KAL'CIU GLUKONAT

INSTRUÇÕES para aplicações médicas do medicamento Quetiapina^®(Kventiax^®)

Composição:

Substância ativa: quetiapina;

1 comprimido, revestido, contém 25 mg ou 100 mg, ou 200 mg, ou 300 mg de quetiapina (na forma de quetiapina fumarato);

excipientes: monohidrato de lactose, di-hidrato de fosfato de cálcio, celulose microcristalina, estearato de magnésio, povidona, glicolato de sódio (tipo A), hipromelose, dióxido de titânio (E 171), macrogol 4000, óxido de ferro amarelo (E 172) – presente nos comprimidos de 25 mg e 100 mg, óxido de ferro vermelho (E 172) – presente nos comprimidos de 25 mg.

Forma farmacêutica.

Comprimidos, revestidos.

Propriedades físico-químicas principais:

• comprimidos, revestidos, de 25 mg: redondos, de cor rosa-pálida, comprimidos revestidos com bordo biselado;
• comprimidos, revestidos, de 100 mg: redondos, de cor amarelo-marrom, comprimidos revestidos;
• comprimidos, revestidos, de 200 mg: redondos, de cor branca, comprimidos revestidos;
• comprimidos, revestidos, de 300 mg: de cor branca, comprimidos revestidos em forma de cápsula.

Grupo farmacoterapêutico.

Antipsicóticos. Quetiapina.

Código ATC N05A H04.

Propriedades farmacológicas.

Farmacodinâmica.

A quetiapina é um derivado da dibenzotiazepina, que tem efeito neuroléptico. A quetiapina e seu metabólito ativo N-desalquielquetiapina interagem com uma variedade de receptores de neurotransmissores. Não está claro qual é a contribuição do metabólito N-desalquielado para o efeito farmacológico do medicamento.

A quetiapina tem afinidade por receptores de serotonina 5HT2 e 5HT1A (in vitro Ki é igual a 288 e 557 nM, respectivamente) e receptores de dopamina D1 e D2 (in vitro Ki é igual a 558 e 531 nM, respectivamente). Acredita-se que essa combinação de antagonismo de receptor com relativa seletividade de interação com receptores 5HT2 em comparação com D2 esteja na base das propriedades antipsicóticas clínicas do medicamento, bem como da baixa frequência de desenvolvimento de sintomas extrapiramidais. A quetiapina também tem alta afinidade por receptores de histamina H1 (in vitro Ki é igual a 10 nM) e receptores adrenérgicos alfa 1 (in vitro Ki é igual a 13 nM) com menor afinidade por receptores adrenérgicos alfa 2 (in vitro Ki é igual a 782 nM). A quetiapina não se liga a receptores colinérgicos muscarínicos e benzodiazepínicos.

O N-desalquielquetiapina, semelhante à quetiapina, tem afinidade por receptores de serotonina 5HT2 e receptores de dopamina D1 e D2.

Além disso, semelhante à quetiapina, o N-desalquielquetiapina tem alta afinidade por receptores de serotonina 5HT1 e receptores histaminérgicos e adrenérgicos alfa 1 com menor afinidade por receptores adrenérgicos alfa 2.

Farmacocinética.

No intervalo de doses clinicamente relevantes, a farmacocinética da quetiapina e do N-desalquielquetiapina é linear. A cinética da quetiapina em homens e mulheres, fumantes e não fumantes, não difere.

Absorção. A quetiapina é bem absorvida no trato gastrointestinal após administração oral. A biodisponibilidade da quetiapina é praticamente não alterada quando o medicamento é administrado com alimentos, com aumento de 25% e 15% nos valores de Cmax e AUC, respectivamente. O pico de concentração do medicamento no plasma sanguíneo é alcançado 2 horas após a administração oral. A concentração molar do metabólito ativo N-desalquielquetiapina no estado de equilíbrio é de 35% daquela da quetiapina.

Distribuição. O volume de distribuição da quetiapina é de 10 ± 4 l/kg, e a ligação às proteínas plasmáticas é de 83%.

Eliminação e metabolismo. O período de meia-vida da quetiapina é de aproximadamente 6-7 horas após administração oral de doses clinicamente recomendadas. Esse valor para o N-desalquielquetiapina é de aproximadamente 12 horas. Em média, a fração molar da quetiapina livre e de seu metabólito ativo excretado na urina é menor que 5%.

Estudos com isótopos radioativos mostraram que aproximadamente 73% são excretados na urina e 21% nas fezes durante uma semana.

A quetiapina é intensamente metabolizada no fígado, e a fração da substância original na urina e fezes após uma semana é menor que 5% da dose. Devido ao metabolismo intensivo da quetiapina no fígado, é provável que a concentração do medicamento no plasma sanguíneo seja maior em pacientes com disfunção hepática, e pode ser necessário ajustar a dose.

As principais reações de metabolismo da quetiapina incluem oxidação da cadeia alquílica lateral, hidroxilação do anel dibenzotiazepínico, sulfoxidação e conjugação (fase 2). Os principais metabólitos da quetiapina no plasma sanguíneo humano são produtos de oxidação e sulfoxidação, nenhum dos quais tem atividade farmacológica.

O principal enzima do sistema citocromo P450 responsável pelo metabolismo da quetiapina é o CYP 3A4. A formação do metabólito N-desalquielado e a eliminação da quetiapina ocorrem principalmente sob a ação desse enzima.

Estudos in vitro mostraram que a quetiapina e alguns de seus metabólitos (incluindo o N-desalquielquetiapina) são fracos inibidores dos enzimas do sistema citocromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. No entanto, essa inibição in vitro é observada apenas em concentrações que são 5-50 vezes maiores do que as concentrações no organismo humano após administração de doses de 300-800 mg/dia.

Características clínicas.

Indicações.

• Tratamento da esquizofrenia.
• Tratamento do transtorno bipolar, incluindo:
• tratamento de episódios maníacos moderados a graves em transtorno bipolar;
• tratamento de episódios depressivos graves em transtorno bipolar;
• prevenção de recorrência da doença em pacientes com transtorno bipolar, em pacientes com episódios maníacos ou depressivos, nos quais o tratamento com quetiapina é eficaz.

Contraindicações.

Sensibilidade aumentada à substância ativa ou a qualquer componente do medicamento.

Contraindicado o uso concomitante de inibidores da enzima citocromo P450 3A4, como inibidores da protease do HIV, antifúngicos azóis, eritromicina, claritromicina e nefazodona.

Interações com outros medicamentos e outras formas de interação.

Devido ao fato de a quetiapina atuar principalmente no sistema nervoso central, o Kventiax^®deve ser usado com cautela em combinação com outros medicamentos que tenham efeitos semelhantes e com álcool.

Deve ser usado com cautela em pacientes que recebem medicamentos com efeitos anticolinérgicos (muscarínicos) (ver seção "Precauções").

O citocromo P450 (CYP) 3A4 é o enzima que principalmente metaboliza a quetiapina. Durante um estudo de interação em voluntários saudáveis, a administração concomitante de quetiapina (25 mg) com cetoconazol (inibidor do CYP 3A4) resultou em aumento de 5-8 vezes da AUC da quetiapina. Portanto, a administração concomitante de quetiapina com inibidores do CYP 3A4 é contraindicada. Além disso, não é recomendado o consumo de suco de grapefruit durante o tratamento com quetiapina.

Durante um estudo de administração múltipla de doses para avaliar a farmacocinética da quetiapina, que foi administrada antes e durante o tratamento com carbamazepina (indutor da enzima hepática), a administração concomitante de carbamazepina aumentou significativamente a depuração da quetiapina. Esse aumento da depuração reduziu a exposição sistêmica da quetiapina (medida pela área da curva AUC) para um nível que era, em média, 13% da exposição durante a administração apenas da quetiapina, embora em alguns pacientes tenha sido observado um efeito maior. Como resultado dessa interação, podem ocorrer concentrações plasmáticas mais baixas, o que pode afetar a eficácia do tratamento com o medicamento Kventiax^®.

A administração concomitante de quetiapina e fenitoína (outro indutor da enzima microsomal) resultou em aumento de aproximadamente 450% da depuração da quetiapina. O início do tratamento com o medicamento Kventiax^®em pacientes que recebem um indutor da enzima hepática pode ser feito apenas se o médico considerar que os benefícios do tratamento com o medicamento Kventiax^®superam os riscos associados à interrupção do indutor da enzima hepática. É importante que qualquer alteração na administração do indutor seja gradual. Se necessário, ele deve ser substituído por um não indutor (por exemplo, valproato de sódio) (ver seção "Precauções").

A farmacocinética da quetiapina não é significativamente alterada pela administração concomitante de antidepressivos, como imipramina (conhecido inibidor do CYP 2D6) ou fluoxetina (conhecido inibidor do CYP 3A4 e CYP 2D6).

A administração concomitante de antipsicóticos, como risperidona ou haloperidol, não resultou em alterações significativas na farmacocinética da quetiapina. A administração concomitante de quetiapina e tioridazina resultou em aumento de aproximadamente 70% da depuração da quetiapina.

A farmacocinética da quetiapina não foi alterada pela administração concomitante com cimetidina.

A farmacocinética do lítio não foi alterada pela administração concomitante com quetiapina.

Em um estudo randomizado de 6 semanas, comparando a combinação de lítio com o medicamento Kventiax^®e placebo, e o medicamento Kventiax^®em pacientes adultos com mania aguda, foi observado aumento da frequência de eventos extrapiramidais (especialmente tremor), sonolência e aumento de peso corporal no grupo com adição de lítio em comparação com o grupo com adição de placebo (ver seção "Propriedades farmacológicas").

A farmacocinética do valproato de sódio e da quetiapina não apresentou alterações clinicamente significativas quando administrados concomitantemente. Em um estudo retrospectivo com crianças e adolescentes que receberam valproato de sódio, quetiapina ou combinação desses medicamentos, foi observado aumento do número de casos de leucopenia e neutropenia no grupo que recebeu ambos os medicamentos em comparação com os grupos que receberam esses medicamentos separadamente.

Não foram realizados estudos de interação com medicamentos cardiovasculares.

Deve-se ter cautela ao administrar quetiapina com medicamentos que alterem o equilíbrio eletrolítico ou prolonguem o intervalo QT.

Em pacientes que receberam quetiapina, foram relatados casos de resultados falso-positivos no teste de imunoensaio enzimático para metadona e antidepressivos tricíclicos. É recomendável verificar resultados duvidosos do teste de imunoensaio de triagem usando um método cromatográfico apropriado.

A quetiapina deve ser administrada com cautela em combinação com medicamentos serotonérgicos, como inibidores da MAO, inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina (IRSN) ou antidepressivos tricíclicos, pois existe o risco de desenvolvimento da síndrome serotoninérgica, um estado potencialmente fatal (ver "Precauções").

Precauções.

Como o Kventiax^®é indicado para o tratamento da esquizofrenia, transtorno bipolar e tratamento concomitante de episódios depressivos em pacientes com transtornos depressivos graves (TDG), é necessário considerar cuidadosamente o perfil de segurança do medicamento com base no diagnóstico específico do paciente e na dose que ele está recebendo.

A eficácia e segurança a longo prazo da terapia concomitante para pacientes com TDG não foram avaliadas, mas a eficácia e segurança a longo prazo da monoterapia com o medicamento para pacientes adultos foram avaliadas.

Crianças.

O Kventiax^®não é recomendado para uso em crianças devido à falta de dados que comprovem sua eficácia nessa faixa etária. Estudos clínicos com quetiapina mostraram que, além do perfil de segurança conhecido para adultos, a frequência de alguns eventos adversos é maior em crianças do que em adultos (aumento do apetite, aumento do nível de prolactina no soro, vômitos, rinite e síncope), ou podem ter consequências diferentes para crianças e adolescentes (sintomas extrapiramidais e irritabilidade), e também foi detectado um evento que não foi observado anteriormente em estudos com pacientes adultos (aumento da pressão arterial). Além disso, em crianças e adolescentes, foram observadas alterações nos parâmetros da função da tireoide.

O impacto a longo prazo do tratamento com Kventiax^®no crescimento e amadurecimento sexual não foi avaliado por um período superior a 26 semanas. O impacto a longo prazo na cognição e desenvolvimento comportamental é desconhecido.

Durante estudos clínicos controlados com placebo do medicamento Kventiax^®com pacientes pediátricos e adolescentes, o tratamento com quetiapina foi associado a uma frequência aumentada de sintomas extrapiramidais (SEP) em pacientes que foram tratados por esquizofrenia, mania bipolar e depressão (ver seção "Reações adversas").

Suicídio/suicidalidade ou piora clínica.

A depressão no transtorno bipolar está associada a um risco aumentado de pensamentos suicidas, autolesões e suicídio (eventos relacionados ao suicídio). Esse risco persiste até que ocorra uma remissão significativa. Como a melhora pode não ser observada nos primeiros dias de tratamento ou mais, os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente até que ocorra essa melhora. De acordo com a experiência clínica geral, o risco de suicídio pode aumentar nos estágios iniciais de melhora.

Além disso, é necessário considerar o risco potencial de eventos relacionados ao suicídio após a interrupção abrupta do tratamento com quetiapina.

Outros transtornos psiquiátricos para os quais o Kventiax^®é prescrito também podem estar associados a um risco aumentado de eventos relacionados ao suicídio. Além disso, esses transtornos podem ocorrer concomitantemente com episódios depressivos.

Ao tratar pacientes com outros transtornos psiquiátricos, devem ser tomadas as mesmas precauções que ao tratar pacientes com episódios depressivos graves.

Pacientes com histórico de eventos relacionados ao suicídio ou que apresentam um nível significativo de pensamentos suicidas antes do início do tratamento têm um risco maior de desenvolver pensamentos ou comportamentos suicidas e devem ser monitorados cuidadosamente durante o tratamento. Uma metanálise de estudos clínicos controlados com placebo de antidepressivos em pacientes adultos com transtornos psiquiátricos mostrou um risco aumentado de comportamento suicida em pacientes com menos de 25 anos.

Um monitoramento cuidadoso dos pacientes, especialmente aqueles com alto risco, deve ser realizado, juntamente com a terapia medicamentosa, especialmente no início do tratamento e durante as alterações de dose. Os pacientes (e seus cuidadores) devem ser informados sobre a necessidade de monitorar a piora clínica, comportamento suicida ou pensamentos e buscar ajuda médica imediatamente se esses sintomas ocorrerem.

Em estudos clínicos controlados com placebo de curto prazo com pacientes com episódios depressivos graves em transtornos bipolares, o risco aumentado de eventos relacionados ao suicídio foi observado em pacientes jovens (menos de 25 anos) que receberam quetiapina em comparação com aqueles que receberam placebo (3,0% versus 0%, respectivamente). Em estudos clínicos com pacientes com TDG, a frequência de eventos relacionados ao suicídio em pacientes jovens (menos de 25 anos) foi de 2,1% (3/144) no grupo que recebeu quetiapina e 1,3% (1/75) no grupo placebo. Um estudo populacional retrospectivo sobre o uso de quetiapina no tratamento de pacientes com transtorno depressivo maior (TDM) mostrou um risco aumentado de autolesão e suicídio em pacientes com idade entre 25 e 64 anos sem histórico de autolesão.

Sonolência e tontura.

O tratamento com quetiapina está associado à sonolência e sintomas relacionados, como sedação (ver seção "Reações adversas"). Durante estudos clínicos, esses sintomas ocorreram geralmente nos primeiros 3 dias de tratamento e foram principalmente leves a moderados em intensidade. Pacientes com depressão bipolar e pacientes com episódios depressivos em TDG que desenvolvem sonolência podem precisar de monitoramento durante 2 semanas após o início dos sintomas ou até que eles desapareçam ou o tratamento seja interrompido.

Hipotensão ortostática.

O tratamento com quetiapina foi associado à hipotensão ortostática e tontura relacionada (ver seção "Reações adversas"), que, semelhante à sonolência, geralmente ocorre durante o período de titulação da dose. Esses eventos podem contribuir para o aumento da frequência de lesões acidentais (quedas), especialmente em pacientes idosos. Portanto, os pacientes devem ser aconselhados a serem cuidadosos enquanto se adaptam aos possíveis efeitos do medicamento.

Doenças cardiovasculares.

O Kventiax^®deve ser usado com cautela em pacientes com doenças cardiovasculares e cerebrovasculares ou outros estados que possam levar à hipotensão arterial. A quetiapina pode causar hipotensão ortostática, especialmente no início da titulação da dose, portanto, pode ser necessário reduzir a dose ou alongar a titulação.

Síndrome de apneia do sono.

Foram relatados casos de síndrome de apneia do sono em pacientes que receberam quetiapina. Pacientes que recebem quetiapina devem ser tratados com cautela, especialmente aqueles que também recebem depressores do sistema nervoso central e que têm histórico ou estão em grupo de risco para desenvolver apneia do sono. Isso inclui pacientes com excesso de peso/obesidade ou pacientes do sexo masculino.

Convulsões.

Durante estudos clínicos controlados, não houve diferença na frequência de convulsões em pacientes que receberam quetiapina em comparação com pacientes que receberam placebo. Como ocorre com outros medicamentos antipsicóticos, é recomendável prescrever o medicamento com cautela em pacientes com histórico de convulsões (ver seção "Reações adversas").

Sintomas extrapiramidais.

Durante estudos clínicos controlados com placebo, a quetiapina foi associada a um aumento da frequência de sintomas extrapiramidais (SEP) em comparação com o placebo em pacientes que receberam tratamento para episódios depressivos em transtorno bipolar e transtorno depressivo grave.

O uso de quetiapina foi associado ao desenvolvimento de acatisia, caracterizada por um desconforto subjetivo desagradável ou uma necessidade de se mover, que frequentemente foi acompanhada por uma incapacidade de permanecer sentado ou de pé. Esses eventos são mais prováveis de ocorrer durante as primeiras semanas de tratamento. Aumentar a dose em pacientes que desenvolvem esses sintomas pode piorar a condição.

Discinesia tardia.

Se ocorrerem sintomas de discinesia tardia, deve-se considerar a redução da dose ou a interrupção do tratamento com o medicamento Kventiax^®. Os sintomas de discinesia tardia podem piorar e até mesmo ocorrer após a interrupção do tratamento (ver seção "Reações adversas").

Síndrome neuroléptica maligna.

A síndrome neuroléptica maligna pode estar associada ao tratamento com antipsicóticos, incluindo quetiapina. As manifestações clínicas incluem hipertermia, alterações do estado mental, rigidez muscular, instabilidade vegetativa e aumento do nível de creatina fosfoquinase. Nesse caso, deve-se interromper o tratamento com o medicamento Kventiax^®e iniciar o tratamento apropriado.

Neutropenia grave e agranulocitose.

Neutropenia grave (contagem de neutrófilos < 0,5 x 10⁹/L) foi observada em estudos clínicos com quetiapina. A maioria dos casos de neutropenia grave ocorreu dentro de dois meses após o início do tratamento com quetiapina. Não foi estabelecida uma relação clara com a dose. Durante o período pós-comercialização, alguns casos foram fatais. Fatores de risco potenciais para a ocorrência de neutropenia incluem neutropenia pré-existente e histórico de neutropenia induzida por medicamentos. Foram relatados casos de agranulocitose em pacientes sem fatores de risco pré-existentes.

É necessário considerar a possibilidade de neutropenia em pacientes com infecção, especialmente se não houver fatores favoráveis aparentes, e tomar as medidas clínicas apropriadas.

Os pacientes devem ser aconselhados a relatar imediatamente qualquer sinal ou sintoma que sugira agranulocitose ou infecção (como febre, fraqueza, letargia ou dor de garganta) a qualquer momento durante o tratamento com o medicamento Kventiax^®SR. Esses pacientes devem ter os níveis de leucócitos e contagem de neutrófilos absolutos (CNA) verificados prontamente, especialmente se não houver fatores favoráveis.

Recomenda-se interromper o tratamento com quetiapina se a contagem de neutrófilos for < 1,0 x 10⁹/L. Os pacientes devem ser monitorados para detectar sinais de infecção e alterações nos níveis de neutrófilos (até que a contagem de neutrófilos seja > 1,5 x 10⁹/L) (ver seção "Propriedades farmacodinâmicas").

Efeitos anticolinérgicos (muscarínicos).

O norquetiapina, metabólito ativo da quetiapina, tem afinidade moderada ou alta por vários subtipos de receptores muscarínicos. Isso contribui para a ocorrência de reações adversas que refletem efeitos anticolinérgicos quando a quetiapina é administrada em doses recomendadas e outros medicamentos com efeitos anticolinérgicos em caso de superdose. A quetiapina deve ser usada com cautela em pacientes que recebem medicamentos com efeitos anticolinérgicos (muscarínicos).

A quetiapina deve ser usada com cautela em pacientes com diagnóstico atual ou histórico de retenção urinária, hipertrofia prostática clinicamente significativa, obstrução intestinal ou condições relacionadas, aumento da pressão intraocular ou glaucoma de ângulo fechado (ver seção "Farmacodinâmica", "Interações com outros medicamentos e outras formas de interação", "Superdose" e "Reações adversas").

Interações.

Ver também seção "Interações com outros medicamentos e outras formas de interação".

A administração concomitante de quetiapina com um indutor potente da enzima hepática, como carbamazepina ou fenitoína, reduz significativamente a concentração de quetiapina no plasma sanguíneo, o que pode prejudicar a eficácia do tratamento com quetiapina. O tratamento com o medicamento Kventiax^®em pacientes que recebem um indutor da enzima hepática pode ser iniciado apenas se o médico considerar que os benefícios do tratamento com o medicamento Kventiax^®superam os riscos associados à interrupção do indutor da enzima hepática. É importante que qualquer alteração na administração do indutor seja gradual. Se necessário, ele deve ser substituído por um não indutor (por exemplo, valproato de sódio).

Efeito sobre o peso corporal.

Foram relatados aumentos de peso corporal em pacientes tratados com quetiapina, o que deve ser monitorado e ajustado de acordo com a necessidade clínica, de acordo com as recomendações para o uso de antipsicóticos (ver seção "Farmacodinâmica" e "Reações adversas").

Hiperglicemia.

O desenvolvimento de hiperglicemia ou agravamento do diabetes mellitus foi ocasionalmente associado à quetiapina, incluindo alguns casos com consequências fatais (ver seção "Reações adversas"). Em alguns casos, os pacientes tinham aumento de peso, que pode ser um fator de risco. O monitoramento clínico apropriado deve ser realizado de acordo com as diretrizes atuais para o uso de antipsicóticos. Os pacientes que são tratados com qualquer antipsicótico, incluindo quetiapina, precisam ser monitorados para detectar sintomas de hiperglicemia (como polidipsia, poliúria, polifagia e fraqueza), e os pacientes com diabetes ou fatores de risco para diabetes devem ter o controle glicêmico regularmente verificado. O peso corporal deve ser monitorado regularmente.

Lipídios.

Aumentos nos níveis de triglicerídeos, lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e colesterol total, e diminuição nos níveis de lipoproteínas de alta densidade (HDL) foram observados em estudos clínicos com quetiapina (ver seção "Reações adversas"). Se houver alterações nos níveis de lipídios, deve ser prescrito o tratamento apropriado.

Risco metabólico.

Devido às alterações nos parâmetros de peso corporal, níveis de glicose sanguínea (ver hiperglicemia) e lipídios observados durante os estudos clínicos, é necessário avaliar os parâmetros metabólicos do paciente no início do tratamento e monitorar regularmente as alterações desses parâmetros durante o curso do tratamento. As alterações desses parâmetros devem ser ajustadas de acordo com a necessidade clínica (ver seção "Reações adversas").

Alongamento do intervalo QT.

Durante os estudos clínicos e o uso pós-comercialização, a quetiapina não causou um aumento sustentado nos intervalos QT absolutos. No entanto, foram relatados casos de alongamento do intervalo QT durante o uso terapêutico da quetiapina (ver seção "Reações adversas") e superdose (ver seção "Superdose"). Como ocorre com outros antipsicóticos, é necessário ter cautela ao prescrever quetiapina a pacientes com doenças cardiovasculares ou com histórico familiar de alongamento do intervalo QT. Além disso, é necessário ter cautela ao prescrever quetiapina com outros medicamentos que se sabe que alongam o intervalo QT ou com neurolépticos, especialmente em pacientes idosos, pacientes com síndrome congênita de alongamento do intervalo QT, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipocalemia ou hipomagnesemia (ver seção "Interações com outros medicamentos e outras formas de interação").

Reações adversas graves na pele.

É conhecido que, durante o tratamento com quetiapina, foram relatados casos muito raros de reações adversas graves na pele (SCAR), incluindo síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólise epidérmica tóxica (NET), pustulose exantemática generalizada aguda (PEG), eritema multiforme e reações de pele associadas à eozinofilia e manifestações sistêmicas (DRESS), que podem ser fatais.

Reações adversas graves na pele são caracterizadas por um ou mais sintomas: erupção cutânea generalizada que pode ser acompanhada de prurido ou pústulas, dermatite exfoliativa, febre, linfadenopatia e possível eozinofilia ou neutrofilia. A maioria dessas reações ocorreu dentro de 4 semanas após o início do tratamento com quetiapina, e algumas reações DRESS ocorreram dentro de 6 semanas após o início do tratamento com quetiapina. Se ocorrerem sinais e sintomas que sugiram essas reações adversas graves na pele, a quetiapina deve ser interrompida imediatamente e considerado um tratamento alternativo.

Interrupção do tratamento.

Sintomas agudos de interrupção do tratamento, como insônia, náusea, cefaleia, diarreia, vômito, tontura e irritabilidade, foram descritos após a interrupção abrupta da quetiapina. Portanto, é recomendada a interrupção gradual do tratamento durante um período de pelo menos 1 a 2 semanas (ver seção "Reações adversas").

Pacientes idosos com psicose associada à demência.

O Kventiax^®não é recomendado para o tratamento de psicose associada à demência.

Durante estudos randomizados e controlados com placebo em pacientes com demência, foi observado um aumento de aproximadamente 3 vezes no risco de eventos cardiovasculares adversos com o uso de alguns antipsicóticos atípicos. O mecanismo desse aumento de risco é desconhecido. O risco aumentado não pode ser excluído para outros antipsicóticos ou para outras categorias de pacientes. O Kventiax^®deve ser usado com cautela em pacientes com fatores de risco para acidente vascular cerebral.

De acordo com uma metanálise de antipsicóticos atípicos, os pacientes idosos com psicose associada à demência têm um risco aumentado de consequências fatais em comparação com o placebo. De acordo com dois estudos de 10 semanas, placebo-controlados, em um grupo de pacientes (n = 710; idade média de 83 anos; faixa etária de 56-99 anos), a letalidade entre os pacientes que receberam quetiapina foi de 5,5% versus 3,2% no grupo placebo. A letalidade dos pacientes durante os estudos foi devido a várias causas, que eram esperadas para essa faixa etária de pacientes.

Pacientes idosos com doença de Parkinson (DP)/parkinsonismo.

Um estudo populacional retrospectivo sobre o tratamento de pacientes com TDM mostrou um risco aumentado de consequências fatais com o uso de quetiapina em pacientes com mais de 65 anos. Esses dados não foram confirmados quando os dados dos pacientes com doença de Parkinson não foram considerados na análise. É necessário ter cautela ao prescrever quetiapina a pacientes idosos com DP.

Disfagia.

Foram relatados casos de disfagia durante o tratamento com quetiapina. É necessário ter cautela ao administrar quetiapina a pacientes que correm o risco de pneumonia aspirativa.

Constipação e obstrução intestinal.

A constipação é um fator de risco para o desenvolvimento de obstrução intestinal. Foram relatados casos de constipação e obstrução intestinal durante o tratamento com quetiapina (ver seção "Reações adversas"), incluindo casos fatais em pacientes que tinham um risco maior de desenvolver obstrução intestinal, incluindo aqueles que receberam vários medicamentos que reduzem a motilidade intestinal e/ou medicamentos para os quais não havia relatos de constipação. O tratamento de pacientes com obstrução intestinal/íleus deve ser realizado sob monitoramento cuidadoso e com atendimento médico de emergência.

Tromboembolismo venoso.

Foram relatados casos de tromboembolismo venoso durante o tratamento com antipsicóticos. Como os pacientes que recebem antipsicóticos frequentemente têm fatores de risco adquiridos para tromboembolismo venoso, todos os fatores de risco potenciais para tromboembolismo venoso devem ser identificados antes e durante o tratamento com quetiapina, e medidas preventivas devem ser tomadas.

Pancreatite.

Foram relatados casos de pancreatite durante os estudos clínicos e o período pós-comercialização, mas a relação causal não foi estabelecida. Em relatos de período pós-comercialização, muitos pacientes tinham fatores de risco para pancreatite, como aumento dos níveis de triglicerídeos (ver seção "Precauções. Lipídios"), cálculos biliares e consumo de álcool.

Cardiomiopatia e miocardite.

Foram relatados casos de cardiomiopatia e miocardite durante os estudos clínicos e o período pós-comercialização, mas a relação causal com a quetiapina não foi estabelecida. É necessário reavaliar a necessidade de tratamento com quetiapina em pacientes com suspeita de cardiomiopatia ou miocardite.

Síndrome serotoninérgica.

A administração concomitante de Kventiax^®e outros medicamentos serotoninérgicos, como inibidores da MAO, inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina (IRSN) ou antidepressivos tricíclicos, pode levar ao desenvolvimento da síndrome serotoninérgica, um estado potencialmente fatal (ver "Interações com outros medicamentos e outras formas de interação").

Se a terapia concomitante com outros medicamentos serotoninérgicos for clinicamente justificada, é recomendável um monitoramento cuidadoso do paciente, especialmente no início do tratamento e durante o aumento da dose. Os sintomas da síndrome serotoninérgica podem incluir alterações do estado mental, instabilidade vegetativa, distúrbios neuromusculares e/ou sintomas gastrointestinais.

Se houver suspeita de síndrome serotoninérgica, é necessário considerar a redução da dose ou a interrupção do tratamento, dependendo da gravidade dos sintomas.

Informações adicionais.

Os dados sobre o uso de quetiapina em combinação com divalproato ou lítio em episódios maníacos de intensidade moderada ou grave são limitados, mas a terapia combinada foi bem tolerada (ver seções "Reações adversas" e "Propriedades farmacológicas"). Foi observado um efeito aditivo na terceira semana de tratamento.

Uso inadequado e abuso.

Foram relatados casos de uso inadequado e abuso do medicamento. É necessário ter cautela ao prescrever quetiapina a pacientes com histórico de abuso de álcool ou drogas.

Lactose.

Os comprimidos de Kventiax^®contêm lactose. Pacientes com intolerância à lactose, deficiência de lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem receber este medicamento.

Uso durante a gravidez ou amamentação.

Gravidez.

Primeiro trimestre.

Uma quantidade moderada de dados publicados sobre gravidez exposta (ou seja, de 300 a 1000 resultados de gravidez), incluindo relatos individuais e alguns estudos observacionais, não sugere um risco aumentado de malformações congênitas devido ao tratamento com quetiapina. No entanto, com base em todos os dados disponíveis, não é possível tirar uma conclusão definitiva. Estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. Portanto, a quetiapina pode ser usada durante a gravidez apenas se o benefício justificar o risco potencial.

Terceiro trimestre.

O uso de antipsicóticos (incluindo quetiapina) durante o terceiro trimestre da gravidez pode levar ao desenvolvimento de reações adversas neonatais, incluindo distúrbios extrapiramidais e/ou síndrome de abstinência, que podem variar em gravidade e duração após o parto. Foram relatados casos de agitação, hipertensão arterial, hipotensão arterial, tremor, sonolência, distúrbios respiratórios ou distúrbios alimentares. Portanto, os recém-nascidos cujas mães receberam quetiapina durante o terceiro trimestre da gravidez devem ser monitorados cuidadosamente.

Período de amamentação.

Com base em dados limitados de relatos publicados sobre a excreção de quetiapina no leite materno humano, a excreção de quetiapina em doses terapêuticas é desconhecida. Devido à falta de dados confiáveis, é necessário tomar uma decisão sobre a interrupção da amamentação ou da terapia com quetiapina, considerando os benefícios da amamentação para a criança e os benefícios da terapia para a mulher.

Fertilidade.

O efeito da quetiapina na fertilidade humana não foi avaliado. É conhecido que, em um estudo em coelhos, foram observados efeitos relacionados ao aumento do nível de prolactina, embora esses efeitos não sejam diretamente aplicáveis aos humanos.

Capacidade de influenciar a velocidade de reação ao dirigir veículos ou operar máquinas.

Devido ao fato de a quetiapina atuar principalmente no sistema nervoso central, os pacientes não devem dirigir veículos ou operar máquinas até que seja determinada a sensibilidade individual ao medicamento.

Modo de administração e doses.

Para cada indicação, são prescritas diferentes doses. É necessário garantir que a dose prescrita para o paciente corresponda ao seu estado.

Tratamento da esquizofrenia.

O medicamento Kventiax^®deve ser administrado duas vezes ao dia. A dose diária nos primeiros quatro dias é: 50 mg (primeiro dia), 100 mg (segundo dia), 200 mg (terceiro dia) e 300 mg (quarto dia). Após 4 dias de tratamento, a dose deve ser titulada para as doses eficazes habitualmente de 300-450 mg/dia. Dependendo da resposta clínica e tolerabilidade, a dose pode ser ajustada dentro da faixa de 150 mg a 750 mg por dia.

Tratamento de episódios maníacos de intensidade moderada a grave em transtorno bipolar.

O medicamento Kventiax^®deve ser administrado duas vezes ao dia. A dose diária nos primeiros quatro dias de tratamento é: 1º dia - 100 mg, 2º dia - 200 mg, 3º dia - 300 mg, 4º dia - 400 mg. Em seguida, a dose pode ser aumentada (mas não mais de 200 mg por dia) para 800 mg/dia até o 6º dia de tratamento.

Dependendo da eficácia clínica e tolerabilidade, a dose pode ser ajustada dentro da faixa de 200 mg a 800 mg por dia. A dose eficaz habitual está dentro da faixa de 400-800 mg/dia.

Tratamento de episódios depressivos em transtorno bipolar.

O medicamento Kventiax^®deve ser administrado uma vez ao dia, à noite. A dose diária total para os primeiros quatro dias de tratamento é: 50 mg (primeiro dia), 100 mg (segundo dia), 200 mg (terceiro dia) e 300 mg (quarto dia). A dose diária recomendada é de 300 mg. Em estudos clínicos, não foi observado benefício adicional na dose de 600 mg em comparação com a dose de 300 mg (ver seção "Propriedades farmacológicas"). A dose de 600 mg pode ser eficaz para pacientes individuais. A dose acima de 300 mg deve ser prescrita por um médico com experiência no tratamento do transtorno bipolar. Estudos clínicos mostram que, para pacientes individuais, em caso de má tolerabilidade, deve-se considerar a redução da dose para o mínimo - 200 mg.

Prevenção de recorrência da doença em transtorno bipolar.

Para prevenir episódios subsequentes de mania, mistos ou depressivos em transtorno bipolar, os pacientes que responderam ao tratamento com Kventiax^®SR no tratamento de emergência do transtorno bipolar devem continuar o tratamento com Kventiax^®na mesma dose prescrita, à noite. A dose de Kventiax^®pode ser ajustada dentro da faixa de doses de 300 mg a 800 mg por dia, dependendo da resposta clínica e tolerabilidade de cada paciente individual. É importante que, para a terapia de manutenção, sejam usadas as doses eficazes mais baixas.

Pacientes idosos.

Como ocorre com outros antipsicóticos e antidepressivos, o Kventiax^®deve ser administrado com cautela a pacientes idosos, especialmente no início do tratamento e durante a titulação da dose. Pode ser necessário um titulação mais lento da dose do medicamento Kventiax^®, e a dose diária terapêutica pode ser menor do que a usada em pacientes mais jovens. A depuração plasmática média da quetiapina foi reduzida em 30-50% em pacientes idosos em comparação com pacientes mais jovens.

Em pacientes com 65 anos ou mais com episódios depressivos em transtorno bipolar, a segurança e eficácia do medicamento não foram avaliadas.

Disfunção renal.

Não há necessidade de ajuste da dose para pacientes com disfunção renal.

Disfunção hepática.

A quetiapina é metabolizada ativamente no fígado. Portanto, o medicamento Kventiax^®deve ser administrado com cautela a pacientes com disfunção hepática, especialmente durante o período inicial de titulação da dose. O tratamento de pacientes com disfunção hepática deve ser iniciado com uma dose de 25 mg por dia. A dose pode ser aumentada em incrementos de 25-50 mg por dia até alcançar a dose eficaz, dependendo da resposta clínica e tolerabilidade de cada paciente individual.

Crianças.

A segurança e eficácia do uso de quetiapina para o tratamento de crianças não foram avaliadas, portanto, o medicamento não deve ser administrado a crianças e adolescentes (menos de 18 anos). (Ver seção "Precauções").

Superdose.

Sintomas.

Os sintomas e sinais de superdose foram consequência do aumento dos efeitos farmacológicos conhecidos do medicamento, como sonolência e sedação, taquicardia, hipotensão arterial e efeitos anticolinérgicos.

A superdose pode levar a um alongamento do intervalo QT, convulsões, estado epiléptico, rabdomiólise, depressão respiratória, retenção urinária, confusão mental, delírio e/ou excitação, coma e consequências fatais.

Pacientes com doenças cardiovasculares graves pré-existentes podem ter um risco aumentado de efeitos de superdose (ver seção "Precauções").

Tratamento.

Não há um antídoto específico. Em casos de superdose grave, é necessário realizar uma terapia sintomática intensiva, além de restaurar e monitorar a patência das vias aéreas, ventilação adequada e oxigenação.

De acordo com a literatura disponível, os pacientes com delírio, excitação e síndrome anticolinérgico evidente podem ser tratados com fisostigmina (1-2 mg) sob monitoramento eletrocardiográfico contínuo. No entanto, esse tratamento não é recomendado como padrão devido aos efeitos negativos da fisostigmina na condução cardíaca. A fisostigmina só pode ser usada se não houver alterações no eletrocardiograma. Não se deve usar fisostigmina em caso de arritmia, bloqueio cardíaco de qualquer grau ou alargamento do complexo QRS.

Embora a prevenção da absorção na superdose não tenha sido estudada, em caso de superdose grave, é possível realizar uma lavagem gástrica, mas não mais de 1 hora após a ingestão do medicamento, ou administração de carvão ativado.

Em caso de superdose de quetiapina e hipotensão arterial persistente, é necessário tomar medidas apropriadas, como administração intravenosa de líquidos e/ou simpatomiméticos.

Deve-se evitar a administração de adrenalina e dopamina, pois a estimulação beta pode piorar a hipotensão arterial em caso de bloqueio alfa induzido pela quetiapina.

O monitoramento médico cuidadoso do paciente deve continuar até a recuperação completa.

Reações adversas.

Os eventos adversos mais frequentemente relatados durante o tratamento com quetiapina incluem sonolência, tontura, secura bucal, cefaleia, sintomas de abstinência (interrupção do tratamento), aumento dos níveis de triglicerídeos no soro, aumento do colesterol total (especialmente LDL), diminuição do colesterol HDL, aumento de peso, diminuição do nível de hemoglobina e sintomas extrapiramidais.

Como ocorre com outros medicamentos antipsicóticos, o tratamento com quetiapina foi associado a um aumento de peso, síncope, síndrome neuroléptica maligna, leucopenia e edema periférico.

A frequência de ocorrência de eventos adversos durante o tratamento com quetiapina é apresentada abaixo, classificada da seguinte forma: muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100, < 1/10), não comum (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), muito raro (< 1/10000) e frequência desconhecida (não pode ser estimada com base nos dados disponíveis).