ORNIZOL

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства БИКАЛУТАМИД ДЖЕНЕФАРМ (BICALUTAMIDE GENEPHARM)

Состав

действующее вещество: бикалутамид; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 50 мг бикалутамида; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; повидон К-25; натрия крохмальгликолят (тип А); магния стеарат; оболочка таблетки: гипромелоза (5сР); титана диоксид (Е 171); пропиленгликоль.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства

Круглые, двояковыпуклые, белого цвета таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа

Антиандрогенные средства. Код АТХ L02B B03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Бикалутамид является нестероидным антиандрогеном, который не имеет другого влияния на эндокринную систему. Препарат связывается с андрогенными рецепторами, не активируя экспрессию генов, таким образом подавляя андрогенные стимулы. В результате такого подавления наблюдается регрессия опухоли предстательной железы. При отмене Бикалутамида Дженефарм у определенной части пациентов может возникнуть синдром отмены.

Бикалутамид Дженефарм является рацемической смесью с антиандрогенной активностью, представленной почти исключительно (R)-энантиомером.

Фармакокинетика

Абсорбция: Бикалутамид хорошо абсорбируется при пероральном приеме. Доказательства клинически значимого влияния приема пищи на биодоступность препарата отсутствуют.

Распределение: Бикалутамид имеет высокий степень связывания с белками (рацемат 96 %, (R)-энантиомер > 99 %) и подвергается интенсивному метаболизму (способом окисления и глюкуронизации); его метаболиты выводятся почками и с желчью примерно в одинаковой количестве.

Биотрансформация: (S)-энантиомер очень быстро выводится по сравнению с (R)-энантиомером; вывод последнего из плазмы составляет примерно 1 неделю.

При ежедневном приеме Бикалутамида Дженефарм (R)-энантиомер в результате его длительного периода наполовину выводится кумулируется в плазме крови в 10-кратной концентрации.

Плато концентрации (R)-энантиомера на уровне примерно 9 мкг/мл наблюдается при назначении дневной дозы 50 мг бикалутамида. В стабильной фазе на долю преимущественно активного (R)-энантиомера приходится 99 % общего количества циркулирующих энантиомеров.

Элиминация (выведение)

Во время клинического исследования средняя концентрация (R)-бикалутамида в сперме мужчин, получавших бикалутамид 150 мг, составляла 4,9 мкг/мл. Количество бикалутамида, которое потенциально попадает в организм женщины-партнерки во время полового акта, низкое и может составлять примерно 0,3 мкг/мл, что ниже, чем уровень, который в лабораторных животных оказывает влияние на потомство.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика (R)-энантиомера не зависит от возраста, наличия уражения почек или наличия легкого или умеренного уражения печени. Есть доказательства, что у пациентов с тяжелыми уражениями печени (R)-энантиомер медленнее выводится из плазмы крови.

Клинические характеристики

Показания

Для лечения распространенного рака предстательной железы в комбинации с аналогами рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (РФЛГ) или хирургической кастрацией.

Противопоказания

Бикалутамид Дженефарм противопоказан для применения женщинам и детям (см. раздел «Применение в период беременности и грудного вскармливания»).

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Одновременный прием Бикалутамида Дженефарм с терфенадином, астемизолом или цизапридом противопоказан (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Не существует доказательств фармакодинамического или фармакокинетического взаимодействия бикалутамида и аналогов рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона.

Исследования in vitro показали, что R-бикалутамид является ингибитором CYP3A4 и проявляет меньший ингибирующий эффект на активность CYP 2C9, 2C19 и 2D6.

Хотя клинические исследования, в ходе которых применялся антипирин как маркер активности цитохрома Р450 (CYP), не свидетельствуют о потенциальном взаимодействии с бикалутамидом, средняя концентрация мидазолама (площадь под фармакокинетической кривой) увеличилась до 80 % после одновременного его приема в течение 28 дней с бикалутамидом. В случае применения препаратов с узким терапевтическим диапазоном такое увеличение может иметь большое значение. Следовательно, одновременное применение с терфенадином, астемизолом и цизапридом является противопоказанным (см. раздел «Противопоказания»). Также бикалутамид следует применять с осторожностью с такими соединениями, как циклоспорин и блокаторы кальциевых каналов. Может возникнуть необходимость в снижении дозы этих препаратов, особенно если есть признаки усиления влияния препарата или возникают побочные эффекты в результате его применения.

При применении циклоспорина рекомендуют проводить тщательное наблюдение за его концентрацией в плазме и за клиническим состоянием пациента после начала или прекращения лечения Бикалутамидом Дженефарм.

С осторожностью следует назначать Бикалутамид Дженефарм при применении препаратов, которые могут подавлять окисление препаратов, таких как циметидин, кетоконазол. Теоретически это может привести к увеличению концентрации бикалутамида в плазме, что может вызвать усиление побочных эффектов препарата.

Исследования in vitro показали, что бикалутамид может вытеснять кумариновый антикоагулянт варфарин из мест его связывания с белками. Сообщалось об усилении эффектов варфарина и других кумариновых антикоагулянтов при их одновременном приеме с бикалутамидом. Поэтому во время применения Бикалутамида Дженефарм у пациентов, которые одновременно получают кумариновые антикоагулянты, рекомендуют проводить тщательный мониторинг протромбинового времени (ПЧ) и международного нормализованного отношения (МНВ), — может быть необходимым корректирование дозы антикоагулянтов (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

В связи с тем, что антиандрогенная терапия может привести к продлению интервала QT, следует с осторожностью назначать Бикалутамид Дженефарм одновременно с лекарственными средствами, которые способны продлить интервал QT или вызвать развитие желудочковой тахикардии типа пирует (torsade de pointes), такими как антиаритмические препараты класса IA (хинидин, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и т. д. (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Особенности применения

Лечение препаратом следует начинать под непосредственным наблюдением врача. Бикалутамид активно метаболизируется в печени. Определенные данные дают основание считать, что у пациентов с тяжелыми уражениями печени вывод препарата замедляется, а это может привести к его кумуляции. Поэтому бикалутамид следует применять с осторожностью пациентам с умеренными или тяжелыми уражениями печени.

Из-за возможности изменения функции печени следует периодически контролировать печеночные пробы. Ожидается, что большинство изменений возможно в течение первых 6 месяцев применения Бикалутамида Дженефарм.

Редко при применении бикалутамида наблюдались изменения функции печени тяжелой степени, также известно о летальных случаях (см. раздел «Побочные реакции»). Если возникают изменения функции печени тяжелой степени, лечение Бикалутамидом Дженефарм следует прекратить.

Для пациентов, которые имеют объективное прогрессирование заболевания вместе с повышенным уровнем простатического специфического антигена (ПСА), следует рассмотреть возможность прекращения терапии бикалутамидом.

У мужчин, которые принимают агонисты рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, уменьшается толерантность к глюкозе. Это может проявиться сахарным диабетом или потерей гликемического контроля у пациентов с уже выявленным диабетом. В связи с этим следует контролировать уровень глюкозы в крови пациентов, которые получают Бикалутамид Дженефарм в комбинации с агонистами рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона.

Показано, что бикалутамид подавляет активность Р450 (CYP3A4), поэтому следует проявлять осторожность при одновременном его применении с препаратами, которые метаболизируются преимущественно CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, врожденной лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать этот лекарственный препарат.

Терапия антиандрогенами может привести к продлению интервала QT.

У пациентов с факторами риска или с наличием продления интервала QT в анамнезе, а также у пациентов, которые одновременно принимают лекарственные средства, которые могут продлить интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), врач должен до начала лечения Бикалутамидом Дженефарм оценить соотношение риск/пользу, учитывая потенциальный риск возникновения желудочковой тахикардии типа пирует (torsade de pointes).

Антиандрогенная терапия может вызывать изменения морфологии сперматозоидов. Хотя влияние бикалутамида на морфологию сперматозоидов не оценивалось, и о таких изменениях у пациентов, которые получали бикалутамид, не сообщалось, пациентам и/или их партнерам во время лечения и в течение 130 дней после терапии лекарственным средством Бикалутамид Дженефарм следует использовать эффективные методы контрацепции.

Сообщалось об усилении эффектов кумариновых антикоагулянтов у пациентов, которые одновременно принимали бикалутамид, что может привести к увеличению протромбинового времени (ПЧ) и международного нормализованного отношения (МНВ). Некоторые случаи были связаны с риском возникновения кровотечения. Рекомендуется тщательно контролировать уровни ПЧ/МНВ, и необходимо оценить необходимость корректировки дозы антикоагулянтов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, т. е. практически свободен от натрия.

Применение в период беременности и грудного вскармливания

Беременность

Бикалутамид противопоказан для применения женщинам. Противопоказано назначать его в период беременности.

Грудное вскармливание

Бикалутамид противопоказан во время грудного вскармливания.

Фертильность

В исследованиях на животных наблюдалось обратимое нарушение фертильности самцов. Следует предполагать, что у мужчин также возможен период недостаточности репродуктивной функции или бесплодия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Бикалутамид Дженефарм не влияет на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами. Однако следует иметь в виду, что часто может возникать сонливость, очень часто — головокружение (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, которые принимают этот лекарственный препарат, должны быть осторожными.

Способ применения и дозы

Дозирование

Взрослые мужчины, включая пациентов пожилого возраста: одна таблетка (50 мг) один раз в день.

Лечение Бикалутамидом Дженефарм следует начинать не менее чем за 3 дня до начала терапии аналогами рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона или одновременно с хирургической кастрацией.

Почечная недостаточность: коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Печеночная недостаточность: коррекция дозы для больных с легкой печеночной недостаточностью не требуется.

Увеличенная кумуляция возможна у больных с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Бикалутамид Дженефарм противопоказан для применения детям.

Передозировка

Данные о передозировке у людей отсутствуют. Специфического антидота не существует; лечение симптоматическое. Диализ может быть неэффективным, поскольку бикалутамид значительной частью связывается с белками и не обнаруживается в неизмененном виде в моче. При передозировке показана общая поддерживающая терапия, включая мониторинг жизненно важных показателей.

Побочные реакции

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до ≤1/100), редко (от ≥1/10000 до ≤1/1000), очень редко (≤1/10 000), частота неизвестна (на основе имеющихся данных невозможно установить частоту возникновения).

1 Изменения со стороны печени редко бывают тяжелыми и часто проходят или слабеют при продолжении лечения или после его прекращения.

2 Включено в перечень побочных реакций на лекарственное средство после рассмотрения послерегистрационных данных. Частота была определена по частоте сообщений о побочных явлениях печеночной недостаточности у больных, которые получали лечение бикалутамидом 150 мг в открытых исследованиях Early Prostate Cancer programme (EPC).

3 Может уменьшиться при сочетании с кастрацией.

4 Наблюдалось во время фармако-эпидемиологического исследования применения агонистов рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона и антиандрогенов для лечения рака предстательной железы. Риск увеличивался, если бикалутамид 50 мг применялся в комбинации с агонистами рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, однако увеличение риска не было отмечено при применении бикалутамида 150 мг как монотерапии для лечения рака предстательной железы.

5 Включено в перечень побочных реакций на лекарственное средство после рассмотрения послерегистрационных данных. Частота была определена по частоте сообщений об интерстициальной пневмонии как побочном явлении у больных, которые получали лечение бикалутамидом 150 мг в открытых исследованиях EPC.

Увеличение ПЧ/МНВ: в отчетах в течение после регистрационного наблюдения сообщалось об взаимодействии кумариновых антикоагулянтов с бикалутамидом (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это дает возможность продолжать мониторинг соотношения пользы/риска лекарственного средства. Специалисты здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Лекарственное средство не требует специальных условий хранения.

Упаковка

По 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Дженефарм С.А., Греция

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности

18-й км Маратонос Аве, Паллини Аттики, 15351, Греция