SPLIT-VAKCINA DLA PROFILAKTIKI GRIPU COTIRIVALENTNA, INAKTIVOVANA

INSTRUCCIONES para la aplicación médica del medicamento BETMIGA

Composición

principio activo: mirabegron; 1 tableta contiene 25 mg o 50 mg de mirabegron; excipientes: macrogol 8000, macrogol 2000000, hidroxipropilcelulosa, butilhidroxitolueno (E 321), estearato de magnesio; recubrimiento: para tabletas de 25 mg – Opadry 03F43159 (hipromelosa, macrogol 8000, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172)); para tabletas de 50 mg – Opadry 03F42192 (hipromelosa, macrogol 8000, óxido de hierro amarillo (E 172)).

Forma farmacéutica

Tabletas de liberación prolongada.

Propiedades físico-químicas

Tabletas de 25 mg – tableta ovalada, biconvexa, recubierta, de color marrón, con grabado «325» y logotipo de la empresa «Astellas» en un lado; tabletas de 50 mg – tableta ovalada, biconvexa, recubierta, de color amarillo, con grabado «355» y logotipo de la empresa «Astellas» en un lado.

Grupo farmacoterapéutico

Medicamentos utilizados en urología. Medicamentos para el tratamiento de la urgencia urinaria y la incontinencia urinaria. Código ATC G04B D12.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

Mecanismo de acción

El mirabegron es un agonista selectivo potente de los receptores beta-3 adrenérgicos. Bajo la acción del mirabegron, se produce la relajación de los músculos lisos de la vejiga urinaria en animales y en tejido humano aislado, el aumento de la concentración de adenozín monofosfato cíclico (cAMP) en los tejidos de la vejiga urinaria de los animales y se observa un efecto relajante sobre la vejiga urinaria en un modelo funcional de la vejiga urinaria en animales.

El mirabegron aumenta el volumen medio de orina en la micción y reduce la frecuencia de la micción sin reducir la contracción de los músculos de la vejiga urinaria fuera de la micción, sin afectar la presión o el residuo de orina en la vejiga urinaria en un modelo de vejiga urinaria hiperactiva en animales. En los modelos de vejiga urinaria en animales, el mirabegron mostró una disminución de la frecuencia de la micción. Estos resultados indican que el mirabegron mejora la función de retención de la orina mediante la estimulación de los receptores beta-3 adrenérgicos en los músculos de la vejiga urinaria.

Farmacocinética

Absorción

Después de la administración oral en voluntarios sanos, el mirabegron se absorbe en el torrente sanguíneo y alcanza la concentración máxima en plasma (Cmax) en 3-4 horas después de la administración. La biodisponibilidad absoluta aumenta del 29% al 35% después del aumento de la dosis de 25 mg a 50 mg. En este rango de dosis, los valores medios de Cmax y AUC aumentaron más que proporcionalmente. En la población general de hombres y mujeres, con un aumento de dosis de mirabegron de 50 mg a 100 mg, se observó un aumento de Cmax y AUCtau de aproximadamente 2,9 y 2,6 veces, respectivamente, mientras que un aumento de dosis de mirabegron de 50 mg a 200 mg indujo un aumento de Cmax y AUCtau de aproximadamente 8,4 y 6,5 veces, respectivamente. La concentración estable se alcanza en 7 días (administración de mirabegron una vez al día). Después de la administración múltiple una vez al día, la concentración de mirabegron en plasma en estado estacionario es aproximadamente 2 veces mayor que la de la dosis única.

Características clínicas

Indicaciones

Tratamiento sintomático de la urgencia urinaria, la frecuencia urinaria y/o la incontinencia urinaria en pacientes adultos con síndrome de vejiga hiperactiva (SVH).

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Hipertensión arterial no controlada grave (presión arterial sistólica ≥ 180 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 110 mmHg).

Interacción con otros medicamentos y otras interacciones

Datos de estudios in vitro

El mirabegron se transporta y metaboliza a través de varias vías. El mirabegron es sustrato para el citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butirilcolinesterasa, uridindifosfoglucuronosiltransferasa (UGT), transportador de glicoproteína P (P-gp) y transportadores de catiónes orgánicos (OCT) OCT1, OCT2 y OCT3. Los estudios de mirabegron utilizando microsomas de hígado humano y enzimas CYP humanas recombinantes mostraron que el mirabegron es un inhibidor moderado dependiente del tiempo de CYP2D6 y un inhibidor débil de CYP3A. El mirabegron en concentraciones altas inhibió el transporte de medicamentos mediado por glicoproteína P.

Datos de estudios in vivo

Polimorfismo CYP2D6

El polimorfismo genético CYP2D6 tiene un efecto mínimo en la concentración media de mirabegron en plasma (ver sección «Propiedades farmacocinéticas»).

No se espera ni se ha estudiado la interacción del mirabegron con inhibidores conocidos de CYP2D6. En pacientes que toman inhibidores de CYP2D6 y en pacientes con metabolismo lento de CYP2D6, no se requiere ajuste de la dosis de mirabegron.

Interacciones con medicamentos

El efecto de la administración concomitante de medicamentos en la farmacocinética del mirabegron y el efecto del mirabegron en la farmacocinética de otros medicamentos se estudiaron en dosis únicas y múltiples. La mayoría de las interacciones medicamentosas se estudiaron con mirabegron a una dosis de 100 mg, en forma de tabletas de liberación controlada (OCAS). En los estudios de interacción del mirabegron con metoprolol y metformina, se utilizó mirabegron en forma de liberación inmediata (IR) a una dosis de 160 mg. No se espera una interacción medicamentosa clínicamente significativa entre el mirabegron y los medicamentos que inhiben, inducen o son sustrato o transportador de uno de los enzimas CYP, con la excepción del efecto inhibitorio del mirabegron en el metabolismo de los sustratos de CYP2D6.

Efecto de los inhibidores enzimáticos

En voluntarios sanos, en presencia de ketconazol, un inhibidor fuerte de CYP3A/P-glicoproteína, los parámetros de exposición del mirabegron (AUC) aumentaron 1,8 veces. Cuando se administra concomitantemente con inhibidores de CYP3A y/o glicoproteína P, no se requiere ajuste de la dosis del medicamento Betmiga. Sin embargo, para pacientes con insuficiencia renal de grado leve a moderado (TFG de 30 a 89 ml/min/1,73 m2) o con insuficiencia hepática de grado leve (clase A según la escala de Child-Pugh), cuando se administra concomitantemente con inhibidores fuertes de CYP3A, como itraconazol, ketconazol, ritonavir y claritromicina, se recomienda una dosis de 25 mg una vez al día, independientemente de la ingesta de alimentos (ver sección «Posología y administración»). Cuando se administra concomitantemente con inhibidores fuertes de CYP3A, no se recomienda el uso del medicamento Betmiga en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG de 15 a 29 ml/min/1,73 m2) o con insuficiencia hepática de grado moderado (clase B según la escala de Child-Pugh) (ver secciones «Posología y administración» y «Precauciones»).

Efecto de los inductores enzimáticos

Las sustancias que son inductores de CYP3A o glicoproteína P disminuyen la concentración de mirabegron en plasma. Cuando se administra rifampicina u otros inductores de CYP3A en dosis terapéuticas o glicoproteína P, no se requiere ajuste de la dosis de mirabegron.

Efecto del mirabegron en los sustratos de CYP2D6

En voluntarios sanos, el mirabegron inhibe moderadamente la CYP2D6, cuya actividad se restaura después de 15 días de suspensión del tratamiento con mirabegron. La administración diaria de mirabegron en forma de liberación inmediata provocó un aumento del 90% y del 229% en la Cmax y AUC del metoprolol administrado en dosis única, respectivamente. La administración diaria de mirabegron provocó un aumento del 79% en la Cmax y del 241% en la AUC de la desipramina administrada en dosis única.

Se debe tener precaución al administrar mirabegron concomitantemente con medicamentos que tienen un índice terapéutico estrecho y un efecto fuerte en el metabolismo de CYP2D6, como la toridazina, los medicamentos antiarrítmicos de clase 1C (como la flecainida, el propafenona) y los antidepresivos tricíclicos (como la imipramina, la desipramina). También se debe tener precaución al administrar mirabegron concomitantemente con sustratos de CYP2D6 que requieren un ajuste de la dosis individual.

Efecto del mirabegron en los transportadores enzimáticos

El mirabegron es un inhibidor débil de la glicoproteína P (P-GP). Cuando se administra digoxina en voluntarios sanos, el mirabegron puede aumentar su Cmax y AUC en un 29% y un 27%, respectivamente. Para pacientes que comienzan a tomar el medicamento Betmiga y digoxina concomitantemente, se debe asignar la dosis más baja de digoxina. Para lograr el efecto clínico deseado, es necesario controlar la concentración de digoxina en sangre y ajustar la dosis de digoxina. Se debe tener en cuenta el potencial de inhibición de la glicoproteína P por el mirabegron cuando se administra el medicamento Betmiga concomitantemente con medicamentos que son sustratos sensibles de P-GP, como el dabigatrán.

Otras interacciones

No se observaron interacciones clínicamente significativas del mirabegron cuando se administra concomitantemente con solifenacina, tamsulosina, warfarina, metformina o con anticonceptivos orales combinados que contienen etinilestradiol y levonorgestrel. No se requiere ajuste de la dosis.

El aumento del efecto del mirabegron cuando se administra concomitantemente con otros medicamentos puede manifestarse como un aumento de la frecuencia cardíaca.

Precauciones

Insuficiencia renal

No se ha estudiado la administración del medicamento Betmiga en pacientes con insuficiencia renal terminal (TFG < 15 ml/min/1,73 m2 o pacientes que requieren diálisis), por lo que no se recomienda el uso de este medicamento en esta categoría de pacientes (ver secciones «Precauciones» y «Propiedades farmacocinéticas»).

Existen datos limitados sobre la administración del medicamento Betmiga en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG de 15 a 29 ml/min/1,73 m2); en función de los estudios de farmacocinética (ver sección «Propiedades farmacocinéticas»), se recomienda una reducción de la dosis a 25 mg. El medicamento Betmiga no se recomienda en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG de 15 a 29 ml/min/1,73 m2) cuando se administra concomitantemente con inhibidores fuertes de CYP3A (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras interacciones»).

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado la administración del medicamento Betmiga en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh), por lo que no se recomienda el uso de este medicamento en esta categoría de pacientes. El medicamento Betmiga no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado (clase B según la escala de Child-Pugh) cuando se administra concomitantemente con inhibidores fuertes de CYP3A (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras interacciones» y «Precauciones»).

Hipertensión arterial

El mirabegron puede aumentar la presión arterial. Es necesario medir la presión arterial antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante todo el curso del tratamiento, especialmente en pacientes con hipertensión arterial. Los datos sobre la administración del medicamento en pacientes con hipertensión arterial de grado 2 (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg) son limitados.

Pacientes con prolongación congénita o adquirida del intervalo QT

En los estudios clínicos, no se observó una prolongación clínicamente significativa del intervalo QT en pacientes que recibieron mirabegron en dosis terapéuticas. Dado que no se ha estudiado la administración de mirabegron en pacientes que toman medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT o en pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT, el efecto del mirabegron en estos pacientes es desconocido. Se debe tener precaución al administrar mirabegron en esta categoría de pacientes.

Pacientes con obstrucción de la vejiga urinaria y pacientes que toman medicamentos antimuscarínicos para el tratamiento del síndrome de vejiga hiperactiva

Se han informado casos de retención urinaria en pacientes con obstrucción de la vejiga urinaria y en pacientes que toman medicamentos antimuscarínicos para el tratamiento del síndrome de vejiga hiperactiva. Los estudios clínicos controlados de seguridad en pacientes con obstrucción de la vejiga urinaria no mostraron un aumento en la frecuencia de retención urinaria en pacientes que recibieron el medicamento Betmiga, sin embargo, se debe tener precaución al administrar el medicamento Betmiga en pacientes con obstrucción clínicamente significativa de la vejiga urinaria. El medicamento Betmiga debe administrarse con precaución en pacientes que toman medicamentos antimuscarínicos para el tratamiento del síndrome de vejiga hiperactiva.

Embarazo y lactancia

La cantidad de datos sobre la administración de mirabegron durante el embarazo es limitada. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. No se recomienda el uso del medicamento Betmiga durante el embarazo, así como en mujeres en edad reproductiva que no utilizan métodos anticonceptivos.

En ratas, el mirabegron se excreta en la leche materna, y por lo tanto, existe un riesgo de que el medicamento pase a la leche materna humana. No se ha estudiado el efecto del mirabegron en la producción de leche materna en humanos ni su efecto en la lactancia. El mirabegron no debe administrarse en mujeres durante la lactancia.

Fertilidad

Los estudios en animales no han mostrado un efecto del mirabegron en la fertilidad. No se ha evaluado el efecto del mirabegron en la fertilidad humana.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o utilizar máquinas

El medicamento Betmiga no afecta o tiene un efecto insignificante en la capacidad para conducir vehículos o utilizar máquinas.

Posología y administración

Adultos, incluyendo pacientes de edad avanzada

La dosis recomendada es de 50 mg una vez al día, independientemente de la ingesta de alimentos.

Insuficiencia renal y hepática

No se ha estudiado la administración del medicamento Betmiga en pacientes con insuficiencia renal terminal (TFG < 15 ml/min/1,73 m2 o pacientes que requieren diálisis) o en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh), por lo que no se recomienda el uso de este medicamento en estas categorías de pacientes (ver secciones «Precauciones» y «Propiedades farmacocinéticas»).

En la tabla 1 se presentan las recomendaciones para la dosificación diaria del medicamento para pacientes con insuficiencia renal o hepática, con o sin inhibidores fuertes de CYP3A (ver secciones «Precauciones», «Interacción con otros medicamentos y otras interacciones» y «Propiedades farmacocinéticas»).

1 Leve: TFG 60-89 ml/min/1,73 m2; moderada: TFG 30-59 ml/min/1,73 m2; grave: TFG 15-29 ml/min/1,73 m2.

2 Leve: clase A según la escala de Child-Pugh; moderada: clase B según la escala de Child-Pugh.

3 Inhibidores fuertes de CYP3A, ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras interacciones».

Las tabletas deben administrarse una vez al día, con líquido; la tableta debe tragarse entera; no debe masticarse, dividirse o triturarse.

Sexo

No se requiere ajuste de la dosis en función del sexo.

Niños

No se ha estudiado la seguridad y la eficacia del mirabegron en niños (menores de 18 años).

Sobredosis

Se han administrado dosis únicas de 400 mg de mirabegron a voluntarios sanos, se han observado sensaciones de palpitaciones (en 1 de 6 voluntarios) y un aumento de la frecuencia cardíaca mayor de 100 latidos por minuto (en 3 de 6 voluntarios). Con la administración diaria de mirabegron a una dosis de 300 mg durante 10 días en voluntarios sanos, se ha observado un aumento de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial sistólica.

El tratamiento de la sobredosis es sintomático y de apoyo. En caso de sobredosis, se recomienda controlar la frecuencia cardíaca, la presión arterial y realizar un control ECG.

Reacciones adversas

La mayoría de las reacciones adversas fueron de grado leve o moderado.

Las reacciones adversas más frecuentes fueron taquicardia e infecciones del tracto urinario. La frecuencia de taquicardia fue del 1,2% y llevó a la interrupción del tratamiento en el 0,1% de los pacientes. La frecuencia de infecciones del tracto urinario fue del 2,9%. Las infecciones del tracto urinario no llevaron a la interrupción del tratamiento en ningún paciente. Las reacciones adversas graves incluyeron fibrilación auricular (0,2%).

La frecuencia de las reacciones adversas se determina de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a <1/10); poco frecuente (≥ 1/1000 a <1/100); rara (≥ 1/10 000 a <1/1000); muy rara (<1/10 000); frecuencia desconocida (no puede estimarse debido a la falta de datos). En cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

*Se han observado en el período de seguimiento posterior a la comercialización.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas después de la comercialización del medicamento es importante para monitorear la relación beneficio/riesgo de este medicamento. Los profesionales de la salud y los pacientes o sus representantes legales deben notificar todas las sospechas de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Fecha de caducidad

3 años.

Condiciones de almacenamiento

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase

10 tabletas en blister. 1 o 3 blisters en caja de cartón.

Categoría de dispensación

Con receta.

Fabricante

Delpharm Meppel B.V., Países Bajos / Delpharm Meppel B.V., the Netherlands.

Dirección del fabricante

Hogemaat 2, 7942 DJ Meppel, Países Bajos / Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands.

Título del solicitante

Astellas Pharma Europe B.V.

Dirección del solicitante

Sylviusweg, 62, 2333 VE Leiden, Países Bajos / Sylviusweg, 62, 2333 VE Leiden, the Netherlands.