КСИГДУО 5 мг/1000 мг ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЁНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ

Введение

Прошпект:информация для пациента

Хигдуо 5мг/850мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Хигдуо 5мг/1.000мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой

дапаглифлозин/гидрохлорид метформина

Прочитайте внимательно весь листок перед началом приема этого лекарства, поскольку он содержит важную информацию для вас.

• Сохраните этот листок, поскольку вам может потребоваться прочитать его снова.
• Если у вас есть какие-либо вопросы, проконсультируйтесь с вашим врачом, фармацевтом или медсестрой.
• Это лекарство было назначено только вам, и его не следует давать другим людям, даже если у них такие же симптомы, как у вас, поскольку оно может причинить им вред.
• Если вы испытываете побочные эффекты, проконсультируйтесь с вашим врачом или фармацевтом, даже если это побочные эффекты, которые не указаны в этом листке. См. раздел 4.

Содержание листка

1. Что такое Хигдуо и для чего оно используется
2. Что вам нужно знать перед началом приема Хигдуо
3. Как принимать Хигдуо
4. Возможные побочные эффекты
5. Хранение Хигдуо
6. Содержание упаковки и дополнительная информация

1. Что такое Хигдуо и для чего оно используется

Это лекарство содержит два различных активных вещества, называемых дапаглифлозином и метформином. Оба они принадлежат к группе лекарств, называемых "оральные антидиабетические средства". Это лекарства, которые принимаются через рот для лечения диабета.

Хигдуо используется для лечения типа диабета, называемого "диабет 2-го типа", у взрослых пациентов (в возрасте 18 лет или старше) и который обычно возникает, когда человек стареет. Если у вас диабет 2-го типа, ваш поджелудочная железа не производит достаточно инсулина или ваш организм не может использовать инсулин, который она производит, должным образом. Это приводит к высокому уровню сахара (глюкозы) в вашей крови.

• Дапаглифлозин действует путем удаления избыточного сахара из вашего организма через мочу и снижает количество сахара в вашей крови. Он также может помочь предотвратить сердечно-сосудистые заболевания.
• Метформин действует в основном путем抑ения производства глюкозы в печени.

Для лечения диабета:

• Это лекарство принимается в сочетании с диетой и упражнениями.
• Это лекарство используется, если ваш диабет не может быть контролируем с помощью других лекарств, используемых для лечения диабета.
• Ваш врач может назначить вам это лекарство в одиночку или в сочетании с другими лекарствами для лечения диабета. Это может быть другое пероральное лекарство и/или лекарство, вводимое путем инъекции, такое как инсулин или агонист рецептора GLP-1 (помогает вашему организму увеличить производство инсулина, когда уровень сахара в крови высок).
• Если вы уже принимаете дапаглифлозин и метформин в виде отдельных таблеток, ваш врач может назначить вам это лекарство. Чтобы избежать передозировки, не продолжайте принимать таблетки дапаглифлозина и метформина, если вы принимаете Хигдуо.

Важно продолжать следовать рекомендациям по диете и упражнениям, которые дает ваш врач, фармацевт или медсестра.

2. Что вам нужно знать перед началом приема Хигдуо

Не принимайте Хигдуо:

• если вы аллергичны к дапаглифлозину, метформину или любому другому компоненту этого лекарства (перечисленному в разделе 6).
• если у вас когда-либо был диабетический кома.
• если у вас не контролируемый диабет с, например, тяжелой гипергликемией (высоким уровнем сахара в крови), тошнотой, рвотой, диареей, быстрой потерей веса, лактатацидозом (см. "Риск лактатацидоза" ниже) или кетоацидозом. Кетоацидоз - это состояние, при котором в крови накапливаются вещества, называемые "кетоновыми телами", что может привести к предкоме диабета. Симптомы включают боль в животе, быстрое и глубокое дыхание, сонливость или необычный фруктовый запах изо рта.
• если у вас тяжелое нарушение функции почек.
• если у вас тяжелая инфекция.
• если вы потеряли много жидкости из организма (обезвоживание), например, из-за длительной или тяжелой диареи или если вы рвали несколько раз подряд.
• если вы недавно перенесли инфаркт миокарда или если у вас сердечная недостаточность или серьезные проблемы с кровообращением или затруднение дыхания.
• если у вас проблемы с печенью.
• если вы потребляете большие количества алкоголя каждый день или время от времени (см. раздел "Прием Хигдуо с алкоголем").

Не принимайте это лекарство, если любое из вышеперечисленных условий применяется к вам.

Предостережения и меры предосторожности

Риск лактатацидоза

Хигдуо может вызвать очень редкий, но очень серьезный побочный эффект, называемый лактатацидозом, особенно если ваши почки не функционируют должным образом. Риск развития лактатацидоза также увеличивается при не контролируемом диабете, тяжелых инфекциях, длительном голодании или потреблении алкоголя, обезвоживании (см. дополнительную информацию ниже), проблемах с печенью и любом медицинском состоянии, при котором часть тела имеет сниженное кровоснабжение (например, острые и тяжелые сердечно-сосудистые заболевания).

Если любое из вышеперечисленных условий применяется к вам, проконсультируйтесь с вашим врачом для получения дополнительных инструкций.

Прекратите принимать Хигдуо на короткий период, если у вас есть состояние, которое может быть связано с обезвоживанием(значительная потеря жидкости организма), такое как сильная рвота, диарея, лихорадка, воздействие тепла или если вы пьете меньше жидкости, чем обычно. Проконсультируйтесь с вашим врачом для получения дополнительных инструкций.

Прекратите принимать Хигдуо и немедленно обратитесь к врачу или в ближайшую больницу, если вы испытываете любой из симптомов, вызванных лактатацидозом, поскольку это состояние может привести к коме.

Симптомы лактатацидоза включают:

• рвоту
• боль в животе (абдоминальную боль)
• мышечные спазмы
• общее чувство недомогания, с сильной усталостью
• затруднение дыхания
• снижение температуры тела и частоты сердечных сокращений

Лактатацидоз - это медицинская угроза, и его необходимо лечить в больнице.

Обратитесь к вашему врачу немедленно, если:

• Вы знаете, что страдаете генетическим заболеванием, которое влияет на митохондрии (энергопроизводящие компоненты внутри клеток), такое как синдром MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия с лактатацидозом и эпизодами, подобными инсульту) или материнская наследственная диабетическая тугоухость (MIDD).

Если после начала лечения метформином у вас出现или судороги, когнитивные нарушения, трудности с движениями, симптомы, указывающие на повреждение нервов (например, боль или онемение), мигрень и тугоухость.

Обратитесь к вашему врачу, фармацевту или медсестре перед началом приема Хигдуо и во время лечения:

• если у вас "диабет 1-го типа" - тип, который обычно возникает, когда человек молод, и его организм не производит инсулин. Хигдуо не должен использоваться для лечения этого заболевания.
• если вы испытываете быструю потерю веса, тошноту или рвоту, боль в животе, чрезмерную жажду, быстрое и глубокое дыхание, спутанность сознания, сонливость и необычную усталость, сладкий запах изо рта, сладкий или металлический вкус во рту или необычный запах мочи или пота, немедленно обратитесь к врачу или в ближайшую больницу. Эти симптомы могут быть признаком "диабетической кетоацидоза" - редкого, но серьезного, иногда угрожающего жизни состояния, которое возникает при диабете из-за увеличения количества "кетоновых тел" в моче или крови, обнаруживаемых при анализах. Риск развития диабетической кетоацидоза может увеличиться при длительном голодании, чрезмерном потреблении алкоголя, обезвоживании, внезапном снижении дозы инсулина или увеличении потребности в инсулине из-за серьезной операции или тяжелого заболевания.
• если у вас есть проблемы с почками. Ваш врач проверит функцию ваших почек.
• если у вас очень высокий уровень глюкозы в крови, который может привести к обезвоживанию (потере слишком большого количества жидкости организма). Возможные признаки обезвоживания включены в раздел 4. Сообщите вашему врачу, если у вас есть какие-либо из этих признаков, прежде чем начать принимать это лекарство.
• если вы принимаете лекарства для снижения артериального давления (антигипертензивные средства) или имеете историю низкого артериального давления (гипотонии). Дополнительная информация включена ниже в разделе "Прием Хигдуо с другими лекарствами".
• если у вас часто бывают инфекции мочевыводящих путей. Это лекарство может вызвать инфекции мочевыводящих путей, и ваш врач может захотеть наблюдать за вами более внимательно. Возможно, ваш врач решит временно изменить ваше лечение, если вы разовьете серьезную инфекцию.

Если вам необходимо пройти серьезную операцию, вам необходимо прекратить принимать Хигдуо во время процедуры и в течение некоторого времени после нее. Ваш врач решит, когда вам необходимо прекратить лечение Хигдуо и когда возобновить его.

Важно регулярно осматривать ваши ноги и следовать любым другим советам по уходу за ногами, которые дал ваш медицинский специалист.

Если любое из вышеперечисленных условий применяется к вам (или если вы не уверены), проконсультируйтесь с вашим врачом, фармацевтом или медсестрой перед началом приема этого лекарства.

Обратитесь к вашему врачу немедленно, если у вас есть комбинация симптомов боли, боли при пальпации, покраснения или воспаления гениталий или области между гениталиями и анусом, с лихорадкой или общим недомоганием. Эти симптомы могут быть признаком редкой, но серьезной, иногда угрожающей жизни инфекции, называемой некротизирующей фасциитом перинеума или гангреной Фурнье, которая разрушает ткань под кожей. Гангрена Фурнье должна лечиться немедленно.

Функция почек

Во время лечения Хигдуо ваш врач проверит функцию ваших почек не менее одного раза в год или чаще, если вы пожилой человек и/или если функция ваших почек ухудшается.

Глюкоза в моче

Из-за того, как действует это лекарство, ваша моча даст положительный результат на глюкозу, пока вы принимаете это лекарство.

Дети и подростки

Это лекарство не рекомендуется для детей и подростков в возрасте до 18 лет, поскольку оно не было изучено у этих пациентов.

Другие лекарства и Хигдуо

Если вам необходимо ввести в вашу кровь контрастное средство, содержащее йод, например, в контексте рентгенографии или исследования, вам необходимо прекратить принимать Хигдуо до введения или в момент введения. Ваш врач решит, когда вам необходимо прекратить лечение Хигдуо и когда возобновить его.

Сообщите вашему врачу, если вы принимаете, недавно принимали или можете принимать любое другое лекарство. Вам может потребоваться более частый анализ глюкозы в крови и функции почек или ваш врач может необходимо скорректировать дозу Хигдуо. Особенно важно упомянуть следующее:

• если вы принимаете лекарство, используемое для удаления жидкости из организма (мочегонное средство).
• если вы принимаете другие лекарства, которые снижают количество сахара в крови, такие как инсулин или лекарство типа "сульфонилмочевина". Ваш врач может решить снизить дозу этих лекарств, чтобы избежать слишком низкого уровня сахара в крови (гипогликемии).
• если вы принимаете литий, поскольку Хигдуо может снизить количество лития в крови.
• если вы принимаете циметидин, лекарство, используемое для лечения проблем с желудком.
• если вы используете бронходилататоры (бета-2-агонисты), используемые для лечения астмы.
• если вы используете кортикостероиды (используемые для лечения воспаления при заболеваниях, таких как астма и артрит), которые вводятся перорально, инъектируются или вдыхаются.
• если вы используете лекарства, используемые для лечения боли и воспаления (НПВС и ингибиторы COX-2, такие как ибупрофен и целекоксиб).
• если вы используете определенные лекарства для лечения гипертонии (ингибиторы АПФ и антагонисты рецептора ангиотензина II).

Прием Хигдуо с алкоголем

Избегайте чрезмерного потребления алкоголя во время приема Хигдуо, поскольку это может увеличить риск лактатацидоза (см. раздел "Предостережения и меры предосторожности").

Беременность и лактация

Если вы беременны или кормите грудью, считаете, что можете быть беременной или планируете стать беременной, проконсультируйтесь с вашим врачом или фармацевтом перед началом приема этого лекарства. Вы должны прекратить принимать это лекарство, если станете беременной, поскольку его использование не рекомендуется во втором и третьем триместре беременности (последние шесть месяцев). Проконсультируйтесь с вашим врачом о лучшем способе контроля уровня глюкозы в крови во время беременности.

Проконсультируйтесь с вашим врачом, если вы хотите кормить грудью или кормите грудью перед началом приема этого лекарства. Вы не должны использовать это лекарство во время кормления грудью. Метформин проникает в грудное молоко в небольших количествах. Неизвестно, проникает ли дапаглифлозин в грудное молоко.

Вождение и использование машин

Это лекарство не оказывает значительного влияния на способность управлять транспортными средствами или использовать машины. Прием его с другими лекарствами, снижающими уровень сахара в крови, такими как инсулин или лекарство типа "сульфонилмочевина", может привести к слишком низкому уровню сахара в крови (гипогликемии), который может вызвать симптомы, такие как слабость, головокружение, увеличение потоотделения, учащение сердечного ритма, нарушения зрения или трудности с концентрацией внимания, которые могут повлиять на вашу способность управлять транспортными средствами или использовать машины. Не управляйте транспортными средствами и не используйте инструменты или машины, если вы начинаете испытывать эти симптомы.

Содержание натрия

Это лекарство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, что означает, что оно практически "не содержит натрия".

3. Как принимать Хигдуо

Следуйте точно инструкциям по приему этого лекарства, указанным вашим врачом. В случае сомнений проконсультируйтесь с вашим врачом или фармацевтом.

Какую дозу вы должны принимать

• Количество этого лекарства, которое вы будете принимать, варьируется в зависимости от вашего состояния и доз, которые вы сейчас принимаете метформина и/или отдельных таблеток дапаглифлозина и метформина. Ваш врач укажет вам точно, какую концентрацию этого лекарства вы должны принимать.
• Рекомендуемая доза составляет одну таблетку дважды в день.

Как принимать это лекарство

• Проглотите таблетку целиком с половиной стакана воды.
• Принимайте таблетку с пищей. Это делается для снижения риска побочных эффектов в желудке.
• Принимайте свою таблетку дважды в день, одну утром (завтрак) и одну вечером (ужин).

Ваш врач может назначить вам это лекарство в сочетании с другими лекарствами для снижения уровня сахара в крови. Это может быть другое пероральное лекарство и/или лекарство, вводимое путем инъекции, такое как инсулин или агонист рецептора GLP-1. Помните, что необходимо принимать эти другие лекарства в соответствии с инструкциями вашего врача. Это поможет получить лучшие результаты для вашего здоровья.

Диета и упражнения

Для контроля вашего диабета вам необходимо продолжать соблюдать диету и упражнения, даже когда вы принимаете это лекарство. Поэтому важно продолжать следовать рекомендациям по диете и упражнениям, которые дает ваш врач, фармацевт или медсестра. В частности, если вы соблюдаете диету для контроля веса при диабете, продолжайте ее соблюдать, пока принимаете это лекарство.

Если вы приняли слишком много Хигдуо

Если вы приняли больше таблеток Хигдуо, чем положено, вы можете испытать лактатацидоз. Симптомы лактатацидоза включают сильную тошноту или рвоту, боль в животе, мышечные спазмы, сильную усталость или затруднение дыхания. Если это происходит с вами, вам может потребоваться немедленное госпитальное лечение, поскольку лактатацидоз может привести к коме. Прекратите принимать это лекарство немедленно и обратитесь к врачу или в ближайшую больницу как можно скорее (см. раздел 2). Возьмите с собой упаковку лекарства.

Если вы забыли принять Хигдуо

Если вы забыли принять одну дозу, примите ее, как только вспомните. Если вы не вспомните до времени следующей дозы, пропустите забытую дозу и продолжайте принимать лекарство по обычной схеме. Не принимайте двойную дозу этого лекарства, чтобы компенсировать пропущенные дозы.

Если вы прекратили лечение Хигдуо

Не прекращайте принимать это лекарство без предварительной консультации с вашим врачом. Уровень сахара в вашей крови может увеличиться без этого лекарства.

Если у вас есть какие-либо другие вопросы о приеме этого лекарства, проконсультируйтесь с вашим врачом, фармацевтом или медсестрой.

4. Возможные побочные эффекты

Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя не все люди испытывают их.

Прекратите принимать Ксигдуо и проконсультируйтесь с врачом немедленно, если вы заметите любой из этих серьезных или потенциально серьезных побочных эффектов:

• Лактатацидоз,встречается редко (может повлиять на до 1 из 10 000 человек)

Ксигдуо может вызывать очень редкий, но очень серьезный побочный эффект, называемый лактатацидозом (см. раздел 2 «Предупреждения и меры предосторожности»). Если это происходит с вами, вы должны прекратить принимать Ксигдуо и немедленно обратиться к врачу или в ближайшую больницу, поскольку лактатацидоз может привести к коме.

Обратитесь к врачу или в ближайшую больницу немедленно, если у вас出现ит любой из следующих побочных эффектов:

• Диабетическая кетоацидоз,наблюдается редко (может повлиять на до 1 из 1 000 человек)

Это признаки диабетической кетоацидозы (см. также раздел 2 «Предупреждения и меры предосторожности»):

• увеличение уровня «кетоновых тел» в моче или крови
• быстрая потеря веса
• у вас появляются тошнота или рвота
• боль в животе
• чрезмерная жажда
• быстрое и глубокое дыхание
• спутанность сознания
• необычная сонливость и усталость
• сладкий запах изо рта, сладкий или металлический вкус во рту, или другой запах в моче или поте.

Это может произойти, несмотря на уровень глюкозы в крови. Ваш врач должен решить, следует ли временно или постоянно прекратить лечение Ксигдуо.

• Некротизирующий фасциит перинеумаили гангрена Фурнье, тяжелая инфекция мягких тканей гениталий или области между гениталиями и анусом, наблюдаемая очень редко.

Прекратите принимать Ксигдуо и проконсультируйтесь с врачом как можно скорее, если вы заметите любой из следующих серьезных или потенциально серьезных побочных эффектов:

• Инфекция мочевыводящих путей,встречается часто (может повлиять на до 1 из 10 человек).

Это признаки тяжелой инфекции мочевыводящих путей:

• лихорадка и/или озноб
• чувство жжения при мочеиспускании (мочеиспускании)
• боль в спине или в боку.

Хотя это бывает редко, если вы заметите кровь в моче, немедленно сообщите об этом вашему врачу.

Обратитесь к врачу как можно скорее, если у вас появится любой из следующих побочных эффектов:

• Снижение уровня сахара в крови (гипогликемия),наблюдается очень часто (может повлиять на более 1 из 10 человек) – когда вы принимаете это лекарство вместе с сульфонилмочевиной или другими лекарствами, снижающими уровень сахара в крови, такими как инсулин.

Признаки снижения уровня сахара в крови являются:

• озноб, пот, чувство сильной тревоги, быстрое сердцебиение
• чувство голода, головная боль, нарушения зрения
• изменение настроения или чувство спутанности.

Ваш врач объяснит, как лечить снижение уровня сахара в крови и что делать, если вы испытываете любой из этих признаков. Если у вас есть симптомы снижения уровня сахара в крови, принимайте таблетки глюкозы, перекусывайте сладким или пейте фруктовый сок. Измерьте уровень сахара в крови, если это возможно, и отдохните.

Другие побочные эффекты включают:

Очень часто

• тошнота, рвота
• диарея или боль в животе
• потеря аппетита

Часто

• генитальные инфекции (кандидоз) полового члена или влагалища (признаки могут включать раздражение, зуд и необычный запах или выделения)
• боль в спине
• дискомфорт при мочеиспускании, более частое мочеиспускание или необходимость мочиться чаще
• изменения уровня холестерина или липидов в крови (наблюдается в анализах)
• увеличение количества красных кровяных телец в крови (наблюдается в анализах)
• снижение скорости клубочковой фильтрации креатинина (наблюдается в анализах) в начале лечения
• изменения вкуса
• головокружение
• сыпь
• низкий уровень витамина B12 в крови или снижение (симптомы могут включать крайнюю усталость, больную и воспаленную язык, онемение или бледную или желтую кожу). Ваш врач может назначить некоторые анализы, чтобы обнаружить причину ваших симптомов, поскольку некоторые из них также могут быть вызваны диабетом или другими проблемами со здоровьем, не связанными с этим.

Редко(может повлиять на до 1 из 100 человек)

• чрезмерная потеря жидкости (обезвоживание, признаки могут включать очень сухой или липкий рот, редкое или отсутствующее мочеиспускание или быстрое сердцебиение)
• жажда
• запор
• ночные пробуждения для мочеиспускания
• сухость во рту
• потеря веса
• увеличение креатинина (наблюдается в анализах крови) в начале лечения
• увеличение мочевины (наблюдается в анализах крови)

Очень редко

• анормальные результаты анализов функции печени, воспаление печени (гепатит)
• покраснение кожи (эритема), зуд или уртикария (крапивница)
• воспаление почек (нефрит)

Сообщение о побочных эффектах

Если вы испытываете любой побочный эффект, проконсультируйтесь с вашим врачом, фармацевтом или медсестрой, даже если это возможные побочные эффекты, которые не указаны в этом листке-вкладыше. Вы также можете сообщить об этом напрямую через национальную систему уведомления, указанную в Приложении V.

Сообщая о побочных эффектах, вы можете внести свой вклад в предоставление более полной информации о безопасности этого лекарства.

5. Хранение Ксигдуо

Храните это лекарство в недоступном для детей месте.

Не используйте это лекарство после даты истечения срока годности, указанной на блистере или упаковке после EXP/CAD. Дата истечения срока годности – последний день месяца, указанного.

Не требует специальных условий хранения.

Лекарства не должны выбрасываться в канализацию или мусор. Спросите вашего фармацевта, как утилизировать упаковку и лекарства, которые вам больше не нужны. Таким образом, вы поможете защитить окружающую среду.

6. Содержимое упаковки и дополнительная информация

Состав Ксигдуо

• Активные вещества – дапаглифлозин и гидрохлорид метформина (HCl метформина).

Каждая таблетка, покрытая пленкой (таблетка), Ксигдуо 5 мг/850 мг содержит дапаглифлозин пропанодиол моногидрат, эквивалентный 5 мг дапаглифлозина, и 850 мг гидрохлорида метформина.

Каждая таблетка, покрытая пленкой (таблетка), Ксигдуо 5 мг/1 000 мг содержит дапаглифлозин пропанодиол моногидрат, эквивалентный 5 мг дапаглифлозина, и 1 000 мг гидрохлорида метформина.

• Другие компоненты:

• ядро таблетки: гидроксипропилцеллюлоза (E463), микрокристаллическая целлюлоза (E460(i)), стеарат магния (E470b), карбоксиметиламидон натрия (тип А).
• пленочное покрытие: поливиниловый спирт (E1203), макрогол 3350 (E1521), тальк (E553b), диоксид титана (E171), оксид железа желтый (E172), оксид железа красный (E172) (только Ксигдуо 5 мг/850 мг).

Внешний вид продукта и содержимое упаковки

• Таблетки, покрытые пленкой, Ксигдуо 5 мг/850 мг – коричневые, овальные, размером 9,5 х 20 мм. На одной стороне имеется надпись «5/850», на другой – «1067».
• Таблетки, покрытые пленкой, Ксигдуо 5 мг/1 000 мг – желтые, овальные, размером 10,5 х 21,5 мм. На одной стороне имеется надпись «5/1000», на другой – «1069».

Ксигдуо 5 мг/850 мг таблетки, покрытые пленкой, и Ксигдуо 5 мг/1 000 мг таблетки, покрытые пленкой, выпускаются в блистерах из ПВХ/ПКТФЭ/Алю. Размеры упаковок – 14, 28, 56 и 60 таблеток, покрытых пленкой, в блистерах, не предназначенных для разрыва, упаковки по 60 х 1 таблетке, покрытой пленкой, в блистерах, предназначенных для разрыва, и множественные упаковки по 196 (2 упаковки по 98) таблеток с пленочным покрытием в блистерах, не предназначенных для разрыва.

Возможно, не все размеры упаковок будут продаваться в вашей стране.

Владелец разрешения на маркетинг

AstraZeneca AB

SE-151 85 Сёдертелье

Швеция

Производитель

AstraZeneca AB

Гертунавеген

SE-152 57 Сёдертелье

Швеция

Вы можете получить более подробную информацию о этом лекарстве, обратившись к местному представителю владельца разрешения на маркетинг:

Дата последнего пересмотра этого листка-вкладыша:

Другие источники информации

Подробная информация о этом лекарстве доступна на сайте Европейского агентства по лекарственным средствам: http://www.ema.europa.eu