Piperacillin + Tazobactam Eugia

Folheto informativo: informação para o utilizador

Piperacilina + Tazobactam Eugia, 2 g + 0,25 g, pó de preparação de solução para infusão

Piperacilina + Tazobactam Eugia, 4 g + 0,5 g, pó de preparação de solução para infusão

Piperacilina + Tazobactam

Deve ler atentamente o conteúdo do folheto antes de tomar o medicamento, pois contém informações importantes para o doente.

• Deve conservar este folheto para poder relê-lo se necessário.
• Se tiver alguma dúvida, deve consultar o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.
• Este medicamento foi prescrito exclusivamente para si. Não o deve dar a outros. O medicamento pode ser prejudicial ao outro, mesmo que os sintomas da sua doença sejam os mesmos.
• Se o doente apresentar algum efeito não desejado, incluindo qualquer efeito não desejado não mencionado neste folheto, deve informar o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Ver ponto 4.

Sumário do folheto:

• 1. O que é o medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia e para que é utilizado
• 2. Informações importantes antes de tomar o medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia
• 3. Como tomar o medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia
• 4. Efeitos não desejados
• 5. Como conservar o medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia
• 6. Conteúdo do pacote e outras informações

1. O que é o medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia e para que é utilizado

A piperacilina pertence a um grupo de medicamentos denominados "penicilinas de amplo espectro". É um antibiótico que mata muitos tipos de bactérias. O tazobactam pode prevenir a sobrevivência de algumas bactérias resistentes à ação da piperacilina. Isso significa que, como resultado da administração concomitante de piperacilina e tazobactam, mais cepas de bactérias serão mortas.
O medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia é utilizado em adultos e jovens no tratamento de infecções bacterianas, tais como infecções dos tratos respiratórios inferiores (pulmões), do trato urinário (rins e bexiga), infecções da cavidade abdominal, da pele e do sangue. O medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia pode ser utilizado no tratamento de infecções bacterianas em doentes com uma baixa contagem de glóbulos brancos (diminuição da resistência às infecções).
O medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia é utilizado em crianças com idades entre 2 e 12 anos no tratamento de infecções na cavidade abdominal, tais como apendicite, peritonite (infecção do líquido e da membrana dentro dos órgãos da cavidade abdominal), colecistite (inflamação da vesícula biliar). O medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia pode ser utilizado no tratamento de infecções bacterianas em doentes com uma baixa contagem de glóbulos brancos (diminuição da resistência às infecções).
Em algumas infecções graves, o médico pode considerar a administração do medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia em conjunto com outros antibióticos.

2. Informações importantes antes de tomar o medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia

Quando não tomar o medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia

• Se o doente for alérgico à piperacilina ou ao tazobactam, ou a qualquer um dos outros componentes deste medicamento (listados no ponto 6).

se o doente for alérgico a antibióticos denominados penicilinas, cefalosporinas ou a outros inibidores da beta-lactamase, pois pode ser alérgico ao medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia.

• Se o doente tiver alergias. Se o doente tiver várias alergias, deve certificar-se de que informou o médico ou outro profissional de saúde sobre elas antes de tomar o medicamento.
• Se o doente tiver diarreia antes do tratamento ou se desenvolver diarreia durante ou após o tratamento. Deve informar imediatamente o médico ou outro profissional de saúde. Não deve tomar qualquer medicamento para a diarreia sem consultar o médico.
• Se o doente tiver uma baixa concentração de potássio no sangue. É possível que o médico verifique os rins e realize exames de sangue regulares durante o tratamento.
• Se o doente tiver doença renal ou hepática, ou estiver a fazer diálise. É possível que o médico verifique os rins e realize exames de sangue regulares durante o tratamento.
• Se o doente estiver a tomar outro antibiótico denominado vancomicina ao mesmo tempo que a piperacilina com tazobactam, pode aumentar o risco de lesão renal (ver também Medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia e outros medicamentosneste folheto).
• Se o doente estiver a tomar medicamentos que previnem a coagulação do sangue, denominados anticoagulantes (ver também Medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia e outros medicamentosneste folheto) ou se ocorrer sangramento inesperado durante o tratamento. Deve informar imediatamente o médico ou outro profissional de saúde.
• Se o doente apresentar convulsões durante o tratamento. Deve informar imediatamente o médico ou outro profissional de saúde.
• Se o doente achar que desenvolveu uma nova infecção ou que uma infecção existente piorou. Deve informar o médico ou outro profissional de saúde.

Histiocitose hemofagocítica

Foram relatados casos de uma doença em que o sistema imunológico produz demasiadas células brancas do sangue denominadas histiócitos e linfócitos, o que causa inflamação (histiocitose hemofagocítica). Esta doença pode ser fatal se não for diagnosticada e tratada precocemente. Se ocorrerem vários sintomas, tais como febre, aumento dos gânglios linfáticos, fraqueza, tontura, falta de ar, cianose ou erupção cutânea, deve contactar imediatamente o médico.

Crianças

Não se recomenda a administração de piperacilina com tazobactam em crianças com menos de 2 anos de idade devido à falta de dados suficientes sobre a segurança e eficácia.

Medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia e outros medicamentos

Deve informar o médico ou farmacêutico sobre todos os medicamentos que está a tomar atualmente ou recentemente, bem como sobre os medicamentos que planeia tomar, incluindo os que são vendidos sem receita médica.
Alguns medicamentos podem interagir com a piperacilina e o tazobactam.
São os seguintes:

• Medicamento utilizado no tratamento da gota (probenecida). Pode prolongar o tempo de eliminação da piperacilina e do tazobactam do organismo.
• Medicamentos que diminuem a coagulação do sangue ou utilizados no tratamento de coágulos (por exemplo, heparina, warfarina, aspirina).
• Medicamentos utilizados para relaxar os músculos durante a cirurgia. Se o doente for submetido a anestesia geral, deve informar o médico sobre a administração deste medicamento.
• Metotrexato (medicamento utilizado no tratamento de cancro, artrite reumatoide ou psoríase). A piperacilina e o tazobactam podem prolongar o tempo de eliminação do metotrexato do organismo.
• Medicamentos que diminuem a concentração de potássio no sangue (por exemplo, diuréticos ou alguns medicamentos utilizados no tratamento de cancro).
• Medicamentos que contenham outros antibióticos: tobramicina, gentamicina ou vancomicina.
• Se o doente tiver doença renal, deve informar o médico. A administração concomitante de piperacilina com tazobactam e vancomicina pode aumentar o risco de lesão renal, mesmo que o doente não tenha problemas renais.

Efeitos sobre os resultados dos exames laboratoriais
Se o doente for submetido a um exame de sangue ou urina, deve informar o médico ou outro profissional de saúde sobre a administração do medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia.

Gravidez, amamentação e fertilidade

Se a paciente estiver grávida ou a amamentar, suspeitar que possa estar grávida ou planeiar ter um filho, deve consultar o médico ou outro profissional de saúde antes de tomar este medicamento. O médico decidirá se o medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia é adequado para si.
A piperacilina e o tazobactam podem passar para o feto ou através do leite materno. Se a paciente estiver a amamentar, o médico decidirá se o medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia é adequado para si.

Condução de veículos e utilização de máquinas

A administração do medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia provavelmente não afetará a capacidade de conduzir veículos ou utilizar máquinas.

Medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia contém sódio

Piperacilina + Tazobactam Eugia, 2 g + 0,25 g
O medicamento contém 108 mg de sódio (principal componente do sal de cozinha) em cada frasco. Isto corresponde a 5,4% da dose diária máxima recomendada de sódio na dieta para adultos.
Piperacilina + Tazobactam Eugia, 4 g + 0,5 g
O medicamento contém 216 mg de sódio (principal componente do sal de cozinha) em cada frasco. Isto corresponde a 10,8% da dose diária máxima recomendada de sódio na dieta para adultos.
Deve ter isto em consideração se o doente estiver a seguir uma dieta com controlo da ingestão de sódio.

3. Como tomar o medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia

Este medicamento será administrado pelo médico ou outro profissional de saúde em infusão intravenosa (durante 30 minutos).

Dosagem

A dose do medicamento administrada ao doente depende da doença a tratar, da idade do doente e de eventuais problemas renais.

Doentes adultos e jovens com 12 anos ou mais

Geralmente, a dose é de 4 g + 0,5 mg de piperacilina com tazobactam, administrada por via intravenosa (directamente na corrente sanguínea), a cada 6-8 horas.

Crianças com idades entre 2 e 12 anos

Em crianças com infecções na cavidade abdominal, a dose recomendada é de 100 mg + 12,5 mg de piperacilina com tazobactam por kg de peso corporal, administrada por via intravenosa (directamente na corrente sanguínea), a cada 8 horas.
Geralmente, a dose utilizada em crianças com uma baixa contagem de glóbulos brancos é de 80 mg + 10 mg de piperacilina com tazobactam por kg de peso corporal, administrada por via intravenosa (directamente na corrente sanguínea), a cada 6 horas.
O médico calculará a dose com base no peso corporal da criança, mas cada dose individual do medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia não deve exceder 4 g + 0,5 g.
O doente receberá o medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia até que os sintomas da infecção desapareçam completamente (por 5 a 14 dias).

Doentes com doença renal

O médico pode recomendar a redução da dose do medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia ou a frequência da sua administração. É possível que o médico realize exames de sangue para garantir que a dose correcta do medicamento está a ser administrada, especialmente se o doente estiver a receber o medicamento durante um período prolongado.

Administração de uma dose maior do que a recomendada do medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia

O medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia será administrado pelo médico ou outro profissional de saúde, pelo que a administração de uma dose incorrecta é pouco provável. No entanto, se o doente apresentar efeitos não desejados, tais como convulsões ou se achar que recebeu uma dose excessiva do medicamento, deve informar imediatamente o médico.

Omissão da administração do medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia

Se o doente achar que uma dose do medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia foi omitida, deve informar imediatamente o médico ou outro profissional de saúde.
Se tiver alguma dúvida adicional sobre a administração deste medicamento, deve consultar o médico ou enfermeiro.

4. Efeitos não desejados

Como qualquer medicamento, este medicamento pode causar efeitos não desejados, embora não ocorram em todos.
Se ocorrer algum dos possíveis efeitos não desejados graves do medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia, deve contactar imediatamente o médico.
Os efeitos não desejados graves (com frequência indicada entre parênteses) do medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia incluem:

• reações graves na pele [síndrome de Stevens-Johnson, pênfigo bolhoso (frequência desconhecida), dermatite esfoliativa (frequência desconhecida), necrólise tóxica epidermal (raro)], inicialmente semelhantes a manchas vermelhas com forma de alvo ou manchas redondas, frequentemente com bolhas no centro, localizadas no tronco. Além disso, pode ocorrer ulceração da boca, garganta, nariz, extremidades, genitálias e conjuntivite (vermelhidão e inchaço dos olhos). A erupção cutânea pode evoluir para bolhas extensas ou descamação da pele e pode ser fatal.
• reação alérgica grave, potencialmente fatal (eritema multiforme com eosinofilia e sintomas gerais), que pode afetar a pele e, mais importante, outros órgãos localizados sob a pele, tais como rins e fígado.
• doença da pele (eritema multiforme agudo) com febre associada, que se manifesta por numerousas pequenas bolhas cheias de líquido, localizadas em uma grande área de pele inchada e vermelha.

se ocorrer algum efeito não desejado, incluindo qualquer efeito não desejado não mencionado neste folheto, deve informar o médico ou enfermeiro.
Muito frequentes(podem ocorrer em mais de 1 em cada 10 doentes):

• diarreia

Frequentes(podem ocorrer em até 1 em cada 10 doentes):

• infecções por fungos
• diminuição da contagem de plaquetas, diminuição da contagem de glóbulos vermelhos ou da hemoglobina, resultados anormais de exames laboratoriais (teste de Coombs direto positivo), prolongamento do tempo de coagulação do sangue (tempo de tromboplastina parcial activada prolongado)
• diminuição da quantidade de proteínas no sangue
• dor de cabeça, insónia
• dor abdominal, vómitos, náuseas, constipação, dispepsia
• aumento da actividade das enzimas hepáticas no sangue
• erupção cutânea, prurido
• resultados anormais de exames de sangue que avaliam a função renal
• febre, reação no local da injeção

Pouco frequentes(podem ocorrer em até 1 em cada 100 doentes):

• diminuição da contagem de glóbulos brancos (leucopenia), prolongamento do tempo de coagulação do sangue (tempo de protrombina prolongado)
• diminuição da concentração de potássio no sangue, diminuição da concentração de açúcar no sangue
• convulsões observadas em doentes que tomam doses elevadas do medicamento ou que têm problemas renais
• hipotensão, flebite (sensação de sensibilidade aumentada ao toque ou vermelhidão da área afetada), rubor
• aumento da concentração de bilirrubina (um produto de decomposição da hemoglobina) no sangue
• reações cutâneas que incluem rubor, lesões cutâneas, urticária
• dor nas articulações e músculos
• arrepios

Raros(podem ocorrer em menos de 1 em cada 1.000 doentes):

• diminuição acentuada da contagem de glóbulos brancos (agranulocitose), epistaxe
• colite grave, estomatite
• separação da camada externa da pele em todo o corpo (necrólise tóxica epidermal).

Frequência desconhecida(frequência não pode ser estimada com base nos dados disponíveis):

• diminuição acentuada da contagem de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas (pancitopenia), diminuição da contagem de glóbulos brancos (neutropenia), diminuição da contagem de glóbulos vermelhos devido à destruição ou decomposição prematura, pequenos hematomas, prolongamento do tempo de sangramento, aumento da contagem de plaquetas, aumento da contagem de um tipo específico de glóbulos brancos (eosinofilia)

reação alérgica e reação alérgica grave

• icterícia, icterícia ou olhos amarelados
• reação alérgica grave que afeta a pele e outros órgãos, tais como rins e fígado (eritema multiforme com eosinofilia e sintomas gerais), numerousas pequenas bolhas cheias de líquido localizadas em uma grande área de pele inchada e vermelha com febre (eritema multiforme agudo), reações cutâneas com bolhas (pênfigo bolhoso)
• disfunção renal e problemas renais
• doenças pulmonares em que os eosinófilos (um tipo de glóbulos brancos) aparecem em número aumentado nos pulmões
• desorientação aguda e confusão (delírio).

A administração de piperacilina esteve associada a um aumento da frequência de febre e erupção cutânea em doentes com fibrose cística.
Os antibióticos beta-lactâmicos, incluindo a piperacilina com tazobactam, podem causar efeitos não desejados nos nervos (encefalopatia) e convulsões.

Notificação de efeitos não desejados

Se ocorrer algum efeito não desejado, incluindo qualquer efeito não desejado não mencionado neste folheto, deve informar o médico ou enfermeiro. Os efeitos não desejados podem ser notificados directamente para o Departamento de Monitorização de Efeitos Não Desejados de Medicamentos do Infarmed, IP, Parque da Saúde de Lisboa, Avenida Brasil, 53, 1749-004 Lisboa, telefone: +351 21 798 73 00, fax: +351 21 798 73 25, e-mail: [[email protected]](mailto:[email protected]).
A notificação de efeitos não desejados pode ajudar a obter mais informações sobre a segurança do medicamento.
Os efeitos não desejados também podem ser notificados para o titular da autorização de introdução no mercado.

5. Como conservar o medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia

Deve conservar o medicamento em local não visível e inacessível às crianças.
Não deve tomar este medicamento após o prazo de validade impresso na caixa e frascos após EXP.
O prazo de validade é o último dia do mês indicado.
Pó:

• Frascos não abertos: conservar a uma temperatura inferior a 25°C.
• Apenas para uso único.
• O solução não utilizada deve ser eliminado.

As soluções reconstituídas e diluídas do medicamento são fisicamente compatíveis e quimicamente estáveis durante um período de 24 horas em temperatura controlada (25°C) e 48 horas a 2°C - 8°C.
Do ponto de vista microbiológico, as soluções reconstituídas e diluídas devem ser utilizadas imediatamente. Se não forem utilizadas imediatamente, a responsabilidade pela duração e condições de conservação antes da utilização cabe ao utilizador. Geralmente, não se deve conservar a solução por mais de 24 horas a 2°C - 8°C, a menos que a reconstituição e diluição tenham sido efectuadas em condições assépticas controladas e validadas.
Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização nem nos contentores de lixo doméstico. Deve perguntar ao farmacêutico como eliminar os medicamentos de que já não necessita. Este procedimento ajudará a proteger o ambiente.

6. Conteúdo do pacote e outras informações

O que contém o medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia

As substâncias activas do medicamento são a piperacilina monohidratada e o tazobactam.
Cada frasco contém piperacilina monohidratada (na forma de piperacilina sódica) na quantidade equivalente a 2 g de piperacilina e tazobactam (na forma de tazobactam sódico) na quantidade equivalente a 0,25 g de tazobactam.
Cada frasco contém piperacilina monohidratada (na forma de piperacilina sódica) na quantidade equivalente a 4 g de piperacilina e tazobactam (na forma de tazobactam sódico) na quantidade equivalente a 0,5 g de tazobactam.
O medicamento não contém outros componentes.

Que aspecto tem o medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia e que conteúdo tem o pacote

Pó para solução para infusão.
Pó branco ou quase branco.
O medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia está disponível em embalagens de 1, 5 e 10 frascos, fechados em caixas de cartão com o folheto informativo anexo.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem estar disponíveis no mercado.

Titular da autorização de introdução no mercado e fabricante

Titular da autorização de introdução no mercado:

Eugia Pharma (Malta) Ltd.
Vault 14, level 2
Valletta Waterfront
Floriana, FRN1914
Malta
e-mail: [email protected]

Fabricante/Importador:

APL Swift Services (Malta) Ltd.
HF26, Hal Far Industrial Estate, Hal Far
Birzebbugia, BBG 3000
Malta
Generis Farmacêutica, S.A.
Rua João de Deus 19, Venda Nova
2700-487 Amadora
Portugal
Arrow Génériques
26 Avenue Tony Garnier
69007 Lyon
França

Data da última revisão do folheto: 03/2023

Informações destinadas exclusivamente a profissionais de saúde:

Nota: Não se recomenda a administração em doentes adultos no tratamento de bacteriemia causada por cepas de E. colie K. pneumoniae(resistentes à ceftriaxona) que produzem beta-lactamases de espectro alargado (ESBL).

Piperacilina + Tazobactam Eugia, 2 g + 0,25 g

Piperacilina + Tazobactam Eugia, 4 g + 0,5 g pó para solução para infusão

As seguintes informações constituem um extracto da Caracterização do Medicamento, preparado para fornecer orientações sobre a administração do medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia.

O médico deve ler a Caracterização do Medicamento antes de administrar este medicamento a um doente.

Para infusão lenta intravenosa.

Incompatibilidades farmacêuticas com solventes e outros medicamentos

• A SOLUÇÃO DE RINGER COM LACTATO (SOLUÇÃO DE HARTMANN) É FARMACÊUTICAMENTE INCOMPATÍVEL COM O MEDICAMENTO PIPERACILINA + TAZOBACTAM EUGIA.
• SE O MEDICAMENTO PIPERACILINA + TAZOBACTAM EUGIA FOR ADMINISTRADO EM CONJUNTO COM OUTRO ANTIBIÓTICO (POR EXEMPLO, AMINOGLICOÍDEOS), DEVEM SER ADMINISTRADOS SEPARADAMENTE. A MISTURA DO MEDICAMENTO PIPERACILINA + TAZOBACTAM EUGIA
• COM UM AMINOGLICOÍDEO IN VITROPODE CAUSAR INATIVAÇÃO SIGNIFICATIVA DO AMINOGLICOÍDEO.
• NÃO DEVE MISTURAR O MEDICAMENTO PIPERACILINA + TAZOBACTAM EUGIA COM OUTROS MEDICAMENTOS NUMA SERINGA OU NUMA GARRAFA DE INFUSÃO, UMA VEZ QUE A COMPATIBILIDADE NÃO FOI ESTABELECIDA.
• DEVIDO À INSTABILIDADE QUÍMICA, O MEDICAMENTO PIPERACILINA + TAZOBACTAM EUGIA NÃO DEVE SER ADMINISTRADO COM SOLUÇÕES QUE CONTENHAM BICARBONATO DE SÓDIO.
• O MEDICAMENTO PIPERACILINA + TAZOBACTAM EUGIA NÃO DEVE SER ADICIONADO A PRODUTOS DE ORIGEM SANGUÍNEA OU HIDROLISADOS DE ALBUMINA.

INSTRUÇÕES DE USO, MANUSEIO E ELIMINAÇÃO

O medicamento deve ser reconstituído e diluído de acordo com as normas de assepsia. Antes da administração, deve verificar se a solução não contém partículas sólidas visíveis e se não mudou de cor. A solução só pode ser administrada se for transparente e não contiver partículas sólidas visíveis.

Instruções para a introdução da agulha no batoque de borracha:

Para evitar o fenómeno de "coring" do batoque, durante a introdução da agulha no batoque de borracha, para a reconstituição do produto, recomenda-se o uso de uma agulha com diâmetro exterior menor ou igual a 0,8 mm.
A agulha deve ser introduzida apenas no centro do batoque de borracha, na direção vertical.
Apenas para uso único. A solução não utilizada deve ser eliminada.
Todos os resíduos do medicamento ou embalagens devem ser eliminados de acordo com as regulamentações locais.
Solventes estéreis para a preparação da solução após a reconstituição:

• Água estéril para injeção
• Cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%) para injeção
• Solução de glicose a 50 mg/mL (5%) em água

Recomendações para a diluição (para infusão intravenosa)

Cada frasco do medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia, 2 g + 0,25 g, deve ser reconstituído com 10 mL dos solventes acima referidos.
Cada frasco do medicamento Piperacilina + Tazobactam Eugia, 4 g + 0,5 g, deve ser reconstituído com 20 mL dos solventes acima referidos.
Agitar o frasco até que o pó esteja completamente dissolvido.
As soluções reconstituídas podem ser posteriormente diluídas para o volume desejado (por exemplo, 50 mL a 150 mL) numa gama de concentrações de 13,33 + 1,67 mg/mL a 80 + 10 mg/mL, utilizando um dos seguintes solventes compatíveis:

• Solução de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%) para injeção
• Solução de glicose a 50 mg/mL (5%) em água

PRECAUÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO

Frascos não abertos: conservar a uma temperatura inferior a 25°C.
As soluções reconstituídas e diluídas do medicamento são fisicamente compatíveis e quimicamente estáveis durante um período de 24 horas em temperatura controlada (25°C) e 48 horas a 2°C - 8°C.
Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, a responsabilidade pela duração e condições de conservação antes da utilização cabe ao utilizador. Geralmente, não se deve conservar a solução por mais de 24 horas a 2°C - 8°C, a menos que a reconstituição e diluição tenham sido efectuadas em condições assépticas controladas e validadas.