КАПОТІАЗИД

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Депратал

Состав

Активное вещество: дулоксетин гидрохлорид; 1 таблетка кишковорастворимая содержит дулоксетин гидрохлорид, эквивалентный дулоксетину 30 мг или 60 мг; вспомогательные вещества: прессованный сахар, кукурузный крахмал, стеарат магния; состав оболочки: сополимер метакриловой кислоты-этилакрилата (1:1), дисперсия 30 %; триэтилцитрат; тальк; диоксид титана (Е 171); эмульсия симетикона.

Лекарственная форма

Таблетки кишковорастворимые.

Основные физико-химические свойства

Дозировка 30 мг: от белого до почти белого цвета круглые, двояковыпуклые, покрытые оболочкой таблетки, с одной стороны гравировка ’)’.

Дозировка 60 мг: от белого до почти белого цвета круглые, двояковыпуклые, покрытые оболочкой таблетки.

Фармакотерапевтическая группа

Другие антидепрессанты. Код АТХ N06А Х21.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Дулоксетин — это комбинированный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина. Он незначительно ингибирует захват допамина, не имеет значительной аффинности с гистаминовыми и допаминовыми, холинергическими и адренергическими рецепторами. Механизм действия дулоксетина при лечении депрессии обусловлен ингибированием обратного захвата серотонина и норадреналина и, как следствие, усилением серотонергической и норадренергической нейротрансмиссии в центральной нервной системе (ЦНС). Дулоксетин также оказывает обезболивающее действие, которое, вероятно, является результатом замедления передачи болевых импульсов в ЦНС.

Фармакокинетика

Абсорбция

При пероральном приеме дулоксетин хорошо всасывается. Максимальная концентрация достигается через 6 часов после приема препарата. Прием пищи задерживает время абсорбции, время достижения максимальной концентрации увеличивается с 6 до 10 часов, при этом всасывание уменьшается (приблизительно на 11 %).

Распределение

Дулоксетин эффективно связывается с белками сыворотки крови человека (приблизительно на 96 %), как с альбумином, так и с альфа-1-кислым гликопротеином. Печеночная или почечная недостаточность не влияют на связывание белков.

Метаболизм

Дулоксетин метаболизируется с участием изоферментов CYP2D6 и CYP1A2. Метаболиты, образующиеся, фармакологически неактивны.

Выведение

Период полувыведения дулоксетина составляет в среднем 12 часов. Средний плазмовый клиренс дулоксетина — 101 л/час.

Доклинические данные по безопасности

Дулоксетин не проявил генотоксичности в стандартной батарее тестов и не проявил канцерогенностью у крыс. Багатоядерные клетки были обнаружены в печени при отсутствии других гистопатологических изменений в исследовании канцерогенности на крысах. Основной механизм и клиническое значение неизвестны. У мышей-самок, которые получали дулоксетин в течение 2 лет, наблюдалось повышение частоты гепатоцеллюлярных аденом и карцином только при высокой дозе (144 мг/кг/день), но они считались вторичными в результате индукции микросомальных ферментов печени. Актуальность данных, полученных в исследованиях на мышах, для людей неизвестна.

В исследовании на самках крыс, которые получали дулоксетин (45 мг/кг/день) до и во время спаривания и на ранних сроках беременности, наблюдалось снижение потребления пищи матерью и массы тела, нарушение эстрального цикла, снижение показателей живорожденности и выживания потомства, а также задержка роста потомства при уровнях системного воздействия, оцениваемых как наивысший при максимальной клинической экспозиции (AUC). В исследовании эмбриотоксичности на кроликах наблюдалась более высокая частота сердечно-сосудистых и скелетных пороков развития при уровнях системной экспозиции, нижних за максимальную клиническую экспозицию (AUC). Никаких пороков развития не наблюдалось в другом исследовании, где тестировалась более высокая доза другой соли дулоксетина. В исследованиях пренатальной/постнатальной токсичности на крысах дулоксетин вызывал неблагоприятные поведенческие эффекты у потомства при дозах ниже максимальной клинической экспозиции (AUC). Исследования на молодых крысах выявили временный влияние на нейроповедение, а также значительное снижение массы тела и потребления пищи, индукцию печеночных ферментов и гепатоцеллюлярную вакуолизацию при дозе 45 мг/кг/день. Общий профиль токсичности дулоксетина у молодых крыс был подобен таковому у взрослых крыс. Определено, что уровень дулоксетина без побочных эффектов составляет 20 мг/кг/день.

Клинические характеристики

Показания

Лечение большого депрессивного расстройства.

Лечение диабетического периферического нейропатического боли.

Лечение генерализованного тревожного расстройства.

Противопоказания

Противопоказанием для применения препарата является повышенная чувствительность к дулоксетину или к любым вспомогательным веществам лекарственного средства.

Дулоксетин не можно назначать вместе с неселективными необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (МАО).

Дулоксетин не можно назначать больным с нестабильной гипертензией, поскольку это может спровоцировать гипертонический криз.

Дулоксетин не можно назначать больным с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Дулоксетин не следует назначать пациентам с заболеваниями печени — это может привести к печеночной недостаточности.

Дулоксетин не следует назначать в комбинации с флувоксамином, ципрофлоксацином или эноксацином (сильные ингибиторы CYP1A2) из-за повышения концентрации дулоксетина в плазме крови.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные средства, метаболизируемые с помощью CYP1A2. При клиническом изучении в случае одновременного назначения теофиллина, субстрата CYP1A2, с дулоксетином (60 мг дважды в день ежедневно) значительной фармакокинетической взаимодействии не было.

Ингибиторы CYP1A2. Поскольку CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина, совместное применение дулоксетина с сильнодействующими ингибиторами CYP1A2, вероятно, приведет к повышению концентрации дулоксетина. Флувоксамин (100 мг 1 раз в день), который является сильнодействующим ингибитором CYP1A2, уменьшает клиренс дулоксетина в плазме примерно до 77 %. В связи с этим дулоксетин не можно назначать вместе с ингибиторами CYP1A2, в частности с флувоксамином.

Лекарственные средства, метаболизируемые с помощью CYP2D6. Дулоксетин — умеренный ингибитор CYP2D6. При назначении дулоксетина в дозе 60 мг дважды в день с разовой дозой дезипрамина, который является субстратом CYP2D6, AUC дезипрамина увеличивается в 3 раза. Совместное назначение дулоксетина (40 мг дважды в день) увеличивает стационарную AUC толтеродина (2 мг дважды в день) на 71 %, но не влияет на фармакокинетику 5- гидрокси-метаболита, поэтому никаких изменений дозирования не рекомендуется.

Рекомендуется с осторожностью применять дулоксетин вместе с лекарственными средствами, которые в основном метаболизируются CYP2D6 (рисперидон, трициклические антидепрессанты, такие как нортриптилин, амитриптилин и имипрамин), особенно если они имеют узкий терапевтический индекс (например, флекаинид, пропафенон и метопролол).

Лекарственные средства, действующие на ЦНС. При назначении дулоксетина в комбинации с другими лекарственными средствами и веществами, действующими на центральную нервную систему, особенно с подобным механизмом действия, включая алкоголь и седативные лекарственные средства (например, бензодиазепины, опиоидные анальгетики, антидепрессанты, фенобарбитал, седативные антигистаминные препараты), необходимо принять определенные меры предосторожности.

Ингибиторы МАО. Дулоксетин не следует назначать вместе с неселективными необратимыми ингибиторами МАО из-за риска возникновения серотонинового синдрома и злоякисного нейролептического синдрома, и, по крайней мере, в течение 14 дней после прекращения лечения ингибиторами МАО. Учитывая период полувыведения дулоксетина, ингибиторы МАО не можно назначать, по крайней мере, в течение 5 дней после прекращения лечения дулоксетином. При приеме обратимых селективных ингибиторов МАО, например, моклобемида или триптанов, трамадола, петидина, триптофана и бупренорфина, риск возникновения серотонинового синдрома меньше, однако применение такой комбинации не рекомендуется. Антибиотик линезолид — это обратимый неселективный МАО, его не следует назначать пациентам, которые применяют дулоксетин (см. раздел «Особенности применения»).

Пероральные контрацептивы и другие стероидные агенты: результаты исследований in vitro демонстрируют, что дулоксетин не вызывает каталитической активности CYP3A. Конкретных исследований in vivo по взаимодействию между лекарственными средствами не проводили.

Антикоагулянты и антитромботические средства. Дулоксетин следует назначать с осторожностью вместе с пероральными антикоагулянтами и антитромботическими средствами в связи с повышением риска кровотечения из-за фармакодинамической взаимодействии. Сообщали о повышении показателей международного нормализованного отношения (МНО) при применении варфарина и дулоксетина. Однако одновременное применение дулоксетина и варфарина в условиях стационара у здоровых добровольцев во время исследования клинической фармакологии не привело к клинически значимой изменению в МНО с начального уровня или в фармакокинетике R- или S-варфарина.

Лекарственные средства, содержащие дулоксетин. Необходимо избегать совместного применения с другими лекарственными средствами, содержащими дулоксетин.

Препараты, содержащие траву зверобоя. При совместном применении с дулоксетином часто возникают побочные реакции.

Антациды и антагонисты Н2: одновременное применение дулоксетина с антацидами, содержащими алюминий и магний, или дулоксетина с фамотидином не влияет на скорость или степень поглощения дулоксетина после введения пероральной дозы 40 мг.

Индукторы CYP1A2: фармакокинетические анализы показали, что курильщики имеют почти на 50 % более низкую концентрацию дулоксетина в плазме по сравнению с некурящими.

Особенности применения

Судороги и мании. Дулоксетин необходимо назначать с осторожностью пациентам с судорогами, манией или биполярными расстройствами в анамнезе.

Мидриаз. Были сообщения о проявлении мидриаза в связи с приемом дулоксетина, поэтому назначать дулоксетин пациентам с повышенным внутриглазным давлением или с риском острого узкокутового глаукома необходимо с осторожностью.

Артериальное давление и сердечный ритм. У некоторых пациентов прием дулоксетина приводит к повышению артериального давления. Это может быть связано с норадренергическим эффектом дулоксетина. Зафиксированы случаи гипертонического криза с дулоксетином, особенно у пациентов с артериальной гипертензией. Пациентам с артериальной гипертензией и/или другими заболеваниями сердца рекомендуется мониторинг артериального давления, особенно в течение первого месяца лечения. Дулоксетин следует применять с осторожностью пациентам, у которых возможное нарушение сердечного ритма или увеличение артериального давления. Осторожно следует также применять дулоксетин с лекарственными средствами, которые могут ухудшать его метаболизм (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам с постоянно повышенным артериальным давлением необходимо уменьшать дозу или постепенно отменять препарат. Лечение пациентов с нестабильной гипертензией не является целесообразным.

Почечная недостаточность. Повышенная концентрация дулоксетина в плазме наблюдалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которые постоянно находятся на гемодиализе (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Что касается пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, см. раздел «Противопоказания»; что касается пациентов со слабой или умеренной почечной недостаточностью, см. раздел «Способ применения и дозы».

Серотониновый синдром и злоякисный нейролептический синдром. При лечении дулоксетином может возникать потенциально опасный для жизни серотониновый синдром или злоякисный нейролептический синдром, особенно при одновременном применении других серотонинергических средств (включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИЗЗС), селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИЗЗН), трициклические антидепрессанты или триптаны), агентов, которые ухудшают метаболизм серотонина, таких как ингибиторы МАО, антидепрессанты или других антагонистов допамина, которые могут влиять на серотонинергические нейромедиаторные системы.

Серотониновый синдром может включать изменение психического состояния (например, возбуждение, галлюцинации, кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардию, лабильное артериальное давление, гипертермию), нервно-мышечные отклонения (например, гиперрефлексию, нарушение координации) и/или желудочно-кишечные симптомы (например, тошноту, рвоту, диарею).

В своей наиболее тяжелой форме серотониновый синдром может напоминать злоякисный нейролептический синдром, симптомами которого являются, в частности, гипертермия, ригидность мышц, повышение активности креатинкиназы в сыворотке крови, вегетативная нестабильность с возможными быстрыми изменениями жизненно важных показателей и изменениями психического состояния.

Если одновременное лечение дулоксетином и другими серотонинергическими средствами и/или нейролептиками, которые могут влиять на серотонинергические и/или дофаминергические нейромедиаторные системы, клинически обосновано, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно на начале лечения и при увеличении дозы.

При подозрении на серотониновый синдром следует рассмотреть возможность уменьшения дозы или прекращения лечения в зависимости от тяжести симптомов.

Геморрагии. Зафиксированы аномальные кровотечи, такие как экхимозы, пурпура, желудочно-кишечные кровотечи и кровоизлияния при применении СИЗЗС и ингибиторов обратного захвата серотонина/норадреналина (ИЗЗСН), включая дулоксетин. Необходимо с осторожностью назначать лекарственное средство пациентам, которые принимают антикоагулянты и/или лекарственные средства, которые влияют на функцию тромбоцитов (например, нестероидные противовоспалительные препараты или ацетилсалициловая кислота), а также пациентам со склонностью к кровотечению. Дулоксетин увеличивает риск после родовой кровотечи (см. раздел «Применение во время беременности или кормления грудью»).

Гипонатриемия. При применении лекарственного средства Депратал зафиксирована гипонатриемия, в том числе случаи с показателями содержания натрия в сыворотке крови ниже 110 ммоль/л. Гипонатриемия может быть вызвана синдромом нарушения секреции антидиуретического гормона (СПАДГ). Большинство этих случаев были зарегистрированы у людей пожилого возраста, особенно при наличии гипонатриемии в анамнезе или при состояниях, которые могут вызывать изменения баланса жидкости в организме. Необходимо с осторожностью назначать препарат пациентам пожилого возраста, с циррозом и пациентам с обезвоживанием или пациентам, которые получают диуретики.

Синдром отмены. Симптомы синдрома отмены возникают довольно часто, особенно при внезапном прекращении лечения (см. раздел «Побочные реакции»). В клинических испытаниях побочные реакции, которые наблюдались при внезапном прекращении лечения, были примерно у 45 % пациентов, которые получали дулоксетин, и у 23 % пациентов, которые принимали плацебо.

Риск возникновения симптомов отмены при применении СИЗЗС и ИЗЗСН зависит от нескольких факторов, включая продолжительность терапии и дозирование, а также скорость уменьшения дозы. Обычно эти симптомы легкие или умеренные, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми. Они обычно появляются в течение первых нескольких дней после прекращения лечения, но были очень редкие сообщения о возникновении таких симптомов у пациентов, которые случайно пропустили прием дозы. Обычно эти симптомы ограничены и исчезают в течение 2 недель, хотя в отдельных случаях они могут быть длительными (2–3 месяца или более). Поэтому рекомендуется, чтобы прекращение лечения дулоксетином происходило постепенно в течение периода не менее 2 недель, в зависимости от потребностей пациента.

Акатизия/психомоторное беспокойство. Применение дулоксетина связано с развитием акатизии, которая характеризуется субъективным неприятным психомоторным беспокойством и необходимостью двигаться, часто сопровождается невозможностью сидеть или стоять на месте. Это явление возникает в течение первых нескольких недель лечения. Для больных, у которых развиваются вышеуказанные симптомы, увеличение дозы может быть вредным.

Гепатит/повышение уровня печеночных ферментов. Известны случаи поражения печени, которые включали значительное повышение уровня печеночных ферментов (увеличение до 10 раз выше нормы), гепатит и желтуху (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство этих явлений возникали в течение первого месяца лечения. Поражение печени наиболее часто имело гепатоцеллюлярный характер. Дулоксетин необходимо назначать с осторожностью пациентам, которые принимают препараты, которые могут вызывать поражение печени.

Сексуальная дисфункция. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИЗЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИЗЗСН) могут вызывать симптомы сексуальной дисфункции (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось о длительной сексуальной дисфункции, при которой симптомы сохранялись, несмотря на прекращение приема СИЗЗС и/или ИЗЗСН.

Наличие сахарозы. Не можно назначать таблетки кишковорастворимые Депратал пациентам со врожденной непереносимостью фруктозы, синдромом мальабсорбции, недостаточностью сахаразы-изомальтазы.

Суицид. Большое депрессивное расстройство и генерализованное тревожное расстройство. Депрессия связана с повышенным риском суицидального мышления, самоповреждения и суицида (явления, связанные с суицидом). Риск существует до достижения значительной ремиссии. Пациента необходимо строго контролировать до достижения значительного улучшения, поскольку ремиссия может не наступить в течение нескольких первых недель лечения или более. Из общего клинического опыта известно, что риск суицида повышается на начальных этапах лечения.

Другие психические состояния, при которых назначают дулоксетин, также могут быть ассоциированы с повышенным риском суицидальных явлений. Кроме того, эти психические состояния могут быть сопутствующими, если они сопровождают большое депрессивное расстройство. Таким образом, необходимо принимать одних и тех же мер предосторожности при лечении пациентов как с большим депрессивным расстройством, так и с другими психическими расстройствами. У пациентов, которые имеют в анамнезе суицидальные явления или значительный уровень суицидального мышления, риск возникновения суицидальной поведінки больше, поэтому необходим более тщательный контроль во время лечения. Метаанализ плацебоконтрольных клинических испытаний антидепрессантов при психических расстройствах показал повышенный риск суицидальной поведінки при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет.

Во время лечения дулоксетином или сразу после прекращения лечения сообщали о случаях суицидального мышления и суицидальной поведінки.

При терапии, особенно на раннем этапе лечения и после изменения дозы, следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами, особенно теми, кто находится в группе высокого риска. Пациенты (и их опекуны) должны быть проинформированы о необходимости наблюдать за любым клиническим ухудшением, суицидальной поведенкой или мыслями и необычными изменениями в поведении и немедленно обратиться к врачу, если такие симптомы возникают.

Диабетический периферический нейропатический боль. Сообщали о единичных случаях суицидального мышления и суицидальной поведінки во время терапии дулоксетином или сразу после ее окончания, как и при приеме других лекарственных средств с подобной фармакологической активностью (антидепрессанты). Врачу следует информировать пациентов о необходимости сообщать о любых чувствах тревоги.

Применение у детей и подростков (до 18 лет)

Дулоксетин не следует применять для лечения детей и подростков (до 18 лет). Поведение, связанное с самогубством (попытки самогубства и суицидальные мысли), и враждебность (в основном агрессия, оппозиционное поведение и гнев) чаще наблюдались в клинических испытаниях среди детей и подростков, которые получали антидепрессанты, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Если, учитывая клиническую потребность, принимается решение о лечении, пациента следует тщательно контролировать на предмет возникновения суицидальных симптомов. Кроме того, отсутствуют долгосрочные данные о безопасности для детей и подростков относительно роста, созревания и когнитивного и поведенческого развития (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты пожилого возраста

Данные о применении лекарственного средства Депратал в дозе 120 мг пациентам пожилого возраста с большим депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством ограничены. Поэтому следует соблюдать осторожность при лечении людей пожилого возраста максимальной дозой.

Применение во время беременности или кормления грудью

Беременность

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, когда системная экспозиция (площадь под AUC) дулоксетина была меньше максимальной клинической экспозиции (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Результаты двух крупных наблюдательных исследований (одно, проведенное в США с участием 2500 женщин, и одно, проведенное в Европейском Союзе с участием 1500 женщин, которые принимали дулоксетин во время первого триместра беременности) не указывают на увеличение общего риска серьезных врожденных дефектов развития детей. Анализ отдельных дефектов, таких как дефекты развития сердца, не дал окончательных результатов.

В исследовании, проведенном в Европейском Союзе, применение дулоксетина пациентками на поздних сроках беременности (в любой момент с 20 недель беременности до родов) было связано с повышенным риском преждевременных родов (почти в 2 раза, что соответствует примерно 6 дополнительным преждевременным родам на 100 женщин). Большинство преждевременных родов произошли между 35 и 36 неделями беременности. В исследовании, проведенном в США, такого связи не наблюдалось.

Данные наблюдений в США показывают повышенный риск (почти в 2 раза) после родовой кровотечи при применении дулоксетина в течение месяца до родов.

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение СИЗЗС во время беременности, особенно на поздних сроках, увеличивает риск стойкой легочной гипертензии у новорожденных.

Хотя ни одно исследование не изучало связь между риском стойкой легочной гипертензии и лечением СИЗЗС, этот потенциальный риск нельзя исключить при применении дулоксетина, учитывая связанный механизм действия (подавление обратного захвата серотонина).

Как и в случае лечения другими серотонинергическими лекарственными средствами, у новорожденных могут возникать симптомы отмены вскоре после применения матерью дулоксетина. Эти симптомы могут включать гипотонию, тремор, возбуждение, трудности с кормлением, респираторный дистресс и судороги. В большинстве случаев симптомы отмены возникали или при рождении, или в течение нескольких дней после рождения.

Лекарственные средства, содержащие дулоксетин, следует применять во время беременности только если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода. Женщинам следует порекомендовать сообщить своему врачу, если они забеременеют или планируют забеременеть во время терапии.

Кормление грудью

Дулоксетин слабо экскретируется в грудное молоко. Установленная доза для ребенка с расчетом 1 мг на 1 кг массы тела составляет примерно 0,14 % материнской дозы. Безопасность применения дулоксетина детям неизвестна, поэтому кормление грудью во время приема дулоксетина не рекомендуется.

Фертильность

В исследованиях на животных дулоксетин не повлиял на мужскую фертильность. Эффекты у женщин появлялись только при дозах, которые вызывали токсичность для матери.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния дулоксетина на скорость реакции при управлении транспортными средствами или механизмами не проводились. Применение дулоксетина может быть связано с седацией и головокружением. Во время лечения пациенты могут испытывать седативную реакцию или головокружение. В таком случае следует воздержаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и скорости психомоторных реакций.

Способ применения и дозы

При большом депрессивном расстройстве. Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза — 60 мг 1 раз в день независимо от приема пищи.

Безопасность дозирования от 60 мг 1 раз в день до максимальной дозы 120 мг в день была оценена в клинических испытаниях. Однако нет клинических данных о том, что пациенты, которые не реагируют на начальную рекомендуемую дозу, могут получить пользу от увеличения дозы.

Терапевтический эффект лечения проявляется в течение 2–4 недель.

После консолидации ответа на антидепрессивное лечение рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев, чтобы избежать рецидива. Для пациентов, которые реагируют на дулоксетин, и при наличии в анамнезе повторных эпизодов большого депрессивного расстройства следует рассмотреть дальнейшее длительное лечение в дозировке 60–120 мг в день.

При генерализованном тревожном расстройстве рекомендуемая начальная доза составляет 30 мг 1 раз в день независимо от приема пищи. В случае недостаточного эффекта лечения дозу необходимо увеличить до 60 мг в день, что является обычной поддерживающей дозой для большинства пациентов. Для пациентов с сопутствующим большим депрессивным расстройством рекомендуемая начальная и поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в день (см. также рекомендации по дозированию выше).

В клинических испытаниях было доказано эффективность и безопасность доз до 120 мг. Поэтому для больных с недостаточной реакцией на дозу 60 мг можно рассмотреть повышение дозы до 90 мг или 120 мг. Повышение дозы должно основываться на клинической реакции и переносимости.

После получения терапевтического эффекта рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев, чтобы избежать рецидива.

При диабетическом периферическом нейропатическом боли. Рекомендуемая начальная доза составляет 60 мг 1 раз в день, независимо от приема пищи. Некоторым пациентам можно рекомендовать увеличение дозы до максимальной 120 мг в день, разделенной на 2 приема. Это дозирование было оценено с точки зрения безопасности в клинических испытаниях. Плазменная концентрация дулоксетина демонстрирует большую индивидуальную вариабельность. Следовательно, некоторые пациенты, которые недостаточно реагируют на дозу 60 мг, могут получить более высокую дозу.

Терапевтический эффект лечения проявляется в течение 2 месяцев.

У больных с неадекватной начальной реакцией дополнительное повышение дозы после этого вряд ли может быть оправдано.

Терапевтические преимущества следует оценивать регулярно (как минимум каждые 3 месяца).

Пациенты с почечной недостаточностью. Коррекция дозы для пациентов со слабой и умеренной почечной недостаточностью не требуется (клиренс креатинина от 30 до 80 мл/мин). Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) этот лекарственный препарат не применяется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Депратал не можно назначать пациентам с заболеваниями печени.

Пациенты пожилого возраста. Изменять дозу препарата при назначении пациентам пожилого возраста не нужно. Однако, как и любой лекарственный препарат, при лечении людей пожилого возраста, особенно при применении дулоксетина 120 мг в день при большом депрессивном расстройстве или генерализованном тревожном расстройстве, относительно которых данные ограничены (см. раздел «Особенности применения»), Депратал следует применять с осторожностью.

Прекращение лечения

Необходимо избегать внезапного прекращения применения лекарственного средства. При прекращении лечения дулоксетином дозу следует постепенно уменьшать в течение периода не менее 1–2 недель, чтобы уменьшить риск симптомов отмены (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Если после уменьшения дозы или после прекращения лечения возникают нестерпные для пациента симптомы, то можно рекомендовать восстановление предыдущей дозы. Затем врач может продолжать постепенно уменьшать дозу, но с уменьшенной скоростью.

Дети

Лекарственный препарат не применяется в педиатрической практике.

Передозировка

Симптомы. Зафиксированы случаи передозировки при применении дулоксетина 5400 мг как монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами. Несколько летальных случаев зафиксированы в основном при смешанной передозировке, но были также летальные случаи после применения дулоксетина отдельно в дозе примерно 1000 мг. Признаки и симптомы передозировки (дулоксетин отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами) включали сонливость, кому, серотониновый синдром, судороги, рвоту и тахикардию. Симптомы передозировки (в основном при приеме в комбинации с другими препаратами) включали сонливость, кому, серотониновый синдром, эпилептические приступы, рвоту и тахикардию.

Специфические антидоты неизвестны, при возникновении серотонинового синдрома необходимо специфическое лечение (ципрогептадин и/или контроль температуры). Необходимо проверить проходимость дыхательных путей. Рекомендуется мониторинг сердечной деятельности и контроль основных показателей жизнедеятельности вместе с соответствующими симптоматическими и поддерживающими мерами. Промывание желудка может быть целесообразным, если оно проводится сразу после приема препарата или с симптоматической целью. Активированный уголь уменьшает абсорбцию препарата. Дулоксетин имеет большой объем распределения в организме, в связи с чем форсированный диурез, гемоперфузия и обменная перфузия вряд ли будут полезны.

Побочные реакции

Наиболее часто сообщали о головокружении, тошноте и головной боли, сухости во рту, сонливости как о неблагоприятных симптомах при приеме дулоксетина. Однако большинство побочных реакций были легкими или умеренными, они обычно начинались на ранней стадии терапии, большинство из них исчезали, даже если лечение было продолжено. В таблице представлены побочные реакции, которые наблюдались при приеме дулоксетина, в соответствии с данными, полученными из спонтанных сообщений и в процессе плацебоконтрольных клинических исследований.

1 Случаи судорог и звонка в ушах наблюдались после прекращения лечения.

2 Случаи ортостатической гипотензии и потери сознания наблюдались в основном на начальном этапе лечения.

3 См. раздел «Особенности применения».

4 О случаях агрессии и злости сообщали на начальном этапе лечения и после прекращения лечения.

5 О случаях суицидального мышления и суицидальной поведенки сообщали на начальном этапе лечения и сразу после прекращения лечения.

6 Установленная частота побочных реакций из постмаркетинговых исследований, которые не наблюдались в плацебоконтрольных клинических исследованиях.

7 Статистически значимые не отличаются от плацебо.

8 Случаи падения были более частыми у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет).

9 Расчетная частота основана на основе всех данных клинических испытаний.

10 Приблизительная частота на основе плацебоконтрольных клинических исследований.

Описание отдельных побочных реакций

Прекращение применения дулоксетина (особенно внезапное) приводит к симптомам отмены. Головокружение, сенсорные нарушения (включая парестезии или ощущение электрического разряда, особенно в голове), нарушения сна (включая бессонницу и аномальные сновидения), усталость, сонливость, ажитация или тревожность, тошнота и/или рвота, тремор, головная боль, миалгия, раздражительность, диарея, гипергидроз и головокружение — это наиболее распространенные реакции.

Обычно при лечении СИЗЗС и ИЗЗСН эти реакции являются легкими или умеренными и исчезают сами собой, однако у некоторых пациентов они могут быть серьезными и/или длительными. Поэтому, если лечение дулоксетином больше не необходимо, рекомендуется постепенное прекращение применения путем уменьшения дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

В 12-недельной острой фазе трех клинических испытаний дулоксетина у пациентов с диабетическим невропатическим болем, которые получали лечение дулоксетином, наблюдалось небольшое, но статистически значимое повышение уровня глюкозы в крови натощак. HbA1c был стабильным как у пациентов, которые лечились дулоксетином, так и у тех, кто применял плацебо. В фазе продления этих исследований, которая длилась до 52 недель, наблюдалось повышение уровня HbA1c как в группах с дулоксетином, так и в группе рутинной терапии, но среднее повышение было на 0,3 % больше в группе, лечившейся дулоксетином. Также наблюдалось небольшое повышение уровня глюкозы в крови натощак и общего холестерина у пациентов, которые лечились дулоксетином, тогда как эти лабораторные показатели были незначительно уменьшены в группе рутинной терапии.

Интервал QT, скоригированный за частотой сердечных сокращений, у пациентов, которые лечились дулоксетином, не отличался от показника у пациентов, которые получали плацебо. Никаких клинически значимых различий не наблюдалось в показателях QT, PR, QRS или QTcB между пациентами, которые получали дулоксетин и плацебо.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин), которые находятся на гемодиализе, наблюдается повышение уровня дулоксетина в плазме крови.

Сообщали о незначительном повышении уровня калия в крови. Нечасто наблюдались транзиторные аномальные значения уровня калия у пациентов, которые принимали дулоксетин, по сравнению с плацебо.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

В случае возникновения побочных эффектов и вопросов о безопасности применения лекарственного средства просим обратиться к представительству «Адамед Фарма С.А.» по адресу: бульвар Леси Украинки, 23, офис 2, г. Киев, 01133, тел: +38 044 374 67 55.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медическим и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по адресу: https://aisf.dec.gov.ua”.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 таблеток кишковорастворимых в блистере; по 1 или 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

АО «Адамед Фарма», Польша.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

ул. Маршала Дж. Пилсудского 5, 95-200 Пабьянице, Польша.