SUTENT

INSTRUÇÕES para aplicações médicas do medicamento FORSANEK^®

FORSANEK^®(ETORICOXIB)

COMPOSIÇÃO:

Substância ativa: etoricoxib; 1 comprimido revestido contém 60 mg ou 90 mg ou 120 mg de etoricoxib; excipientes: fosfato de cálcio anidro, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, dióxido de silício coloidal anidro, estearato de magnésio; revestimento: Opadry II 31G58920 branco (hidroxipropilmetilcelulose, monoidratado de lactose, dióxido de titânio (E 171), polietileno glicol, talco).

FORMA FARMACÊUTICA:

Comprimidos revestidos.

PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS:

Comprimidos revestidos de 60 mg: comprimidos ovais revestidos com superfície bicôncava, de cor branca a quase branca, com linha de ruptura de um lado e superfície plana do outro; comprimidos revestidos de 90 mg e 120 mg: comprimidos redondos revestidos com superfície bicôncava, de cor branca a quase branca, com superfície plana dos dois lados.

GRUPO FARMACOTERAPÊUTICO:

Anti-inflamatórios não esteroideos e antirreumáticos. Coxibes.

Código ATC M01AH05.

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS:

FARMACODINÂMICA:

MECANISMO DE AÇÃO

O etoricoxib é um inibidor oral seletivo da ciclooxigenase-2 (COX-2) dentro da faixa de doses clínicas.

Nos estudos clínicos de farmacologia, o etoricoxib inibiu a COX-2 de forma dependente da dose, sem inibir a ciclooxigenase-1 (COX-1) em doses de até 150 mg por dia. O etoricoxib não inibiu a síntese de prostaglandinas no estômago e não afetou a função das plaquetas.

A ciclooxigenase é responsável pela formação de prostaglandinas. Duas isoformas foram identificadas - COX-1 e COX-2. A COX-2 é a isoforma da enzima que é induzida pelo impulso de inflamação e é considerada o principal fator responsável pela síntese de mediadores prostanoides de dor, inflamação e febre. A COX-2 também está envolvida nos processos de ovulação, implantação e fechamento do ducto arterioso, regulação da função renal e do sistema nervoso central (indução de febre, percepção de dor, função cognitiva). Também pode participar do processo de cicatrização de úlceras. A COX-2 foi identificada no tecido ao redor de úlceras no estômago em humanos, mas o significado para a cicatrização de úlceras não foi estabelecido.

EFICÁCIA

Em pacientes com osteoartrite, o etoricoxib em dose de 60 mg uma vez ao dia melhorou significativamente a dor e a avaliação do paciente sobre o estado da doença. Esses efeitos positivos foram observados já no segundo dia de tratamento e foram mantidos durante o período de tratamento de até 52 semanas. Nos estudos com doses de 30 mg uma vez ao dia, a eficácia do medicamento foi superior ao placebo durante 12 semanas de tratamento (usando as mesmas avaliações que nos outros estudos). Durante o estudo de dose, o etoricoxib em dose de 60 mg mostrou uma melhora significativamente mais expressiva do que a dose de 30 mg em relação a todos os três principais pontos finais após 6 semanas de tratamento. A dose de 30 mg para osteoartrite da mão não foi estudada.

Em pacientes com artrite reumatoide, o etoricoxib em doses de 60 mg e 90 mg uma vez ao dia melhorou significativamente a dor, a inflamação e a mobilidade. Nos estudos de dose, o efeito positivo foi mantido durante o período de 12 semanas. No estudo de dose, tanto a dose de 60 mg quanto a dose de 90 mg de etoricoxib foram mais eficazes do que o placebo. A dose de 90 mg foi mais eficaz do que a dose de 60 mg de acordo com o método de avaliação geral da dor dos pacientes (0-100 mm escala visual analógica), com uma melhora média de 2,71 mm (IC 95%: -4,98 mm, -0,45 mm).

Em pacientes com ataques de artrite gotosa aguda, o etoricoxib em dose de 120 mg uma vez ao dia durante 8 dias aliviou a dor nas articulações de grau moderado e grave e a inflamação em comparação com a indometacina em dose de 50 mg três vezes ao dia. A redução da dor foi observada já após 4 horas do início do tratamento.

Em pacientes com espondilite anquilosante, o etoricoxib em dose de 90 mg uma vez ao dia proporcionou uma melhora significativa na dor na coluna, inflamação, limitação da mobilidade e também melhorou a capacidade funcional. Os benefícios clínicos do etoricoxib foram observados no segundo dia após o início da terapia e foram mantidos durante o período de 52 semanas de tratamento. No segundo estudo de dose, a dose de 60 mg de etoricoxib uma vez ao dia e a dose de 90 mg uma vez ao dia mostraram eficácia semelhante em comparação com a naproxeno 1000 mg por dia. Em pacientes que não apresentaram resposta adequada à dose de 60 mg por dia durante 6 semanas, o aumento da dose para 90 mg por dia melhorou a avaliação da intensidade da dor na coluna (0-100 mm escala visual analógica) em comparação com a continuação da dose de 60 mg por dia, com uma melhora média de -2,70 mm (IC 95%: -4,88 mm, -0,52 mm).

Durante o estudo clínico de dor pós-operatória dental, o etoricoxib em dose de 90 mg foi administrado uma vez ao dia por até três dias. No subgrupo de pacientes com dor moderada no estado inicial, o etoricoxib em dose de 90 mg mostrou um efeito analgésico semelhante ao do ibuprofeno 600 mg (16,11 versus 16,39; P = 0,722) e superior ao da combinação de paracetamol e codeína 600 mg/60 mg (11,00; P < 0,001) e do placebo (6,84; P < 0,001), conforme avaliado pelo parâmetro de alívio completo da dor em 6 horas (TOPAR6). A porcentagem de pacientes que relataram uso de medicamentos de resgate durante 24 horas foi de 40,8% no grupo de etoricoxib 90 mg, 25,5% no grupo de ibuprofeno 600 mg a cada 6 horas e 46,7% no grupo de paracetamol e codeína 600 mg/60 mg a cada 6 horas, em comparação com 76,2% dos pacientes que receberam placebo. Neste estudo, o início da ação analgésica (alívio perceptível da dor) do etoricoxib 90 mg foi observado após 28 minutos da administração do medicamento.

SEGURANÇA

Programa de Pesquisa Internacional de Aplicação de Longo Prazo de Etoricoxib e Diclofenaco em Artrite (MEDAL)

O programa MEDAL foi um programa prospectivo de resultados de segurança cardiovascular baseado em dados combinados de três estudos randomizados, duplo-cego, controlados por medicamento ativo (estudo MEDAL, EDGE II e EDGE).

No estudo MEDAL, que visava determinar o impacto na segurança cardiovascular, participaram 17.804 pacientes com osteoartrite e 5.700 com artrite reumatoide que receberam etoricoxib em dose de 60 mg (osteoartrite) ou 90 mg (osteoartrite e artrite reumatoide) ou diclofenaco em dose de 150 mg por dia durante uma média de 20,3 meses (máximo de 42,3 meses, mediana de 21,3 meses). Neste estudo, foram registrados apenas efeitos colaterais graves e a interrupção do tratamento devido a qualquer efeito colateral.

Nos estudos EDGE e EDGE II, comparou-se a tolerabilidade gastrointestinal do etoricoxib e do diclofenaco. No estudo EDGE, participaram 7.111 pacientes com osteoartrite que receberam etoricoxib em dose de 90 mg por dia (1,5 vez a dose recomendada para o tratamento da osteoartrite) ou diclofenaco em dose de 150 mg por dia durante uma média de 9,1 meses (máximo de 16,6 meses, mediana de 11,4 meses). No estudo EDGE II, participaram 4.086 pacientes com artrite reumatoide que receberam etoricoxib em dose de 90 mg por dia ou diclofenaco em dose de 150 mg por dia durante uma média de 19,2 meses (máximo de 33,1 meses, mediana de 24 meses).

No programa MEDAL combinado, participaram 34.701 pacientes com osteoartrite e artrite reumatoide que receberam tratamento durante uma média de 17,9 meses (máximo de 42,3 meses, mediana de 16,3 meses); aproximadamente 12.800 pacientes receberam tratamento por mais de 24 meses. Nos pacientes registrados neste programa, havia vários fatores de risco iniciais para a segurança cardiovascular e gastrointestinal (GI). Pacientes com infarto do miocárdio recente, bypass coronário ou angioplastia coronária transluminal recente dentro de 6 meses antes do registro no estudo foram excluídos. Nos estudos, foi permitido o uso de medicamentos gastroprotetores e ácido acetilsalicílico em doses baixas.

SEGURANÇA GERAL

Não houve diferenças significativas na frequência de complicações cardiovasculares trombóticas entre o etoricoxib e o diclofenaco. As reações adversas cardiovasculares foram mais frequentes com o etoricoxib do que com o diclofenaco; esse efeito foi dependente da dose (detalhes sobre os resultados estão abaixo). As reações adversas do trato gastrointestinal e do fígado ocorreram com mais frequência com o diclofenaco do que com o etoricoxib. A frequência de reações adversas nos estudos EDGE e EDGE II, bem como as reações adversas consideradas graves ou que levaram à interrupção do tratamento no estudo MEDAL, foi maior com o etoricoxib do que com o diclofenaco.

SEGURANÇA CARDIOVASCULAR

A frequência de reações adversas cardiovasculares trombóticas graves confirmadas (incluindo reações do coração, cerebrovasculares e periféricas) foi comparada entre o etoricoxib e o diclofenaco (dados resumidos na Tabela 1). Não houve diferenças significativas na frequência de complicações trombóticas entre o etoricoxib e o diclofenaco em todos os subgrupos analisados, incluindo pacientes com risco cardiovascular. Ao considerar separadamente o risco relativo de reações adversas cardiovasculares trombóticas graves confirmadas com o etoricoxib em dose de 60 mg ou 90 mg e o diclofenaco em dose de 150 mg, o risco relativo foi semelhante.

A taxa de mortalidade cardiovascular, assim como a mortalidade geral, foi semelhante nos grupos de tratamento com etoricoxib e diclofenaco.

COMPLICAÇÕES CARDIORRENAL

Aproximadamente 50% dos pacientes incluídos no estudo MEDAL tinham hipertensão arterial na história inicial. Neste estudo, a frequência de interrupção do tratamento devido à ocorrência de reações adversas relacionadas à hipertensão arterial foi estatisticamente significativamente maior no grupo de etoricoxib do que no grupo de diclofenaco. A frequência de reações adversas como insuficiência cardíaca congestiva (interrupção do tratamento e reações graves) foi semelhante tanto com a dose de 60 mg quanto com a dose de 150 mg de diclofenaco, mas a frequência de ocorrência dessas reações foi maior com a dose de 90 mg de etoricoxib em comparação com o diclofenaco 150 mg (diferença estatisticamente significativa com a dose de 90 mg de etoricoxib em comparação com 150 mg de diclofenaco no grupo de OA MEDAL). A frequência de reações adversas confirmadas relacionadas à insuficiência cardíaca congestiva (fenômenos que foram graves e exigiram hospitalização ou atendimento de emergência) foi ligeiramente maior com o etoricoxib em comparação com o diclofenaco 150 mg, e esse efeito dependia da dose. A frequência de interrupção do tratamento devido à ocorrência de reações adversas relacionadas à retenção de líquidos foi significativamente maior com o etoricoxib em comparação com o diclofenaco 150 mg, e esse efeito dependia da dose (diferença estatisticamente significativa com a dose de 90 mg de etoricoxib, mas não com a dose de 60 mg de etoricoxib).

Os resultados cardiorrenais dos estudos EDGE e EDGE II foram semelhantes aos do estudo MEDAL.

Em estudos individuais do programa MEDAL, a frequência absoluta de interrupção do tratamento em qualquer grupo de tratamento com etoricoxib (60 mg ou 90 mg) foi de até 2,6% para hipertensão arterial, até 1,9% para retenção de líquidos e até 1,1% para insuficiência cardíaca congestiva, com frequência mais alta de interrupção do tratamento com a dose de 90 mg do que com a dose de 60 mg.

RESULTADOS DA TOLERABILIDADE GASTROINTESTINAL NO PROGRAMA MEDAL

Uma taxa de interrupção do tratamento devido à ocorrência de qualquer complicação clínica gastrointestinal (por exemplo, dispepsia, dor abdominal, úlcera) foi significativamente menor com o etoricoxib do que com o diclofenaco em cada um dos três estudos do programa MEDAL. As taxas de interrupção do tratamento devido a reações clínicas gastrointestinais por 100 pacientes-ano durante todo o período de estudo foram: 3,23 para o etoricoxib e 4,96 para o diclofenaco no estudo MEDAL; 9,12 para o etoricoxib e 12,28 para o diclofenaco no estudo EDGE; 3,71 para o etoricoxib e 4,81 para o diclofenaco no estudo EDGE II.

RESULTADOS DO PROGRAMA MEDAL SOBRE A SEGURANÇA GASTROINTESTINAL

Reações adversas gastrointestinais superiores foram definidas como perfurações, úlceras e sangramentos. Um subgrupo de reações adversas gastrointestinais superiores consideradas complicadas incluiu perfurações, obstrução e sangramentos complicados; um subgrupo de reações adversas gastrointestinais superiores consideradas não complicadas incluiu sangramentos não complicados e úlceras não complicadas. Uma taxa de ocorrência significativamente menor de reações adversas gastrointestinais superiores foi observada com o etoricoxib do que com o diclofenaco. Não houve diferença significativa entre o etoricoxib e o diclofenaco em relação à taxa de ocorrência de reações complicadas. Para o subgrupo de reações como sangramento no trato gastrointestinal superior (reações combinadas complicadas e não complicadas), não houve diferença significativa entre o etoricoxib e o diclofenaco. A vantagem do etoricoxib em relação ao impacto no trato gastrointestinal superior em comparação com o diclofenaco não foi estatisticamente significativa em pacientes que também receberam ácido acetilsalicílico em doses baixas (aproximadamente 33% dos pacientes).

A taxa de ocorrência por 100 pacientes-ano de reações adversas gastrointestinais superiores confirmadas (perfurações, úlceras e sangramentos) foi de 0,67 (IC 95% 0,57; 0,77) com o etoricoxib e 0,97 (IC 95% 0,85; 1,10) com o diclofenaco, com um risco relativo de 0,69 (IC 95% 0,57; 0,83).

Verificou-se a taxa de ocorrência de reações adversas gastrointestinais superiores em pacientes idosos; a redução mais significativa foi observada em pacientes com 75 anos ou mais (1,35 [IC 95% 0,94; 1,87] reações por 100 pacientes-ano com o etoricoxib em comparação com 2,78 [IC 95% 2,14; 3,56] com o diclofenaco).

As taxas de ocorrência de reações adversas gastrointestinais inferiores (perfuração do intestino delgado ou grosso, obstrução ou sangramento) não diferiram estatisticamente entre o etoricoxib e o diclofenaco.

RESULTADOS DO PROGRAMA MEDAL SOBRE A SEGURANÇA HEPÁTICA

O etoricoxib foi associado a uma frequência significativamente menor de interrupção do tratamento devido à ocorrência de reações adversas hepáticas em comparação com o diclofenaco. No programa MEDAL combinado, 0,3% dos pacientes que receberam etoricoxib e 2,7% dos pacientes que receberam diclofenaco interromperam o tratamento devido à ocorrência de reações adversas hepáticas. A taxa por 100 pacientes-ano foi de 0,22 com o etoricoxib e 1,84 com o diclofenaco (p-valor foi < 0,001 para o etoricoxib em comparação com o diclofenaco). No entanto, na maioria dos casos, as reações adversas hepáticas foram não graves.

DADOS ADICIONAIS DE SEGURANÇA CARDIOVASCULAR SOBRE COMPLICAÇÕES TROMBÓTICAS

Nos estudos clínicos, excluindo os estudos do programa MEDAL, aproximadamente 3.100 pacientes receberam etoricoxib em doses ≥ 60 mg por dia durante 12 semanas ou mais. Não houve diferença significativa nas taxas de complicações cardiovasculares trombóticas graves confirmadas em pacientes que receberam etoricoxib em dose ≥ 60 mg, placebo ou outros AINEs (exceto naproxeno). No entanto, a frequência dessas reações foi maior nos pacientes que receberam etoricoxib em comparação com naproxeno 500 mg duas vezes ao dia. A diferença na atividade antitrombótica entre alguns AINEs que inibem a COX-1 e inibidores seletivos da COX-2 pode ser clinicamente significativa em pacientes com risco de complicações tromboembólicas. Os inibidores seletivos da COX-2 reduzem a formação de prostaciclina sistêmica (e, portanto, possivelmente endotelial) sem afetar a tromboxana plaquetária. O significado clínico desses dados é desconhecido.

DADOS ADICIONAIS SOBRE A SEGURANÇA GASTROINTESTINAL

Em dois estudos duplo-cego de 12 semanas, a frequência cumulativa de úlceras gástricas e duodenais foi significativamente menor em pacientes que receberam etoricoxib 120 mg uma vez ao dia do que em pacientes que receberam naproxeno 500 mg duas vezes ao dia ou ibuprofeno 800 mg três vezes ao dia. A frequência de úlceras foi maior com o etoricoxib do que com o placebo.

ESTUDO DA FUNÇÃO RENAL EM PACIENTES IDOSOS

Em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, com grupos paralelos, avaliou-se o efeito de 15 dias de tratamento com etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg duas vezes ao dia), naproxeno (500 mg duas vezes ao dia) e placebo na excreção de sódio na urina, pressão arterial e outros parâmetros de função renal em pacientes com 60 a 85 anos que seguiram uma dieta com 200 mEq de sódio por dia. O etoricoxib, o celecoxib e o naproxeno tiveram efeitos semelhantes na excreção de sódio na urina após 2 semanas de tratamento. Todos os medicamentos de comparação mostraram aumento da pressão arterial sistólica em comparação com o placebo; no entanto, o etoricoxib foi associado a um aumento estatisticamente significativo no 14º dia em comparação com o celecoxib e o naproxeno (mudança média da pressão arterial sistólica em comparação com o valor inicial: etoricoxib 7,7 mmHg, celecoxib 2,4 mmHg, naproxeno 3,6 mmHg).

FARMACOCINÉTICA.

ABSORÇÃO

O etoricoxib é bem absorvido após administração oral. A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 100%. Após a administração de 120 mg uma vez ao dia até o estado de equilíbrio, a concentração máxima no plasma (valor geométrico médio Cmax = 3,6 μg/mL) é alcançada aproximadamente 1 hora (Tmax) após a administração em jejum em adultos. O valor geométrico médio da área sob a curva de concentração-tempo (AUC0-24h) é de 37,8 μg × hora/mL. Dentro da faixa de doses clínicas, a farmacocinética do etoricoxib é linear.

A administração do medicamento em dose de 120 mg durante a refeição (refeição com alto teor de gordura) não afetou a extensão da absorção do etoricoxib. A velocidade de absorção foi alterada, caracterizada por uma redução de 36% no Cmax e um aumento de 2 horas no Tmax. Esses dados não são considerados clinicamente significativos. Durante os estudos clínicos, o etoricoxib foi administrado independentemente da ingestão de alimentos.

DISTRIBUIÇÃO

O etoricoxib é aproximadamente 92% ligado às proteínas plasmáticas humanas em concentrações de 0,05 a 5 μg/mL. O volume de distribuição no estado de equilíbrio (Vdss) é de aproximadamente 120 L em humanos.

O etoricoxib atravessa a barreira placentária em ratos e coelhos e a barreira hematoencefálica em ratos.

METABOLISMO

O etoricoxib é metabolizado ativamente, com menos de 1% da dose excretada na urina como medicamento inalterado. A principal via de metabolismo é a formação do derivado 6'-hidroximetil por catalização de enzimas do citocromo. O CYP3A4 contribui para o metabolismo do etoricoxib in vivo. Estudos in vitro indicam que o CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 e CYP2C19 também podem catalisar a principal via de metabolismo, mas suas características quantitativas não foram estudadas in vivo.

Cinco metabólitos foram identificados em humanos. O principal metabólito é o derivado do ácido 6'-carboxílico do etoricoxib, formado pela oxidação adicional do derivado 6'-hidroximetil. Esses principais metabólitos ou não apresentam atividade ou são fracos inibidores da COX-2. Nenhum desses metabólitos inibe a COX-1.

EXCREÇÃO

Após a administração intravenosa de 25 mg de etoricoxib marcado com radioisótopo a voluntários saudáveis, 70% do radioisótopo foi excretado na urina e 20% nas fezes, principalmente como metabólitos. Menos de 2% foi excretado como medicamento inalterado.

A excreção do etoricoxib ocorre quase que exclusivamente por metabolismo, com subsequente excreção renal. As concentrações de equilíbrio do etoricoxib são alcançadas após 7 dias com uma dose de 120 mg uma vez ao dia, com um fator de acúmulo de aproximadamente 2, que corresponde a um período de meia-vida de aproximadamente 22 horas. A depuração plasmática após a administração intravenosa de 25 mg do medicamento é de aproximadamente 50 mL/min.

GRUPOS ESPECIAIS DE PACIENTES

Pacientes idosos.

A farmacocinética em pacientes idosos (65 anos ou mais) é semelhante à farmacocinética em pacientes mais jovens.

Sexo.

A farmacocinética do etoricoxib é semelhante em homens e mulheres.

Disfunção hepática.

Em pacientes com disfunção hepática leve (5-6 pontos na escala de Child-Pugh), a administração de etoricoxib em dose de 60 mg uma vez ao dia resultou em um aumento médio de aproximadamente 16% na área sob a curva de concentração-tempo (AUC) em comparação com voluntários saudáveis com a mesma dose. Em pacientes com disfunção hepática moderada (7-9 pontos na escala de Child-Pugh), a administração de etoricoxib em dose de 60 mg uma vez ao dia resultou em um valor médio de AUC semelhante ao de voluntários saudáveis que receberam a dose de 60 mg uma vez ao dia; a administração de etoricoxib em dose de 30 mg uma vez ao dia não foi estudada nesse grupo de pacientes. Não há dados clínicos ou farmacocinéticos sobre pacientes com disfunção hepática grave (≥ 10 pontos na escala de Child-Pugh).

Disfunção renal.

A farmacocinética de uma dose única de 120 mg de etoricoxib em pacientes com disfunção renal moderada e grave, bem como em pacientes com doença renal em estágio terminal que receberam diálise, não difere significativamente da farmacocinética em voluntários saudáveis. Durante a diálise, o medicamento é eliminado em quantidade mínima (depuração da diálise - aproximadamente 50 mL/min).

Crianças.

A farmacocinética do etoricoxib em crianças (menores de 12 anos) não foi estudada.

Em um estudo de farmacocinética (n = 16) realizado com adolescentes (12 a 17 anos), a farmacocinética em pacientes com peso corporal entre 40-60 kg que receberam etoricoxib em dose de 60 mg uma vez ao dia e em pacientes com peso corporal superior a 60 kg que receberam o medicamento em dose de 90 mg uma vez ao dia foi semelhante à farmacocinética em adultos que receberam etoricoxib em dose de 90 mg uma vez ao dia. A segurança e eficácia do etoricoxib em crianças não foram estabelecidas.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS.

INDICAÇÕES.

Tratamento sintomático da osteoartrite, artrite reumatoide, espondilite anquilosante, bem como dor e sinais de inflamação associados à artrite gotosa aguda.

Tratamento de curto prazo da dor pós-operatória moderada associada a procedimentos odontológicos.

A decisão de prescrever um inibidor seletivo da COX-2 deve ser baseada na avaliação de todos os riscos individuais do paciente.

CONTRAINDICAÇÕES.

O medicamento FORSANEK^®é contraindicado:

• em caso de hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer excipiente do medicamento;
• em úlceras pépticas ativas ou sangramento gastrointestinal ativo;
• em pacientes que desenvolveram broncoespasmo, rinite aguda, pólipos nasais, angioedema ou outras reações alérgicas após a administração de ácido acetilsalicílico ou AINEs, incluindo inibidores da COX-2;
• durante a gravidez e amamentação;
• em disfunção hepática grave (albumina sérica < 25 g/L ou ≥ 10 pontos na escala de Child-Pugh);
• se a depuração renal de creatinina for < 30 mL/min;
• em crianças menores de 16 anos;
• em doenças inflamatórias do intestino;
• em insuficiência cardíaca congestiva (NYHA II-IV);
• em pacientes com hipertensão arterial, cujos valores de pressão arterial são consistentemente maiores que 140/90 mmHg e não são adequadamente controlados;
• em doenças cardiovasculares isquêmicas, doenças vasculares periféricas e/ou doenças cerebrovasculares.

INTERAÇÕES COM OUTROS MEDICAMENTOS E OUTRAS FORMAS DE INTERAÇÃO.

INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS

Anticoagulantes orais.

Em pacientes que receberam varfarina em doses estáveis, a administração de etoricoxib em dose de 120 mg por dia resultou em um aumento de aproximadamente 13% do tempo de protrombina internacional normalizado (INR). Portanto, em pacientes que recebem anticoagulantes orais, deve-se monitorar frequentemente os valores de INR, especialmente nos primeiros dias de tratamento com etoricoxib ou quando a dose for alterada.

Diuréticos, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) e antagonistas do receptor de angiotensina II.

Os AINEs podem reduzir o efeito dos diuréticos e de outros medicamentos anti-hipertensivos. Em alguns pacientes com disfunção renal (por exemplo, desidratação ou disfunção renal em pacientes idosos), a administração concomitante de inibidores da ECA ou antagonistas do receptor de angiotensina II e medicamentos que inibem a ciclooxigenase pode levar a uma disfunção renal adicional, incluindo insuficiência renal aguda, que geralmente é reversível. Deve-se lembrar dessas interações em pacientes que recebem etoricoxib concomitantemente com inibidores da ECA ou antagonistas do receptor de angiotensina II. Portanto, essas combinações devem ser prescritas com cautela, especialmente em pacientes idosos. Deve-se realizar hidratação adequada e considerar a monitorização da função renal no início do tratamento combinado e periodicamente.

Ácido acetilsalicílico.

Em um estudo com voluntários saudáveis, a administração de etoricoxib em dose de 120 mg uma vez ao dia não afetou a atividade antiagregante da ácido acetilsalicílico (81 mg uma vez ao dia). O etoricoxib pode ser prescrito concomitantemente com ácido acetilsalicílico em doses utilizadas para prevenção de doenças cardiovasculares (uso de ácido acetilsalicílico em doses baixas). No entanto, a administração concomitante de doses baixas de ácido acetilsalicílico e etoricoxib pode aumentar a frequência de úlceras gastrointestinais e outros complicações em comparação com a monoterapia com etoricoxib. Não é recomendada a administração concomitante de etoricoxib com ácido acetilsalicílico em doses superiores às profiláticas, bem como com outros AINEs.

Ciclosporina e tacrolimo.

Embora a interação do etoricoxib com esses medicamentos não tenha sido estudada, a administração concomitante de qualquer AINE com ciclosporina ou tacrolimo pode aumentar o efeito nefrotóxico desses medicamentos. Deve-se monitorar a função renal em pacientes que recebem etoricoxib concomitantemente com qualquer um desses medicamentos.

INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS

Efeito do etoricoxib na farmacocinética de outros medicamentos.

Lítio.

Os AINEs podem reduzir a excreção renal do lítio, aumentando assim seu nível plasmático. Se necessário, deve-se monitorar cuidadosamente o nível de lítio no sangue e ajustar a dose de lítio durante a administração concomitante desses medicamentos e após a interrupção do tratamento com AINEs.

Metotrexato.

Em dois estudos, foram avaliados os efeitos do etoricoxib em doses de 60 mg, 90 mg ou 120 mg uma vez ao dia durante 7 dias em pacientes que receberam metotrexato uma vez por semana em doses de 7,5 a 20 mg por artrite reumatoide. O etoricoxib em doses de 60 mg e 90 mg não afetou a concentração plasmática ou a depuração renal do metotrexato. Em um estudo, a administração de etoricoxib em dose de 120 mg não teve efeito sobre a concentração plasmática e a depuração renal do metotrexato, enquanto em outro estudo, a administração de etoricoxib em dose de 120 mg aumentou a concentração plasmática do metotrexato em 28% e reduziu a depuração renal do metotrexato em 13%. Durante a administração concomitante de etoricoxib e metotrexato, deve-se realizar monitoramento adequado para detectar possíveis efeitos tóxicos do metotrexato.

Contraceptivos orais.

O etoricoxib em dose de 60 mg, quando administrado concomitantemente com contraceptivos orais que contenham 35 μg de etinilestradiol e 0,5-1 mg de noretindrono durante 21 dias, resultou em um aumento de 37% na área sob a curva de concentração-tempo (AUC0-24h) no estado de equilíbrio para o etinilestradiol. O etoricoxib em dose de 120 mg, quando administrado concomitantemente com esses contraceptivos orais, aumentou o valor de AUC0-24h no estado de equilíbrio para o etinilestradiol em 50-60%. Deve-se considerar esse aumento na concentração de etinilestradiol ao escolher um contraceptivo oral com diferentes doses de etinilestradiol para administração concomitante com etoricoxib. O aumento da exposição ao etinilestradiol pode aumentar a frequência de efeitos colaterais associados aos contraceptivos orais (por exemplo, tromboembolias venosas em mulheres com risco).

Terapia de reposição hormonal.

A administração de 120 mg de etoricoxib com terapias de reposição hormonal que incluem conjugados de estrógeno (0,625 mg de "Premarin^™") durante 28 dias aumentou a área sob a curva de concentração-tempo (AUC0-24h) no estado de equilíbrio para o estrona não conjugado (41%), equilina (76%) e 17-β-estradiol (22%). O efeito das doses de etoricoxib recomendadas para uso de longo prazo (60 mg e 90 mg) não foi estudado. Em comparação com o aumento da dose de 0,625 mg para 1,25 mg na monoterapia com "Premarin^™", o efeito do etoricoxib nas doses de 120 mg sobre a AUC0-24h dos componentes estrogênicos de "Premarin^™" foi menor do que metade. O significado clínico desse aumento é desconhecido, e a administração de altas doses de "Premarin^™" concomitantemente com etoricoxib não foi estudada. Deve-se considerar esse aumento na concentração de estrógeno ao escolher um medicamento hormonal para uso durante a pós-menopausa concomitantemente com etoricoxib, pois o aumento da exposição ao estrógeno aumenta o risco de efeitos colaterais da terapia de reposição hormonal.

Prednisona/prednisolona.

Nos estudos de interação, o etoricoxib não teve efeito clinicamente significativo sobre a farmacocinética da prednisona/prednisolona.

Digoxina.

A administração de 120 mg de etoricoxib uma vez ao dia durante 10 dias em voluntários saudáveis não teve efeito sobre a área sob a curva de concentração-tempo (AUC0-24h) no estado de equilíbrio e a depuração renal da digoxina. Foi observado um aumento de 33% no valor de Cmax da digoxina. Esse aumento geralmente não é considerado significativo na maioria dos pacientes. No entanto, deve-se monitorar o estado dos pacientes com alto risco de efeitos tóxicos da digoxina durante a administração concomitante de etoricoxib e digoxina.

Efeito do etoricoxib sobre medicamentos metabolizados por sulfotransferases

O etoricoxib é um inibidor da atividade da sulfotransferase humana, particularmente a SULT1E1, e também pode aumentar a concentração de etinilestradiol no soro. Como os dados sobre o efeito de muitas sulfotransferases ainda são insuficientes, e os efeitos clínicos de muitos medicamentos ainda estão sendo estudados, é recomendável prescrever o etoricoxib com cautela concomitantemente com outros medicamentos que sejam metabolizados principalmente pelas sulfotransferases humanas (por exemplo, salbutamol oral e minoxidil).

Efeito do etoricoxib sobre medicamentos metabolizados por isoformas do CYP

De acordo com os estudos in vitro, não é esperado que o etoricoxib iniba as isoformas do CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4. Em um estudo com voluntários saudáveis, a administração diária de 120 mg de etoricoxib não afetou a atividade do CYP3A4 hepático, conforme determinado pelo teste de respiração com eritromicina.

Efeito de outros medicamentos sobre a farmacocinética do etoricoxib

A principal via de metabolismo do etoricoxib depende das enzimas do citocromo. O CYP3A4 contribui para o metabolismo do etoricoxib in vivo. Estudos in vitro indicam que o CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 e CYP2C19 também podem catalisar a principal via de metabolismo do etoricoxib, mas suas características quantitativas não foram estudadas in vivo.

Cetoconazol.

O cetoconazol é um inibidor potente do CYP3A4. A administração de 400 mg por dia durante 11 dias não teve efeito clinicamente significativo sobre a farmacocinética do etoricoxib em dose única de 60 mg (aumento de 43% na AUC).

Voriconazol e miconazol.

A administração concomitante de voriconazol por via oral ou miconazol na forma de gel oral para aplicação tópica (inibidores potentes do CYP3A4) com etoricoxib resultou em um aumento pequeno na exposição ao etoricoxib, que não foi considerado clinicamente significativo com base nos dados publicados.

Rifampicina.

A administração concomitante de etoricoxib e rifampicina (indutora potente das enzimas do citocromo) resultou em uma redução de 65% na concentração plasmática do etoricoxib. Isso pode estar associado ao reaparecimento dos sintomas durante a administração concomitante com etoricoxib. Embora esses dados possam sugerir a necessidade de aumento da dose, não é recomendada a administração de etoricoxib em doses superiores às recomendadas para cada indicação, pois a administração concomitante de rifampicina e etoricoxib nesses níveis de dose não foi estudada.

Antácidos.

Os antácidos não têm efeito clinicamente significativo sobre a farmacocinética do etoricoxib.

ESPECIFICIDADES DE USO.

EFETOS SOBRE O TRATO GASTROINTESTINAL

Foram relatados complicações gastrointestinais superiores (perfurações, úlceras ou sangramentos), às vezes com consequências fatais, em pacientes que receberam etoricoxib.

Com cautela, deve-se prescrever AINEs a pacientes com alto risco de complicações gastrointestinais, pacientes idosos, pacientes que recebem outros AINEs ou ácido acetilsalicílico concomitantemente, ou pacientes com doenças gastrointestinais na história, como úlceras e sangramentos gastrointestinais.

Há um risco adicional de reações adversas gastrointestinais (úlcera gastrointestinais ou outras complicações gastrointestinais) quando o etoricoxib é administrado concomitantemente com ácido acetilsalicílico (mesmo em doses baixas). Durante os estudos clínicos de longo prazo, não foi observada uma diferença significativa na segurança gastrointestina entre o inibidor seletivo da COX-2 + ácido acetilsalicílico e AINE + ácido acetilsalicílico.

EFETOS SOBRE O SISTEMA CARDIOVASCULAR

Estudos clínicos indicam que a administração de medicamentos da classe dos inibidores seletivos da COX-2 pode estar associada a um risco de complicações trombóticas (especialmente infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral) em comparação com o placebo e alguns AINEs. Como o risco de complicações cardiovasculares aumenta com a dose e a duração do tratamento com etoricoxib, o medicamento deve ser prescrito por um período de tempo o mais curto possível e na menor dose diária eficaz. É necessário reavaliar periodicamente a necessidade dos pacientes de alívio sintomático e a resposta ao tratamento, especialmente em pacientes com osteoartrite.

Os pacientes com fatores de risco significativos para o desenvolvimento de complicações cardiovasculares (por exemplo, hipertensão arterial, hiperlipidemia, diabetes, tabagismo) devem receber etoricoxib apenas após uma avaliação cuidadosa do risco de complicações.

EFETOS SOBRE OS RINS

Os prostaglandinas renais podem desempenhar um papel compensatório na manutenção do fluxo renal. Portanto, a administração de etoricoxib pode levar a uma redução na formação de prostaglandinas e, consequentemente, ao fluxo renal, piorando a função renal. O risco de tal reação é alto em pacientes com disfunção renal pré-existente, insuficiência cardíaca descompensada ou cirrose. Nesses pacientes, deve-se monitorar a função renal.

RETENÇÃO DE LÍQUIDOS, EDEMA E HIPERTENSÃO ARTERIAL

Como ocorre com a administração de outros medicamentos que inibem a síntese de prostaglandinas, a retenção de líquidos, edema e hipertensão arterial foram observados em pacientes que receberam etoricoxib. Todos os AINEs, incluindo o etoricoxib, podem levar ao desenvolvimento ou recorrência de insuficiência cardíaca congestiva. Informações sobre a resposta dose-dependente estão no item "Propriedades farmacológicas. Farmacodinâmica". Com cautela, deve-se prescrever o medicamento a pacientes com insuficiência cardíaca, disfunção ventricular esquerda ou hipertensão arterial na história, bem como a pacientes com edema devido a outras causas. Se houver sinais clínicos de piora do estado desses pacientes, deve-se tomar medidas apropriadas, incluindo a interrupção do etoricoxib.

O etoricoxib, especialmente em doses altas, pode levar a uma hipertensão arterial mais frequente e grave em comparação com alguns outros AINEs e inibidores seletivos da COX-2. Portanto, a hipertensão arterial deve ser controlada antes do início do tratamento com etoricoxib, e uma atenção especial deve ser dada ao controle da pressão arterial durante o tratamento com etoricoxib. A pressão arterial deve ser controlada dentro de 2 semanas após o início do tratamento e, em seguida, periodicamente. Se a pressão arterial aumentar significativamente, deve-se considerar a possibilidade de tratamento alternativo.

EFETOS SOBRE O FÍGADO

O aumento do nível de alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase (AST) (aproximadamente 3 ou mais vezes em comparação com o limite superior do normal (LSN)) foi observado em aproximadamente 1% dos pacientes que participaram dos estudos clínicos e receberam etoricoxib em doses de 30 mg, 60 mg e 90 mg por dia durante um período de até 1 ano.

Deve-se monitorar o estado de todos os pacientes com sintomas de disfunção hepática, bem como o estado de pacientes com alterações patológicas nos parâmetros de função hepática. Em caso de sinais de disfunção hepática e alterações patológicas persistentes nos parâmetros de função hepática (3 vezes acima do LSN), o etoricoxib deve ser interrompido.

INSTRUÇÕES GERAIS

Se durante o tratamento o paciente apresentar piora da função de qualquer um dos sistemas de órgãos mencionados acima, deve-se tomar medidas apropriadas e considerar a interrupção do etoricoxib. É necessário garantir supervisão médica adequada durante a administração de etoricoxib a pacientes idosos e pacientes com disfunção renal, hepática ou cardíaca.

Com cautela, deve-se iniciar o tratamento com etoricoxib em pacientes desidratados. É recomendável realizar a reidratação antes do início do tratamento com etoricoxib.

DESENVOLVIMENTO DE REAÇÕES CUTÂNEAS GRAVES, EM ALGUNS CASOS COM CONSEQUÊNCIAS FATAIS, PARTICULARMENTE DERMATITE EXFOLIATIVA, SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON E NEクロLISE EPIDÉRMICA TÓXICA, MUITO RARAMENTE RELATADOS DURANTE A VIGILÂNCIA PÓS-COMERCIALIZAÇÃO DE AINEs E ALGUNS INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2 (ver item "Efeitos colaterais"). O risco mais alto de desenvolver tais reações está nos pacientes no início do tratamento; o início da manifestação delas em maioria dos casos está dentro do primeiro mês de tratamento. Reações graves de hipersensibilidade (como anafilaxia e angioedema) foram observadas em pacientes que receberam etoricoxib. Alguns inibidores seletivos da COX-2 podem aumentar o risco de reações cutâneas em pacientes com história de reação alérgica a qualquer medicamento. O etoricoxib deve ser interrompido ao primeiro sinal de erupção cutânea, lesão da mucosa ou outros sinais de hipersensibilidade.

A administração de etoricoxib pode mascarar os sintomas de febre e outros sinais de inflamação.

Com cautela, deve-se prescrever etoricoxib concomitantemente com varfarina ou outros anticoagulantes orais.

A administração de etoricoxib, como ocorre com outros medicamentos que inibem a ciclooxigenase/síntese de prostaglandinas, não é recomendada a mulheres que planejam engravidar.

EXCIPIENTES.

O medicamento FORSANEK^®contém lactose. Se o paciente tiver intolerância a alguns açúcares, é necessário consultar um médico antes de tomar este medicamento.

Este medicamento contém menos de 1 mmol (23 mg)/dose de sódio, ou seja, é praticamente livre de sódio.

USO DURANTE A GRAVIDEZ OU AMAMENTAÇÃO.

GRAVIDEZ

Não há dados clínicos sobre a administração de etoricoxib durante a gravidez. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva. O risco potencial para mulheres grávidas é desconhecido. A administração de etoricoxib durante o último trimestre de gravidez, como ocorre com outros medicamentos que inibem a síntese de prostaglandinas, pode levar à falta de contrações uterinas e ao fechamento prematuro do ducto arterioso. Foram relatados casos de disfunção renal fetal, que levaram à redução do volume de líquido amniótico (oligohidrâmnio) em mulheres grávidas que receberam AINEs na 20ª semana de gestação ou posterior. Em alguns casos, isso pode levar à disfunção renal no recém-nascido. A administração de etoricoxib é contraindicada durante a gravidez. Se a mulher engravidar durante o tratamento, o etoricoxib deve ser interrompido.

PERÍODO DE AMAMENTAÇÃO

Desconhece-se se o etoricoxib passa para o leite materno. Em ratos, o etoricoxib é excretado no leite. As mulheres que recebem etoricoxib não devem amamentar.

FERTILIDADE

A administração de etoricoxib, como ocorre com outros medicamentos que inibem a COX-2, não é recomendada a mulheres que planejam engravidar.

CAPACIDADE DE INFLUENCIAR A VELOCIDADE DE REAÇÃO AO DIRIGIR VEÍCULOS OU OPERAR MÁQUINAS.

Pacientes que apresentam tontura, vertigem ou sonolência durante a administração de etoricoxib não devem dirigir veículos ou operar máquinas.

Modo de aplicação e doses

Como o risco de distúrbios cardiovasculares com a administração de etoricoxibe aumenta com o aumento da dose e da duração da exposição, devem ser realizados os cursos de tratamento mais curtos com as doses diárias eficazes mais baixas. A necessidade de alívio dos sintomas e a resposta ao tratamento devem ser reavaliadas periodicamente, especialmente em pacientes com osteoartrite.

Osteoartrite

A dose recomendada é de 30 mg uma vez ao dia. Em alguns pacientes, com alívio insuficiente dos sintomas, o aumento da dose para 60 mg uma vez ao dia pode aumentar a eficácia. Se não houver efeito, deve-se considerar outras possíveis terapias.

Artrite reumatoide

A dose recomendada é de 60 mg uma vez ao dia. Em alguns pacientes, com alívio insuficiente dos sintomas, o aumento da dose para 90 mg uma vez ao dia pode melhorar o efeito terapêutico. Após a estabilização clínica do paciente, é recomendável reduzir a dose para 60 mg uma vez ao dia. Se não houver melhora no efeito, deve-se considerar outras possíveis terapias.

Espondilite anquilosante

A dose recomendada é de 60 mg uma vez ao dia. Em alguns pacientes, com alívio insuficiente dos sintomas, o aumento da dose para 90 mg uma vez ao dia pode melhorar o efeito terapêutico. Após a estabilização clínica do paciente, é recomendável reduzir a dose para 60 mg uma vez ao dia. Se não houver melhora no efeito, deve-se considerar outras possíveis terapias.

Dor aguda

Em caso de dor aguda, o etoricoxibe deve ser administrado apenas durante o período sintomático agudo.

Artrite gotosa aguda

A dose recomendada é de 120 mg uma vez ao dia. Durante os estudos clínicos de artrite gotosa aguda, o etoricoxibe foi administrado por 8 dias.

Dor pós-operatória relacionada à intervenção cirúrgica odontológica

A dose recomendada é de 90 mg uma vez ao dia por um máximo de 3 dias. Para alguns pacientes, pode ser necessário alívio adicional da dor pós-operatória.

As doses que excedem as recomendadas para cada indicação não têm eficácia adicional ou não foram estudadas, portanto:

• a dose para osteoartrite não deve exceder 60 mg por dia;
• a dose para artrite reumatoide e espondilite anquilosante não deve exceder 90 mg por dia;
• a dose para gota não deve exceder 120 mg por dia por um período máximo de tratamento de 8 dias;
• a dose para dor aguda após intervenção cirúrgica odontológica não deve exceder 90 mg por dia por um período máximo de 3 dias.

Pacientes idosos

Não há necessidade de ajuste da dose para pacientes idosos. Como no caso de outros medicamentos, o etoricoxibe deve ser prescrito com cautela em pacientes idosos.

Disfunção hepática

Independentemente da indicação, pacientes com disfunção hepática leve (5-6 pontos na escala de Child-Pugh) não devem exceder a dose de 60 mg uma vez ao dia. Pacientes com disfunção hepática moderada (7-9 pontos na escala de Child-Pugh) não devem exceder a dose de 30 mg uma vez ao dia.

A experiência clínica é limitada, especialmente em pacientes com disfunção hepática moderada, portanto o medicamento deve ser prescrito com cautela. Não há experiência clínica suficiente em pacientes com disfunção hepática grave (≥ 10 pontos na escala de Child-Pugh), portanto o medicamento é contraindicado nesses pacientes.

Disfunção renal

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com clearance de creatinina ≥ 30 mL/min. A administração de etoricoxibe em pacientes com clearance de creatinina < 30 mL/min é contraindicada.

Superdose

Durante os estudos clínicos, após a administração de uma dose única de etoricoxibe de até 500 mg ou doses múltiplas de até 150 mg por dia durante 21 dias, não foram observados efeitos tóxicos significativos. Foram relatados casos de superdose aguda de etoricoxibe, embora na maioria dos casos não tenham sido relatados efeitos colaterais. Os efeitos colaterais mais frequentemente relatados foram consistentes com o perfil de segurança do etoricoxibe (efeitos gastrointestinais, cardiovasculares e renais).

Em caso de superdose, devem ser tomadas medidas de suporte usuais, como a remoção do medicamento não absorvido do trato gastrointestinal, monitoramento clínico e, se necessário, tratamento de suporte.

O etoricoxibe não é removido por hemodiálise; não se sabe se o medicamento é removido por diálise peritoneal.

Efeitos colaterais

A segurança do etoricoxibe foi avaliada em estudos clínicos que envolveram 9295 pacientes, incluindo 6757 pacientes com osteoartrite, artrite reumatoide, dor crônica na parte inferior das costas ou espondilite anquilosante (aproximadamente 600 pacientes com osteoartrite ou artrite reumatoide receberam tratamento por 1 ano ou mais).

Durante os estudos clínicos, o perfil de eventos adversos foi semelhante em pacientes com osteoartrite ou artrite reumatoide que receberam etoricoxibe por 1 ano ou mais.

Em um estudo clínico que envolveu pacientes com artrite gotosa aguda, o etoricoxibe foi administrado em uma dose de 120 mg uma vez ao dia por 8 dias. O perfil de eventos adversos nesse estudo foi geralmente semelhante ao observado nos estudos com pacientes com osteoartrite, artrite reumatoide e dor crônica na parte inferior das costas.

No programa de avaliação de segurança cardiovascular, com base em três estudos controlados com medicamento ativo, 17412 pacientes com osteoartrite ou artrite reumatoide receberam etoricoxibe (em doses de 60 mg ou 90 mg) por uma média de aproximadamente 18 meses. Os dados de segurança e informações mais detalhadas sobre esse programa estão apresentados na seção "Propriedades farmacológicas".

Em estudos clínicos que envolveram pacientes com dor aguda pós-operatória após procedimentos cirúrgicos odontológicos, incluindo 614 pacientes que receberam etoricoxibe (em doses de 90 mg ou 120 mg), o perfil de eventos adversos foi geralmente semelhante ao observado nos estudos com pacientes com osteoartrite, artrite reumatoide e dor crônica na parte inferior das costas.

Os seguintes efeitos colaterais foram relatados com maior frequência com a administração do medicamento do que com o placebo nos estudos clínicos que envolveram pacientes com osteoartrite, artrite reumatoide, dor crônica na parte inferior das costas ou espondilite anquilosante que receberam etoricoxibe em doses de 30 mg, 60 mg ou 90 mg por 12 semanas (estudos do programa MEDAL, estudos de curto prazo sobre dor aguda e experiência pós-comercialização).

* A categoria de frequência é definida para cada termo de evento adverso com base na frequência na base de dados de estudos clínicos: muito frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100, < 1/10); infrequente (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); muito raro (< 1/10000); desconhecido (não pode ser estimado com base nos dados disponíveis). A frequência de eventos adversos relatados durante o período de pós-comercialização não pode ser determinada, pois as informações foram obtidas de relatos casuais.

‡ O evento adverso foi identificado durante a vigilância pós-comercialização. A frequência foi determinada com base na frequência máxima nos estudos clínicos (dados coletados para indicações aprovadas e doses).

† A categoria de frequência "raro" foi determinada de acordo com o Guideline on summary of product characteristics (SmPC) (2ª revisão, setembro de 2009) com base na margem superior de 95% do intervalo de confiança para 0 eventos com o número de participantes que receberam etoricoxibe no análise de dados de fase III combinados por dose e indicação (n = 15470).

¶ A hemorragia intracraniana foi observada em pacientes com fatores de risco adicionais, como hipertensão, trombocitopenia e uso de varfarina.

ß A hipersensibilidade inclui os conceitos: alergia, alergia medicamentosa, hipersensibilidade medicamentosa, hipersensibilidade, hipersensibilidade não especificada, reação de hipersensibilidade e alergia não especificada.

§ Com base na análise de estudos clínicos de longo prazo, controlados com placebo e medicamento ativo, os inibidores seletivos de COX-2 foram associados a um aumento do risco de eventos trombóticos arteriais graves, incluindo infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral. Com base nos dados disponíveis, é improvável que o aumento do risco absoluto de tais eventos exceda 1% por ano (infrequente).

Com o uso de AINEs, foram relatados eventos adversos graves, incluindo nefrotoxicidade, incluindo nefrite intersticial e síndrome nefrótico, portanto não se pode excluir a possibilidade de ocorrerem com o uso de etoricoxibe.

Notificação de suspeitas de eventos adversos

A notificação de eventos adversos após a autorização do medicamento é importante. Isso permite monitorar a relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde e os pacientes ou seus representantes legais devem notificar todos os casos suspeitos de eventos adversos e falta de eficácia do medicamento por meio do Sistema de Vigilância de Medicamentos da ANVISA.

Prazo de validade

3 anos.

Condições de armazenamento

Armazenar na embalagem original a uma temperatura não superior a 25 ºC.

Armazenar em local inacessível às crianças.

Embalação

7 comprimidos em blister; 1 ou 4 blisters em embalagem de cartão.

Categoria de prescrição

Sob prescrição médica.

Fabricante

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Endereço do fabricante

Plot No. M-3, Indore Special Economic Zone, Phase-II, Pithampur, Distt. Dhar, Madhya Pradesh, Pin 454774, India.