Telmisartan/hidrochlorothiazide Krka

CARACTERÍSTICAS DO PRODUTO FARMACÊUTICO

1. NOME DO PRODUTO FARMACÊUTICO

Telmisartano/Hidroclorotiazida Krka, 40 mg + 12,5 mg, comprimidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém 40 mg de telmisartano (telmisartano) e 12,5 mg de hidroclorotiazida (hidroclorotiazida).
Excipientes com efeito conhecido: lactose monoidratada e sorbitol.
Cada comprimido contém 57 mg de lactose (na forma de lactose monoidratada) e 147,04 mg de sorbitol.
Lista completa de excipientes, ver ponto 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido.
Brancos a quase brancos ou rosados a um lado e marmoreados rosados ao outro lado, comprimidos bicamadas, convexos em ambos os lados, ovais com dimensões de 15 mm x 7 mm.

4. DADOS CLÍNICOS DETALHADOS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento da hipertensão arterial essencial.
O produto combinado Telmisartano/Hidroclorotiazida Krka (contendo telmisartano 40 mg e hidroclorotiazida 12,5 mg) é indicado para uso em adultos em quem a pressão arterial não é controlada de forma suficiente com telmisartano isolado.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia
Telmisartano/Hidroclorotiazida Krka deve ser usado em pacientes em quem a hipertensão não é controlada suficientemente com telmisartano isolado. Recomenda-se o ajuste individual da dose de cada um dos componentes do produto antes da administração da dose fixa do produto combinado.
Se clinicamente apropriado, pode ser considerada a mudança direta de monoterapia para terapia combinada.

• Telmisartano/Hidroclorotiazida Krka 40 mg + 12,5 mg pode ser administrado uma vez ao dia a pacientes em quem a pressão arterial não é controlada adequadamente após a administração de telmisartano 40 mg.
• Telmisartano/Hidroclorotiazida Krka 80 mg + 12,5 mg pode ser administrado uma vez ao dia a pacientes em quem a pressão arterial não é controlada adequadamente após a administração de telmisartano 80 mg.

Distúrbios da função renal
Recomenda-se o monitoramento periódico da função renal (ver ponto 4.4).
Distúrbios da função hepática
Em pacientes com distúrbios hepáticos leves e moderados, não deve ser excedida a dose de 40 mg + 12,5 mg de Telmisartano/Hidroclorotiazida Krka por dia.
Telmisartano/Hidroclorotiazida Krka não é recomendado para uso em pacientes com distúrbio hepático grave. Em pacientes com distúrbios hepáticos, as tiazidas devem ser usadas com cautela (ver ponto 4.4).
Pacientes idosos
Não há necessidade de ajuste da dose.
Crianças e adolescentes
Não foi estabelecida a segurança e eficácia do produto Telmisartano/Hidroclorotiazida Krka em crianças e adolescentes com menos de 18 anos. Não há dados disponíveis.
Modo de administração
O produto Telmisartano/Hidroclorotiazida Krka deve ser administrado por via oral, uma vez ao dia, com líquido. O produto pode ser administrado independentemente das refeições.

4.3 Contraindicações

• Hipersensibilidade a qualquer substância ativa ou a qualquer excipiente listado no ponto 6.1.
• Hipersensibilidade a outros derivados sulfonamídicos (a hidroclorotiazida é um derivado sulfonamídico).
• Segundo e terceiro trimestre de gravidez (ver pontos 4.4 e 4.6).
• Estase biliar e obstrução das vias biliares.
• Insuficiência hepática grave.
• Insuficiência renal grave (depuração de creatinina <30 ml min).< li>
• Hipocalemia refratária, hipercalcemia.

A administração concomitante do produto Telmisartano/Hidroclorotiazida Krka com produtos contendo aliscireno é contraindicada em pacientes com diabetes ou distúrbio da função renal (taxa de filtração glomerular, TFG <60 ml min 1,73 m) (ver pontos 4.5 e 5.1).< p>

4.4 Advertências e precauções especiais de uso

Gravidez
Não deve ser iniciado o tratamento com antagonistas do receptor de angiotensina II em mulheres grávidas. A menos que a continuação do tratamento com um antagonista do receptor de angiotensina II seja necessária, em mulheres que planejam engravidar, devem ser usados medicamentos anti-hipertensivos com um perfil de segurança estabelecido durante a gravidez. Após a confirmação da gravidez, o tratamento com antagonistas do receptor de angiotensina II deve ser interrompido e, se necessário, iniciado outro tratamento (ver pontos 4.3 e 4.6).

• 4.3 e 4.6).

Distúrbios da função hepática
Como o telmisartano é eliminado pela bile, o Telmisartano/Hidroclorotiazida Krka não deve ser usado em pacientes com estase biliar, obstrução das vias biliares ou insuficiência hepática grave (ver ponto 4.3). Em pacientes com insuficiência hepática grave, pode ser esperado um clearance hepático reduzido do telmisartano.
Além disso, deve ser exercida cautela ao administrar o produto Telmisartano/Hidroclorotiazida Krka a pacientes com distúrbio da função hepática ou doença hepática progressiva, pois pequenas alterações no equilíbrio hidroeletrolítico podem precipitar a encefalopatia hepática. Não há dados clínicos disponíveis sobre o uso de telmisartano em pacientes com distúrbio da função hepática.
Hipertensão renovascular
Foi observado um aumento do risco de hipotensão arterial grave e insuficiência renal durante a administração de medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina-aldosterona a pacientes com estenose bilateral das artérias renais ou estenose da artéria renal de um único rim ativo.
Distúrbios da função renal e transplante de rim
O produto Telmisartano/Hidroclorotiazida Krka não deve ser usado em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina <30 ml min) (ver ponto 4.3). não há experiência com o uso do produto telmisartano hidroclorotiazida krka em pacientes que recentemente sofreram transplante de rim. existem experiências limitadas distúrbios da função renal leves e moderados, portanto, é recomendado monitoramento dos níveis potássio, creatinina ácido úrico no sangue. renal, pode ocorrer azotemia associada ao diurético tiazídico.
Redução do volume de sangue circulante
A hipotensão arterial sintomática, especialmente após a primeira dose, pode ocorrer em pacientes com volume de sangue circulante reduzido e (ou) nível de sódio reduzido devido ao tratamento diurético intensivo e (ou) restrição de sal, diarreia ou vômitos.
Estes distúrbios devem ser corrigidos antes da administração do produto Telmisartano/Hidroclorotiazida Krka.
Bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAA) (inglês: Renin-Angiotensin-Aldosterone-system, RAAS)
Existem evidências de que a administração concomitante de inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) (inglês: Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistas do receptor de angiotensina II (inglês: Angiotensin Receptor Blockers, ARB) ou aliscireno aumenta o risco de hipotensão, hipercalemia e distúrbios da função renal (incluindo insuficiência renal aguda). Portanto, não é recomendado o bloqueio duplo do sistema RAA por meio da administração concomitante de inibidores da ECA, antagonistas do receptor de angiotensina II ou aliscireno (ver pontos 4.5 e 5.1).
Se o bloqueio duplo do sistema RAA for absolutamente necessário, deve ser realizado sob supervisão de um especialista, e os parâmetros vitais do paciente, como a função renal, níveis de eletrólitos e pressão arterial, devem ser monitorados rigorosamente.
Em pacientes com nefropatia diabética, não deve ser usado concomitantemente inibidores da ECA e antagonistas do receptor de angiotensina II.
Outros estados relacionados à ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona
Em pacientes em quem a tensão vascular e a função renal dependem principalmente da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (por exemplo, pacientes com insuficiência cardíaca congestiva ou doenças renais, incluindo estenose da artéria renal), a administração de medicamentos que afetam este sistema foi associada a uma redução acentuada da pressão arterial, hiperazotemia, oligúria e, raramente, insuficiência renal aguda (ver ponto 4.8).
Hiperaldosteronismo primário
Pacientes com hiperaldosteronismo primário geralmente não respondem ao tratamento com medicamentos anti-hipertensivos que atuam por meio da inibição do sistema renina-angiotensina. Portanto, o uso do produto Telmisartano/Hidroclorotiazida Krka nestes casos não é recomendado.
Estenose da valva aórtica e mitral, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva
Da mesma forma que com outros medicamentos vasodilatadores, deve ser exercida cautela em pacientes com estenose da valva aórtica ou mitral, ou cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva.
Efeitos sobre o metabolismo e o sistema endócrino
O tratamento com tiazida pode perturbar a tolerância à glicose. Em pacientes diabéticos que tomam insulina ou medicamentos orais anti-diabéticos e telmisartano, pode ocorrer hipoglicemia. Portanto, em pacientes diabéticos, deve ser monitorado o nível de glicose; pode ser necessária a modificação da dose de insulina ou medicamentos orais anti-diabéticos. A diabetes mellitus latente pode se manifestar durante o tratamento com tiazida.
O tratamento com diuréticos pode causar um aumento nos níveis de colesterol e triglicérides, mas após a dose de 12,5 mg contida no produto Telmisartano/Hidroclorotiazida Krka, não foi observado qualquer efeito ou um efeito mínimo sobre os níveis de colesterol e triglicérides. Em alguns pacientes que tomam tiazida, pode ocorrer hiperuricemia ou gota.
Distúrbios do equilíbrio eletrolítico
Como em todos os pacientes que tomam diuréticos, o monitoramento periódico dos níveis de eletrólitos no sangue deve ser realizado em intervalos de tempo apropriados. As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, podem causar distúrbios do equilíbrio hidroeletrolítico (incluindo hipocalemia, hiponatremia e alcalose hipoclorêmica). Os sintomas de alerta para distúrbios do equilíbrio hidroeletrolítico incluem secura da mucosa oral, aumento da sede, astenia, letargia, sonolência, ansiedade, cãibras musculares, fadiga muscular, pressão arterial reduzida, oligúria, taquicardia e distúrbios gastrointestinais, como náuseas e vômitos (ver ponto 4.8).

• Hipocalemia Embora o uso de diuréticos tiazídicos possa levar à hipocalemia, a terapia concomitante com telmisartano pode reduzir a hipocalemia induzida por diuréticos. O risco de hipocalemia é maior em pacientes com cirrose hepática, em pacientes que apresentam diurese rápida ou em pacientes que tomam eletrólitos orais inadequados ou são tratados concomitantemente com corticosteroides ou hormônio adrenocorticótropo (ACTH) (ver ponto 4.5).
• Hipercalemia Por outro lado, devido à ação antagonista do telmisartano, um componente do produto Telmisartano/Hidroclorotiazida Krka, no receptor de angiotensina II (AT), pode ocorrer hipercalemia. Embora não tenham sido observados clinicamente casos significativos de hipercalemia associados ao uso do produto combinado de telmisartano e hidroclorotiazida, os fatores de risco associados à sua ocorrência incluem insuficiência renal e (ou) insuficiência cardíaca, bem como diabetes. Os diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou sais contendo potássio devem ser usados com cautela durante a terapia com o produto Telmisartano/Hidroclorotiazida Krka (ver ponto 4.5).
• Hiponatremia e alcalose hipoclorêmica Não há evidências de que o Telmisartano/Hidroclorotiazida Krka reduza ou previna a hiponatremia induzida por diuréticos. A deficiência de cloreto é geralmente moderada e não requer tratamento.
• Hipercalemia As tiazidas podem reduzir a excreção de cálcio na urina, o que pode causar um aumento transitório e leve nos níveis de cálcio no sangue, na ausência de outras alterações conhecidas no metabolismo do cálcio. A hipercalemia significativa pode ser um sinal de hiperparatireoidismo latente. As tiazidas devem ser interrompidas antes de realizar testes de função paratireoidea.
• Hipomagnesemia Foi demonstrado que as tiazidas aumentam a excreção de magnésio na urina, o que pode levar à hipomagnesemia (ver ponto 4.5).

Lactose monoidratada, sorbitol e sódio
O produto contém lactose monoidratada. Pacientes com intolerância à lactose congênita, deficiência de lactase total ou distúrbios de absorção de glicose-galactose não devem usar este medicamento.
Telmisartano/Hidroclorotiazida Krka 40 mg/12,5 mg contém 147,04 mg de sorbitol em cada comprimido, o que corresponde a 5 mg/kg/dia, se a massa corporal for de 29,8 kg. Deve ser considerado o efeito aditivo da administração concomitante de produtos que contenham sorbitol (ou frutose) e o consumo de sorbitol (ou frutose). O conteúdo de sorbitol em medicamentos orais pode afetar a biodisponibilidade de outros medicamentos orais usados concomitantemente.
Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por comprimido, ou seja, é "essencialmente livre de sódio".
Diferenças étnicas
Da mesma forma que com outros antagonistas do receptor de angiotensina II, o telmisartano é significativamente menos eficaz no tratamento da hipertensão em indivíduos da raça negra, provavelmente devido à frequência mais comum de níveis reduzidos de renina na população de pacientes da raça negra com hipertensão.
Outros
Da mesma forma que com outros medicamentos anti-hipertensivos, a redução excessiva da pressão arterial em pacientes com cardiopatia isquêmica ou doença cardíaca isquêmica pode causar infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral.
Informações gerais
Reações de hipersensibilidade ao hidroclorotiazida podem ocorrer em pacientes com alergia ou asma brônquica na história, mas tais episódios são mais prováveis em pacientes com história de alergia ou asma brônquica.
Existem relatos de exacerbação ou ativação do lúpus eritematoso sistêmico após a ingestão de diuréticos tiazídicos, incluindo o hidroclorotiazida.
Com o uso de diuréticos tiazídicos, foram relatados casos de reações de hipersensibilidade à luz (ver ponto 4.8). Em caso de ocorrência de reação de hipersensibilidade durante o tratamento, é recomendado interromper a administração do medicamento. Se a reinstituição do medicamento parecer necessária, é recomendado proteger a pele contra a luz solar ou radiação UVA.
Acúmulo excessivo de líquido entre a córnea e a esclera, miopia aguda e glaucoma agudo de ângulo fechado
Os sulfonamidas e os medicamentos que são derivados de sulfonamidas podem causar uma reação idiossincrática que leva ao acúmulo excessivo de líquido entre a córnea e a esclera, com redução do campo de visão, miopia aguda e glaucoma agudo de ângulo fechado. Os sintomas incluem redução súbita da acuidade visual ou dor nos olhos, que geralmente ocorrem dentro de algumas horas ou semanas após o início do tratamento com o medicamento.
A glaucoma aguda de ângulo fechado não tratada pode levar à perda permanente da visão. O tratamento inicial consiste na interrupção imediata do medicamento. Se não for possível controlar a pressão intraocular, deve ser considerada a intervenção cirúrgica ou terapêutica o mais rápido possível. Os fatores de risco para o desenvolvimento da glaucoma aguda de ângulo fechado podem incluir hipersensibilidade às sulfonamidas ou penicilina na história.
Tumores malignos de pele não melanoma
Em dois estudos epidemiológicos que utilizaram dados do registro nacional de câncer da Dinamarca, foi observado um aumento do risco de tumores malignos de pele não melanoma (câncer de pele não melanoma) [câncer de pele basocelular (BCC, inglês: basal cell carcinoma) e câncer de pele espinocelular (SCC, inglês: squamous cell carcinoma)] em condições de exposição crescente ao hidroclorotiazida (HCTZ). O mecanismo de desenvolvimento do câncer de pele não melanoma pode envolver as propriedades fotossensibilizantes do HCTZ.
Os pacientes que tomam HCTZ devem ser informados sobre o risco de câncer de pele não melanoma e aconselhados a realizar exames regulares para detectar novas lesões na pele e entrar em contato com o médico imediatamente se detectarem qualquer lesão suspeita. Os pacientes devem ser aconselhados a tomar medidas preventivas para minimizar o risco de desenvolver câncer de pele, como limitar a exposição à luz solar e radiação UV, e, se necessário, usar proteção adequada. Lesões cutâneas suspeitas devem ser examinadas imediatamente, com possibilidade de biópsia e avaliação histológica. Em indivíduos que já tiveram câncer de pele não melanoma no passado, pode ser necessário reavaliar o uso do HCTZ (ver também ponto 4.8).
Toxidade respiratória aguda
Após a ingestão de hidroclorotiazida, foram relatados casos muito raros de toxidade respiratória aguda, incluindo síndrome de dificuldade respiratória aguda (SDRA, inglês: acute respiratory distress syndrome). O edema pulmonar geralmente se desenvolve dentro de alguns minutos a algumas horas após a ingestão de hidroclorotiazida. Os sintomas iniciais incluem falta de ar, febre, função pulmonar reduzida e hipotensão arterial. Se for suspeitada a ocorrência de SDRA, o Telmisartano/Hidroclorotiazida Krka deve ser interrompido e o tratamento apropriado deve ser instituído. O hidroclorotiazida não deve ser administrado a pacientes que já apresentaram SDRA após a ingestão de hidroclorotiazida.

4.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação

Li
Foi observado um aumento transitório nos níveis de lítio no sangue e um aumento na sua toxicidade em pacientes que tomam inibidores da enzima conversora de angiotensina. Raramente, foram relatados casos semelhantes durante o uso de lítio com antagonistas do receptor de angiotensina II (incluindo o produto combinado de telmisartano e hidroclorotiazida). Não é recomendado o uso concomitante de lítio e o produto Telmisartano/Hidroclorotiazida Krka (ver ponto 4.4). Se a administração concomitante desses medicamentos for necessária, é recomendado monitorar os níveis de lítio no sangue.
Medicamentos que podem causar perda de potássio e hipocalemia (por exemplo, outros diuréticos kaliuréticos, laxantes, corticosteroides, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, sal de penicilina G sódica, ácido salicílico e seus derivados): se houver necessidade de usar essas substâncias concomitantemente com o produto que contém hidroclorotiazida e telmisartano, é recomendado monitorar os níveis de potássio no sangue. Eles podem aumentar o efeito da hidroclorotiazida nos níveis de potássio no sangue (ver ponto 4.4).
Medicamentos que podem causar aumento nos níveis de potássio ou induzir hipercalemia (por exemplo, inibidores da ECA, diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, sais contendo potássio, ciclosporina ou outros medicamentos como o sal sódico de heparina): se houver necessidade de usar essas substâncias concomitantemente com o produto que contém hidroclorotiazida e telmisartano, é recomendado monitorar os níveis de potássio no sangue. Como sugere a experiência com o uso de outros medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina, a administração concomitante desses medicamentos pode levar a um aumento nos níveis de potássio no sangue e, portanto, não é recomendada (ver ponto 4.4).
Medicamentos cuja ação é afetada por distúrbios nos níveis de potássio no sangue
É recomendado monitorar periodicamente os níveis de potássio no sangue e o eletrocardiograma durante o uso do produto Telmisartano/Hidroclorotiazida Krka concomitantemente com: medicamentos cuja ação é afetada por alterações nos níveis de potássio (por exemplo, glicosídeos cardíacos, medicamentos antiarrítmicos); medicamentos que podem induzir "torsades de pointes" (incluindo alguns medicamentos antiarrítmicos), para os quais a hipocalemia é um fator de risco, como:

• Medicamentos antiarrítmicos da classe Ia (por exemplo, quinidina, hidroquinidina, dizopiramida);
• Medicamentos antiarrítmicos da classe III (por exemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida);
• Alguns medicamentos antipsicóticos: (por exemplo, tiordazina, clorpromazina, lebomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozyda, haloperidol, droperidol);
• Outros medicamentos: (por exemplo, bepridil, ciazapril, difemanil, eritromicina iv, halofantrina, mizolastina, pentamidina, esparfloxacina, terfenadina, vincamina iv.).

Glicosídeos cardíacos
A hipocalemia induzida por tiazidas pode favorecer a ocorrência de arritmias induzidas por glicosídeos cardíacos (ver ponto 4.4).
Digoxina
Foi observado um aumento na média do nível máximo de digoxina no sangue (49%) e no nível mínimo (20%) quando o telmisartano foi administrado concomitantemente com a digoxina. Durante o início, ajuste da dose e interrupção do tratamento com telmisartano, é recomendado monitorar os níveis de digoxina no sangue para manter dentro do intervalo terapêutico.
Outros medicamentos anti-hipertensivos
O telmisartano pode aumentar o efeito hipotensivo de outros medicamentos anti-hipertensivos.
Dados de um estudo clínico demonstraram que a administração concomitante de telmisartano e ramipril resultou em um aumento de 2,5 vezes na área sob a curva (AUC) e no pico (C) do ramipril e do ramiprilato. O significado clínico dessa observação é desconhecido.
Aminas pressoras (por exemplo, noradrenalina)Agentes bloqueadores neuromusculares não despolarizantes (por exemplo, tubocuraria)
O efeito dos agentes bloqueadores neuromusculares não despolarizantes pode ser aumentado pela hidroclorotiazida.
Medicamentos usados no tratamento da gota (por exemplo, probenecida, sulfinpirazona e alopurinol)
Pode ser necessário ajustar a dose de medicamentos que aumentam a excreção de ácido úrico na urina, pois a hidroclorotiazida pode aumentar os níveis de ácido úrico no sangue. Pode ser necessário aumentar a dose de probenecida ou sulfinpirazona. A administração concomitante de tiazida pode aumentar a frequência de reações de hipersensibilidade ao alopurinol.
Sais de cálcio
Os diuréticos tiazídicos podem aumentar os níveis de cálcio no sangue devido à redução da sua excreção. Se for necessário usar suplementos de cálcio ou medicamentos que contenham cálcio (por exemplo, tratamento com vitamina D), é recomendado monitorar os níveis de cálcio no sangue e ajustar a dose de cálcio conforme necessário.
Beta-bloqueadores e diazóxido
As tiazidas podem aumentar o efeito hiperglicêmico dos beta-bloqueadores e do diazóxido.
Medicamentos anticolinérgicos (por exemplo, atropina, biperrideno) podem aumentar a biodisponibilidade dos diuréticos tiazídicos por meio da redução da peristalse intestinal e do tempo de esvaziamento gástrico.
Amantadina
As tiazidas aumentam o risco de efeitos colaterais induzidos pela amantadina.
Medicamentos citotóxicos: (por exemplo, ciclofosfamida, metotrexato)
As tiazidas podem reduzir a excreção renal de medicamentos citotóxicos e aumentar seu efeito inibitório sobre a medula óssea.
É provável que, devido às propriedades farmacológicas, os seguintes medicamentos possam aumentar o efeito hipotensivo de todos os medicamentos anti-hipertensivos, incluindo o telmisartano: baclofeno, amifostina.
Além disso, a hipotensão ortostática pode ser agravada pelo álcool, barbitúricos, opioides analgésicos ou medicamentos antidepressivos.

4.6 Efeitos sobre a fertilidade, gravidez e amamentação

Gravidez
Não é recomendado o uso de antagonistas do receptor de angiotensina II no primeiro trimestre de gravidez (ver ponto 4.4). O uso de antagonistas do receptor de angiotensina II é contraindicado no segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver pontos 4.3 e 4.4).
Não há dados suficientes sobre o uso do produto Telmisartano/Hidroclorotiazida Krka em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram efeitos tóxicos sobre a reprodução (ver ponto 5.3).
Dados epidemiológicos sobre o risco de efeitos teratogênicos em caso de exposição a inibidores da ECA no primeiro trimestre de gravidez não são conclusivos; no entanto, não pode ser excluída uma pequena aumento do risco. Embora não haja dados de estudos epidemiológicos controlados sobre o risco associado aos antagonistas do receptor de angiotensina II, esses medicamentos podem apresentar riscos semelhantes. A menos que a continuação do tratamento com um antagonista do receptor de angiotensina II seja necessária, em mulheres que planejam engravidar, devem ser usados medicamentos anti-hipertensivos com um perfil de segurança estabelecido durante a gravidez. Após a confirmação da gravidez, o tratamento com antagonistas do receptor de angiotensina II deve ser interrompido e, se necessário, iniciado outro tratamento.
A exposição a antagonistas do receptor de angiotensina II no segundo e terceiro trimestres de gravidez causa efeitos tóxicos no feto (deterioração da função renal, oligoidrâmnio, atraso na ossificação do crânio) e no recém-nascido (insuficiência renal, hipotensão arterial, hipercalemia) (ver ponto 5.3).
Se a exposição a antagonistas do receptor de angiotensina II ocorrer a partir do segundo trimestre de gravidez, é recomendado realizar um exame ultrassonográfico dos rins e do crânio do feto.
Os recém-nascidos cujas mães tomaram antagonistas do receptor de angiotensina II devem ser monitorados de perto devido ao risco de hipotensão arterial (ver pontos 4.3 e 4.4).
A experiência com o uso de hidroclorotiazida durante a gravidez, especialmente no primeiro trimestre, é limitada. Estudos em animais são insuficientes. A hidroclorotiazida atravessa a placenta. Devido ao mecanismo farmacológico de ação da hidroclorotiazida, o uso deste medicamento no segundo e terceiro trimestres pode levar à redução da perfusão feto-placentária e causar distúrbios no feto e no recém-nascido, como icterícia, distúrbios do equilíbrio eletrolítico e trombocitopenia.
A hidroclorotiazida não deve ser usada em edema da gravidez, hipertensão da gravidez e pré-eclâmpsia devido ao risco de redução do volume de sangue circulante e hipóxia placentária, sem efeito benéfico sobre a evolução da doença.
A hidroclorotiazida não deve ser usada no tratamento da hipertensão arterial essencial em mulheres grávidas, a menos que seja absolutamente necessário e não haja alternativas de tratamento.
Amamentação
Devido à falta de informações sobre o uso do produto Telmisartano/Hidroclorotiazida Krka durante a amamentação, não é recomendado o seu uso durante este período. Durante a amamentação, especialmente em recém-nascidos e crianças prematuras, é recomendado o uso de outros medicamentos com um melhor perfil de segurança.
Pequenas quantidades de hidroclorotiazida são excretadas no leite materno. Doses altas de tiazidas que causem diurese intensa podem inibir a lactação. Não é recomendado o uso do produto Telmisartano/Hidroclorotiazida Krka durante a amamentação. Se o uso do produto Telmisartano/Hidroclorotiazida Krka for necessário durante a amamentação, é recomendado usar as doses mínimas possíveis do medicamento.
Fertilidade
Nos estudos pré-clínicos, não foi observado efeito do telmisartano e da hidroclorotiazida sobre a fertilidade em mulheres e homens.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir veículos e operar máquinas

O produto Telmisartano/Hidroclorotiazida Krka 40 mg + 12,5 mg pode afetar a capacidade de conduzir veículos e operar máquinas. Durante o uso do produto Telmisartano/Hidroclorotiazida Krka 40 mg + 12,5 mg, podem ocorrer tonturas e sonolência.

4.8 Efeitos colaterais

Resumo do perfil de segurança
O efeito colateral mais frequentemente relatado é tontura. Em casos raros (≥1/10 000 a <1>Em um estudo clínico controlado e randomizado com 1471 pacientes, 835 pacientes receberam telmisartano e hidroclorotiazida, e 636 receberam apenas telmisartano, a frequência total de efeitos colaterais durante o uso do produto combinado de telmisartano e hidroclorotiazida foi semelhante à frequência de efeitos colaterais durante o uso do telmisartano isolado. A frequência dependente da dose de efeitos colaterais não foi estabelecida, e não foi observada correlação com o sexo, idade ou raça dos pacientes.
Tabela de efeitos colaterais
Os efeitos colaterais observados em todos os estudos clínicos, que ocorreram com frequência maior (p ≤0,05) no caso da combinação de telmisartano e hidroclorotiazida do que no caso do placebo, são apresentados abaixo, de acordo com a classificação de sistemas de órgãos. Durante o uso do produto Telmisartano/Hidroclorotiazida Krka, podem ocorrer efeitos colaterais associados a cada um dos componentes administrados como medicamento único, que não foram observados nos estudos clínicos.
Os efeitos colaterais foram agrupados de acordo com a frequência de ocorrência, de acordo com as seguintes definições:
muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100 a <1>Em cada grupo de frequência, os efeitos colaterais são apresentados de acordo com a gravidade decrescente.
Infecções e infestações
Raros:
Pneumonia, faringite, sinusite
Distúrbios do sistema imunológico
Raros:
Exacerbação ou ativação do lúpus eritematoso sistêmico
Distúrbios do metabolismo e da nutrição
Pouco frequentes: Hipocalemia
Raros:
Aumento dos níveis de ácido úrico no sangue, hiponatremia
Distúrbios psiquiátricos
Pouco frequentes: Ansiedade
Raros:
Depressão
Distúrbios do sistema nervoso
Frequentes:
Tonturas
Pouco frequentes: Síncope, parestesia
Raros:
Insônia, distúrbios do sono
Distúrbios oculares
Raros:
Distúrbios da visão, visão turva
Distúrbios do ouvido e do labirinto
Pouco frequentes: Tonturas
Distúrbios cardíacos
Pouco frequentes: Taquicardia, arritmias
Distúrbios vasculares
Pouco frequentes: Hipotensão, hipotensão ortostática
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínicos
Pouco frequentes: Dispneia
Raros:
Síndrome de dificuldade respiratória aguda (incluindo pneumonia e edema pulmonar)
Distúrbios gastrointestinais
Pouco frequentes: Diarreia, secura da mucosa oral, flatulência
Raros:
Dor abdominal, constipação, dispepsia, vômitos, gastrite
Distúrbios hepáticos e biliares
Raros:
Função hepática anormal/distúrbios hepáticos
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Raros:
Angioedema (incluindo angioedema com resultado fatal), rubor, prurido, erupção cutânea, hiperidrose, urticária
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Pouco frequentes: Dor nas costas, cãibras musculares, mialgia
Raros:
Dor articular, cãibras musculares, dor nas extremidades
Distúrbios do sistema reprodutor e da mama
Pouco frequentes: Distúrbios da ereção
Distúrbios gerais e condições no local de administração
Pouco frequentes: Dor no peito
Raros:
Sintomas gripais, dor
Exames diagnósticos
Pouco frequentes: Aumento dos níveis de ácido úrico no sangue
Raros:
Aumento dos níveis de creatinina no sangue, aumento da atividade da fosfocreatinase no sangue, aumento da atividade das enzimas hepáticas
1: Com base na experiência pós-comercialização
2: Informações mais detalhadas estão no subponto "Descrição de efeitos colaterais selecionados"
Informações adicionais sobre os componentes individuais
Os efeitos colaterais mencionados acima, relacionados a cada um dos componentes, podem ser efeitos colaterais potenciais que ocorrem com o uso do produto combinado de telmisartano e hidroclorotiazida, mesmo que não tenham sido observados nos estudos clínicos.
Telmisartano:
Os efeitos colaterais ocorreram com frequência semelhante em pacientes tratados com telmisartano e placebo.
A frequência total de efeitos colaterais com o telmisartano (41,4%) em um estudo controlado com placebo foi geralmente semelhante à frequência de efeitos colaterais com o placebo (43,9%). A seguir, são apresentados os efeitos colaterais que foram relatados em todos os estudos clínicos com pacientes tratados com telmisartano devido à hipertensão ou pacientes com 50 anos ou mais com alto risco de complicações cardiovasculares.
Infecções e infestações
Pouco frequentes: Infecção do trato respiratório superior, infecção do trato urinário, incluindo cistite
Raros:
Septicemia, incluindo óbito
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Raros:
Reação anafilática, reações de hipersensibilidade
Distúrbios do metabolismo e da nutrição
Pouco frequentes: Hipercalemia
Raros:
Hipoglicemia (em pacientes diabéticos)
Distúrbios cardíacos
Pouco frequentes: Extrasístole
Distúrbios do sistema nervoso
Raros:
Sonolência
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínicos
Pouco frequentes: Tosse
Bardzo raros: Doença pulmonar intersticial
Distúrbios gastrointestinais
Raros:
Distúrbios gastrointestinais
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Raros:
Erupção cutânea, erupção cutânea tóxica, erupção cutânea medicamentosa
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Raros:
Artralgia, mialgia
Distúrbios renais e urinários
Pouco frequentes: Distúrbios da função renal (incluindo insuficiência renal aguda)
Distúrbios gerais e condições no local de administração
Pouco frequentes: Astenia
Exames diagnósticos
Raros:
Redução dos níveis de hemoglobina
3: Informações mais detalhadas estão no subponto "Descrição de efeitos colaterais selecionados".
Hidroclorotiazida:
A hidroclorotiazida pode causar ou agravar a redução do volume de sangue circulante, o que pode levar a distúrbios eletrolíticos (ver ponto 4.4).
Efeitos colaterais com frequência desconhecida de ocorrência associados ao uso do hidroclorotiazida isolado:
Infecções e infestações
Desconhecida:
Parotidite
Neoplasias benignas, malignas e de natureza desconhecida (incluindo cistos e pólipos)
Frequência desconhecida: Tumores malignos de pele não melanoma (câncer de pele basocelular e espinocelular)
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Desconhecida:
Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme
Distúrbios renais e urinários
Desconhecida:
Nefrite intersticial, distúrbio da função renal, glicosúria
Distúrbios gerais e condições no local de administração
Desconhecida:
Febre
Exames diagnósticos
Desconhecida:
Aumento dos níveis de triglicérides no sangue
Descrição de efeitos colaterais selecionados
Função hepática anormal/distúrbios hepáticos
A maioria dos casos de função hepática anormal/distúrbios hepáticos relatados no período pós-comercialização ocorreu em pacientes japoneses. Em japoneses, existe uma maior probabilidade de ocorrência desses efeitos colaterais.
Septicemia
No estudo PRoFESS, em pacientes que receberam telmisartano, foram relatados casos de septicemia.

4.9 Sobredosagem

Dados sobre a sobredosagem de telmisartano em humanos são limitados. Não foi estabelecido o grau em que o hidroclorotiazida pode ser removido por hemodiálise.
Sintomas
Os sintomas mais significativos de sobredosagem de telmisartano foram hipotensão e taquicardia; também foram relatados bradicardia, tontura, vômitos, aumento do nível de creatinina no sangue e insuficiência renal aguda. A sobredosagem de hidroclorotiazida pode estar associada a uma diminuição do nível de eletrólitos (hipocalemia, hipocloremia) e hipovolemia devido à diurese excessiva. Os sintomas mais comuns de sobredosagem são náuseas e sonolência. A hipocalemia pode causar cãibras musculares e (ou) taquicardia associada à administração concomitante de glicosídeos digitálicos ou certos medicamentos antiarrítmicos.
Tratamento
O telmisartano não é removido por hemodiálise. O paciente deve ser monitorado de perto, e deve ser instituído tratamento de suporte. A conduta depende do tempo decorrido desde a ingestão do medicamento e da gravidade dos sintomas. Recomenda-se induzir o vômito e (ou) lavar o estômago. O carvão ativado pode ser útil no tratamento da sobredosagem. Deve-se monitorar frequentemente os níveis de eletrólitos e creatinina no sangue. Se ocorrer hipotensão, o paciente deve ser colocado em decúbito dorsal, e deve ser administrado rapidamente soro e líquidos.

5. Propriedades Farmacológicas

5.1 Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: medicamentos que atuam no sistema renina-angiotensina: antagonistas da angiotensina II e diuréticos, código ATC: C09DA07.
Telmisartano/Hidroclorotiazida Krka é um produto composto que contém um antagonista do receptor da angiotensina II, telmisartano, e um diurético tiazídico, hidroclorotiazida. A combinação desses componentes tem um efeito aditivo na a pressão arterial, reduzindo a pressão arterial em um grau maior do que cada componente isolado. Telmisartano/Hidroclorotiazida Krka administrado uma vez ao dia produz um efeito redução eficaz e regular da pressão arterial em todas as doses terapêuticas.
Mecanismo de ação
O telmisartano é um antagonista seletivo do receptor da angiotensina II, atuando após administração oral. O telmisartano tem um alto grau de afinidade pelo receptor da angiotensina II, deslocando a angiotensina II dos sítios de ligação com o receptor, que é responsável pelos mecanismos de ação conhecidos da angiotensina II. O telmisartano não apresenta atividade agonista parcial em relação ao receptor da angiotensina II. A ligação do telmisartano ao receptor da angiotensina II é de longa duração.
O telmisartano se liga seletivamente ao receptor da angiotensina II. A ligação é de longa duração.
O telmisartano não apresenta afinidade por outros receptores, incluindo o receptor da angiotensina II e outros receptores menos conhecidos da angiotensina II. A função desses receptores não é conhecida, assim como o efeito de sua estimulação excessiva pela angiotensina II, que aumenta com a administração do telmisartano. O telmisartano reduz o nível de aldosterona no sangue. O telmisartano não inibe a atividade da renina no sangue e não bloqueia os canais iônicos. O telmisartano não inibe a enzima conversora da angiotensina (quinase II), enzima responsável também pela degradação da bradicinina. Portanto, não se espera um aumento nos efeitos colaterais associados à bradicinina. Em voluntários saudáveis, uma dose de 80 mg quase completamente inibe o aumento da pressão arterial induzida pela angiotensina II. Esse efeito inibitório persiste por 24 horas e ainda é mensurável após 48 horas.
A hidroclorotiazida é um diurético tiazídico. O mecanismo de ação da hidroclorotiazida não é completamente conhecido. Os tiazídicos afetam a reabsorção de eletrólitos nos túbulos renais, aumentando a excreção de sódio e cloreto em quantidades semelhantes. O efeito diurético da hidroclorotiazida causa uma redução do volume plasmático, um aumento da atividade da renina no sangue, um aumento da secreção de aldosterona, o que leva a um aumento da perda de potássio e bicarbonato com a urina e uma redução do nível de potássio no sangue. Acredita-se que a administração concomitante de telmisartano cause, por meio do bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona, uma retenção do potássio associada à ação diurética. No caso da hidroclorotiazida, a diurese começa após 2 horas e o efeito máximo é alcançado após cerca de 4 horas, e a duração do efeito é de 6-12 horas.
Eficácia clínica e segurança
Tratamento da hipertensão essencial
Após a administração da primeira dose de telmisartano, o efeito hipotensivo se manifesta gradualmente dentro de 3 horas. A redução máxima da pressão arterial é alcançada geralmente após 4 a 8 semanas após o início do tratamento e se mantém durante todo o período de tratamento. As medições ambulatoriais da pressão arterial demonstraram que o efeito hipotensivo se mantém em um nível constante durante 24 horas após a administração do medicamento, incluindo o período de 4 horas antes da próxima dose. Isso é confirmado pelos resultados dos estudos clínicos controlados com placebo, nos quais foram realizadas medições da redução máxima da pressão arterial e da redução da pressão arterial antes da próxima dose (parâmetro definido como "through to peak ratio" foi consistentemente superior a 80%, tanto para a dose de 40 mg quanto para a dose de 80 mg).
O telmisartano administrado a pacientes com hipertensão reduz a pressão arterial diastólica e sistólica, sem afetar a frequência cardíaca. A eficácia do telmisartano é comparável à de outros medicamentos anti-hipertensivos (como demonstrado nos estudos clínicos comparativos do telmisartano com amlodipina, atenolol, enalapril, hidroclorotiazida e lisinopril).
Na interrupção abrupta do tratamento com telmisartano, a pressão arterial retorna aos níveis basais antes do início do tratamento, gradualmente, dentro de alguns dias, sem um efeito de rebote (hipertensão de rebote). Nos estudos clínicos que compararam diretamente duas estratégias de tratamento anti-hipertensivo, a frequência de tosse seca após o telmisartano foi menor do que após os inibidores da enzima conversora da angiotensina.
Prevenção de doenças cardiovasculares
No estudo clínico ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), comparou-se o efeito do telmisartano, ramipril e da combinação de telmisartano e ramipril nos resultados cardiovasculares em 25.620 pacientes com 55 anos ou mais, com doença cardiovascular prévia, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório (AIT), doença arterial periférica ou diabetes tipo 2 com lesões orgânicas documentadas (por exemplo, retinopatia, hipertrofia ventricular esquerda, macro e microalbuminúria), o que representa uma população de pacientes com risco de eventos cardiovasculares.
Os pacientes foram randomizados para um dos três grupos: grupo recebendo telmisartano 80 mg (n = 8.542), grupo recebendo ramipril 10 mg (n = 8.576) ou grupo recebendo telmisartano 80 mg e ramipril 10 mg (n = 8.502). A mediana do período de follow-up foi de 4,5 anos.
Verificou-se que o telmisartano e o ramipril têm efeitos semelhantes na redução da frequência do desfecho primário composto (morte por causas cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou hospitalização por insuficiência cardíaca). O desfecho primário ocorreu com frequência semelhante nos grupos que receberam telmisartano (16,7%) e ramipril (16,5%). A razão de risco para o telmisartano em relação ao ramipril foi de 1,01 (IC 97,5%: 0,93-1,10), p (não inferioridade) = 0,0019, com uma margem de 1,13). A porcentagem de mortes por qualquer causa nos pacientes que receberam telmisartano e ramipril foi de 11,6% e 11,8%, respectivamente.
Verificou-se que o telmisartano e o ramipril têm eficácia semelhante no desfecho secundário (morte por causas cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral não fatal) [0,99 (IC 97,5%: 0,90-1,08), p (não inferioridade) = 0,0004], que foi o desfecho primário no estudo clínico HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), no qual se comparou o efeito do ramipril e do placebo.
No estudo clínico TRANSCEND, pacientes com intolerância aos inibidores da ECA, que atendiam aos critérios de inclusão do estudo ONTARGET, foram randomizados para receber telmisartano 80 mg (n = 2.954) ou placebo (n = 2.972), como tratamento adicional ao tratamento padrão. A mediana do período de follow-up foi de 4 anos e 8 meses. Não houve diferença estatisticamente significativa na frequência do desfecho primário composto (morte por causas cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou hospitalização por insuficiência cardíaca) [15,7% no grupo que recebeu telmisartano e 17,0% no grupo que recebeu placebo, com uma razão de risco de 0,92 (IC 95%: 0,81-1,05; p = 0,22)].
Em relação ao desfecho secundário composto (morte por causas cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral não fatal), verificou-se que o telmisartano tem benefícios em relação ao placebo [0,87 (IC 95%: 0,76-1,00; p = 0,048)]. Não houve diferença entre os grupos em relação à mortalidade por causas cardiovasculares (razão de risco 1,03; IC 95%: 0,85-1,24).
Os pacientes que receberam telmisartano relataram menos tosse e edema angioneurótico do que os pacientes que receberam ramipril, mas relataram mais hipotensão.
A combinação de telmisartano e ramipril não proporcionou benefícios adicionais em relação ao uso de ramipril ou telmisartano como monoterapia. No entanto, no grupo que recebeu a combinação de telmisartano e ramipril, a porcentagem de mortes por causas cardiovasculares e por qualquer causa foi maior. Além disso, no grupo que recebeu a combinação de telmisartano e ramipril, houve um aumento significativo na frequência de hipercalemia, insuficiência renal, hipotensão e síncope. Portanto, não se recomenda o uso concomitante de telmisartano e ramipril nessa população de pacientes.
No estudo clínico PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes), com pacientes com 50 anos ou mais que haviam tido um acidente vascular cerebral recente, verificou-se uma frequência aumentada de sepse no grupo que recebeu telmisartano em relação ao placebo, 0,70% vs. 0,49% [aumento do risco 1,43 (IC 95%: 1,00-2,06)]; a frequência de sepse fatal foi aumentada nos pacientes que receberam telmisartano (0,33%) em relação aos pacientes que receberam placebo (0,16%) [aumento do risco 2,07 (IC 95%: 1,14-3,76)]. O aumento da frequência de sepse associada ao telmisartano pode ser casual ou devido a um mecanismo atualmente desconhecido.
Atualmente, não há dados sobre o efeito do telmisartano na mortalidade e morbidade por doenças cardiovasculares em pacientes tratados com telmisartano.
Dois grandes estudos clínicos randomizados e controlados, ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes), avaliaram o uso concomitante de um inibidor da ECA e um antagonista do receptor da angiotensina II.
O estudo ONTARGET foi realizado com pacientes com doenças cardiovasculares, doenças cerebrovasculares prévias ou diabetes tipo 2 com lesões orgânicas documentadas. O estudo VA NEPHRON-D foi realizado com pacientes com diabetes tipo 2 e nefropatia diabética.
Esses estudos demonstraram a falta de um efeito benéfico significativo nos parâmetros renais e (ou) nos resultados de morbidade e mortalidade cardiovasculares, enquanto se observou um aumento do risco de hipercalemia, lesão renal aguda e (ou) hipotensão, em comparação com a monoterapia. Devido às semelhanças nas propriedades farmacodinâmicas desses medicamentos, os resultados também são relevantes para outros inibidores da ECA e antagonistas do receptor da angiotensina II.
Portanto, não se recomenda o uso concomitante de inibidores da ECA e antagonistas do receptor da angiotensina II em pacientes com nefropatia diabética.
O estudo ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) foi projetado para avaliar os benefícios da adição de aliscireno ao tratamento padrão com um inibidor da ECA ou um antagonista do receptor da angiotensina II em pacientes com diabetes tipo 2 e doença renal crônica e (ou) doença cardiovasculares.
O estudo foi interrompido precocemente devido ao aumento do risco de eventos adversos. As mortes cardiovasculares e os acidentes vasculares cerebrais ocorreram com mais frequência no grupo que recebeu aliscireno em relação ao grupo que recebeu placebo. No grupo que recebeu aliscireno, também se observou uma frequência maior de eventos adversos, incluindo eventos adversos graves (hipercalemia, hipotensão e insuficiência renal) em relação ao grupo que recebeu placebo.
Estudos epidemiológicos sobre o uso a longo prazo de hidroclorotiazida demonstraram que ele reduz a mortalidade e a morbidade em pacientes com doenças cardíacas e vasculares.
O efeito da combinação de doses fixas de telmisartano e hidroclorotiazida na mortalidade e morbidade em pacientes com doenças cardiovasculares ainda não é conhecido.
Tumores malignos de pele não melanoma
Com base nos dados disponíveis dos estudos epidemiológicos, verificou-se uma associação entre a dose cumulativa de HCTZ e a ocorrência de TMNP (também ver seções 4.4 e 5.1).
Em um estudo, 71.533 pacientes com carcinoma basocelular (CB) e 8.629 pacientes com carcinoma espinocelular (CE) foram comparados com grupos de controle da mesma população, que incluíam 1.430.833 e 172.462 pacientes, respectivamente. Uma grande exposição ao HCTZ (dose cumulativa ≥ 50.000 mg) esteve associada a uma razão de chances ajustada para CB de 1,29 (IC 95%: 1,23-1,35) e para CE de 3,98 (IC 95%: 3,68-4,31). Verificou-se uma associação clara entre a dose cumulativa e o efeito, tanto para CB quanto para CE. Em outro estudo, verificou-se uma possível associação entre a dose de HCTZ e a ocorrência de tumores malignos de lábio (CE): no estudo, 633 casos de tumores malignos de lábio e 63.067 pacientes da mesma população foram comparados usando uma estratégia de coleta de risco simultâneo. Verificou-se uma associação entre a dose cumulativa e a resposta, com uma razão de chances ajustada de 2,1 (IC 95%: 1,7-2,6), que aumentou para uma razão de chances de 3,9 (3,0-4,9) para uma grande exposição (~ 25.000 mg) e uma razão de chances de 7,7 (5,7-10,5) para as doses cumulativas mais altas (~ 100.000 mg) (ver também seção 4.4).

5.2 Propriedades Farmacocinéticas

A administração concomitante de hidroclorotiazida e telmisartano não parece afetar a farmacocinética de nenhum dos componentes em pacientes saudáveis.
Absorção
Telmisartano: após a administração oral, a concentração máxima é alcançada após 0,5 a 1,5 hora.
A biodisponibilidade absoluta do telmisartano nas doses de 40 mg e 160 mg foi de 42% e 58%, respectivamente. A alimentação diminui ligeiramente a biodisponibilidade do telmisartano, a área sob a curva de concentração plasmática x tempo (AUC) diminui cerca de 6% após a administração de 40 mg e cerca de 19% após a dose de 160 mg. Após três horas da administração, a concentração plasmática de telmisartano atinge um nível semelhante, independentemente de ter sido administrado em jejum ou após a refeição. A pequena diminuição da AUC não deve afetar a eficácia terapêutica. Após a administração múltipla, o telmisartano não se acumula significativamente no plasma.
Hidroclorotiazida: após a administração oral do medicamento Telmisartano/Hidroclorotiazida Krka, a concentração máxima de hidroclorotiazida é alcançada após 1 a 3 horas. Com base na excreção renal cumulativa de hidroclorotiazida, sua biodisponibilidade absoluta foi de cerca de 60%.
Distribuição
O telmisartano se liga fortemente às proteínas plasmáticas (> 99,5%), principalmente à albumina e à glicoproteína ácida alfa-1. O volume aparente de distribuição do telmisartano é de aproximadamente 500 litros, indicando uma ligação adicional aos tecidos.
A hidroclorotiazida se liga às proteínas plasmáticas em 68%, e seu volume aparente de distribuição é de 0,83 a 1,14 L/kg.
Metabolismo
O telmisartano é metabolizado por conjugação para um glucuronídeo farmacologicamente inativo. O glucuronídeo do composto original é o único metabólito encontrado em humanos. Após a administração de uma dose única de telmisartano marcado com carbono-14, o glucuronídeo representou cerca de 11% da radioatividade medida no plasma. No metabolismo do telmisartano, não estão envolvidas as isoformas da enzima citocromo P450.
A hidroclorotiazida não é metabolizada no organismo humano.
Eliminação
Telmisartano: após a administração intravenosa ou oral de telmisartano marcado com carbono-14, a maior parte da dose administrada (> 97%) foi eliminada nas fezes por excreção biliar. Somente pequenas quantidades foram detectadas na urina. O clearance plasmático total do telmisartano após a administração oral é maior que 1500 mL/min. O período de meia-vida terminal na fase de eliminação é > 20 horas.
A hidroclorotiazida é eliminada quase completamente em sua forma inalterada na urina. Cerca de 60% da dose oral é eliminada nas 48 horas após a administração. O clearance renal é de aproximadamente 250 a 300 mL/min. O período de meia-vida terminal na fase de eliminação é de 10 a 15 horas.
Linearidade ou não linearidade
Telmisartano: a farmacocinética do telmisartano administrado por via oral é não linear na faixa de doses de 20 mg a 160 mg, com um aumento na concentração plasmática (C e AUC) maior do que proporcional ao aumento da dose.
A hidroclorotiazida apresenta farmacocinética linear.
Pacientes idosos
A farmacocinética do telmisartano não difere entre a população de pacientes idosos e não idosos.
Sexo
As concentrações plasmáticas de telmisartano são geralmente 2 a 3 vezes mais altas em mulheres do que em homens. No entanto, nos estudos clínicos, não se verificou uma resposta aumentada ao medicamento ou uma frequência aumentada de hipotensão ortostática em mulheres. Portanto, não há necessidade de ajuste da dose. Verificou-se uma tendência a níveis plasmáticos mais altos de hidroclorotiazida em mulheres do que em homens. Não se considera clinicamente significativa.
Insuficiência renal
A excreção renal não afeta o clearance do telmisartano. Com base em experiências limitadas com pacientes com insuficiência renal leve e moderada (clearance de creatinina 30-60 mL/min, cerca de 50 mL/min), não há necessidade de ajuste da dose em pacientes com função renal reduzida. O telmisartano não pode ser removido do sangue por hemodiálise. Em pacientes com função renal prejudicada, a taxa de eliminação da hidroclorotiazida é reduzida. Em um estudo típico, em pacientes com clearance de creatinina médio de 90 mL/min, o período de meia-vida de eliminação da hidroclorotiazida foi prolongado. Em pacientes com insuficiência renal, o período de meia-vida de eliminação é de 34 horas.
Insuficiência hepática
Estudos farmacocinéticos em pacientes com insuficiência hepática demonstraram um aumento da biodisponibilidade absoluta para quase 100%. O período de meia-vida de eliminação permaneceu inalterado em pacientes com insuficiência hepática.

5.3 Dados de Segurança Pré-Clínicos

Nos estudos pré-clínicos de administração concomitante de telmisartano e hidroclorotiazida em ratos e cães com pressão arterial normal, as doses que produziram uma exposição comparável às doses terapêuticas clínicas não causaram alterações adicionais que não tenham sido observadas anteriormente com cada substância administrada isoladamente. As observações toxicológicas feitas nesses estudos não parecem ter relevância para o uso terapêutico em humanos.
As observações toxicológicas provenientes dos estudos pré-clínicos com inibidores da ECA e antagonistas do receptor da angiotensina II indicam: redução dos parâmetros relacionados aos glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito), alterações hemodinâmicas renais (aumento da creatinina e ureia no sangue), aumento da atividade da renina no sangue, hipertrofia ou hiperplasia das células do aparelho juxtaglomerular e lesões da mucosa gástrica. As lesões do trato gastrointestinal podem ser prevenidas com a administração oral de solução de cloreto de sódio e isolando os animais em grupos. Em cães, foi observado alargamento e atrofia dos túbulos renais. Acredita-se que esse efeito esteja relacionado à atividade farmacológica do telmisartano.
Não foram observados efeitos teratogênicos claros do produto, mas após a administração de doses tóxicas de telmisartano, foi observado um efeito no desenvolvimento do recém-nascido, por exemplo, peso corporal reduzido ou atraso no tempo de abertura dos olhos.
Nos estudos in vitro, não foi demonstrada atividade mutagênica ou clastogênica do telmisartano; também não há evidências de atividade carcinogênica em ratos e camundongos. Estudos com hidroclorotiazida em alguns modelos experimentais demonstraram efeitos genotóxicos ou carcinogênicos não conclusivos.
Para obter informações sobre a fetotoxicidade do produto combinado contendo telmisartano e hidroclorotiazida, ver seção 4.6.

6. Dados Farmacêuticos

6.1 Lista de Excipientes

Meglumina
Hidróxido de sódio
Povidona K30
Lactose monoidratada
Sorbitol
Estearato de magnésio
Manitol
Óxido de ferro vermelho (E 172)
Hidroxipropilcelulose
Silica coloidal anidra
Aluminato de sódio estearila

6.2 Incompatibilidades Farmacêuticas

Não se aplica

6.3 Prazo de Validade

3 anos

6.4 Precauções Especiais de Armazenamento

Não armazenar acima de 30°C.
Armazenar no embalagem original para proteger da luz.

6.5 Tipo de Embalagem e Conteúdo

Blister OPA/Alumínio/PVC/Alumínio: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 e 98 comprimidos, em caixa de cartão.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem estar disponíveis no mercado.

6.6 Precauções Especiais para Eliminação

Sem requisitos especiais

7. Titular da Autorização de Comercialização

Responsável pelo Registro do Medicamento

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovênia

8. Número do Registro do Medicamento

Registro nº 21448

9. Data de Concessão da Autorização de Comercialização e Data de Renovação da Autorização

da Autorização de Comercialização

Data de concessão da autorização de comercialização: 13.09.2013.
Data da última renovação da autorização: 07.08.2018.

10. Data de Aprovação ou Revisão do Texto da Bula do Medicamento

ou Revisão da Bula do Medicamento

• 14.12.2023