ФОКСЕРО

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ДАПИГРА (DAPIGRA)

ДАПИГРА (DAPIGRA)

Состав:

действующее вещество: дапоксетин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит дапоксетина гидрохлорида эквивалентно дапоксетину 30 или 60 мг;

вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, лактоза моногидрат, кроскармеллоза натрия, коллоидный диоксид кремния безводный, стеарат магния, покрытие Opadry Grey 20G275000;

состав покрытия Opadry Grey 20G275000: гидроксипропилцелюлоза, макрогол 400, макрогол 6000, тальк, диоксид титана (Е 171), оксид железа черный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

30 мг: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой серого цвета, с линией разлома с одной стороны и тиснением «30» с другой стороны;

60 мг: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой серого цвета, с линией разлома с одной стороны и тиснением «60» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Другие урологические средства. Код АТХ G04B X14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дапоксетин является сильнодействующим селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИЗЗС). Эякуляция у человека регулируется в основном симпатической нервной системой. Эякуляцию запускает спинной рефлекторный центр за участию ствола мозга, на который имеет первичное влияние ряд ядер мозга (медиальные преоптические и паравентрикулярные ядра).

Механизм действия дапоксетина при преждевременной эякуляции связан, вероятно, с ингибированием обратного захвата серотонина нейронами и последующим усилением влияния нейромедиаторов на пре- и постсинаптические рецепторы.

Клиническая эффективность и безопасность.

Эффективность дапоксетина при лечении преждевременной эякуляции была установлена при проведении 5 двойных слепых клинических исследований с контролем плацебо, в рамках которых был рандомизирован в общей сложности 6081 пациент. Возраст пациентов был от 18 лет. За 6 месяцев до включения данных лиц в исследование у них в большинстве случаев сексуальных актов была преждевременная эякуляция. Преждевременная эякуляция определялась в соответствии с диагностическими критериями DSM-IV (Руководство по диагностике и статистике психических расстройств): короткий время наступления эякуляции (латентный период интравагинальной эякуляции [IELT, (Intravaginal Ejaculatory Latency Time – интравагинальный латентный период эякуляции) интравагинальной эякуляции] составляет менее 2 минут, что измерялось с использованием секундомера у 4 исследованиях), слабый контроль над эякуляцией, а также обусловленные данным состоянием значительный стресс или сложности в межличностных отношениях.

Лица с другими видами сексуальной дисфункции, включая эректильную дисфункцию, а также лица, которые применяют другие лекарственные средства для лечения преждевременной эякуляции, были исключены из всех исследований.

Результаты всех рандомизированных исследований сопоставимы. Эффективность наблюдалась после 12 недель лечения. Одно исследование включало пациентов как из стран ЕС, так и из других стран, лечение продолжалось 24 недели. В исследовании 1162 пациента были рандомизированы: 385 пациентов получали плацебо, 388 пациентов получали дапоксетин 30 мг по мере необходимости, 389 пациентов получали дапоксетин 60 мг по мере необходимости. Среднее значение и средний IELT в конце исследования представлены в таблице 1, а общее распределение пациентов, которые достигли хотя бы определенного уровня среднего показателя IELT в конце исследования, представлены в таблице 2. Другие исследования и сводный анализ данных на 12-й неделе дали схожие результаты.

* Фоновое (исходное) значение, перенесенное на пациентов, в отношении которых нет исходных данных.

** Разница была статистически значимой (значение р <= 0,001).

* Исходное значение, перенесенное на пациентов с отсутствием исходных данных.

Величина продления IELT была связана с исходным IELT и была непостоянной в отдельных пациентах: клиническая значимость эффективности лечения дапоксетином продемонстрирована в представленных показателях эффективности и анализе данных пациентов с терапевтическим эффектом.

Пациент с терапевтическим эффектом определялся как тот, который имел хотя бы 2 категорию увеличения в контроле эякуляции плюс хотя бы 1 категорию уменьшения расстройств эякуляции. Статистически терапевтический эффект имели большинство пациентов в каждой из групп пациентов, которые применяли дапоксетин по сравнению с плацебо-группой в конце исследования: неделя 12 или 24. Наблюдался более высокий процент пациентов с терапевтическим эффектом в группе приема дапоксетина 30 мг (11,1-95 % CI [7,24; 14,87]) и дапоксетина 60 мг (16,4-95 % CI [13,01; 19,75]), по сравнению с группой плацебо на 12-й неделе (универсальный анализ).

Клиническое значение эффекта от применения дапоксетина представлено на примере группы для измерения результата Общего клинического впечатления пациента (CGIC), в которой пациентов попросили сравнить их преждевременную эякуляцию с самого начала исследования, с градацией ответов: от «намного лучше» до «намного хуже». В конце исследования (неделя 24) 28,4 % (группа 30 мг) и 35,5 % (группа 60 мг) пациентов сообщили, что их состояние стало лучше или намного лучше по сравнению с 14 % пациентов в группе плацебо. Также 53,4 % и 65,6 % пациентов, которые принимали дапоксетин 30 мг и 60 мг соответственно, сообщили, что их состояние было хотя бы немного лучше по сравнению с 28,8 % в группе плацебо.

Фармакокинетика.

Всасывание. Дапоксетин быстро всасывается и достигает максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) примерно через 1-2 часа после приема таблетки. Абсолютная биодоступность составляет 42 % (диапазон 15-76 %), а в диапазоне от 30 мг до 60 мг Cmax и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») повышались пропорционально дозе. После многократного приема значения AUC для дапоксетина и активного метаболита десметилдапоксетина увеличивались примерно на 50 % по сравнению со значениями AUC после приема препарата в одноразовой дозе. Прием жирной пищи незначительно снижал Cmax (на 10 %) и незначительно повышал AUC дапоксетина (на 12 %), а также слегка продлевал время достижения Cmax дапоксетина. Эти изменения не были клинически значимыми. Препарат Дапигра можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Более 99 % дапоксетина in vitro связывается с белками сыворотки человека. Активный метаболит десметилдапоксетин связывается с белками на 98,5 %. Средний объем распределения дапоксетина в равновесном состоянии составляет 162 л.

Биотрансформация. Согласно исследованиям in vitro дапоксетин метаболизируется многочисленными ферментными системами в ткани печени и почек (в основном CYP2D6, CYP3A4) и флавин, содержащей монооксигеназой (FMO1). Дапоксетин после перорального приема 14C активно метаболизируется с образованием многочисленных метаболитов с участием в основном таких путей биотрансформации: N-окисление, N-деметилирование, гидроксилирование нафтила, глюкуронидация и сульфатирование. Есть свидетельства о наличии пресистемного эффекта первого проходжения после приема внутрь.

Большинство веществ, которые циркулируют в плазме крови, представляли собой интактный дапоксетин и N-оксид дапоксетина. Данные исследований связывания и транспорта, проведенные in vitro, показали, что N-оксид дапоксетина неактивен. Дополнительные метаболиты, включая десметилдапоксетин и дидесметилдапоксетин, составляли менее 3 % от общего количества веществ в плазме крови, связанных с лекарственным средством. Данные исследований связывания, проведенные in vitro, показали, что десметилдапоксетин и дапоксетин имеют одинаковую эффективность, а активность дидесметилдапоксетина составляет примерно 50 % активности дапоксетина. Концентрация свободного десметилдапоксетина (AUC и Cmax) составляет соответственно 50 % и 23 % концентрации свободного дапоксетина.

Выведение. Метаболиты дапоксетина выводятся в основном с мочой как конъюгаты. Активное вещество в неизменном состоянии в моче не обнаруживалось. После перорального приема начальный период полувыведения дапоксетина (фармакокинетика) составлял примерно 1,5 часа, уровень в плазме крови составлял менее 5 % Cmax через 24 часа после приема, а конечный период полувыведения составляет примерно 19 часов, как и конечный период полувыведения десметилдапоксетина.

Фармакокинетика в особых группах пациентов.

Метаболит десметилдапоксетина способствует фармакологическому эффекту дапоксетина, в частности, когда влияние десметилдапоксетина увеличивается. Ниже представлено увеличение показателей активной фракции в некоторых группах пациентов. Это сводка свободного влияния дапоксетина и десметилдапоксетина. Десметилдапоксетин имеет такую же силу действия, как и дапоксетин. Предварительный расчет предполагает равномерное распределение десметилдапоксетина в ЦНС, но неизвестно, будет ли это так.

Раса. Анализ клинической фармакологии одноразовой дозы 60 мг дапоксетина не показал статистически значимых различий у пациентов разных рас.

Анализ исследования клинической фармакологии после одноразового приема дапоксетина в дозе 60 мг статистически значимой разницы между представителями латиноамериканцев, а также европеидной, негроидной и монголоидной рас не выявил. Клинические исследования, которые были проведены для сравнения фармакокинетики дапоксетина у японцев и европейцев, выявили, что у японцев более высокий уровень дапоксетина в плазме крови (на 10-20 %) (AUC и Cmax) благодаря более низкой массе тела. Значимого клинического эффекта, если концентрация немного выше, не ожидается.

Пациенты пожилого возраста (возрастом от 65 лет).

Анализ фармакологии исследований одноразовой дозы 60 мг дапоксетина не показал существенных различий в фармакокинетических параметрах (Cmax, AUCinf, Tmax) здоровых пожилых мужчин и здоровых молодых мужчин. Эффективность и безопасность не были установлены для пациентов данной группы.

Пациенты с нарушениями функции почек.

Клиническое фармакологическое исследование применения одноразовой дозы 60 мг дапоксетина было проведено с участием пациентов с легким (клиренс креатинина от 50 до 80 мл/мин), средним (клиренс креатинина от 30 до < 50 мл/мин) и тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин). Не наблюдалась тенденция к увеличению AUC дапоксетина с уменьшением почечной функции. AUC у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью была примерно в 2 раза больше, чем у пациентов с нормальной функцией почек, хотя есть ограниченные данные относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Фармакокинетика дапоксетина не была оценена у пациентов, которые нуждаются в гемодиализе.

Пациенты с нарушениями функции печени.

У пациентов с умеренными нарушениями функции печени свободное значение Cmax дапоксетина уменьшается на 28 %, а свободное значение AUC остается неизменным. Свободное значение Cmax и AUC активной фракции (сумма свободного влияния дапоксетина и десметилдапоксетина) было уменьшено на 30 % и 5 % соответственно. У пациентов с умеренными нарушениями печени свободное значение Cmax дапоксетина почти не изменяется (уменьшение на 3 %) и свободное AUC увеличивается на 66 %. Свободное значение Cmax активной фракции дапоксетина и десметилдапоксетина было почти неизменным, а AUC увеличено в 2 раза.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью свободное значение Cmax дапоксетина было уменьшено на 42 %, но свободное значение AUC было увеличено примерно на 223 %. Cmax и AUC активной фракции имели подобные изменения.

Полиморфизм CYP2D6.

Клиническое фармакологическое исследование применения одноразовой дозы 60 мг дапоксетина показало, что концентрация в плазме крови у медленных метаболизаторов CYP2D6 была выше, чем у быстрых метаболизаторов CYP2D6 (приблизительно на 31 % выше для Cmax, на 36 % выше для AUCinf дапоксетина, на 98 % выше для Cmax и на 161 % выше для AUCinf десметилдапоксетина). Активная фракция дапоксетина может быть увеличена примерно на 46 % относительно Cmax и примерно на 90 % относительно AUC. Это увеличение может привести к более высокой заболеваемости и серьезным дозозависимым побочным эффектам, таким как зависимость от дозы. Безопасность применения дапоксетина у медленных метаболизаторов CYP2D6 вызывает особую обеспокоенность при одновременном применении с другими лекарственными средствами, которые могут ингибировать метаболизм дапоксетина, такими как умеренные и сильные ингибиторы CYP3A4.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение преждевременной эякуляции у взрослых мужчин в возрасте от 18 до 64 лет.

Дапигра рекомендуется назначать только пациентам, которые соответствуют следующим критериям:

• латентный период интравагинальной эякуляции (IELT) составляет менее 2 минут;
• персистирующая или повторная эякуляция после минимальной сексуальной стимуляции до, во время или вскоре после сексуального проникновения, которая наступает раньше желаемого для пациента момента;
• выраженный стресс или трудности, возникшие в межличностных отношениях как следствие преждевременной эякуляции;
• недостаточный контроль над наступлением эякуляции;
• начало преждевременной эякуляции в большинстве попыток осуществления сексуального акта за последние 6 месяцев.

Дапигра следует принимать по мере необходимости с целью лечения преждевременной эякуляции перед предполагаемым сексуальным актом. Препарат не следует назначать для затримки эякуляции мужчинам, которым не был поставлен диагноз преждевременной эякуляции.

Противопоказания.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата.
• сердечная недостаточность (II-IV классов по NYHA).
• нарушения проводимости, такие как АВ-блокада или синдром слабости синусового узла.
• выраженная ишемическая болезнь сердца.
• выраженная вада клапанов сердца.
• наличие в анамнезе обморока.
• наличие в анамнезе мании или тяжелой депрессии.
• одновременный прием ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) или если после прекращения их приема прошло менее 14 дней. Применение препарата Дапигра следует прекратить не менее чем за 7 дней до начала терапии ингибиторами МАО.
• одновременный прием тиоридазина или в течение 14 дней после окончания его приема. Применение препарата Дапигра следует прекратить не менее чем за 7 дней до начала терапии тиоридазином.
• одновременный прием СИЗЗС, ингибиторов обратного захвата серотонина-норадреналина (СИЗЗСН), трицикличных антидепрессантов (ТЦА) или других лекарственных средств/препаратов растительного происхождения с серотонинергическим действием [например, L-триптофан, триптаны, трамадол, линезолид, литий, зверобой (Hypericum perforatum)] или в течение 14 дней после отмены данных лекарственных средств/препаратов растительного происхождения. Данные лекарственные средства/препараты растительного происхождения не следует принимать в течение 7 дней после окончания приема препарата Дапигра.
• одновременный прием сильнодействующих ингибиторов CYP3A4, таких как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, саквинавир, телитромицин, нефазодон, нельфинавир, атазанавир и т. д. (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• нарушения функции печени средней или тяжелой степени.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия.

Возможное взаимодействие с ингибиторами МАО.

При приеме СИЗЗС в комбинации с ингибиторами МАО зафиксировано возникновение серьезных реакций, иногда с летальным исходом, которые включали гипертермию, ригидность, миоклонус, расстройства вегетативной нервной системы с возможным возникновением быстрых изменений жизненно важных функций, а также изменений психического статуса, включая выраженное возбуждение, переходящее в делирий и кому. О таких реакциях сообщалось также у пациентов, которые недавно завершили прием СИЗЗС и начали прием ингибиторов МАО. Были отдельные случаи с симптоматикой, напоминающей злоякисный нейролептический синдром. Данные о комбинированном применении СИЗЗС и ингибиторов МАО, полученные в исследованиях на животных, дают основание предположить, что эти лекарственные средства могут действовать синергически, повышая артериальное давление и вызывая возбуждение. Поэтому препарат Дапигра не следует применять в комбинации с ингибиторами МАО или в течение 14 дней после их отмены. Ингибиторы МАО не следует принимать в течение 7 дней после окончания приема лекарственного средства Дапигра.

Возможное взаимодействие с тиоридазином.

Прием тиоридазина вызывает продление интервала QT, связанное с возникновением выраженных желудочковых аритмий. Такие лекарственные средства, как Дапигра, которые ингибируют изофермент CYP2D6, вероятно, ингибируют метаболизм тиоридазина. Ожидается, что повышенный уровень тиоридазина, возникший в результате этого, приведет к более выраженному продлению интервала QT. Препарат Дапигра не следует применять в комбинации с тиоридазином или в течение 14 дней после его отмены. Тиоридазин не следует принимать в течение 7 дней после окончания приема препарата Дапигра.

Лекарственные средства/препараты растительного происхождения с серотонинергическим влиянием.

Как и в случае с СИЗЗС, совместное применение с лекарственными средствами/препаратами растительного происхождения с серотонинергическим механизмом действия (включая ингибиторы МАО, L-триптофан, триптаны, трамадол, линезолид, СИЗЗС, СИЗЗСН, литий и препараты на основе зверобоя (Hypericum perforatum)) может привести к повышению частоты серотониновых эффектов. Препарат Дапигра не следует применять в комбинации с другими СИЗЗС, с ингибиторами МАО или с другими лекарственными средствами/препаратами растительного происхождения с серотонинергическим механизмом действия или в течение 14 дней после их отмены. Аналогично, данные лекарственные средства/препараты растительного происхождения не следует принимать в течение 7 дней после окончания приема препарата.

Лекарственные средства, действующие на ЦНС.

Систематическая оценка приема дапоксетина совместно с лекарственными средствами, действующими на ЦНС (такими как противоэпилептические препараты, антидепрессанты, антипсихотические препараты, анксиолитики, снотворные препараты с седативной деятельностью), у пациентов с преждевременной эякуляцией не проводилась. Поэтому при необходимости совместного назначения препарата Дапигра и данных лекарственных средств рекомендуется быть осторожными.

Фармакокинетические взаимодействия.

Влияние на фармакокинетику дапоксетина других лекарственных средств, которые назначаются одновременно.

Исследования in vitro тканей печени и почек человека, а также микросом кишечника дали возможность установить, что дапоксетин метаболизируется в основном CYP2D6, CYP3A4 и FMO1. Следовательно, ингибиторы этих ферментов могут уменьшить клиренс дапоксетина.

Ингибиторы CYP3A4.

Сильнодействующие ингибиторы CYP3A4. Прием кетоконазола (200 мг 2 раза в день в течение 7 дней) повышает Cmax и AUCinf дапоксетина (одноразовая доза 60 мг) на 35 % и 99 % соответственно. Что касается распределения как свободного дапоксетина, так и десметилдапоксетина, Cmax активной фракции может увеличиться примерно на 25 %, а AUC активной фракции может увеличиться в 2 раза при приеме сильнодействующих ингибиторов CYP3A4.

Увеличение Cmax и AUC активной фракции может значительно увеличиваться у пациентов с недостаточностью функционального фермента CYP2D6, в частности у слабых метаболизаторов CYP2D6, или при одновременном применении с сильнодействующими ингибиторами CYP2D6.

Следовательно, одновременный прием препарата Дапигра и сильнодействующих ингибиторов CYP3A4, таких как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, саквинавир, телитромицин, нефазодон, нельфинавир и атазанавир, противопоказан.

Ингибиторы CYP3A4 средней силы.

Одновременный прием дапоксетина и ингибиторов CYP3A4 средней силы (например, эритромицин, кларитромицин, флуконазол, амренавир, фосампренавир, апрепитант, верапамил, дилтиазем) также может привести к выраженному увеличению экспозиции дапоксетина и десметилдапоксетина, особенно у слабых метаболизаторов CYP2D6. При совместном приеме с любым из этих препаратов максимальная доза дапоксетина должна составлять 30 мг.

Это относится ко всем пациентам, кроме тех, кто по результатам гено- или фенотипирования был отнесен к группе активных метаболизаторов CYP2D6. Пациентам, которые принадлежат к группе активных метаболизаторов CYP2D6, рекомендуется максимальная доза дапоксетина 30 мг при совместном приеме с сильнодействующим ингибитором CYP3A4. Им следует соблюдать осторожность при совместном приеме дапоксетина в дозе 60 мг и ингибитора CYP3A4 средней силы.

Сильнодействующие ингибиторы CYP2D6.

Cmax и AUCinf дапоксетина (одноразовая доза 60 мг) увеличиваются соответственно на 50 % и 88 % в присутствии флуоксетина (60 мг/день в течение 7 дней). Что касается распределения как свободного дапоксетина, так и десметилдапоксетина, Cmax активной фракции может повыситься примерно на 50 %, а AUC активной фракции может повыситься в 2 раза при совместном приеме сильнодействующих ингибиторов CYP2D6. Данное повышение Cmax и AUC активной фракции аналогично ожидаемому у слабых метаболизаторов CYP2D6 и может привести к повышению частоты и тяжести побочных реакций, зависящих от дозы.

Ингибиторы PDE5.

Пациентам, которые принимают ингибиторы PDE5, не следует принимать препарат Дапигра в связи с возможным снижением ортостатической толерантности. Была проведена оценка фармакокинетики дапоксетина (60 мг) в комбинации с тадалафилом (20 мг) и силденафилом (100 мг) в перехресном исследовании с приемом препарата в одноразовой дозе. Тадалафил не влиял на фармакокинетику дапоксетина. Силденафил вызывал легкие изменения фармакокинетики дапоксетина (повышение AUCinf на 22 % и повышение Cmax на 4 %), которые, вероятно, не являются клинически значимыми.

Совместный прием препарата Дапигра и ингибиторов PDE5 может привести к ортостатической гипотензии. Эффективность и безопасность дапоксетина для пациентов с преждевременной эякуляцией и эректильной дисфункцией, которые одновременно принимают препарат Дапигра и ингибиторы PDE5, не установлены.

Влияние дапоксетина на фармакокинетику одновременно назначаемых других лекарственных средств.

Тамсулозин.

Одновременное применение препарата в одноразовой дозе или в многоразовых дозах 30 мг или 60 мг пациентам, которые принимали тамсулозин в суточной дозе (0,4 мг), не вызывало изменений фармакокинетики последнего. Одновременный прием дапоксетина и тамсулозина не вызывал изменений ортостатического профиля и изменений ортостатических эффектов при сравнении приема тамсулозина в комбинации с дапоксетином в дозе 30 или 60 мг и приема только тамсулозина. Однако при назначении препарата Дапигра пациентам, которые принимают антагонисты альфа-адренорецепторов, следует соблюдать осторожность в связи с возможным снижением ортостатической толерантности.

Лекарственные средства, метаболизируемые CYP2D6.

Прием дапоксетина в многоразовых дозах (60 мг/день в течение 6 дней) с последующим одноразовым приемом 50 мг дезипрамина привел к повышению средней Cmax и AUCinf дезипрамина соответственно на 11 % и 19 % по сравнению с приемом только дезипрамина. Дапоксетин может вызвать подобное повышение концентрации в плазме других препаратов, метаболизируемых CYP2D6. Вероятно, это не имеет важного клинического значения.

Лекарственные средства, метаболизируемые CYP3A4.

Многоразовый прием дапоксетина (60 мг/день в течение 6 дней) привел к уменьшению AUCinf мидазолама (одноразовая доза 8 мг) примерно на 20 % (диапазон от 60 до +18 %). Вероятно, для большинства пациентов этот эффект относительно мидазолама не имеет клинического значения. Повышение активности CYP3A может иметь клиническое значение у некоторых пациентов, которые одновременно принимают лекарственное средство, метаболизируемое в основном CYP3A и имеющее узкий диапазон терапевтической активности.

Лекарственные средства, метаболизируемые CYP2C19.

Прием дапоксетина в многоразовых дозах (60 мг/день в течение 6 дней) не привел к ингибированию метаболизма при одноразовом приеме 40 мг омепразола. Вероятно, дапоксетин не влияет на фармакокинетику других субстратов CYP2C19.

Лекарственные средства, метаболизируемые CYP2C9.

Прием дапоксетина в многоразовых дозах (60 мг/день в течение 6 дней) не повлиял на фармакокинетику или фармакодинамику при одноразовом приеме 5 мг глибурида. Вероятно, дапоксетин не влияет на фармакокинетику других субстратов CYP2C9.

Варфарин и лекарственные средства, влияющие на свертываемость крови и/или функцию тромбоцитов.

Данных о оценке эффекта регулярного приема варфарина и дапоксетина нет, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при применении дапоксетина пациентам, которые постоянно принимают варфарин. При исследовании фармакокинетики дапоксетин (60 мг/день в течение 6 дней) не повлиял на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина (ПТ или МНО) при одноразовом приеме 25 мг последнего.

Зафиксированы кровотечи в связи с приемом СИЗЗС.

Этанол.

Одновременный прием этанола в одноразовой дозе 0,5 г/кг не влиял на фармакокинетику дапоксетина (при одноразовом приеме 60 мг препарата); однако дапоксетин в комбинации с этанолом усиливает сонливость и значительно ослабляет бдительность. Фармакодинамические измерения нарушений когнитивной функции (тест на скорость цифровой внимания, тест замены цифровых символов) также выявили наличие аддитивного эффекта при совместном приеме дапоксетина и этанола. Одновременный прием алкоголя и дапоксетина увеличивает вероятность развития или тяжести побочных реакций, таких как головокружение, сонливость, замедление скорости рефлексов или нарушение способности правильно оценить ситуацию. Сочетание алкоголя и дапоксетина может усилить данные эффекты, связанные с приемом алкоголя, а также может увеличить вероятность развития такого нейрокардиогенного неблагоприятного явления, как обморок, повышая таким образом риск получения случайной травмы; поэтому пациентам необходимо рекомендовать не употреблять алкоголь во время лечения дапоксетином.

Особенности применения.

Общие рекомендации.

Дапигру необходимо назначать только мужчинам с преждевременной эякуляцией (см. раздел «Показания»). Препарат не следует назначать мужчинам, у которых не была диагностирована преждевременная эякуляция. Не была установлена безопасность применения и нет данных о влиянии на задержку эякуляции у мужчин, которые не имеют преждевременной эякуляции.

Другие формы сексуальных расстройств.

До начала лечения пациенты с другими формами сексуальных расстройств, включая эректильную дисфункцию, должны быть тщательно обследованы врачами. Препарат Дапигра не следует применять мужчинам с эректильной дисфункцией, которые принимают ингибиторы PDE5-фосфодиэстеразы-5.

Ортостатическая гипотония (гипотония).

Перед началом лечения необходим тщательный медицинский осмотр врачом, включая анамнез ортостатических случаев. Выполнить ортостатический тест до начала терапии (артериальное давление и частота пульса, в положении лежа, на спине и стоя). В случае задокументированного анамнеза или подозреваемой ортостатической реакции применение препарата Дапигра следует избегать.

В клинических испытаниях сообщалось об ортостатической гипотонии. Врач должен проконсультировать пациента заранее, что при наличии продромальных симптомов, таких как головокружение, вскоре после того, как пациент встал, следует немедленно лечь так, чтобы голова находилась ниже, чем другие части тела, или сесть так, чтобы голова была между коленями, пока симптомы не пройдут. Пациенту не следует быстро вставать после длительного лежания или сидения.

Самоубийство/суицидальные мысли.

Антидепрессанты, включая СИЗЗС, сравнительно с плацебо повышают риск возникновения суицидальных мыслей и суицидальной поведінки у короткосрочных исследованиях у детей и подростков с большими депрессивными и другими психическими расстройствами. Короткосрочные исследования не свидетельствуют о повышении риска склонности к самоубийству в случае применения антидепрессантов сравнительно с плацебо у взрослых в возрасте от 24 лет. В клинических испытаниях применения дапоксетина для лечения преждевременной эякуляции не было четких свидетельств о возникновении склонности к самоубийству во время лечения препаратом в оценке возможных побочных действий, оцененных соответственно Колумбийской классификацией оценки самоубийства (С-CASA), шкалой Монтгомери-Асберга оценки депрессии или шкалой оценки депрессии Бека - II.

Обморок.

Пациентов следует предупредить, чтобы они избегали ситуаций, которые могут привести к возникновению травм, включая управление автотранспортом или эксплуатацию опасных механизмов, поскольку может возникнуть обморок или продромальные симптомы, такие как головокружение или предобморочное состояние.

Сообщалось о возможности возникновения продромальных симптомов, таких как тошнота, головокружение/предобморочное состояние и повышенное потоотделение, которые чаще наблюдаются у пациентов, которые принимали дапоксетин, сравнительно с плацебо.

В клинических испытаниях случаи обморока характеризуются потерей сознания при брадикардии или прекращении активности синусового узла. Такие случаи наблюдаются у пациентов, которые прошли холтеровский мониторинг ЭКГ, и считаются вазовагальными по этиологии, но большинство случаев зафиксировано в течение первых 3 часов после приема первой дозы препарата или связаны с процедурами исследования в условиях клиники (например, взятие крови на анализ и ортостатические процедуры, измерение артериального давления). Возможны продромальные симптомы, такие как тошнота, головокружение, предобморочное состояние, ощущение сердцебиения, слабость, спутанность сознания и повышенное потоотделение, которые обычно возникали в течение первых 3 часов после введения дозы, часто им предшествовал обморок. Пациентов необходимо проинформировать о вероятности возникновения обморока в любой момент с или без продромальных симптомов во время применения Дапигры. Врачу следует проконсультировать пациентов о важности поддержания адекватной гидратации и о том, как распознать продромальные симптомы, чтобы уменьшить вероятность получения серьезных травм, связанных с падением, в связи с потерей сознания. Если пациент испытывает продромальные симптомы, то он должен немедленно лечь так, чтобы голова находилась ниже, чем другие части его тела, или сесть так, чтобы голова находилась между колен, пока симптомы не исчезнут.

Пациенты с сердечно-сосудистыми факторами риска.

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями были исключены из фазы 3 клинических испытаний. Риск неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий от обморока (сердечный обморок и обморок по другим причинам) увеличивается у больных с основными структурными сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, документально подтвержденное нарушение оттока, клапанные вады сердца, каротидный стеноз и ишемическая болезнь сердца). Существует недостаточно данных, чтобы определить, распространяется ли это повышение риска вазовагальной непритомности на пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Применение с рекреационными препаратами.

Пациентам не следует рекомендовать применять препарат Дапигра в комбинации с рекреационными препаратами.

Рекреационные препараты (наркотики) с серотонинергической активностью, такие как кетамин, метилендиоксиметамфетамин (МДМА) и диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД), могут привести к потенциально серьезным реакциям при применении с препаратом Дапигра. Эти реакции включают, но не ограничиваются аритмией, гипертермией и серотониновым синдромом. Применение препарата Дапигра с рекреационными препаратами, имеющими седативные свойства, такими как наркотики и бензодиазепины, может увеличить сонливость и головокружение.

Сочетание алкоголя и дапоксетина может усилить нейрокогнитивные эффекты, связанные с употреблением алкоголя, а также может привести к усилению нейрокардиогенного неблагоприятного явления, такого как обморок, повышая таким образом риск получения случайной травмы, поэтому пациентам не рекомендуется употреблять алкоголь во время лечения препаратом Дапигра.

Препарат Дапигра следует назначать с осторожностью пациентам, которые принимают лекарственные средства с вазодилатирующими свойствами (например, антагонисты альфа-адренергических рецепторов и нитраты), в связи с возможным снижением ортостатической толерантности.

Маниакальный синдром.

Препарат Дапигра не следует назначать пациентам, у которых в анамнезе присутствует маниакальный синдром/гипомания или биполярный аффективный расстройство. Необходимо прекратить прием препарата, если проявляются симптомы этих расстройств.

Эпилептический приступ.

В связи с свойствами СИЗЗС снижать судорожный порог у любого пациента, прием препарата Дапигра следует прекратить, если наблюдается эпилептический приступ. Больным с нестабильной эпилепсией необходимо избегать применения препарата Дапигра. Следует тщательно наблюдать за пациентами с контролируемой эпилепсией во время лечения Дапигрой.

Депрессия и/или психические расстройства.

Мужчин с основными признаками и симптомами депрессии следует оценить до начала лечения, чтобы исключить недиагностированные депрессивные расстройства. Комбинированное лечение препаратом Дапигра с антидепрессантами, включая СИЗЗС и СИЗЗСН, противопоказано. Не рекомендуется прекращение лечения постоянной депрессии или тревоги с целью инициирования приема препарата Дапигра для лечения преждевременной эякуляции. Препарат не рекомендуется для лечения психических расстройств, его не следует применять мужчинам с такими расстройствами, как шизофрения, или тем, кто страдает ипохондрією, поскольку ухудшение симптомов, связанных с депрессией, не может быть исключено. Это может быть результатом основного психического расстройства или следствием терапии лекарственным средством. Врачи должны поощрять пациентов сообщать о любых тревожных мыслях или чувствах в любой момент. Если признаки и симптомы депрессии возникают во время лечения, прием препарата необходимо прекратить.

Кровотечение.

Существуют сообщения о нарушениях гемостаза при применении СИЗЗС. Следует с осторожностью принимать препарат, особенно одновременно с лекарственными средствами, которые влияют на функцию тромбоцитов (например, атипичные нейролептики и фенотиазины, ацетилсалициловая кислота, нестероидные противовоспалительные препараты, антитромбоцитарные препараты), или с антикоагулянтами (например, варфарин), а также в случае наличия в анамнезе кровотечи или расстройств коагуляции.

Почечная недостаточность.

Препарат Дапигра не рекомендуется для применения больными с тяжелой почечной недостаточностью. Необходимо с осторожностью принимать его пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции почек.

Синдром отмены приема препарата.

Внезапное прекращение постоянного приема СИЗЗС для лечения хронических депрессивных расстройств приводит к таким симптомам: дисфорический расстройство, раздражительность, возбуждение, головокружение, нарушения чувствительности (например, парестезия, такая как чувствительность к удару электрическим током), тревога, спутанность сознания, головная боль, вялость, эмоциональная лабильность, бессонница и гипомания.

Результаты исследования безопасности приема препарата показали более частые симптомы легкого или умеренного бессонницы и головокружения у пациентов, которые перешли на плацебо после 62 дней ежедневного приема препарата.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 3 таблетки в блистере. По 1 или 2 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Нобел Илач Санайи ве Тиджарет А.Ш.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Квартал Санкаклар, проспект Эски Акчакоджа, № 299, 81100 м. Дюздже, Турция.