PACLITAXEL HOSPIRA 6 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUÇÃO PARA PERFUSÃO

Introdução

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO PRODUTO: INFORMAÇÃO PARA O PACIENTE

Paclitaxel Hospira 6 mg/ml concentrado para solução para perfusão EFG

Conteúdo do resumo das características do produto:

1. O que é Paclitaxel Hospira e para que é utilizado

2. O que precisa saber antes de começar a usar Paclitaxel Hospira

1. Como usar Paclitaxel Hospira
2. Posíveis efeitos adversos
   1. Conservação de Paclitaxel Hospira
   2. Conteúdo do envase e informações adicionais

1. O que é Paclitaxel Hospira e para que é utilizado

Paclitaxel Hospira é um medicamento que pertence a um grupo de compostos chamados taxanos, que são utilizados para o tratamento do cancro. Estes agentes inibem o crescimento das células cancerosas.

Paclitaxel Hospira é utilizado para tratar:

• Cancro de ovário
  • como tratamento de primeira linha (após cirurgia inicial em combinação com fármaco à base de platina, denominado cisplatina).
  • como segunda linha de tratamento após não ter funcionado o tratamento de referência com fármacos que contêm platina.

• Cancro de mama:
  • como primeiro tratamento para a doença avançada ou estendida a outras partes do corpo (doença metastásica), paclitaxel é combinado com outros medicamentos para o cancro de mama.
  • como tratamento adicional após cirurgia inicial seguida de tratamento com antraciclina e ciclofosfamida (AC).
  • como segunda linha de tratamento em pacientes em que o tratamento de referência usando a base de antraciclinas não funcionou ou que não podem utilizar estes tratamentos.

• Cancro de pulmão não microcítico avançado, em combinação com cisplatina, quando a cirurgia e/ou radioterapia não estão indicadas.

• Sarcoma de Kaposi avançado associado a SIDA, após outros tratamentos (ex. antraciclinas lipossomais) que se tentaram não terem funcionado.

2. O que precisa saber antes de começar a usar Paclitaxel Hospira

Deve realizar-se exames de laboratório (por exemplo análise de sangue) para garantir que pode ser tratado com este medicamento. Alguns pacientes podem precisar de exames de coração.

Não use Paclitaxel Hospira:

• Se é alérgico a paclitaxel, ou a óleo de rícino polioxietilenado (ricinoleato de macroglicerol) ou a algum dos outros componentes deste medicamento (incluídos na seção 6)
• Se está grávida ou em período de amamentação
• Se o seu recuento de células brancas ou plaquetas é muito baixo (será verificado com um exame de sangue)
• Se sofre infecções graves e incontroladas em pacientes com Sarcoma de Kaposi

Advertências e precauções

Consulte o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de começar a usar Paclitaxel Hospira.

• Se nota uma reação alérgica grave que pode causar dificuldade para respirar, tonturas (causadas pela pressão arterial baixa), inchaço do rosto ou erupção. Algumas dessas reações alérgicas podem ser mortais
• Se tem problemas de coração ou problemas graves de fígado (se o dano hepático for grave, não deve ser administrado paclitaxel)
• Se o seu recuento de células sanguíneas for anormal
• Se experimenta batimentos irregulares do coração, tonturas ou desmaios durante o tratamento
• Se experimenta formigamento, ardor ou adormecimento nos dedos e/ou dos pés
• Se este produto for administrado a si juntamente com o tratamento de radiação (radioterapia) dos pulmões (ver 4. Posíveis efeitos adversos)
• Se a diarreia se produzir durante ou pouco após o tratamento com este produto, pode ser que o cólon esteja inflamado
• Se tem sarcoma de Kaposi e tem uma boca dolorida ou inflamada
• Se experimenta alterações visuais*
• Em caso de alcoolismo

• Os pacientes com deterioração da visão durante o tratamento com paclitaxel devem ser submetidos de forma imediata a um exame oftalmológico completo.

Crianças e adolescentes

Este produto não é recomendado para uso em crianças menores de 18 anos

Uso de Paclitaxel Hospira com outros medicamentos

Consulte o seu médico quando tomar paclitaxel ao mesmo tempo que algum dos seguintes medicamentos:

• medicamentos para tratar infecções (ou seja, antibióticos como a eritromicina, rifampicina, trimetoprima, etc.; pergunte ao seu médico, enfermeiro ou farmacêutico se não sabe com certeza se o medicamento que está tomando é um antibiótico), incluídos os medicamentos para tratar infecções por fungos (p. ex., cetoconazol);
• medicamentos que se usam para ajudar a estabilizar o estado de ânimo, às vezes chamados de antidepressivos (p. ex., fluoxetina);
• medicamentos que se usam para tratar as convulsões (epilepsia) (p. ex. carbamazepina, fenitoína);
• medicamentos que se usam para ajudar a baixar os níveis de lípidos no sangue (p. ex., gemfibrozil);
• medicamentos que se usam para os ardores ou úlceras de estômago (p. ex. cimetidina);
• medicamentos que se usam para tratar o VIH ou a SIDA (p. ex., ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir, efavirenz, nevirapina);
• um medicamento chamado clopidogrel, que se usa para prevenir os coágulos de sangue.
• medicamentos que se usam para eliminar o excesso de ferro do organismo (também denominado sobrecarga de ferro) (p. ex., deferasirox);
• medicamentos ou preparados que contenham erva-de-São-João ou Hipérico(Hypericum perforatum), planta medicinal utilizada para a depressão e a ansiedade.

Informe o seu médico ou farmacêutico se está utilizando, utilizou recentemente ou pudesse ter que utilizar qualquer outro medicamento.

Uso de Paclitaxel Hospira com alimentos, bebidas e álcool

Paclitaxel não é alterado pela ingestão de alimentos e bebidas.

Gravidez, amamentação e fertilidade

Se está grávida ou em período de amamentação, acha que pode estar grávida ou tem intenção de engravidar, consulte o seu médico ou farmacêutico antes de utilizar este medicamento.

Paclitaxel concentrado para solução para perfusão não deve ser administrado se está grávida. Este medicamento pode causar defeitos de nascimento, por isso, não se deve engravidar durante o tratamento com paclitaxel e si e/ou o seu parceiro devem usar um método anticonceptivo eficaz enquanto estiver recebendo tratamento com paclitaxel e durante seis meses após terminar o tratamento. Se ocorrer uma gravidez durante o tratamento ou dentro dos seis meses após terminar o tratamento, informe o seu médico imediatamente.

Paclitaxel Hospira concentrado para solução para perfusão está contraindicado durante a amamentação.

O paclitaxel pode provocar infertilidade, que pode ser irreversível. Por isso, aos pacientes do sexo masculino se aconselha que procurem aconselhamento sobre a conservação do esperma antes do tratamento.

Condução e uso de máquinas:

Não se demonstrou que paclitaxel interfira sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. No entanto, deve ter-se em conta que este medicamento contém álcool e, por isso, pode diminuir a capacidade de reação, pelo que se aconselha precaução ao conduzir e manusear maquinaria perigosa.

Paclitaxel Hospira contém óleo de rícino polioxietilenado (ricinoleato de macroglicerol) e etanol.

Este medicamento pode produzir reações alérgicas graves porque contém ricinoleato de macroglicerol (óleo de rícino polioxietilenado)

Este medicamento contém 49,7% de etanol (álcool), que se corresponde a uma quantidade de 21 g por dose, o que equivale a 740 ml de cerveja ou 190 ml de vinho. Este medicamento é prejudicial para pessoas que padecem de alcoolismo.

O conteúdo em álcool deve ser tido em conta no caso de mulheres grávidas ou em período de amamentação, crianças e grupos de alto risco, como pacientes com doenças do fígado ou epilepsia.

A quantidade de álcool neste medicamento pode alterar os efeitos de outros medicamentos.

A quantidade de álcool neste medicamento pode diminuir a capacidade para conduzir ou manusear maquinaria

3. Como usar Paclitaxel Hospira

Siga exatamente as instruções de administração deste medicamento indicadas pelo seu médico ou farmacêutico. Em caso de dúvidas, consulte novamente o seu médico ou farmacêutico.

O seu médico determinará a dose diária de paclitaxel com base na superfície corporal e a dosagem estará sujeita às alterações que o médico considerar oportuno.

Se receber mais Paclitaxel Hospira do que deve

Se acredita que recebeu mais paclitaxel do que deve, consulte imediatamente o seu médico ou acuda ao hospital mais próximo.

Em caso de sobredosagem ou ingestão acidental, consulte o Serviço de Informação Toxicológica, telefone 91 562 04 20.

Não existe um antídoto conhecido para a sobredosificação por paclitaxel. Cabe esperar que as primeiras

complicações derivadas da sobredosificação estejam relacionadas com a supressão da atividade

da medula óssea, assim como alterações dos nervos periféricos e inflamação das mucosas.

Se esquecer de usar Paclitaxel Hospira

Se se esquecer de administrar uma dose, não se administrará uma dose dupla para compensar a esquecida. Siga sempre as recomendações do seu médico.

Se interromper o tratamento com Paclitaxel Hospira

O seu médico decidirá quando interromper o tratamento com paclitaxel.

Se tiver alguma outra dúvida sobre o uso deste produto, pergunte ao seu médico ou farmacêutico.

4. Posíveis efeitos adversos

Como todos os medicamentos, este medicamento pode produzir efeitos adversos, embora nem todas as pessoas os sofram.

Se si experimentar algum dos seguintes efeitos adversos, informe o seu médico imediatamente, pois podem ser graves, necessitando de atenção médica urgente ou hospitalização.

Muito frequentes (que podem afetar mais de 1 de cada 10 pessoas):

• Infecção - por lo geral do trato urinário ou do trato respiratório superior. Isto pode estar associado ao recuento baixo de células do sangue que resulta de receber paclitaxel. Isto às vezes pode ser fatal
• Supressão da medula óssea, o que pode conduzir à diminuição dos recuentos de células sanguíneas e pode dar origem a infecções, anemia, fraqueza, hematomas e sangramento
• Reações alérgicas leves, incluindo rubor e erupções na pele
• Formigamento e picadas nas mãos e pés (neuropatia periférica)*
• Pressão arterial baixa que pode fazer com que se sinta tonto, especialmente ao levantar-se
• Náuseas e vómitos
• Diarreia leve
• Perda de cabelo
• Fraqueza muscular ou das articulações, dor, dor ou perda de sensibilidade nas extremidades. Estes por lo geral se reduzem ou desaparecem vários meses após suspender o tratamento com paclitaxel
• Dor na boca ou na língua
• Perda de cabelo (a maioria dos casos de perda de cabelo ocorreu menos de um mês após o início do paclitaxel. Quando ocorre, é uma perda de cabelo acentuada (superior a 50%) na maioria dos pacientes)

Frequentes:podem afetar até 1 de cada 10 pessoas

• Batimento lento do coração
• Mudanças leves temporárias nas unhas e na pele
• Reações no local da injeção, tais como inchaço local, dor, rubor, endurecimento dos tecidos, morte dos tecidos da pele, extravasação (fuga do medicamento para fora da veia) resultando em celulite (inflamação dolorosa e rubor)
• Mudanças na função do fígado, aumento das enzimas hepáticas (mostram-se nos exames de sangue)

Pouco frequentes:podem afetar até 1 de cada 100 pessoas

• Reações alérgicas graves que causam baixa ou alta pressão sanguínea, dor no peito, dificuldade para respirar, batimento rápido do coração (pulso), dor no abdômen ou nas extremidades, suor, coceira e/ou dor nas costas. Isto pode ser fatal
• Dores graves no peito que possam irradiar para a mandíbula ou o braço, suor, dificuldade para respirar e náuseas (ataque cardíaco)
• Dor no centro do peito que pode ser causada por uma doença cardíaca
• Dor ou fraqueza nos músculos do coração (degeneração do músculo cardíaco)
• Alterações do batimento cardíaco
• Desmaio
• Pressão arterial alta (pode dar dores de cabeça)
• Coágulos de sangue nas veias (trombose) e inflamação das veias associadas à formação de coágulos sanguíneos (tromboflebite) - isto pode apresentar-se como dor e/ou inchaço nos braços ou pernas ou inflamação da veia
• Cor amarelo na parte branca dos olhos e na pele
• Infecções graves, como sepsis (envenenamento do sangue) com um estado de choque
• Calafrios

Raros: podem afetar até 1 de cada 1.000 pessoas

• Pneumonia
• Infecção generalizada (sepsis)
• Inflamação da membrana (peritônio) que rodeia o estômago e intestinos, cujos sintomas são dor abdominal, prisão de ventre, vômitos e febre
• Febre
• Febre devido a uma descida do número de neutrófilos (neutropenia febril)
• Reação alérgica grave (reação anafiláctica): pode experimentar uma erupção cutânea com coceira repentina (urticária), inchaço das mãos, pés, tornozelos, face, lábios, boca ou garganta (que pode causar dificuldade para engolir ou respirar), e pode dar sensação de desmaio
• Desidratação

• Efeito sobre os nervos que controlam os músculos, o que resulta em fraqueza muscular nos braços e pernas (neuropatia motora)

• Problemas cardíacos que podem causar falta de ar ou inflamação dos tornozelos. Dificuldade para respirar, tosse, tosse com sangue ou dor no peito ou no ombro. Alguns desses efeitos podem não ocorrer imediatamente (fibrose pulmonar)
• Dor abdominal causada pela inflamação no intestino, obstrução intestinal ou perfuração da parede do intestino
• Inflamação do cólon por obstrução ou constrição dos vasos sanguíneos (colite isquêmica)
• Coceira, erupções na pele, rubor
• Acumulação de fluidos em todo o corpo (edema)
• Perda de energia
• Inflamação do pâncreas (pancreatite)
• Inflamação (edema)
• Mal-estar
• Elevação da creatinina no sangue

Muito raros que: podem afetaraté 1 de cada 10.000 pessoas

• Diarreia grave com sangue nas fezes (colite pseudomembranosa)
• Leucemia aguda (câncer do sangue) ou condição relacionada (síndrome mielodisplásico)
• Reação alérgica potencialmente mortal (choque anafilático)
• Perda do apetite
• Confusão
• Fraqueza muscular, cãibras, dor abdominal ou intestinal severo (íleo paralítico) ou tonturas ao levantar-se (hipotensão ortostática) que podem ser causados por uma doença do sistema nervoso
• Convulsões ("ataques")
• Efeito no cérebro (encefalopatia)
• Problemas de equilíbrio
• Tontura
• Dor de cabeça
• Alterações visuais
• Perda de audição
• Zumbido nos ouvidos
• Vértigos
• Aumento da frequência dos batimentos do coração
• Diarreia persistente
• Choque
• Tosse
• Dor abdominal que pode ser causada pela acumulação de líquido no abdômen (ascite), a inflamação no intestino ou coágulo de sangue nos vasos sanguíneos do intestino
• Prisão de ventre
• Ardor de estômago, náuseas e/ou vômitos que podem ser causados pela inflamação da garganta (esofagite)
• Dano ao fígado que pode ser grave (necrose hepática). Isto pode ter um efeito sobre a função cerebral (encefalopatia hepática). Isto às vezes pode ser fatal
• Erupção generalizada com bolhas e descamação da pele, particularmente ao redor da boca, nariz, olhos e genitais (síndrome de Stevens-Johnson), causando uma descamação generalizada da pele (mais de 30% da superfície corporal) (necrose epidérmica)
• Rápida formação de uma erupção seguida pela aparência de lesões na pele nas plantas dos pés e nas palmas das mãos e úlceras na boca (eritema multiforme).
• Descamação grave da pele (dermatite exfoliativa)
• Urticária
• Perda das unhas dos dedos (recomenda-se usar proteção nas mãos e nos pés quando se expõe ao sol)

Frequência não conhecida(não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

• Dificuldade para respirar (broncoespasmo)
• Uma condição chamada síndrome de lise tumoral que pode causar níveis altos de sódio ou de potássio ou níveis baixos de cálcio no sangue
• Inchaço da parte posterior do olho (edema macular)
• Alterações visuais como ver flashes de luz (fotopsia) ou flutuadores
• Inflamação das veias
• Doenças do tecido conjuntivo (esclerodermia)
• Um distúrbio autoimune que pode afetar a pele, as articulações, os rins, o cérebro e outros órgãos (lúpus eritematoso sistêmico)
• Foi notificado coagulação intravascular disseminada ou "CID". Trata-se de uma condição grave que provoca a aparência excessiva de sangramentos, coágulos de sangue ou ambos
• Foi informado de casos de assobios ao respirar (sibilâncias) mas a frequência é desconhecida
• Vermelhidão e inchaço das palmas das mãos e das plantas dos pés que podem provocar a descamação da pele (síndrome de eritrodisestesia palmoplantar)

*Pode persistir durante mais de 6 meses após a interrupção do tratamento com paclitaxel

Comunicação de efeitos adversos

Se experimentar algum tipo de efeito adverso, consulte o seu médico ou farmacêutico, mesmo que se trate de possíveis efeitos adversos que não aparecem neste resumo das características do produto. Também pode comunicá-los diretamente através do Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es. Mediante a comunicação de efeitos adversos, você pode contribuir para proporcionar mais informações sobre a segurança deste medicamento.

5. Conservação de Paclitaxel Hospira

Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.

Não utilize este medicamento após a data de validade que aparece na etiqueta e na caixa após CAD. A data de validade é o último dia do mês que se indica.

Não conserve a temperaturas superiores a 25ºC. Conserve no envase original para protegê-lo da luz.

Não use se detectar uma solução turva ou um precipitado insolúvel.

Os medicamentos não devem ser jogados nos deságues nem na lixeira. Pergunte ao seu farmacêutico como se livrar dos envases e dos medicamentos que não precisa. Dessa forma, ajudará a proteger o meio ambiente.

6. Conteúdo do envase e informação adicional

Composição de Paclitaxel Hospira

O princípio ativo é paclitaxel. Cada ml de concentrado contém 6 mg de paclitaxel.

Os demais componentes são óleo de rícino polioxietilenado (ricinoleato de macroglicerol), etanol anidro e ácido cítrico anidro.

Aspecto do produto e conteúdo do envase

Paclitaxel Hospira é uma solução clara, incolor ou ligeiramente amarelada.

Este medicamento é um concentrado para solução (concentrado estéril). Isso significa que a solução concentrada no frasco deve ser diluída antes de seu uso. Uma vez diluída, é administrada em forma de injeção lenta em uma veia.

Paclitaxel Hospira é apresentado em frascos de vidro Tipo I: 30 mg/5 ml ou 100 mg/16,7 ml ou 150 mg/25 ml ou 300 mg/50 ml. Cada envase contém 1 frasco.

Pode ser que apenas alguns tamanhos de envases sejam comercializados.

Titular da autorização de comercialização e responsável pela fabricação

Titular da autorização de comercialização

HOSPIRA INVICTA, S.A.

Avda. de Europa 20-B

Parque Empresarial La Moraleja

28108 Alcobendas (Madrid)

Espanha

Responsável pela fabricação

Pfizer Service Company BV

Hoge Wei 10,

Zaventem 1930,

Bélgica

Pode solicitar mais informações sobre este medicamento dirigindo-se ao representante local do titular da autorização de comercialização:

Pfizer, S.L.

Avda. de Europa, 20-B

Parque Empresarial La Moraleja

28108, Alcobendas (Madrid)

Espanha

Data da última revisão deste prospecto: abril 2021

A informação detalhada e atualizada sobre este medicamento está disponível na página Web da Agência Espanhola de Medicamentos e Produtos Sanitários (AEMPS) http://www.aemps.gob.es

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Esta informação está destinada unicamente a profissionais do setor sanitário

Além da informação recolhida no apartado 3, é fornecida aqui informação prática sobre a preparação/manejo do medicamento.

Instruções de uso, manipulação e eliminação

Manipulação:Como acontece com todos os fármacos citostáticos, paclitaxel deve ser manipulado com precaução. As diluições devem ser realizadas em condições de assepsia por pessoal experiente e em uma área específica. Devem usar luvas de proteção. Devem ser tomadas precauções para evitar todo contato com a pele e mucosas. As mulheres grávidas devem evitar o contato com citostáticos.

Em caso de contato com a pele, a área afetada deve ser lavada com água e sabão. Após a exposição tópica, foram descritos formigamento, sensação de queimadura e vermelhidão. Em caso de contato com as mucosas, estas devem ser lavadas a fundo com abundante água. Foram descritos, após a inalação, dispnéia, dor torácica, queimadura na garganta e náuseas.

Se os frascos fechados forem refrigerados, pode se formar um precipitado que se redisolve agitando-se ligeiramente quando se atinge a temperatura ambiente. Isso não afeta a qualidade do produto. Se a solução permanecer turva ou se restar um precipitado insolúvel, o frasco deve ser descartado.

Não devem ser utilizados os dispositivos “Chemo-Dispensing Pin” ou similares, pois podem provocar o colapso do elastômero, o que produziria perda da integridade da esterilidade.

Preparação para a administração IV: Antes de proceder à perfusão, Paclitaxel Hospira deve ser diluído até uma concentração final de 0,3 a 1,2 mg/ml utilizando técnicas assépticas. A diluição deve ser realizada empregando:

• solução de cloreto de sódio a 0,9% (9 mg/ml),
• solução de dextrose a 5% (50 mg/ml)
• uma mistura de dextrose 5% (50 mg/ml) e solução de cloreto sódico a 0,9% (9 mg/ml)
• solução de Ringer para injeção com dextrose 5% (50 mg/ml)

Uma vez diluído, a solução preparada é para uso único.

Para a conservação das soluções preparadas para a perfusão:

Após a abertura do frasco, antes da diluição:

Depois de múltiplas inserções e retiradas das agulhas, demonstrou-se a estabilidade física e química das soluções preparadas para perfusão durante 28 dias a 25ºC, protegidas da luz.

Do ponto de vista microbiológico, uma vez aberto o envase, o concentrado para solução para perfusão se mantém estável até um máximo de 28 dias a temperaturas inferiores a 25ºC. Será responsabilidade do usuário o armazenamento sob outras condições.

Após a diluição:

Demonstrou-se a estabilidade química e física das soluções preparadas para perfusão durante 72 horas a 25ºC, conservada em condições normais de luz. A solução diluída não deve ser congelada.

Do ponto de vista microbiológico, a solução diluída deve ser empregada imediatamente. Se não for assim, as condições de conservação e uso antes de seu emprego serão responsabilidade do usuário e não devem exceder 24 horas a 2 a 8ºC, a menos que a reconstituição/diluição tenha sido efetuada em condições assépticas controladas e validadas.

A solução de perfusão, uma vez preparada, deve ser inspecionada visualmente em relação a partículas e coloração.

Após a preparação, essas soluções podem apresentar um ligeiro aspecto turvo que se atribui ao excipiente do preparado e que não se elimina por filtragem. Paclitaxel deve ser administrado com um aparelho de perfusão adequado provido de uma membrana microporosa filtrante, com poros ≤ 0,22 μm. Não foram observadas perdas de potência relevantes após a liberação simulada da solução através de equipamentos para perfusão IV providos de filtro em série.

Foram comunicados casos isolados de precipitação durante as perfusões de paclitaxel, geralmente hacia o final do período de perfusão de 24 horas. Embora não tenha sido estabelecida a causa dessa precipitação, provavelmente está ligada à sobressaturação da solução diluída. Para reduzir o risco de precipitação, paclitaxel deve ser administrado o mais breve possível uma vez realizada a diluição, e devem ser evitadas a excessiva agitação, vibração ou sacudidas. Os equipamentos para perfusão devem ser lavados profusamente antes de serem utilizados. Durante a perfusão, deve-se examinar com regularidade o aspecto da solução e, em caso de observar-se precipitação, a perfusão deve ser interrompida.

Para minimizar a exposição do paciente ao DEHP que pode ser formado por lixiviação do plástico PVC presente em bolsas, equipamentos de perfusão ou demais instrumentos médicos, as soluções diluídas de paclitaxel devem ser conservadas em envases não-PVC (vidro, polipropileno), ou bolsas plásticas (polipropileno, poliolefina) e administradas com um equipamento de polietileno. A utilização dos modelos de filtros que têm incorporado um tubo curto de saída/entrada de plástico PVC (ex: IVEX-2®), não tem maior importância porque a quantidade de DEHP que possa ser liberada não é significativa.

Eliminação: Todos os elementos utilizados na preparação e administração, e os que puderam ter estado em contato com paclitaxel, devem cumprir as disposições locais referentes ao manejo dos produtos citotóxicos.