Bactrim Forte

CARACTERÍSTICAS DO PRODUTO FARMACÊUTICO

1. NOME DO PRODUTO FARMACÊUTICO

Bactrim Forte, 800 mg + 160 mg, comprimidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Sulfametoxazol + Trimetoprima
Bactrim Forte, 800 mg + 160 mg, comprimidos :
1 comprimido contém: 800 mg de sulfametoxazol e 160 mg de trimetoprima
A associação de sulfametoxazol com trimetoprima na proporção de massa de 5:1 é conhecida como cotrimoxazol.
Lista completa de excipientes, ver seção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido
Branco ou quase branco, alongado, biconvexo comprimido com dimensões de aproximadamente 19x9 mm com a inscrição
„BACTRIM 800+160” de um lado e linha de divisão do outro lado.
O comprimido pode ser dividido em doses iguais.

4. DADOS CLÍNICOS

4.1 Indicações terapêuticas

O produto farmacêutico Bactrim Forte pode ser utilizado após considerar a relação benefício-risco, verificar os dados epidemiológicos e a resistência bacteriana.
As indicações terapêuticas são limitadas a infecções causadas por microrganismos sensíveis ao cotrimoxazol (ver seção 5).
Ao decidir tratar com o produto Bactrim Forte, deve-se considerar as recomendações oficiais para o uso apropriado de antibacterianos.
O produto Bactrim Forte deve ser utilizado para tratar ou prevenir infecções, exclusivamente em casos em que se confirmou ou há suspeita razoável de que sejam causadas por bactérias ou outros microrganismos sensíveis ao cotrimoxazol. Em caso de falta de tais dados, no processo de escolha empírica da terapia antibiótica apropriada, deve-se considerar as condições epidemiológicas e de sensibilidade a medicamentos dos microrganismos locais.
O produto Bactrim Forte é indicado para tratamento de adultos e adolescentes com mais de 12 anos.
Indicações terapêuticas:

• infecção do trato respiratório - no caso de agravamento da bronquite crônica
• otite média;
• infecção do trato gastrointestinal, incluindo febre tifoide e diarreia do viajante;
• tratamento e prevenção (primária e secundária) de pneumonia por Pneumocystis jiroveciiem adultos e adolescentes, particularmente em pessoas com distúrbios imunológicos graves;

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• infecção do trato urinário e cancro mole.

4.2 Posologia e modo de administração

Aviso: Se for necessário administrar uma dose única de metade do comprimido do produto Bactrim Forte ou uma dose ainda menor, especialmente em crianças, pode-se utilizar o produto Bactrim, 400 mg + 80 mg, comprimidos ou Bactrim, (200 mg + 40 mg)/5 mL, xarope.
Posologia
Adultos e adolescentes com mais de 12 anos com função renal normal
1 comprimido do produto Bactrim Forte administrado a cada 12 horas.
No caso de infecções graves, a dose pode ser aumentada para 1,5 comprimidos do produto Bactrim Forte administrados a cada 12 horas.
A dose mínima no caso de tratamento de longa duração (mais de 14 dias) é de ½ comprimido Bactrim Forte administrado a cada 12 horas.
No caso de infecções agudas, o Bactrim Forte deve ser administrado por pelo menos 5 dias ou até que o paciente não apresente mais sintomas de infecção por pelo menos 2 dias. Se após 7 dias de tratamento não houver melhora clínica, deve-se reavaliar o estado do paciente.
Pneumonia por Pneumocystis jirovecii
No tratamento, deve-se utilizar uma dose não superior a 100 mg/kg de peso corporal de sulfametoxazol e 20 mg/kg de peso corporal de trimetoprima em doses divididas administradas a cada 6 horas, durante 14 dias.
Tabela 1. Doses máximas do produto Bactrim Forte de acordo com o peso corporal dos pacientes com pneumonia por Pneumocystis jirovecii.
* Para alcançar a dose máxima apropriada, pode-se utilizar o produto Bactrim, 400 mg + 80 mg, comprimidos ou Bactrim, (200 mg + 40 mg)/5 mL, xarope.
Na prevenção da pneumonia por Pneumocystis jirovecii, a dose recomendada para adolescentes e adultos é de 1 comprimido do produto Bactrim Forte uma vez ao dia. Os resultados de um estudo realizado em pacientes infectados com HIV também indicam a eficácia da administração de ½ comprimido do produto Bactrim Forte uma vez ao dia.
Para uso em crianças (até 12 anos de idade), o produto Bactrim é destinado em forma de comprimidos ou xarope. Posologia detalhada - ver Características do Produto Farmacêutico Bactrim, 400 mg + 80 mg, comprimidos ou Bactrim, (200 mg + 40 mg)/5 mL, xarope.
Tratamento com dose única em infecção urinária aguda não complicada
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2 a 3 comprimidos do produto Bactrim Forte administrados uma vez, preferencialmente à noite após a ceia ou antes de dormir.
Tratamento da úlcera mole
1 comprimido do produto Bactrim Forte administrado duas vezes ao dia. Se após 7 dias não houver sinais de melhora, deve-se considerar a administração do medicamento por mais 7 dias. No entanto, deve-se estar ciente de que a falta de resposta ao tratamento pode indicar que a doença é causada por cepas resistentes.
Posologia em pacientes com insuficiência renal
Esquema de dosagem recomendado para pacientes com insuficiência renal:
Clareira de creatinina > 30 mL/min: dosagem padrão.
Clareira de creatinina 15 – 30 mL/min: metade da dosagem padrão.
Clareira de creatinina <15 ml min: o produto bactrim forte é contraindicado (ver seção 4.3).
Posologia em pacientes submetidos a diálise
Pacientes submetidos a hemodiálise devem receber inicialmente a dose de carga normal de TMP-SMZ, e depois metade da dose após cada hemodiálise.
A diálise peritoneal causa eliminação mínima de TMP e SMZ. Não se recomenda o uso de TMP-SMZ em pacientes submetidos a diálise peritoneal.
Posologia em pacientes idosos
Em pacientes idosos com função renal normal, deve-se utilizar as mesmas doses recomendadas para adultos.
Modo de administração
Administração oral. É mais conveniente tomar o produto após a refeição com uma quantidade adequada de líquidos.

4.3 Contraindicações

O Bactrim Forte é contraindicado:

• em pacientes com hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer excipiente listado na seção 6.1;
• em pacientes com lesão hepática significativa;
• em pacientes com insuficiência renal grave com clareira de creatinina <15 ml min (ver seção 4.2);< li>
• em combinação com dofetilida (ver seção 4.5);
• em crianças nos primeiros 6 semanas de vida.

4.4 Advertências e precauções especiais de uso

Em caso de aparecimento de erupção cutânea ou outras reações adversas graves, deve-se interromper imediatamente o uso do medicamento.
Deve-se ter cuidado especial ao administrar o produto Bactrim Forte em pacientes com alergia grave ou asma brônquica na história.
Existe um risco aumentado de reações adversas graves:

• em pacientes idosos,
• em caso de doenças concomitantes, como distúrbios renais e (ou) hepáticos,
• em caso de administração concomitante de outros medicamentos (o risco pode depender da dose e duração do tratamento).

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Reações adversas graves
Raramente, foram relatados casos fatais associados a reações adversas, como anormalidades hematológicas, reações adversas graves na pele (ang. severe adverse skin reactions, SCAR) - como eritema multiforme grave (síndrome de Stevens-Johnson, ang. SJS de Stevens-Johnson Syndrome), necrólise epidérmica tóxica (doença de Lyell, ang. TEN de Toxic Epidermal Necrolysis), erupção medicamentosa, que acompanha o aumento do número de granulócitos eosinófilos no sangue e sintomas sistêmicos (ang. DRESS de Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), pustulose exantematosa aguda generalizada (ang. acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP)) e necrose hepática fulminante.

• Durante o uso do produto Bactrim Forte, foram relatadas reações cutâneas graves: síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica.
• Os pacientes devem ser informados sobre os sintomas objetivos e subjetivos e ser monitorados cuidadosamente para reações cutâneas. O maior risco de síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica ocorre nos primeiros dias de tratamento.
• Se ocorrerem sintomas ou sinais de síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica (por exemplo, erupção cutânea progressiva frequentemente com bolhas ou lesões na mucosa), deve-se interromper o tratamento com o produto Bactrim Forte.
• Os melhores resultados no caso de síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica são obtidos com o diagnóstico e interrupção precoce do uso do medicamento suspeito. A interrupção rápida do uso do medicamento está associada a um melhor prognóstico.
• Se um paciente desenvolver síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica durante o uso do produto Bactrim Forte, o Bactrim Forte não deve ser readministrado a esse paciente.

Para minimizar o risco de reações adversas, o tratamento com o produto Bactrim Forte deve ser o mais curto possível, especialmente em pacientes idosos.
Reações de hipersensibilidade e reações alérgicas
Infiltração pulmonar observada em associação com eosinofilia ou alergia pulmonar pode manifestar-se como tosse e dispneia. Se esses sintomas ocorrerem ou piorarem, deve-se reavaliar o paciente e considerar a interrupção do tratamento com o produto Bactrim.
Toxicidade pulmonar
Durante o tratamento com cotrimoxazol, foram relatados casos muito raros de toxicidade pulmonar grave, às vezes progredindo para síndrome de insuficiência respiratória aguda (ARDS). Os primeiros sintomas de ARDS podem ser sintomas pulmonares, como tosse, febre e dispneia, com achados radiológicos indicando infiltração pulmonar e deterioração da função pulmonar. Nesses casos, deve-se interromper o tratamento com cotrimoxazol e iniciar a terapia apropriada.
Efeitos nos rins
Sulfonamidas, incluindo o produto Bactrim Forte, podem causar diurese aumentada, especialmente em pacientes com edema de origem cardíaca.
Deve-se monitorar cuidadosamente a concentração de potássio no sangue e a função renal em pacientes que recebem doses altas do produto Bactrim Forte, utilizadas em pacientes com pneumonia por Pneumocystis jirovecii, ou em pacientes que recebem a dose padrão do produto Bactrim Forte, que têm distúrbios do metabolismo do potássio ou insuficiência renal ou que recebem medicamentos que causam hiperpotassemia (ver seção 4.5).
Populações especiais de pacientes
No caso de insuficiência renal, a dose deve ser ajustada adequadamente (ver seção 4.2). Pacientes com insuficiência renal grave (ou seja, com clareira de creatinina 15-30 mL/min) que recebem TMP-SMZ devem ser monitorados cuidadosamente devido à possibilidade de toxicidade, como náuseas, vômitos e hiperpotassemia.
Tratamento de longa duração
Deve-se realizar exames de sangue regulares em pacientes submetidos a tratamento prolongado com o produto Bactrim Forte. No caso de redução significativa de qualquer elemento do sangue, deve-se interromper a administração do produto Bactrim Forte.
Exceto em situações excepcionais, não se recomenda o uso do produto Bactrim Forte em pacientes com distúrbios hematológicos graves.
Foram relatados casos de pancitopenia em pacientes que receberam cotrimoxazol (ver seção 4.3 e

• 4.5).

Reações adversas hematológicas relacionadas à deficiência de ácido fólico podem ocorrer em pessoas idosas, em pacientes com deficiência de ácido fólico pré-existente ou em pacientes com insuficiência renal. Essas reações são reversíveis com a administração de ácido folínico.
Limfohistiocitose hemofagocítica
Muito raramente, em pacientes tratados com cotrimoxazol, foram relatados casos de limfohistiocitose hemofagocítica (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH). É uma síndrome grave de ativação imunológica anormal, caracterizada por sintomas clínicos, como inflamação generalizada (por exemplo, febre, hepatosplenomegalia, hipertrigliceridemia, hipofibrinogenemia, alta concentração de ferritina no sangue, citopenia e hemofagocitose). Pacientes com sintomas precoces de ativação imunológica anormal devem ser diagnosticados imediatamente. Se for diagnosticada HLH, deve-se interromper o tratamento com cotrimoxazol.
Durante o tratamento prolongado com o produto Bactrim Forte (especialmente em pacientes com insuficiência renal), deve-se realizar exames de urina e função renal regularmente. Durante o tratamento, deve-se garantir uma ingestão adequada de líquidos e diurese para prevenir a cristalúria.
Devido ao risco de hemólise, não se deve administrar o produto Bactrim Forte em pacientes com deficiência de G6PD, exceto em caso de necessidade absoluta. Nesse caso, deve-se administrar apenas as doses mínimas do medicamento.
Assim como no caso de outros medicamentos que contenham sulfonamidas, é recomendável ter cuidado ao tratar pacientes com porfiria e distúrbios da função da tireoide.
Pacientes que pertencem ao grupo de "pessoas com acetilação lenta" podem ter uma maior tendência a reações individuais às sulfonamidas (fenômeno de idiossincrasia).

O Bactrim Forte contém sódio

O produto farmacêutico contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido, ou seja, o produto farmacêutico é considerado "livre de sódio".

4.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação

Interações farmacocinéticas

Medicamentos transportados por OCT2
Trimetoprima é um inibidor do transportador de cátions orgânicos 2 (ang. Organic Cation Transporter 2, OCT2) e um inibidor fraco da CYP2C8. Sulfametoxazol é um inibidor fraco da CYP2C9.
A exposição sistêmica a medicamentos transportados por OCT2 pode aumentar quando são administrados concomitantemente com TMP-SMZ (trimetoprima-sulfametoxazol). Exemplos incluem dofetilida, amantadina, memantina e lamivudina.
Dofetilida
TMP-SMZ não deve ser administrado em combinação com dofetilida (ver seção 4.3).
Trimetoprima inibe a excreção renal de dofetilida. A combinação de trimetoprima (160 mg) com sulfametoxazol (800 mg) administrada duas vezes ao dia com dofetilida em dose de 500 μg administrada duas vezes ao dia durante 4 dias causou um aumento de 103% na área sob a curva de concentração-tempo (ang. AUC de Area Under the Curve) de dofetilida e um aumento de 93% no valor de concentração máxima (C). Dofetilida pode causar arritmias ventriculares graves associadas ao prolongamento do intervalo QT, incluindo torsades de pointes, que estão diretamente relacionadas à concentração de dofetilida no sangue.
Amantadina e memantina
Pacientes que recebem amantadina ou memantina podem estar sob risco aumentado de eventos adversos neurológicos, como delírio e mioclonia.
Medicamentos metabolizados principalmente pela CYP2C8
A exposição sistêmica a medicamentos metabolizados principalmente pela CYP2C8 pode aumentar quando são administrados concomitantemente com TMP-SMZ. Exemplos incluem paclitaxel, amiodarona, dapsone, repaglinida, rosiglitazona e pioglitazona.
Paclitaxel e amiodarona têm um índice terapêutico estreito. Portanto, não se recomenda o uso concomitante com TMP-SMZ.
Dapsone
Tanto a dapsone quanto o TMP-SMZ podem causar metemoglobinemia, o que pode levar a interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Pacientes que recebem dapsone e TMP-SMZ devem ser monitorados para metemoglobinemia. Se possível, deve-se considerar terapias alternativas.
Repaglinida, rosiglitazona, pioglitazona
Pacientes que recebem repaglinida, rosiglitazona ou pioglitazona devem ser monitorados regularmente para hipoglicemia.
Medicamentos metabolizados principalmente pela CYP2C9
A exposição sistêmica a medicamentos metabolizados principalmente pela CYP2C9 pode aumentar quando são administrados concomitantemente com TMP-SMZ. Exemplos incluem cumarinas (warfarina, acenocumarol, fenprocumona), fenitoína e derivados de sulfonylureia (glibenclamida, glicazida, glipizida, clorpropamida e tolbutamida).
Cumarinas
Em pacientes que recebem cumarinas, deve-se monitorar a coagulação.
Fenitoína
Foi observado um prolongamento de 39% no período de meia-vida e uma redução de 27% na depuração da fenitoína após a administração de TMP-SMZ em doses padrão. Pacientes que recebem fenitoína devem ser monitorados para sinais de toxicidade da fenitoína.
Derivados de sulfonylureia
Pacientes que recebem derivados de sulfonylureia (incluindo glibenclamida, glicazida, glipizida, clorpropamida e tolbutamida) devem ser monitorados regularmente para hipoglicemia.
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Digoxina
O aumento da concentração de digoxina no sangue pode ocorrer durante o uso concomitante de TMP-SMZ, especialmente em pacientes idosos. Deve-se monitorar a concentração de digoxina no sangue.

Interações farmacodinâmicas e interações de mecanismo não definido

A frequência e gravidade de reações adversas mielotóxicas e nefrotóxicas podem aumentar se o TMP-SMZ for administrado concomitantemente com outros medicamentos com efeitos mielossupressores ou nefrotóxicos comprovados, como análogos de nucleosídeos, tacrolimo, azatioprina ou mercaptopurina. Pacientes que recebem TMP-SMZ concomitantemente com esses medicamentos devem ser monitorados para mielo- e (ou) nefrototoxicidade.
Clozapina
Deve-se evitar a administração concomitante com clozapina de medicamentos que possam causar agranulocitose.
Diuréticos
Foi observado um aumento na frequência de trombocitopenia em pacientes idosos que recebem diuréticos concomitantemente, especialmente tiazidas. Em pacientes que recebem diuréticos, deve-se monitorar regularmente a contagem de plaquetas.
Metotrexato
Sulfonamidas, incluindo sulfametoxazol, podem competir com a ligação às proteínas do sangue e com o transporte renal de metotrexato, aumentando assim a fração livre de metotrexato e o efeito total do metotrexato no organismo.
Foram relatados casos de pancitopenia em pacientes que receberam trimetoprima e metotrexato concomitantemente (ver seção 4.4). Trimetoprima tem uma afinidade baixa para a reduktase de dihidrofolato humana, mas pode aumentar a toxicidade do metotrexato, especialmente se houver fatores de risco, como idade avançada, hipoalbuminemia, disfunção renal, redução da reserva da medula óssea e pacientes que recebem doses altas de metotrexato. Pacientes em grupo de risco devem ser tratados com ácido fólico ou folinato de cálcio para contrariar o efeito adverso do metotrexato na hemopoese.
Pirimetamina
Foram relatados casos de anemia megaloblástica em pacientes que receberam pirimetamina para prevenção da malária, em doses superiores a 25 mg por semana, e que receberam TMP-SMZ concomitantemente.
Medicamentos que poupam potássio (inibidores da conversão da angiotensina, bloqueadores do receptor da angiotensina)
Devido ao efeito de poupança de potássio do TMP-SMZ, deve-se ter cuidado quando o TMP-SMZ for administrado concomitantemente com outros medicamentos que aumentam o nível de potássio no sangue, como inibidores da conversão da angiotensina e bloqueadores do receptor da angiotensina, diuréticos que poupam potássio e prednisolona.
Ciclosporina
Foi observado um piora transitória da função renal em pacientes tratados com TMP-SMZ e ciclosporina após transplante renal.
Medicamentos hipoglicemiantes
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Pode ocorrer hipoglicemia grave. Deve-se alertar o paciente e recomendar a monitorização mais frequente da glicemia. Pode ser necessária a alteração da dose de medicamentos hipoglicemiantes orais durante e após o tratamento com o produto Bactrim Forte.
Efeito nos resultados dos exames diagnósticos
TMP-SMZ, especialmente trimetoprima, pode causar falsos resultados nos exames de determinação da concentração de metotrexato no sangue utilizando a técnica de ligação competitiva com proteínas, com a reduktase de dihidrofolato bacteriana como proteína de ligação. No entanto, não há interferência quando os exames de determinação da concentração de metotrexato são realizados por radioimunologia.
A presença de TMP e SMZ pode causar alterações nos resultados dos exames de determinação da concentração de creatinina no sangue, realizados utilizando a reação de Jaffe com picrato de sódio. Pode ocorrer um aumento de aproximadamente 10% no resultado da medição da concentração de creatinina no sangue.

4.6 Efeitos sobre a fertilidade, gravidez e amamentação

Gravidez
Não foi demonstrado um risco claro de malformações fetais em mulheres tratadas com cotrimoxazol no início da gravidez. Os resultados de dois grandes estudos observacionais indicam um aumento no risco de aborto espontâneo de 2 a 3,5 vezes em mulheres que receberam trimetoprima em monoterapia ou em combinação com sulfametoxazol no primeiro trimestre da gravidez em comparação com mulheres que não receberam antibióticos ou receberam penicilinas. Estudos em animais indicam que doses muito altas de cotrimoxazol podem causar malformações fetais típicas de antagonistas do ácido fólico.
Como tanto a trimetoprima quanto a sulfametoxazol atravessam a barreira placentária e podem afetar o metabolismo do ácido fólico, o uso do produto Bactrim Forte durante a gravidez só deve ser considerado em casos em que os benefícios esperados do tratamento superem o risco potencial para o feto.
Se o produto Bactrim Forte for utilizado durante a gravidez, as pacientes devem receber ácido fólico em dose de 5 mg por dia. Deve-se evitar o uso do produto Bactrim Forte no final da gravidez, devido ao risco de icterícia nuclear no recém-nascido (ver seção 5.2).
Amamentação
Tanto a trimetoprima quanto a sulfametoxazol são excretadas no leite materno.
Embora a quantidade de medicamento ingerida pelo bebê seja pequena, deve-se considerar o risco para o bebê (icterícia nuclear, hipersensibilidade) em relação aos benefícios terapêuticos para a mãe (ver seção 5.2).
Fertilidade
Não há dados disponíveis sobre o efeito na fertilidade.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir veículos e operar máquinas

Não há dados disponíveis.

4.8 Reações adversas

Em doses recomendadas, o Bactrim Forte é geralmente bem tolerado. As reações adversas mais comuns são erupções cutâneas e distúrbios gastrointestinais.
Abaixo, foram utilizados os seguintes critérios para definir a frequência de ocorrência:
muito comum ≥ 1/10, comum ≥ 1/100 e <1>

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4.9 Overdose

Sintomas
Entre os sintomas de overdose aguda podem ocorrer náusea, vômito, diarreia, cefaleia, tontura, alterações mentais e visuais; em casos graves, podem ocorrer cristaluria, hematúria e anúria.
No caso de overdose crônica, pode ocorrer supressão da medula óssea, manifestando-se como trombocitopenia ou leucopenia, bem como outras anormalidades no hemograma resultantes da deficiência de ácido fólico.
Tratamento
Dependendo dos sintomas, deve-se iniciar procedimentos para prevenir a absorção adicional do medicamento, aumentar a excreção renal através da diurese forçada (alcalinização da urina aumenta a excreção de sulfametoxazol), realizar hemodiálise (nota: a diálise peritoneal não é eficaz), monitorar o hemograma e os níveis de eletrólitos. Em caso de icterícia ou anormalidades significativas no hemograma, é necessário iniciar tratamento específico. Pode ser necessário administrar folinato de cálcio por via intramuscular em doses de 3-6 mg durante 5-7 dias para contrariar o efeito da trimetoprima na hematopoese.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: antibacterianos para uso sistêmico, sulfonamidas e trimetoprima, código ATC: J01EE01
Mecanismo de ação
O Bactrim Forte contém cotrimoxazol: duas substâncias ativas - sulfametoxazol e trimetoprima - que atuam sinergicamente por meio da inibição sequencial de duas enzimas bacterianas que catalisam etapas consecutivas da biossíntese do ácido fólico dos microrganismos.
Isso geralmente resulta em ação bactericida in vitro em concentrações em que as substâncias individuais atuam apenas de forma bacteriostática. Além disso, o cotrimoxazol frequentemente atua de forma eficaz contra bactérias resistentes a uma das duas substâncias que o compõem.
O cotrimoxazol atuou contra um amplo espectro de cepas bacterianas Gram-positivas e Gram-negativas em testes in vitro, embora a sensibilidade possa variar de acordo com a região geográfica.
Microrganismos geralmente sensíveis (MIC <80 mg l)*< p>

• bactérias Gram-positivas: Moraxella catarrhalis
• bactérias Gram-negativas: Haemophilus influenzae (β-lactamase-positivo, β-lactamase-negativo), Haemophilus parainfluenzae, Escherichia coli, Citrobacter freundii, outras espécies de Citrobacter, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, outras espécies de Klebsiella, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, outras espécies de Serratia, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Shigella spp., Yersinia enterocolitica, outras espécies de Yersinia, Vibrio cholerae
• outros bacilos Gram-negativos: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Pseudomonas cepacia, Burkholderia (Pseudomonas) pseudomallei

Com base na experiência clínica, os seguintes microrganismos são considerados sensíveis: Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis jirovecii, Cyclospora cayetanensis.
Microrganismos parcialmente sensíveis (MIC = 80-160 mg/L)*

• bactérias Gram-positivas: Staphylococcus aureus (metilino-sensível e metilino-resistente), Staphylococcus spp. (coagulase-negativo), Streptococcus pneumoniae (penicilina-sensível, penicilina-resistente)
• bactérias Gram-negativas: Haemophilus ducreyi, Providencia rettgeri, outras espécies de Providencia, Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia (anteriormente Xanthomonas maltophilia)
• outros bacilos Gram-negativos: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (principalmente A. baumannii), Aeromonas hydrophila

Microrganismos resistentes (MIC > 160 mg/L)*

• Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum

* equivalente a sulfametoxazol
Se o tratamento empirico com cotrimoxazol for iniciado, é importante determinar se as cepas bacterianas supostamente sensíveis ao medicamento não apresentam resistência na região.
Para excluir resistência, especialmente em infecções que podem ser causadas por patógenos parcialmente sensíveis, é necessário testar a sensibilidade dos microrganismos isolados.
A sensibilidade ao cotrimoxazol pode ser determinada por métodos padronizados, como o método de difusão em disco e o método de diluição, recomendados pelo Comitê Europeu de Suscetibilidade a Antimicrobianos (EUCAST). Os critérios de sensibilidade recomendados pelo EUCAST estão apresentados na tabela abaixo.
Tabela 2.
Critérios de sensibilidade recomendados pelo EUCAST (Comitê Europeu de Suscetibilidade a Antimicrobianos)
Método de difusão em disco,
Diâmetro da zona de inibição (mm)
Método de diluição,
CIM (μg/mL)
TMP
Enterobacteriaceae
Sensível
≥ 16
≤ 2
Resistente
<13
> 4
Acinetobacter spp.
Sensível
≥ 16
≤ 2
Resistente
<13
> 4
Stenotrophomonas maltophilia
Sensível
≥ 16
≤ 4
Resistente
<16
> 4
Método de diluição,
CIM (μg/mL)
Método de difusão em disco,
Diâmetro da zona de inibição (mm)
TMP
Staphylococcus spp.
Sensível
≥ 17
≤ 2
Resistente
<14
> 4
Enterococcus spp.
Sensível
≥ 50
≤ 0,03
Resistente
<21
> 1
Streptococcus pneumoniae
Sensível
≥ 18
≤ 1
Resistente
<15
> 2
Streptococcus grupo A, B, C e G
Sensível
≥ 18
≤ 1
Resistente
<15
> 2
Sensível
≥ 23
≤ 0,5
Resistente
<20
> 1
Listeria monocytogenes
Sensível
≥ 29
≤ 0,06
Resistente
<29
> 0,06
Pasteurella multocida
Sensível
≥ 23
≤ 0,25
Resistente
<23
> 0,25
Moraxella catarrhalis
Sensível
≥ 18
≤ 0,5
Resistente
<15
> 1
Disco: 1,25 μg de trimetoprima e 23,75 μg de sulfametoxazol
trimetoprima e sulfametoxazol na proporção de 1 para 19
Os valores de corte são baseados em dados de tratamento com doses elevadas, ≥ 240 mg de trimetoprima e 1,2 g de sulfametoxazol administrados juntos duas vezes ao dia
A eficácia da TMP e da TMP-SMZ em enterococos é incerta, portanto, a cepa "selvagem" (wild type) é classificada como sensível (S).
Não há valores de corte do EUCAST para as seguintes espécies com valores definidos pelo Instituto de Padrões Clínicos e Laboratoriais (CLSI) (disco [mm]; diluição [μg/mL]) entre parênteses: Haemophilus influenzae e Haemophilus parainfluenzae

• Burkholderia cepacia (S, ≥16; I, 11-15; R, ≤10; e S, ≤2/≤38; I, não disponível; R, ≥4/≥76)
• Outras espécies não pertencentes à família Enterobacteriaceae, como Pseudomonas spp. e outros bacilos Gram-negativos não fermentadores de glicose, excluindo Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia e Stenotrophomonas maltophilia (disco, não disponível; e S, ≤2/≤38; I, não disponível; R, ≥4/≥76)
• Neisseria meningitidis (S, ≥30; I, 26-29; R, ≤25; e S, ≤0,12/≤2,4; I, 0,25/4,75; R, ≥0,5/≥9,5)

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção
Após administração oral, o sulfametoxazol e a trimetoprima são rapidamente absorvidos (90%) no trato gastrointestinal superior, e as concentrações máximas são alcançadas em 2-4 horas após a dose.
Após administração oral de uma dose única de 800 mg de sulfametoxazol e 160 mg de trimetoprima, as concentrações máximas no sangue alcançam valores de 40 a 80 μg/mL para o sulfametoxazol e 1,5 a 3 μg/mL para a trimetoprima em 1-4 horas. Após administração repetida dessas doses em intervalos de 12 horas, as concentrações mínimas no sangue em estado estável são alcançadas em 2-3 dias e são de 1,3 a 2,8 μg/mL para a trimetoprima e 32 a 63 μg/mL para o sulfametoxazol.
Biodisponibilidade
A absorção da TMP (trimetoprima) e da SMZ (sulfametoxazol) é completa, refletindo uma biodisponibilidade absoluta de 100% para ambos os medicamentos após administração oral.
Distribuição
O volume de distribuição é de aproximadamente 1,6 L/kg para a TMP e 0,2 L/kg para a SMZ, enquanto a ligação às proteínas plasmáticas é de 37% para a TMP e 62% para a SMZ.
Verificou-se que a trimetoprima penetra mais facilmente do que o sulfametoxazol nos tecidos não inflamados da próstata, no sêmen, na secreção vaginal, na saliva, nos tecidos pulmonares normais e inflamados. No líquido cefalorraquidiano e na humora aquosa, a penetração é semelhante para ambos os medicamentos.
Uma quantidade significativa de trimetoprima e uma quantidade menor de sulfametoxazol penetram do sangue para o líquido intersticial e outros líquidos extracelulares do organismo. As concentrações de sulfametoxazol e trimetoprima são maiores do que as concentrações inibitórias mínimas para a maioria dos microrganismos sensíveis.
Em humanos, a trimetoprima e o sulfametoxazol são detectados nos tecidos fetais (placenta, fígado, pulmões), no sangue do cordão umbilical e no líquido amniótico, indicando que ambos os medicamentos atravessam a placenta. Em geral, as concentrações de trimetoprima no feto são semelhantes, e as de sulfametoxazol são menores do que as da mãe (ver seção 4.6).
Ambos os componentes do cotrimoxazol são excretados no leite materno. As concentrações no leite materno são semelhantes para a trimetoprima e menores para o sulfametoxazol em comparação com as concentrações no sangue (ver seção 4.6).
Metabolismo
Aproximadamente 30% da dose de TMP é metabolizada. Com base nos resultados de um estudo in vitro utilizando microssomos hepáticos humanos, não se pode excluir a participação do CYP3A4, CYP1A2 e CYP2C9 no metabolismo oxidativo da TMP. Os principais metabólitos da trimetoprima são os 1- e 3-óxidos e os 3- e 4-hidróxidos. Alguns desses metabólitos são microbiologicamente ativos.
Aproximadamente 80% da dose de SMZ é metabolizada no fígado, principalmente para o N-acetil derivado (aproximadamente 40% da dose) e, em menor medida, por conjugação com glicuronídeo de ácido glucurônico. O SMZ também está sujeito a metabolismo oxidativo. A primeira etapa da via oxidativa, que leva à formação do derivado hidroxilamina, é catalisada pelo CYP2C9.
Eliminação
Os períodos de meia-vida de ambas as substâncias são semelhantes (em média, 10 horas para a trimetoprima e 11 horas para o sulfametoxazol).
Os períodos de meia-vida não são significativamente alterados em pacientes idosos.
Ambas as substâncias, bem como seus metabólitos, são quase completamente excretados pelos rins por filtração glomerular e secreção tubular, resultando em concentrações de ambas as substâncias ativas no urina significativamente mais altas do que no sangue. Aproximadamente dois terços da dose de TMP e um quinto da dose de SMZ são excretados inalterados na urina. O clearance total de TMP no sangue é de 1,9 mL/min/kg. O clearance total de SMZ no sangue é de 0,32 mL/min/kg. Uma pequena quantidade de cada substância é excretada nas fezes.
Em pacientes com insuficiência renal grave (com clearance de creatinina entre 15 e 30 mL/min), o período de meia-vida na fase de eliminação da trimetoprima e do sulfametoxazol é prolongado, tornando necessária a ajuste da dosagem.
Farmacocinética em populações especiais
Pacientes idosos
Devido à importância do clearance renal na eliminação da TMP e considerando que o clearance de creatinina diminui fisicamente com a idade, espera-se uma redução do clearance renal e do clearance total da TMP com a idade. A idade tem menos impacto na farmacocinética do SMZ, pois o clearance renal do SMZ representa apenas 20% do clearance total do SMZ.
Crianças
Os resultados de vários estudos farmacocinéticos em populações pediátricas com função renal normal confirmaram que a farmacocinética de ambos os componentes do produto Bactrim Forte, TMP e SMZ, nessa população é dependente da idade. Embora a eliminação da TMP-SMZ seja limitada em recém-nascidos, nos dois primeiros meses de vida, subsequentemente ocorre um aumento na eliminação de ambos os medicamentos, com aumento do clearance total e redução do período de meia-vida na fase de eliminação. As diferenças são mais significativas em lactentes (com idade > 1,7 meses a 24 meses) e diminuem com a idade, em comparação com crianças pequenas (com idade de 1 a 3,6 anos), crianças (com idade de 7,5 anos e <10 anos) e adultos (ver seção 4.2).
A farmacocinética de ambos os componentes do produto Bactrim Forte, TMP e SMZ, em populações pediátricas com função renal normal é dependente da idade. A eliminação da TMP-SMZ é reduzida em recém-nascidos nos dois primeiros meses de vida e, em seguida, aumenta com o aumento do clearance total e redução do período de meia-vida na fase de eliminação de ambos os medicamentos. As diferenças são mais significativas em lactentes (com idade > 1,7 meses a 24 meses) e diminuem com a idade, em comparação com crianças pequenas (com idade de 1 a 3,6 anos), crianças (com idade de 7,5 anos e <10 anos) e adultos (ver seção 4.2).
Insuficiência renal
Em pacientes com insuficiência renal grave (com clearance de creatinina entre 15 e 30 mL/min), o período de meia-vida na fase de eliminação de ambos os componentes é prolongado, tornando necessária a ajuste da dosagem. A diálise peritoneal intermitente ou contínua não tem um efeito significativo na eliminação da TMP-SMZ. A TMP e o SMZ são removidos em quantidade significativa durante a hemodiálise e a hemofiltração. Recomenda-se aumentar em 50% a dose de TMP-SMZ após cada sessão de hemodiálise. Em crianças com insuficiência renal (CLcr <30 ml min), o clearance da tmp é reduzido, e período de meia-vida prolongado. a dosagem tmp-smz em pacientes pediátricos com insuficiência renal deve ser baseada na função (ver seção 4.2).
Insuficiência hepática
A farmacocinética da TMP e do SMZ em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave não difere significativamente da observada em indivíduos saudáveis.
Pacientes com fibrose cística
Em pacientes com fibrose cística, o clearance renal da TMP e o metabolismo do SMZ são aumentados.
Como consequência, o clearance total no sangue de ambos os medicamentos é aumentado, e o período de meia-vida na fase de eliminação é reduzido.

6. DADOS FARMACÊUTICOS

6.1 Lista de excipientes

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17
Povidona K 30
Carboximetilcelulose sódica
Estearato de magnésio
Laureto de sódio

6.2 Incompatibilidades farmacêuticas

Não se aplica.

6.3 Prazo de validade

5 anos.

6.4 Precauções especiais de armazenamento

Não há precauções especiais de armazenamento para o medicamento.

6.5 Tipo de embalagem e conteúdo

10 unidades - 1 blister com 10 comprimidos.
Blister de folha de alumínio/PVC em caixa de cartão.

6.6 Precauções especiais para a eliminação e preparação do medicamento para administração

administração
Sem requisitos especiais. Todos os resíduos não utilizados do medicamento ou seus dejetos devem ser eliminados de acordo com as regulamentações locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO

RESPONSÁVEL PELA AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO

EUMEDICA Pharmaceuticals GmbH
Rua Basler, 126
DE-79540 Lörrach
Alemanha
e-mail: [email protected]

8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO

Autorização nº R/3127

9. DATA DE EMISSÃO DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO E DATA DE RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO

DE COMERCIALIZAÇÃO

Data de emissão da primeira autorização de comercialização: 22.08.1994
Data da última renovação da autorização: 21.02.2014
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10. DATA DE APROVAÇÃO OU REVISÃO DA BULA DO MEDICAMENTO

07/2025

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