MIDRIMAKS

INSTRUÇÕES para aplicação médica do medicamento FEBUXOSTATO XANTIS

Composição

Substância ativa: febuxostato; 1 comprimido, revestido com película, contém 80 mg ou 120 mg de febuxostato; excipientes: monoidratado de lactose, croscarmelose sódica, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose, dióxido de silício coloidal anidro, estearato de magnésio, óxido de magnésio leve, álcool polivinílico, parcialmente hidrolisado, dióxido de titânio (E 171), macrogol, talco, óxido de ferro amarelo (E 172).

Forma farmacêutica

Comprimidos, revestidos com película.

Propriedades físico-químicas principais

Comprimidos em forma de cápsula, revestidos com película, de cor amarelo-pálido a amarelo, com gravação "80" ou "120" de um lado.

Grupo farmacoterapêutico

Medicamentos para o tratamento da gota. Medicamentos que inibem a formação de ácido úrico. Código ATC M04AA03.

Propriedades farmacológicas

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

O ácido úrico é o produto final do metabolismo de purinas no ser humano e é formado durante a reação: hipoxantina → xantina → ácido úrico. A xantin oxidase é o catalisador de ambas as etapas dessa reação. O febuxostato é um derivado da 2-aril-tiazol, cuja ação terapêutica está relacionada à redução da concentração de ácido úrico no sangue por meio da inibição seletiva da xantin oxidase. O febuxostato é um inibidor potente e seletivo de xantin oxidase não purínico (NP-SIXO), com uma constante de inibição (Ki) in vitro inferior a 1 nanomol. Foi demonstrado que o febuxostato inibe significativamente a atividade de ambas as formas, oxidada e reduzida, da xantin oxidase. Em concentrações terapêuticas, o febuxostato não inibe outros enzimas envolvidos no metabolismo de purinas ou pirimidinas, como guanin desaminase, hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase, orotato fosforibosiltransferase, orotidina monofosfato decarboxilase ou purina nucleosídeo fosforilase.

Eficácia clínica e segurança

Gotas

A eficácia do febuxostato foi confirmada em três estudos principais de fase 3 (dois estudos APEX e FACT e um estudo adicional CONFIRMS, descritos abaixo), que incluíram 4101 pacientes com hiperuricemia e gota. Em cada um desses estudos principais, o febuxostato foi mais eficaz na redução da concentração de ácido úrico no sangue e na manutenção dessa redução em comparação com alopurinol. O endpoint primário de eficácia nos estudos APEX e FACT foi a porcentagem de pacientes que apresentaram concentração de ácido úrico no sangue ≤ 6,0 mg/dL (357 μmol/L) durante os últimos três meses. No estudo adicional CONFIRMS de fase 3, cujos resultados se tornaram disponíveis após a primeira registro do febuxostato, o endpoint primário de eficácia foi a porcentagem de pacientes que apresentaram concentração de ácido úrico no sangue ≤ 6,0 mg/dL no momento da última visita. Esses estudos não incluíram pacientes que haviam passado por transplante de órgãos (ver seção "Características clínicas").

Estudo APEX

O estudo APEX foi um estudo de eficácia do febuxostato com controle de placebo e alopurinol de fase 3, randomizado, duplo-cego, multicêntrico, com duração de 28 semanas. Foram randomizados 1072 pacientes: placebo (n = 134), febuxostato 80 mg uma vez ao dia (n = 267), febuxostato 120 mg uma vez ao dia (n = 269), febuxostato 240 mg uma vez ao dia (n = 134) ou alopurinol (300 mg uma vez ao dia (n = 258) para pacientes com concentração sérica de creatinina ≤ 1,5 mg/dL ou 100 mg uma vez ao dia (n = 10) para pacientes com concentração sérica de creatinina > 1,5 mg/dL e ≤ 2,0 mg/dL). Para avaliar a segurança do febuxostato, foi administrada uma dose de 240 mg (duas vezes a dose máxima recomendada).

Estudo APEX mostrou vantagem estatisticamente significativa de ambos os regimes de tratamento com febuxostato 80 mg uma vez ao dia e febuxostato 120 mg uma vez ao dia em comparação com alopurinol na dose usual de 300 mg (n = 258) / 100 mg (n = 10) na redução da concentração de ácido úrico no sangue abaixo de 6 mg/dL (357 μmol/L) (ver Tabela 1 e Figura 1).

Estudo FACT

O estudo FACT foi um estudo de eficácia do febuxostato com controle de alopurinol de fase 3, randomizado, duplo-cego, multicêntrico, com duração de 52 semanas. Foram randomizados 760 pacientes: febuxostato 80 mg uma vez ao dia (n = 256), febuxostato 120 mg uma vez ao dia (n = 251) e alopurinol 300 mg uma vez ao dia (n = 253).

Estudo FACT mostrou vantagem estatisticamente significativa de ambos os regimes de tratamento com febuxostato 80 mg uma vez ao dia e febuxostato 120 mg uma vez ao dia em comparação com alopurinol na dose usual de 300 mg na redução e manutenção da concentração de ácido úrico no sangue abaixo de 6 mg/dL (357 μmol/L).

Na Tabela 1, são apresentados os resultados da avaliação do endpoint primário de eficácia.

Tabela 1. Porcentagem de pacientes com concentração de ácido úrico no sangue < 6,0 mg/dL (357 μmol/L) durante as três últimas visitas mensais

Ao aplicar febuxostato, a redução da concentração de ácido úrico no sangue foi rápida e duradoura. A redução da concentração de ácido úrico no sangue para < 6,0 mg/dL (357 μmol/L) foi observada já na segunda semana do estudo e manteve-se durante o tratamento. Na Figura 1, são mostradas as concentrações médias de ácido úrico no sangue em função do tempo para cada grupo de tratamento nos dois estudos principais de fase 3.

Figura 1. Concentrações médias de ácido úrico no sangue com base nos estudos combinados de referência (fase 3)

Observação: 509 pacientes receberam alopurinol na dose de 300 mg uma vez ao dia; 10 pacientes com concentração sérica de creatinina > 1,5 mg/dL e < 2,0 mg/dL receberam alopurinol na dose de 100 mg uma vez ao dia (10 dos 268 pacientes no estudo APEX). Febuxostato na dose de 240 mg foi administrado para avaliar a segurança na dose que é duas vezes a dose máxima recomendada.

Estudo CONFIRMS

O estudo CONFIRMS foi um estudo randomizado, controlado, de fase 3, com duração de 26 semanas, realizado para avaliar a segurança e eficácia do febuxostato nas doses de 40 mg e 80 mg em comparação com alopurinol nas doses de 300 mg e 200 mg para pacientes com gota e hiperuricemia. Foram randomizados 2269 pacientes: febuxostato 40 mg uma vez ao dia (n = 757), febuxostato 80 mg uma vez ao dia (n = 756) e alopurinol 300/200 mg uma vez ao dia (n = 756). Pelo menos 65% dos pacientes apresentavam disfunção renal de leve a moderada (com clearance de creatinina de 30–89 mL/min). A prevenção de ataques de gota foi obrigatória durante 26 semanas.

A porcentagem de pacientes com concentração de ácido úrico no sangue < 6,0 mg/dL na última visita foi de 45% no grupo de febuxostato 40 mg, 67% no grupo de febuxostato 80 mg e 42% no grupo de alopurinol 300/200 mg, respectivamente.

Endpoint primário no subgrupo de pacientes com disfunção renal

No estudo APEX, a eficácia do medicamento foi avaliada em 40 pacientes com disfunção renal (ou seja, com concentração sérica de creatinina > 1,5 mg/dL e ≤ 2,0 mg/dL). Esses pacientes, randomizados para o grupo de alopurinol, tiveram a dose do medicamento reduzida para 100 mg uma vez ao dia. O endpoint primário de eficácia foi alcançado nos grupos de febuxostato em 44% dos pacientes (80 mg uma vez ao dia), 45% (120 mg uma vez ao dia) e 60% (240 mg uma vez ao dia) em comparação com 0% nos grupos de alopurinol 100 mg uma vez ao dia e placebo.

Além disso, não foram observadas diferenças clinicamente significativas na redução da concentração de ácido úrico no sangue em porcentagem em voluntários saudáveis, independentemente do estado da função renal (58% no grupo com função renal normal e 55% no grupo com disfunção renal grave).

Análise prospectiva realizada com pacientes com gota e disfunção renal por meio do estudo CONFIRMS mostrou que o febuxostato foi significativamente mais eficaz: o nível de ácido úrico no sangue foi reduzido para < 6,0 mg/dL em comparação com o alopurinol 300 mg/200 mg em pacientes com gota e disfunção renal de leve a moderada (65% dos pacientes).

Endpoint primário no subgrupo de pacientes com concentração de ácido úrico ≥ 10 mg/dL

A concentração sérica de ácido úrico ≥ 10 mg/dL foi observada em aproximadamente 40% dos pacientes (estudos combinados APEX e FACT). Dentre esses pacientes, o endpoint primário de eficácia (concentração de ácido úrico no sangue < 6,0 mg/dL nas últimas 3 visitas) foi alcançado nos subgrupos de febuxostato em 41% dos pacientes (80 mg uma vez ao dia), 48% dos pacientes (120 mg uma vez ao dia) e 66% dos pacientes (240 mg uma vez ao dia) em comparação com 9% no grupo de alopurinol 300 mg/100 mg uma vez ao dia e 0% no grupo placebo.

De acordo com o estudo CONFIRMS, a porcentagem de pacientes que alcançaram o endpoint primário de eficácia (concentração de ácido úrico no sangue < 6,0 mg/dL na última visita) no subgrupo de pacientes com concentração sérica de ácido úrico ≥ 10 mg/dL que receberam febuxostato 40 mg uma vez ao dia foi de 27% (66/249), febuxostato 80 mg uma vez ao dia foi de 49% (125/254) e alopurinol 300 mg/200 mg uma vez ao dia foi de 31% (72/230).

Resultados clínicos: porcentagem de pacientes que necessitam de tratamento para ataques de gota

No estudo APEX, durante o período de prevenção de 8 semanas, os pacientes do grupo de tratamento com febuxostato 120 mg (36%) que necessitaram de tratamento para ataques de gota foram comparados com os pacientes que receberam febuxostato 80 mg (28%), alopurinol 300 mg (23%) e placebo (20%). A frequência de ataques foi maior após o período de prevenção e diminuiu gradualmente com o tempo. De 46% a 55% dos pacientes receberam tratamento para ataques de gota entre 8 e 28 semanas. Ataques de gota que ocorreram durante as últimas 4 semanas do estudo (24–28 semanas) foram observados em 15% dos pacientes do grupo de febuxostato 80 mg e 120 mg, 14% dos pacientes do grupo de alopurinol 300 mg e 20% dos pacientes do grupo placebo.

No estudo FACT, durante o período de prevenção de 8 semanas, os pacientes do grupo de tratamento com febuxostato 120 mg (36%) que necessitaram de tratamento para ataques de gota foram comparados com os pacientes dos grupos de tratamento com febuxostato 80 mg (22%) e alopurinol 300 mg (21%). Após o período de prevenção de 8 semanas, a frequência de ataques aumentou e diminuiu gradualmente com o tempo (64% e 70% dos pacientes que receberam tratamento para ataques de gota entre 8–52 semanas). Ataques de gota durante as últimas 4 semanas do estudo (49–52 semanas) foram observados em 6–8% dos pacientes do grupo de febuxostato 80 mg e 120 mg e em 11% dos pacientes do grupo de alopurinol 300 mg.

A porcentagem de pacientes que necessitaram de tratamento para exacerbações de gota (estudos APEX e FACT) foi menor nos grupos em que a concentração média de ácido úrico no sangue após o tratamento diminuiu para < 6,0 mg/dL, < 5,0 mg/dL ou < 4,0 mg/dL em comparação com os grupos em que a concentração média de ácido úrico no sangue foi ≥ 6,0 mg/dL durante as últimas 32 semanas de tratamento (de 20–24 semanas a 49–52 semanas).

Estudo de longo prazo aberto

O estudo EXCEL (C02-021) foi um estudo de longo prazo aberto de segurança de fase 3, realizado para avaliar a segurança do febuxostato em pacientes que haviam concluído os estudos principais de fase 3 (APEX ou FACT). Foram incluídos 1086 pacientes: febuxostato 80 mg uma vez ao dia (n = 649), febuxostato 120 mg uma vez ao dia (n = 292) e alopurinol 300/100 mg uma vez ao dia (n = 145). Aproximadamente 69% dos pacientes não precisaram de ajuste de dose para alcançar o tratamento final estável. Pacientes cuja concentração de ácido úrico no sangue foi > 6,0 mg/dL em três medidas consecutivas foram excluídos do estudo.

Os níveis de ácido úrico no sangue ao longo do tempo não mudaram (por exemplo, em 91% e 93% dos pacientes que inicialmente receberam febuxostato nas doses de 80 mg e 120 mg, respectivamente, os níveis de ácido úrico no sangue foram < 6,0 mg/dL no 36º mês).

De acordo com o acompanhamento de três anos, em menos de 4% dos pacientes que necessitaram de tratamento, houve diminuição da frequência de ataques de gota nos meses 16–24 e 30–36 (ou seja, mais de 96% dos pacientes não necessitaram de tratamento para ataques de gota).

Em 46% e 38% dos pacientes que receberam o tratamento final estável com febuxostato nas doses de 80 mg e 120 mg uma vez ao dia, respectivamente, houve desaparecimento completo do tofo primário palpável do início ao último acompanhamento.

Estudo FOCUS (TMX-01-005)

O estudo FOCUS (TMX-01-005) foi um estudo de longo prazo aberto de segurança de fase 2, realizado com pacientes que concluíram o estudo de 4 semanas com febuxostato com dose duplo-cega no estudo TMX-00-004. O estudo incluiu 116 pacientes que receberam inicialmente febuxostato 80 mg uma vez ao dia. Para 62% dos pacientes, não foi necessária ajuste de dose para manter o nível de ácido úrico no sangue abaixo de 6,0 mg/dL, e 38% dos pacientes precisaram de ajuste de dose para alcançar a concentração final estável.

A porcentagem de pacientes com nível de ácido úrico no sangue < 6,0 mg/dL (357 μmol/L) no momento da última visita foi superior a 80% (81–100%) em cada um dos grupos de febuxostato.

Estudos pós-registro de longo prazo

Estudo CARES

O estudo CARES foi um estudo multicêntrico randomizado duplo-cego de não inferioridade, realizado para comparar os resultados de doenças cardiovasculares com o uso de febuxostato e alopurinol em pacientes com gota e doenças cardiovasculares prévias, incluindo infarto do miocárdio, hospitalização por angina instável, procedimento de revascularização coronariana ou cerebral, acidente vascular cerebral, hospitalização por ataque isquêmico transitório, doença vascular periférica ou diabetes com sinais de micro ou macroangiopatia.

Para alcançar o nível plasmático de ácido úrico < 6 mg/dL, a dose de febuxostato foi titulada de 40 mg a 80 mg (independentemente da função renal), e a dose de alopurinol foi titulada em incrementos de 100 mg de 300 a 600 mg para pacientes com função renal normal e insuficiência renal leve e de 200 a 400 mg para pacientes com insuficiência renal moderada.

O endpoint primário do estudo CARES foi o tempo até a ocorrência do primeiro evento de MACE (eventos cardiovasculares importantes), composto por infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, morte por doença cardiovascular e angina instável com revascularização coronariana de emergência.

Os resultados (primários e secundários) foram analisados de acordo com a análise por intenção de tratar (ITT), incluindo todos os sujeitos que foram randomizados e receberam pelo menos uma dose do medicamento durante o estudo duplo-cego.

No total, 56,6% dos pacientes interromperam o tratamento prematuramente, e 45% dos pacientes não concluíram todas as visitas do estudo.

No total, 6190 pacientes foram acompanhados por 32 meses, com duração média de exposição de 728 dias para os pacientes do grupo de febuxostato (n = 3098) e 719 dias para os pacientes do grupo de alopurinol (n = 3092).

O endpoint primário de MACE foi observado com taxas semelhantes nos grupos de tratamento com febuxostato e alopurinol (10,8% versus 10,4% dos pacientes, respectivamente; razão de risco [RR] 1,03; intervalo de confiança [IC] 95% 0,89–1,21).

Na análise dos componentes individuais de MACE, a frequência de mortalidade por doença cardiovascular foi maior no grupo de febuxostato do que no grupo de alopurinol (4,3% versus 3,2% dos pacientes; frequência cardíaca [FC] 1,34; IC 95% 1,03–1,73). A frequência de outros eventos de MACE foi semelhante nos grupos de febuxostato e alopurinol, incluindo infarto do miocárdio não fatal (3,6% versus 3,8% dos pacientes; FC 0,93; IC 95% 0,72–1,21), acidente vascular cerebral não fatal (2,3% versus 2,3% dos pacientes; FC 1,01; IC 95% 0,73–1,41) e revascularização de emergência por angina instável (1,6% versus 1,8% dos pacientes; FC 0,86; IC 95% 0,59–1,26).

A frequência de mortalidade por todas as causas também foi maior no grupo de febuxostato do que no grupo de alopurinol (7,8% versus 6,4% dos pacientes; FC 1,22; IC 95% 1,01–1,47), principalmente devido ao maior nível de mortalidade por doença cardiovascular nesse grupo (ver seção "Características clínicas").

As taxas de hospitalização por insuficiência cardíaca, hospitalização por arritmia não isquêmica, eventos tromboembólicos venosos e hospitalização por ataques isquêmicos transitórios foram comparáveis para febuxostato e alopurinol.

Estudo FAST

O estudo FAST foi um estudo prospectivo, randomizado, aberto, com mascaramento do endpoint, que comparou o perfil de segurança do febuxostato e do alopurinol para o sistema cardiovascular em pacientes com hiperuricemia crônica (em condições em que o depósito de uratos já ocorreu) e fatores de risco de doença cardiovascular (DCV) (ou seja, pacientes com idade ≥ 60 anos e pelo menos um outro fator de risco de DCV).

Os pacientes que atenderam aos critérios de inclusão no estudo receberam alopurinol antes da randomização, e, se necessário, a dose foi ajustada com base na avaliação clínica, nas recomendações da Liga Europeia de Reumatologia (EULAR) e no esquema de dosagem aprovado. No final do período de preparação com alopurinol, os pacientes com nível de ácido úrico no sangue < 0,36 mmol/L (< 6 mg/dL) ou pacientes que receberam a dose máxima tolerada ou a dose máxima permitida de alopurinol foram randomizados na proporção de 1:1 para receber febuxostato ou alopurinol. O endpoint primário do estudo FAST foi o tempo até a ocorrência do primeiro evento que faz parte do endpoint combinado da Colaboração de Ensaios Antiplaquetários (APTC), incluindo:

• hospitalização por infarto do miocárdio não fatal (IM)/síndrome coronariano agudo (SCA) com reação positiva a biomarcadores;
• acidente vascular cerebral não fatal;
• morte por complicações cardiovasculares.

A análise primária foi baseada na abordagem que considerou os dados dos pacientes que receberam o tratamento.

No total, foram randomizados 6128 pacientes, dos quais 3063 receberam febuxostato e 3065 receberam alopurinol.

Na análise primária dos dados dos pacientes que receberam o tratamento, o febuxostato não foi inferior ao alopurinol em termos de frequência do endpoint primário, que foi observada em 172 pacientes (1,72/100 pacientes-ano) no grupo de febuxostato em comparação com 241 pacientes (2,05/100 pacientes-ano) no grupo de alopurinol, com uma razão de risco ajustada [RR] de 0,85 (IC 95%: 0,70; 1,03), p < 0,001. A análise dos dados dos pacientes que receberam o tratamento para o endpoint primário no subgrupo de pacientes com IM, acidente vascular cerebral ou SCA na história não mostrou diferença significativa entre os grupos de tratamento: 65 (9,5%) pacientes com eventos no grupo de febuxostato e 83 (11,8%) pacientes com eventos no grupo de alopurinol; RR ajustado 1,02 (IC 95%: 0,74; 1,42); p = 0,202.

O tratamento com febuxostato não esteve associado a um aumento da mortalidade por DCV ou por outras causas, tanto no geral quanto no subgrupo de pacientes com IM, acidente vascular cerebral ou SCA na história. No geral, houve menos mortes no grupo de febuxostato (62 mortes por DCV e 108 mortes por outras causas) do que no grupo de alopurinol (82 mortes por DCV e 174 mortes por outras causas).

Com o tratamento com febuxostato, houve uma redução maior do nível de ácido úrico em comparação com o tratamento com alopurinol.

Síndrome de lise tumoral (SLT)

A eficácia e segurança do febuxostato para a prevenção e tratamento da SLT foram avaliadas no estudo FLORENCE (FLO-01). O febuxostato demonstrou uma ação mais rápida e eficaz na redução do nível de uratos em comparação com o alopurinol.

O FLORENCE foi um estudo randomizado (1:1), duplo-cego, de referência, de fase 3, que comparou a aplicação de febuxostato na dose de 120 mg uma vez ao dia e alopurinol na dose de 200–600 mg ao dia (dose diária média de alopurinol [± desvio padrão]: 349,7 ± 112,90 mg) em condições de controle da concentração de ácido úrico no sangue. Os pacientes selecionados deveriam ser candidatos ao tratamento com alopurinol ou não ter acesso à rasburicase. Os endpoints primários foram a área sob a curva da concentração de ácido úrico no sangue (AUC sUA1–8) e a alteração no nível de creatinina no sangue (sC), do primeiro ao oitavo dia, cada.

Foram incluídos 346 pacientes com neoplasias hematológicas que receberam quimioterapia e apresentavam risco médio ou alto de desenvolver SLT. A AUC sUA1–8 (mg × h/dL) foi significativamente menor com a aplicação de febuxostato (514,0 ± 225,71 em comparação com 708,0 ± 234,42; média dos mínimos quadrados para a diferença: –196,794 [IC 95%: –238,600; –154,988]; p < 0,0001). Além disso, o nível médio de ácido úrico no sangue foi significativamente menor com a aplicação de febuxostato, começando nas primeiras 24 horas de tratamento e em qualquer momento subsequente. Não houve diferenças estatisticamente significativas no nível médio de creatinina no sangue (%) entre febuxostato e alopurinol (–0,83 ± 26,98 em comparação com –4,92 ± 16,70, respectivamente; média dos mínimos quadrados para a diferença: 4,0970 [IC 95%: –0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). Considerando os endpoints secundários, não houve diferenças estatisticamente significativas na frequência de desenvolvimento de SLT laboratorialmente confirmada (8,1% e 9,2% no grupo de febuxostato e alopurinol, respectivamente; risco relativo: 0,875 [IC 95%: 0,4408; 1,7369]; p = 0,8488) e síndrome de lise tumoral clínica (1,7% e 1,2% para febuxostato e alopurinol, respectivamente; risco relativo: 0,994 [IC 95%: 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000). A frequência de todos os sinais e sintomas que ocorreram durante o tratamento, bem como reações adversas, foi de 67,6% em comparação com 64,7% e 6,4% em comparação com 6,4% nos grupos de febuxostato e alopurinol, respectivamente. No estudo FLORENCE, o febuxostato demonstrou uma ação mais rápida e eficaz na redução do nível de ácido úrico no sangue em comparação com o alopurinol. Os dados comparativos entre febuxostato e rasburicase não estão disponíveis até o momento. A eficácia e segurança do febuxostato não foram estabelecidas para pacientes com SLT agudo grave, como pacientes em quem outras formas de terapia para reduzir os uratos não são eficazes.

Farmacocinética

Em voluntários saudáveis, a concentração máxima no plasma (Cmax) e a área sob a curva (AUC) aumentaram proporcionalmente à dose após a aplicação única e múltipla de febuxostato nas doses de 10 mg a 120 mg. Nas doses de 120 mg a 300 mg, o aumento da AUC foi maior do que proporcional à dose. Com a aplicação de doses de 10–240 mg a cada 24 horas, não houve acúmulo de febuxostato. O período terminal de meia-vida (t1/2) previsto do febuxostato foi de aproximadamente 5–8 horas. Foi realizado uma análise populacional da farmacocinética/farmacodinâmica com base nos dados de 211 pacientes com hiperuricemia e gota que receberam febuxostato nas doses de 40–240 mg uma vez ao dia. No geral, os valores obtidos para os parâmetros farmacocinéticos foram semelhantes aos dos voluntários saudáveis, que, portanto, são um bom modelo para a avaliação da farmacocinética/farmacodinâmica do medicamento em pacientes com gota.

Absorção

O febuxostato é rapidamente (tmax [tempo de alcançar a concentração máxima] 1,0–1,5 horas) e bem absorvido (pelo menos 84%). Com a aplicação única e múltipla de febuxostato por via oral nas doses de 80 mg ou 120 mg uma vez ao dia, a Cmax foi de 2,8–3,2 μg/mL e 5,0–5,3 μg/mL, respectivamente. A biodisponibilidade absoluta das tabletas de febuxostato não foi analisada. Com a aplicação múltipla de febuxostato na dose de 80 mg uma vez ao dia ou com a aplicação única de 120 mg em combinação com alimentos gordurosos, a Cmax diminuiu em 49% e 38%, e a AUC diminuiu em 18% e 16%, respectivamente. No entanto, isso não foi acompanhado de alterações clinicamente significativas no grau de redução da concentração de ácido úrico no sangue (com a aplicação múltipla de 80 mg). Portanto, o febuxostato pode ser aplicado independentemente da ingestão de alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição no estado de equilíbrio (Vss/F) do febuxostato variou de 29 a 75 L após a administração oral de 10–300 mg. O grau de ligação do febuxostato às proteínas plasmáticas (principalmente à albumina) foi de 99,2% e não mudou com o aumento da dose de 80 mg para 120 mg. Para os metabólitos ativos do febuxostato, o grau de ligação às proteínas plasmáticas variou de 82% a 91%.

Metabolismo

O febuxostato é ativamente metabolizado por conjugação via uridina difosfato glucuroniltransferase (UDPGT) e oxidação via enzimas do sistema citocromo P450 (CYP). Foram identificados quatro metabólitos hidroxilados farmacologicamente ativos do febuxostato; três deles foram detectados no plasma humano. Estudos in vitro com microsomas de fígado humano demonstraram que esses metabólitos oxidados são formados principalmente pela ação do CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 ou CYP2C9, enquanto o glucurônido do febuxostato é formado principalmente pela ação da UDPGT 1A1, 1A8 e 1A9.

Excreção

O febuxostato é excretado pelo fígado e rins. Após a administração oral de 14C-febuxostato na dose de 80 mg, aproximadamente 49% foi excretado na urina como febuxostato não alterado (3%), ácido glucurônico da substância ativa (30%), metabólitos oxidados conhecidos e seus conjugados (13%) e outros metabólitos desconhecidos (3%). Além da excreção renal, aproximadamente 45% da dose foi excretada nas fezes como febuxostato não alterado (12%), ácido glucurônico da substância ativa (1%), metabólitos oxidados conhecidos e seus conjugados (25%) e outros metabólitos desconhecidos (7%).

Insuficiência renal

Com a aplicação múltipla de febuxostato na dose de 80 mg, não houve alterações na Cmax do febuxostato em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave em comparação com pacientes com função renal normal. A AUC média total do febuxostato aumentou aproximadamente 1,8 vezes: de 7,5 μg × hora/mL em pacientes com função renal normal para 13,2 μg × hora/mL em pacientes com insuficiência renal grave. A Cmax e a AUC dos metabólitos ativos aumentaram 2 e 4 vezes, respectivamente. No entanto, para pacientes com insuficiência renal de leve ou moderada, não é necessária a correção da dose do medicamento.

Insuficiência hepática

Com a aplicação múltipla de febuxostato na dose de 80 mg, não houve alterações significativas na Cmax e AUC do febuxostato e seus metabólitos em pacientes com insuficiência hepática leve (classe A da escala de Child-Pugh) e moderada (classe B da escala de Child-Pugh) em comparação com pacientes com função hepática normal. O estudo do medicamento em pacientes com insuficiência hepática grave (classe C da escala de Child-Pugh) não foi realizado.

Idade

Com a aplicação múltipla de febuxostato por via oral, não houve alterações significativas na AUC do febuxostato e seus metabólitos em pacientes idosos em comparação com voluntários saudáveis jovens.

Sexo

Com a aplicação múltipla de febuxostato por via oral, a Cmax e a AUC do febuxostato foram 24% e 12% maiores, respectivamente, em mulheres do que em homens. No entanto, a Cmax e a AUC corrigidas para o peso corporal foram semelhantes nos dois sexos, portanto, não é necessária a correção da dose do febuxostato com base no sexo.

Características clínicas

Indicações

Febuxostato Xantis 80 mg e Febuxostato Xantis 120 mg

Indicados para o tratamento da hiperuricemia crônica em doenças associadas ao depósito de cristais de urato, incluindo tofos e/ou artrite gotosa atual ou na história.

Febuxostato Xantis 120 mg

Indicado para o tratamento e prevenção da hiperuricemia em pacientes adultos submetidos a quimioterapia para neoplasias hematológicas com risco moderado ou alto de síndrome de lise tumoral (SLT).

Febuxostato Xantis é indicado para pacientes adultos.

Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes do medicamento, listados na seção "Composição".

Interações com outros medicamentos e outras formas de interação

Mercaptopurina/azatioprina

De acordo com o mecanismo de ação, o febuxostato inibe a xantina oxidase, portanto, a administração concomitante não é recomendada. A inibição da xantina oxidase pode levar a um aumento da concentração de ambos os medicamentos no plasma, o que pode causar uma reação mielotóxica. Se a combinação não puder ser evitada, a dose de mercaptopurina/azatioprina deve ser reduzida para 20% ou menos da dose previamente prescrita (ver seção "Características clínicas").

A adequação da correção da dose proposta, baseada no modelo e na análise de simulação dos dados de estudos pré-clínicos em ratos, foi confirmada pelos resultados de um estudo clínico de interação medicamentosa em voluntários saudáveis que receberam azatioprina na dose de 100 mg isoladamente e dose reduzida de azatioprina (25 mg) em combinação com febuxostato (40 ou 120 mg).

Estudos de interação do febuxostato com outras quimioterapias citotóxicas não foram realizados. Durante o estudo de referência com SLT, os pacientes com vários esquemas de quimioterapia receberam febuxostato na dose de 120 mg, incluindo anticorpos monoclonais. No entanto, durante esse estudo, as interações "medicamento-medicamento" e "medicamento-doença" não foram investigadas. Portanto, a possibilidade de interação com qualquer medicamento citotóxico coadministrado não pode ser excluída.

Rosiglitazona/substratos CYP2C8

O febuxostato é um inibidor fraco da CYP2C8 in vitro. Em um estudo com voluntários saudáveis, a administração concomitante de 120 mg de febuxostato uma vez ao dia e uma dose única de 4 mg de rosiglitazona por via oral não afetou a farmacocinética da rosiglitazona e seu metabólito N-desmetilrosiglitazona, demonstrando que o febuxostato não inibe o CYP2C8 in vivo. Portanto, a administração concomitante de febuxostato e rosiglitazona ou outros substratos CYP2C8 não requer ajuste da dose desses medicamentos.

Teofilina

Foi realizado um estudo de interação do febuxostato com voluntários saudáveis para avaliar o impacto da inibição da xantina oxidase no aumento do nível de teofilina no sangue, observado com outros inibidores da xantina oxidase. Os resultados do estudo mostraram que a administração concomitante de febuxostato na dose de 80 mg e teofilina na dose de 400 mg não apresentou nenhuma interação farmacocinética ou impacto na segurança da teofilina. Portanto, o febuxostato na dose de 80 mg pode ser administrado concomitantemente com a teofilina sem restrições especiais. Não há dados disponíveis sobre a dose de 120 mg de febuxostato.

Naproxeno e outros inibidores da glicuronidação

O metabolismo do febuxostato depende da atividade da enzima UDP-glucuroniltransferase. Medicamentos que inibem o processo de glicuronidação, como anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e probenecida, teoricamente podem afetar a eliminação do febuxostato. Em voluntários saudáveis, a administração concomitante de febuxostato e naproxeno 250 mg duas vezes ao dia resultou em um aumento da ação do febuxostato (Cmax 28%, AUC 41%, t1/2 26%). Durante os estudos clínicos, a administração de naproxeno e outros AINEs/Inibidores COX-2 não foi acompanhada de um aumento clinicamente significativo de reações adversas.

O febuxostato pode ser administrado concomitantemente com naproxeno sem alteração das doses.

Indutores da glicuronidação

Indutores potentes da enzima UDP-glucuroniltransferase podem aumentar o metabolismo e reduzir a eficácia do febuxostato. Em pacientes que recebem indutores potentes da glicuronidação, é recomendado controlar o nível de ácido úrico no plasma após 1–2 semanas de terapia concomitante. Se o indutor da glicuronidação for interrompido, é possível um aumento do nível de febuxostato no plasma.

Colchicina/indometacina/hidroclorotiazida/varfarina

O febuxostato pode ser administrado concomitantemente com colchicina ou indometacina sem alteração da dose do medicamento.

Também não é necessário alterar a dose de febuxostato quando administrado concomitantemente com hidroclorotiazida.

A administração concomitante de febuxostato com varfarina não requer ajuste da dose do último. A administração de febuxostato (80 mg ou 120 mg uma vez ao dia) com varfarina em voluntários saudáveis não afetou a farmacocinética do último. A administração concomitante com febuxostato também não afetou a razão internacional normalizada (RIN) e a atividade do fator VII.

Desipramina/substratos CYP2D6

Com base nos dados in vitro, o febuxostato é um inibidor fraco da CYP2D6. Em um estudo com voluntários saudáveis que receberam 120 mg de febuxostato uma vez ao dia, houve um aumento da AUC da desipramina (substrato CYP2D6) em 22%, indicando uma ação inibitória fraca do febuxostato sobre a CYP2D6 in vivo.

Portanto, quando o febuxostato é administrado concomitantemente com substratos CYP2D6, não há necessidade de ajustar as doses.

Antiácidos

Quando administrado concomitantemente com antiácidos que contenham hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio, houve um atraso na absorção do febuxostato (aproximadamente 1 hora) e uma redução da Cmax em 32%, mas a AUC do febuxostato não foi significativamente alterada. Portanto, o febuxostato pode ser administrado com antiácidos.

Características clínicas

Doenças cardiovasculares

Durante o desenvolvimento do medicamento e em um estudo pós-registro (CARES), em pacientes com doenças cardiovasculares prévias (por exemplo, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou angina instável), a administração de febuxostato resultou em um número maior de complicações cardiovasculares fatais em comparação com alopurinol.

No entanto, em um estudo pós-registro posterior (FAST), o febuxostato não foi inferior ao alopurinol em termos de frequência de eventos cardiovasculares fatais e não fatais.

O tratamento desses pacientes deve ser realizado com cautela e sob monitoramento regular.

Para mais informações sobre a segurança do febuxostato para o sistema cardiovascular, ver seção "Reações adversas" e "Farmacodinâmica".

Prevenção e tratamento da hiperuricemia em pacientes com risco de desenvolver SLT

Pacientes que se submetem a quimioterapia para neoplasias hematológicas com risco moderado ou alto de SLT e que recebem febuxostato devem ser monitorados por um cardiologista se houver indicações clínicas.

Alergia/hipersensibilidade a medicamentos

No âmbito da vigilância pós-comercialização, foram relatados casos raros de reações alérgicas graves/reações de hipersensibilidade, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e reações anafiláticas agudas/choque. Na maioria dos casos, essas reações ocorreram dentro do primeiro mês de tratamento com febuxostato. Em alguns pacientes, foram observadas disfunção renal e/ou hipersensibilidade à alopurinol na história. Reações graves de hipersensibilidade, incluindo síndrome de reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), em alguns casos estiveram associadas a febre, disfunção hematológica, renal ou hepática.

Os pacientes devem ser informados sobre os sinais e sintomas de hipersensibilidade/alergia e devem ser monitorados para o desenvolvimento dessas reações. Se ocorrerem reações alérgicas graves/reações de hipersensibilidade, síndrome de Stevens-Johnson incluída, a administração de febuxostato deve ser interrompida imediatamente, pois a interrupção precoce do tratamento melhora o prognóstico. Se um paciente desenvolver uma reação alérgica/reação de hipersensibilidade, incluindo síndrome de Stevens-Johnson ou reações anafiláticas agudas/choque, a readministração de febuxostato é contraindicada.

Exacerbação (ataque) de gota

O tratamento com febuxostato deve ser iniciado apenas no período após a exacerbação da doença. O febuxostato pode desencadear um ataque de gota no início do tratamento devido à alteração do nível de ácido úrico no sangue pela saída de uratos do depósito. No início do tratamento com febuxostato, é recomendado administrar AINEs ou colchicina por um período de pelo menos 6 meses para prevenir ataques de gota.

Se ocorrer um ataque de gota durante a administração de febuxostato, o tratamento deve ser continuado. Simultaneamente, deve ser realizada a terapia apropriada para o ataque de gota. Com o uso prolongado do febuxostato, a frequência e a gravidade dos ataques de gota diminuem.

Depósito de xantinas

Em pacientes com formação acelerada de uratos (por exemplo, devido a neoplasias malignas e seu tratamento ou síndrome de Lesch-Nyhan), é possível um aumento significativo da concentração absoluta de xantinas na urina, o que, em casos raros, pode estar associado ao seu depósito no trato urinário. Isso não foi observado no estudo clínico de referência do febuxostato para SLT. Devido à limitação da experiência com o uso do febuxostato, o medicamento não é indicado para pacientes com síndrome de Lesch-Nyhan.

Mercaptopurina/azatioprina

O febuxostato não é recomendado para pacientes que recebem mercaptopurina/azatioprina concomitantemente, pois a inibição da xantina oxidase pelo febuxostato pode causar um aumento da concentração de mercaptopurina/azatioprina no plasma, o que pode levar a uma toxicidade grave.

Se a combinação não puder ser evitada, é recomendado reduzir a dose de mercaptopurina/azatioprina para 20% ou menos da dose previamente prescrita para evitar possíveis efeitos hematológicos (ver seção "Interações com outros medicamentos e outras formas de interação").

Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente, e a dose de mercaptopurina/azatioprina deve ser ajustada posteriormente com base na avaliação da resposta terapêutica e na ocorrência de possíveis efeitos tóxicos.

Pacientes submetidos a transplante de órgãos

Não há experiência com o uso do febuxostato nessa categoria de pacientes; portanto, o medicamento não é indicado.

Teofilina

A administração única de febuxostato na dose de 80 mg e teofilina na dose de 400 mg não mostrou nenhuma interação farmacocinética. O febuxostato na dose de 80 mg pode ser administrado concomitantemente com a teofilina sem risco de aumento das concentrações de teofilina no plasma. Não há dados disponíveis sobre a dose de 120 mg de febuxostato.

Doenças hepáticas

Durante o estudo combinado de fase 3, em 5,0% dos pacientes que receberam febuxostato, foram observadas alterações leves nos parâmetros hepáticos, portanto, é recomendado verificar os parâmetros hepáticos antes da prescrição do febuxostato e durante o tratamento, se houver indicações.

Doenças da tireoide

Em 5,5% dos pacientes que receberam febuxostato por um longo período, foi observado um aumento do nível de TSH (> 5,5 μU/mL) durante os estudos de longo prazo abertos. Portanto, o medicamento deve ser usado com cautela em pacientes com disfunção da tireoide.

Lactose

O medicamento contém lactose. Pacientes com doenças raras hereditárias associadas à intolerância à galactose, deficiência de lactase Lapp ou má absorção de glicose/galactose não devem receber o medicamento.

Sódio

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por tablete, ou seja, é essencialmente livre de sódio.

Uso durante a gravidez ou amamentação

Gravidez

A experiência limitada com o uso do febuxostato durante a gravidez sugere que não há efeito adverso na gravidez e na saúde do feto/recém-nascido. Em estudos com animais, não foi observado efeito direto ou indireto adverso na gravidez, desenvolvimento do embrião/feto e parto. O risco potencial para humanos é desconhecido. O febuxostato não deve ser usado durante a gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se o febuxostato é excretado no leite humano. Estudos em animais mostraram que o febuxostato é excretado no leite e tem efeitos adversos no desenvolvimento dos recém-nascidos que o consomem. O risco de passagem do medicamento para o leite não pode ser excluído. O febuxostato não deve ser usado durante a amamentação.

Fertilidade

Estudos de fertilidade em animais com a administração de febuxostato na dose de 48 mg/kg/dia não mostraram dependência de efeitos colaterais da dose. O efeito do febuxostato na função reprodutiva humana é desconhecido.

Capacidade de influenciar a velocidade de reação ao dirigir veículos ou operar máquinas

Foram relatados casos de sonolência, tontura, parestesia e alterações na visão com o uso do febuxostato. Portanto, os pacientes que usam febuxostato devem ser cautelosos ao dirigir veículos ou operar máquinas até que tenham certeza de que não apresentam esses efeitos colaterais.

Modo de administração e doses

Posologia

Gotas.

A dose recomendada de febuxostato é de 80 mg uma vez ao dia por via oral, independentemente da ingestão de alimentos. Se a concentração de ácido úrico no sangue for > 6 mg/dL após 2–4 semanas de tratamento, deve-se considerar o aumento da dose de febuxostato para 120 mg uma vez ao dia. O efeito do medicamento é rápido, o que torna possível a redefinição da concentração de ácido úrico após 2 semanas. O objetivo do tratamento é reduzir a concentração de ácido úrico no sangue e mantê-la em nível < 6 mg/dL (357 μmol/L).

A duração da prevenção de ataques de gota é recomendada por pelo menos 6 meses.

Síndrome de lise tumoral (SLT).

A dose recomendada de febuxostato é de 120 mg uma vez ao dia por via oral, independentemente da ingestão de alimentos.

O tratamento com febuxostato deve ser iniciado 2 dias antes do início da terapia citotóxica e continuar por pelo menos 7 dias; no entanto, a duração do tratamento pode ser estendida por até 9 dias de acordo com a duração da quimioterapia e a avaliação clínica.

Pacientes idosos

Para essa categoria de pacientes, não é necessária a correção da dose.

Insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min), a eficácia e segurança do medicamento foram estudadas de forma inadequada. Pacientes com insuficiência renal de leve ou moderada não precisam de ajuste da dose.

Insuficiência hepática

O estudo da eficácia e segurança do febuxostato em pacientes com insuficiência hepática grave (classe C da escala de Child-Pugh) não foi realizado.

Gotas

Com disfunção hepática de leve grau, a dose recomendada é de 80 mg. A experiência com o uso do medicamento em disfunção hepática de moderada gravidade é limitada.

Síndrome de lise tumoral (SLT)

Com base no estudo de referência de fase 3 (FLORENCE), apenas os sujeitos com insuficiência hepática de grave grau foram excluídos. Para os pacientes incluídos no estudo, não foi necessária a correção da dose devido ao estado da função hepática.

Modo de administração

Para administração oral.

Febuxostato Xantis é administrado por via oral, independentemente da ingestão de alimentos.

Crianças

A segurança e eficácia do uso do febuxostato em crianças (menores de 18 anos) não foram estabelecidas. Os dados sobre o uso são limitados.

Sobredose

Em caso de sobredose, é indicada a terapia sintomática e de suporte.

Reações adversas

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentes nos estudos clínicos (4072 pacientes que receberam doses de 10 mg a 300 mg), nos estudos de segurança pós-registro (estudo FAST: 3001 participantes que receberam doses de 80 mg a 120 mg) e durante a vigilância pós-comercialização em pacientes com gota foram: exacerbação (ataques) de gota, disfunção hepática, diarreia, náusea, cefaleia, tontura, dispneia, erupção cutânea, prurido, dor articular, dor musculoesquelética, entre outros.

Reações Adversas

A notificação de reações adversas após a autorização do medicamento é de grande importância. Isso permite o monitoramento da relação risco-benefício ao utilizar este medicamento. Os profissionais de saúde e farmacêuticos, bem como os pacientes ou seus representantes legais, devem notificar todos os casos de suspeitas de reações adversas e falta de eficácia do medicamento por meio do Sistema de Informação Automatizado de Farmacovigilância, disponível em: https://aisf.dec.gov.ua

Prazo de Validade

3 anos.

Condições de Armazenamento

Não são necessárias condições especiais de armazenamento para o medicamento. Armazenar em local inacessível às crianças.

Embalação

7 comprimidos revestidos, em blister; 4, 8 ou 12 blisters em caixa de cartão.

Categoria de Dispensação

Sob prescrição médica.

Fabricantes

FARMATEN S.A.

FARMATEN INTERNACIONAL S.A.

Localização dos Fabricantes e Endereços de Atividade

Dervenakion 6, Pallini Attiki, 15351, Grécia.

Parque Industrial Seips Rodopi Prefeitura, Bloco nº 5, Rodopi, 69300, Grécia.