das mucosas da boca e do nariz, constipação.

Pouco comum: náusea, vômito, dispepsia, alterações do paladar, diarreia, anorexia, estomatite aftosa.

Do sistema endócrino

Pouco comum: distúrbios da secreção do hormônio antidiurético, ginecomastia, aumento das glândulas mamárias, galactorreia em mulheres.

Muito raro: aumento ou diminuição da libido, edema testicular, aumento ou diminuição do nível de glicose no sangue.

Do sistema renal e urinário

Pouco comum: retenção urinária (em homens, cuja retenção urinária é consequência da hiperplasia prostática, as queixas podem aumentar).

Do sistema hepático e biliar

Pouco comum: icterícia.

Distúrbios gerais

Muito comum: fadiga, fraqueza, aumento de peso, calafrios, hiperpirexia (em pacientes que tomam clorpromazina concomitantemente).

Interrupção da doxepina

Quando a doxepina é interrompida abruptamente, podem ocorrer sintomas de abstinência nos recém-nascidos cujas mães tomaram ATC durante o terceiro trimestre, incluindo depressão respiratória, convulsões e hiperreflexia.

Notificação de efeitos colaterais

A notificação de efeitos colaterais após a registro do medicamento é importante. Isso permite monitorar a relação risco-benefício do uso desse medicamento. Os profissionais de saúde, bem como os pacientes ou seus representantes legais, devem notificar todos os casos suspeitos de efeitos colaterais e falta de eficácia do medicamento por meio do Sistema de Informação de Farmacovigilância da ANVISA.

Prazo de validade

2 anos.

Condições de armazenamento

Armazenar na embalagem original, em temperatura não superior a 25 °C.

Armazenar em local inacessível a crianças.

Embalação

10 cápsulas por blister; 3 blisters por caixa de cartão.

Categoria de prescrição

Somente com receita médica.

Fabricante

Empresa Limitada "Harkeville Farmacêutica 'Saúde do Povo'".

Localização do fabricante e endereço do local de atividade

Ucrânia, 61002, Oblast de Kharkiv, cidade de Kharkiv, rua Kulykivska, 41.