NIFUROKSAZID RIHTER
Cómo usar NIFUROKSAZID RIHTER
INSTRUCCIONES para la aplicación médica del medicamento PRESTARIUM®2,5 mg (PRESTARIUM®2,5 mg) PRESTARIUM®5 mg (PRESTARIUM®5 mg) PRESTARIUM®10 mg (PRESTARIUM®10 mg)
Composición:
PRESTARIUM®2,5 mg:
principio activo: arginina de perindopril;
1 tableta contiene 2,5 mg de arginina de perindopril, lo que corresponde a 1,6975 mg de perindopril;
excipientes: monohidrato de lactosa, estearato de magnesio, maltodextrina, dióxido de silicio coloidal hidrófobo, glicolato de almidón de sodio (tipo A), glicerina (E 422a), hipromelosa (E 464), macrogol 6000, dióxido de titanio (E 171);
PRESTARIUM®5 mg:
principio activo: arginina de perindopril;
1 tableta contiene 5 mg de arginina de perindopril, lo que corresponde a 3,395 mg de perindopril;
excipientes: monohidrato de lactosa, estearato de magnesio, maltodextrina, dióxido de silicio coloidal hidrófobo, glicolato de almidón de sodio (tipo A), glicerina (E 422a), hipromelosa (E 464), macrogol 6000, dióxido de titanio (E 171), clorofila de cobre (E 141ii);
PRESTARIUM®10 mg:
principio activo: arginina de perindopril;
1 tableta contiene 10 mg de arginina de perindopril, lo que corresponde a 6,790 mg de perindopril;
excipientes: monohidrato de lactosa, estearato de magnesio, maltodextrina, dióxido de silicio coloidal hidrófobo, glicolato de almidón de sodio (tipo A), glicerina (E 422a), hipromelosa (E 464), macrogol 6000, dióxido de titanio (E 171), clorofila de cobre (E 141ii).
Forma farmacéutica.
Tabletas recubiertas con película.
Propiedades físico-químicas.
PRESTARIUM®2,5 mg: tabletas blancas, redondas, abombadas, recubiertas con película.
PRESTARIUM®5 mg: tabletas de color verde claro, alargadas, recubiertas con película, con grabado en un lado y ranuras en ambos bordes.
PRESTARIUM®10 mg: tabletas de color verde, redondas, abombadas, recubiertas con película, con grabado en un lado y en el otro.
Grupo farmacoterapéutico.
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA).
Código ATC C09A A04.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinamia.
El perindopril es un inhibidor de la enzima que convierte la angiotensina I en angiotensina II (enzima convertidora de angiotensina, ECA). La enzima convertidora, o quinasa, es una exopeptidasa que permite la conversión de la angiotensina I en la angiotensina II vasoconstrictora, y también causa la degradación del vasodilatador bradicinina en un heptapéptido inactivo. La inhibición de la ECA conduce a una disminución de la concentración de angiotensina II en el plasma, lo que aumenta la actividad de la renina en el plasma (debido a la supresión de la retroalimentación negativa en la liberación de renina) y disminuye la secreción de aldosterona. Dado que la ECA inactiva la bradicinina, la inhibición de la ECA también conduce a un aumento de la actividad de la calicreína-quinina circulante y local (y, por lo tanto, también conduce a la activación del sistema de las prostaglandinas). Este mecanismo de acción es responsable de la disminución de la presión arterial con los inhibidores de la ECA y, en parte, es responsable de la aparición de algunos efectos secundarios (por ejemplo, tos).
La arginina de perindopril actúa a través de su metabolito activo, el perindoprilato. Los demás metabolitos no muestran actividad en la inhibición de la ECA en condiciones experimentales.
Hipertensión arterial.
El perindopril reduce eficazmente la presión arterial en todos los grados de hipertensión arterial: leve, moderada y grave; la disminución de la presión arterial sistólica y diastólica se observa tanto en posición supina como en posición erecta.
El perindopril disminuye la resistencia de los vasos periféricos, lo que conduce a una disminución de la presión arterial. Como resultado, aumenta el flujo sanguíneo periférico sin afectar la frecuencia cardíaca.
Por lo general, también aumenta el flujo sanguíneo renal, mientras que la tasa de filtración glomerular (TFG) generalmente no cambia.
El efecto antihipertensivo máximo se desarrolla dentro de 4-6 horas después de una dosis única y se mantiene durante al menos 24 horas: la relación T/R (trough/peak - eficacia mínima/eficacia máxima durante el día) del perindopril es del 87-100 %.
La presión arterial disminuye rápidamente. En pacientes que responden al tratamiento, la normalización de la presión arterial ocurre dentro de un mes y se mantiene sin desarrollar taquifilaxia.
En caso de suspensión del tratamiento con arginina de perindopril, no se produce efecto de abstinencia.
El perindopril reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo.
Estudios clínicos han demostrado que el perindopril tiene propiedades vasodilatadoras.
Mejora la elasticidad de las arterias grandes y disminuye la relación entre el grosor de la pared y el diámetro de las arterias pequeñas.
La terapia adicional con un diurético tiazídico tiene un efecto sinérgico. La combinación de un inhibidor de la ECA y un diurético tiazídico también disminuye el riesgo de hipocaliemia causada por el diurético.
Insuficiencia cardíaca.
La arginina de perindopril disminuye la carga de trabajo del corazón mediante la disminución de la precarga y la poscarga en el corazón.
Estudios con pacientes con insuficiencia cardíaca han demostrado:
- disminución de la presión de llenado del ventrículo derecho y izquierdo,
- disminución de la resistencia periférica sistémica,
- aumento del índice cardíaco y mejora del vaciamiento cardíaco.
En estudios comparativos, la administración inicial de 2,5 mg de arginina de perindopril a pacientes con insuficiencia cardíaca leve o moderada no se asoció con una disminución significativa de la presión arterial en comparación con el placebo.
Pacientes con enfermedades cerebrovasculares en la historia clínica.
Un estudio internacional multicéntrico doble ciego aleatorizado controlado con placebo (PROGRESS) definió los beneficios del tratamiento a largo plazo con perindopril (en monoterapia o en combinación con indapamida) para prevenir la recurrencia de accidentes cerebrovasculares en pacientes con enfermedades cerebrovasculares en la historia clínica.
El objetivo principal fue el accidente cerebrovascular.
Después de 2 semanas (período de inicio) de recibir perindopril terbutamina en una dosis de 2 mg (que es equivalente a 2,5 mg de arginina de perindopril) 1 vez al día y 2 semanas adicionales de recibir una dosis de 4 mg (que es equivalente a 5 mg de arginina de perindopril) 1 vez al día, 6105 pacientes fueron aleatorizados en dos grupos: en un grupo, los pacientes recibieron placebo (n = 3054), y en el otro, perindopril terbutamina 4 mg (que es equivalente a 5 mg de arginina de perindopril) en monoterapia o en combinación con indapamida (n = 3051). La indapamida se agregó a los pacientes que tenían indicaciones para recibir diuréticos y no tenían contraindicaciones para su uso.
Esta terapia se administró además del tratamiento habitual para el accidente cerebrovascular y/o la hipertensión arterial o cualquier otro estado patológico.
Todos los pacientes que participaron en el estudio tenían enfermedades cerebrovasculares en la historia clínica (accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio) en los últimos 5 años. La presión arterial no fue un criterio de inclusión en el estudio: 2916 pacientes tenían hipertensión arterial, 3189 pacientes tenían presión arterial normal.
Después de un seguimiento promedio de 3,9 años, la presión arterial sistólica/diastólica disminuyó en promedio 9,0/4,0 mmHg y el riesgo de accidentes cerebrovasculares recurrentes (tanto isquémicos como hemorrágicos) disminuyó significativamente en un 28 % (IC del 95 % [17; 38], p < 0,0001) en comparación con los pacientes que recibieron placebo (10,1 % en comparación con 13,8 %).
También se observó una disminución significativa en el riesgo de:
- accidente cerebrovascular letal o discapacitante (4 % en comparación con 5,9 %, lo que corresponde a una disminución del riesgo en un 33 %);
- evento cardiovascular importante, que incluye muerte cardiovascular, infarto de miocardio no letal y accidente cerebrovascular no letal (15 % en comparación con 19,8 %, lo que corresponde a una disminución del riesgo en un 26 %);
- demencia causada por accidente cerebrovascular (1,4 % en comparación con 2,1 %, lo que corresponde a una disminución del riesgo en un 34 %), y trastornos cognitivos graves causados por accidente cerebrovascular (1,6 % en comparación con 2,8 %, lo que corresponde a una disminución del riesgo en un 45 %);
- eventos coronarios importantes, incluyendo infarto de miocardio no letal o resultado letal debido a enfermedad cardíaca isquémica (3,8 % en comparación con 5 %, lo que corresponde a una disminución del riesgo en un 26 %).
Estos beneficios terapéuticos se observaron en pacientes independientemente de la presencia o ausencia de hipertensión arterial, independientemente de la edad, el sexo, el tipo de accidente cerebrovascular o la presencia de diabetes. Los resultados del estudio PROGRESS mostraron que, después de 5 años de tratamiento, se puede evitar la aparición de un accidente cerebrovascular en cada 23 pacientes y un evento cardiovascular grave en cada 18 pacientes.
Pacientes con enfermedad cardíaca isquémica estable.
EUROPA es un estudio clínico internacional multicéntrico aleatorizado doble ciego controlado con placebo que duró 4 años. 12218 pacientes de 18 años o más fueron aleatorizados en grupos: 6110 pacientes recibieron 8 mg de perindopril terbutamina (que es equivalente a 10 mg de arginina de perindopril) y 6108 pacientes recibieron placebo. En el estudio participaron pacientes con enfermedad cardíaca isquémica establecida y sin síntomas de insuficiencia cardíaca. En general, el 90 % de los pacientes habían tenido un infarto de miocardio y/o una operación de revascularización. La mayoría de los pacientes en el estudio recibieron perindopril además de la terapia estándar: antiagregantes, hipolipemiantes y betabloqueantes.
El criterio de eficacia principal fue la evaluación combinada de la aparición de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no letal y/o paro cardíaco con reinicio exitoso. El tratamiento con perindopril en una dosis de 8 mg (que es equivalente a 10 mg de arginina de perindopril) una vez al día redujo significativamente el riesgo absoluto de aparición del criterio de eficacia principal en un 1,9 % (disminución del riesgo relativo en un 20 %, IC del 95 % [9,4; 28,6] - p < 0,001).
En pacientes con infarto de miocardio y/o revascularización en la historia clínica, se observó una disminución absoluta del 2,2 % en el criterio de eficacia principal, lo que corresponde a una disminución del riesgo relativo en un 22,4 % (IC del 95 % [12,0; 31,6] - p < 0,001) en comparación con el placebo.
Uso en niños.
No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de perindopril en niños y adolescentes menores de 18 años.
En un estudio clínico abierto sin grupo de comparación, 62 niños de 2 a 15 años con una tasa de filtración glomerular > 30 ml/min/1,73 m2recibieron perindopril en una dosis media de 0,07 mg/kg. La dosis del medicamento se ajustó individualmente, con un aumento hasta una dosis máxima de 0,135 mg/kg/día según el perfil del paciente y la respuesta de la presión arterial al tratamiento. 59 pacientes participaron en el estudio durante 3 meses, 36 pacientes continuaron el tratamiento durante al menos 24 meses (duración media del estudio de 44 meses). La presión arterial sistólica y diastólica permaneció estable (desde el momento de inclusión en el estudio hasta la última visita) en pacientes que previamente habían recibido otros medicamentos antihipertensivos y disminuyó en pacientes que no habían recibido tratamiento previo. Más del 75 % de los niños tenían presión arterial sistólica y diastólica por debajo del percentil 95 durante su última visita en el estudio. El perfil de seguridad del uso en niños fue similar al perfil de seguridad conocido de perindopril.
Farmacocinética.
Absorción.
Después de la administración oral, el perindopril se absorbe rápidamente, y la concentración máxima en plasma se alcanza dentro de 1 hora. El período de semivida del perindopril en plasma es de 1 hora.
El perindopril es un prodroga. El 27 % de la cantidad total de perindopril administrada se detecta en sangre en forma de metabolito activo, el perindoprilato. Además del metabolito activo, el perindoprilato, el medicamento forma 5 metabolitos inactivos. La concentración máxima de perindoprilato en plasma se alcanza dentro de 3-4 horas después de la administración.
La ingesta de alimentos disminuye la conversión del perindopril en perindoprilato, por lo que disminuye su biodisponibilidad, por lo que se recomienda tomar la dosis diaria de arginina de perindopril una vez al día en la mañana antes de los alimentos.
Se observa una dependencia lineal entre la dosis de perindopril y su concentración en plasma.
Distribución.
El volumen de distribución del perindoprilato no unido es de aproximadamente 0,2 l/kg. La unión del perindoprilato a las proteínas plasmáticas es del 20 %, principalmente con la enzima convertidora de angiotensina, pero este porcentaje es dependiente de la dosis.
Eliminación.
El perindoprilato se elimina por la orina. El período de semivida terminal de la fracción no unida es de aproximadamente 17 horas. El estado de equilibrio de la concentración en plasma se alcanza dentro de 4 días después del inicio del tratamiento.
Grupos especiales de pacientes.
La eliminación del perindoprilato se ralentiza en pacientes ancianos, así como en pacientes con insuficiencia cardíaca o renal. Se recomienda ajustar la dosis para pacientes con insuficiencia renal, teniendo en cuenta el grado de insuficiencia (aclaramiento de creatinina).
El aclaramiento de diálisis del perindoprilato es de 70 ml/min.
La cinética del perindopril cambia en pacientes con cirrosis hepática: el aclaramiento hepático del perindopril disminuye a la mitad. Sin embargo, la cantidad de perindoprilato formado no disminuye. Por lo tanto, a estos pacientes no se requiere ajustar la dosis.
Características clínicas.
Indicaciones.
- Hipertensión arterial.
- Insuficiencia cardíaca.
- Prevención de la recurrencia de accidentes cerebrovasculares en pacientes con enfermedades cerebrovasculares.
- Prevención de complicaciones cardiovasculares en pacientes con enfermedad cardíaca isquémica establecida.
Contraindicaciones.
- Hipersensibilidad aumentada al perindopril o a cualquier excipiente del medicamento;
- edema angioneurótico en la historia clínica, asociado con el tratamiento previo con inhibidores de la ECA;
- edema angioneurótico idiopático o hereditario;
- embarazadas o mujeres que planean quedarse embarazadas;
- uso concomitante con medicamentos que contienen aliskirén, en pacientes con diabetes o con función renal alterada (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min/1,73 m2);
- uso concomitante con sacubitril/valsartán;
- métodos de tratamiento extracorpóreos que impliquen el contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente;
- estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de una sola riñón funcional.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Los datos de los estudios clínicos indican que el doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirén se asocia con una mayor frecuencia de reacciones adversas, como hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con la monoterapia con medicamentos que actúan sobre el SRAA.
Medicamentos que aumentan el riesgo de edema angioneurótico
El uso concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitril/valsartán está contraindicado, ya que aumenta el riesgo de edema angioneurótico.
El uso concomitante de inhibidores de la ECA con racecadotril, inhibidores de mTOR (como sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (como linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) puede aumentar el riesgo de edema angioneurótico.
Medicamentos que causan hiperpotasemia.
El nivel de potasio en suero generalmente permanece dentro de los límites normales, pero en algunos pacientes que toman el medicamento PRESTARIUM®, puede ocurrir hiperpotasemia. Algunos medicamentos o clases de medicamentos pueden causar hiperpotasemia, como aliskirén, sales de potasio, diuréticos que ahorran potasio (como espironolactona, triamtereno o amilorida), inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), heparina, inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus, trimetoprima y cotrimoxazol (trimetoprima/sulfametoxazol), ya que la trimetoprima actúa como un diurético que ahorra potasio, similar a la amilorida. El uso concomitante de estos medicamentos aumenta el riesgo de hiperpotasemia.
Uso concomitante contraindicado (ver sección de contraindicaciones).
Aliskirén: en pacientes con diabetes o con función renal alterada, el riesgo de hiperpotasemia, disminución de la función renal y enfermedad cardiovascular y letalidad aumenta.
Métodos de tratamiento extracorpóreos que impliquen el contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente, como membranas de diálisis de alto flujo o hemofiltración (como membranas de poliacrilato), pueden aumentar el riesgo de reacciones anafilactoides graves.
Uso concomitante no recomendado (ver sección de precauciones).
Aliskirén: en pacientes con diabetes o con función renal alterada, el riesgo de hiperpotasemia, disminución de la función renal y enfermedad cardiovascular y letalidad aumenta.
Uso concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina.
Según la literatura, el uso concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina en pacientes con aterosclerosis establecida, insuficiencia cardíaca o diabetes con daño en los órganos diana se asocia con una mayor frecuencia de hipotensión, síncope, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con la monoterapia con medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Estramustina: aumento del riesgo de reacciones adversas, como edema angioneurótico.
Diuréticos que ahorran potasio (como triamtereno, amilorida y otros), sales de potasio: riesgo de hiperpotasemia (potencialmente letal), especialmente en pacientes con función renal alterada (efecto aditivo de hiperpotasemia). Estos medicamentos no se recomiendan para el uso concomitante con perindopril.
Litio: se ha informado de un aumento reversible de la concentración de litio en suero y su toxicidad cuando se usa con inhibidores de la ECA. No se recomienda el uso de perindopril con medicamentos que contengan litio.
Uso concomitante que requiere precaución.
Medicamentos antidiabéticos (insulina, medicamentos hipoglucémicos orales).
Los resultados de los estudios epidemiológicos sugieren que el uso concomitante de inhibidores de la ECA y medicamentos antidiabéticos (insulina, medicamentos hipoglucémicos orales) puede aumentar el efecto hipoglucémico con riesgo de hipoglucemia. Es más probable que esto ocurra en las primeras semanas del tratamiento combinado y en pacientes con función renal alterada.
Baclofeno: aumenta el efecto antihipertensivo. Es necesario controlar la presión arterial y, si es necesario, ajustar la dosis del medicamento antihipertensivo.
Diuréticos: en pacientes que toman diuréticos, especialmente aquellos con alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico, es posible una disminución excesiva de la presión arterial después del inicio del tratamiento con inhibidores de la ECA. La probabilidad de desarrollar un efecto hipotensivo puede disminuirse suspendiendo el diurético, aumentando el volumen de líquido circulante o consumiendo sal antes de iniciar la terapia con perindopril, que debe comenzar con una dosis baja y aumentar gradualmente.
Uso concomitante que requiere atención.
Medicamentos antihipertensivos y vasodilatadores: el uso concomitante de medicamentos antihipertensivos puede aumentar el efecto hipotensivo del perindopril. El uso concomitante con nitroglicerina y otros nitratos o con otros vasodilatadores puede contribuir a una disminución adicional de la presión arterial.
El uso concomitante de algunos antidepresivos tricíclicos o medicamentos antipsicóticos, o anestésicos con inhibidores de la ECA, puede causar una disminución adicional de la presión arterial.
Simpatomiméticos pueden debilitar el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA.
Oro: se ha informado de reacciones nitrato-similares (caracterizadas por enrojecimiento de la cara, náuseas, vómitos y hipotensión arterial) en pacientes que toman inhibidores de la ECA, incluyendo perindopril, y medicamentos de oro inyectables (como el tioato de oro sódico).
Precauciones.
Enfermedad cardíaca isquémica estable.
En caso de que durante el primer mes de tratamiento con perindopril ocurra un episodio de angina inestable (de cualquier gravedad), es necesario evaluar cuidadosamente la relación riesgo/beneficio antes de decidir sobre la continuación del tratamiento.
Hipotensión arterial.
La administración de inhibidores de la ECA puede causar una disminución de la presión arterial. La hipotensión sintomática es menos frecuente en pacientes con hipertensión arterial no complicada y es más probable en pacientes con hipovolemia, aquellos que toman diuréticos, están en una dieta con restricción de sal, pacientes en diálisis, pacientes con diarrea o vómitos, o pacientes con hipertensión arterial grave dependiente de renina (ver secciones de interacción con otros medicamentos y reacciones adversas).
La hipotensión sintomática se ha observado en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, con o sin alteración de la función renal. La aparición de hipotensión sintomática es más probable en pacientes con un grado más severo de insuficiencia cardíaca, que toman dosis altas de diuréticos en bucle, tienen hiponatremia o alteración de la función renal funcional. A los pacientes con alto riesgo de hipotensión sintomática se les debe tener bajo estrecha supervisión médica durante el inicio del tratamiento y el ajuste de la dosis (ver secciones de dosificación y reacciones adversas).
Las mismas precauciones se aplican a los pacientes con enfermedad cardíaca isquémica o enfermedades cerebrovasculares, en los que una disminución excesiva de la presión arterial puede causar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.
En caso de hipotensión, el paciente debe colocarse en posición horizontal y, si es necesario, se debe administrar por vía intravenosa un fluido de reemplazo (como una solución de cloruro de sodio al 9 mg/ml). La hipotensión transitoria no es una contraindicación para la continuación del tratamiento con el medicamento, que generalmente se puede administrar sin problemas después de la restauración del volumen de líquido circulante y la normalización de la presión arterial.
En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca estable, el perindopril puede causar una disminución adicional de la presión arterial sistémica. Este efecto es predecible y generalmente no requiere la suspensión del medicamento. Si la hipotensión se vuelve sintomática, puede ser necesario disminuir la dosis o suspender el medicamento.
Estenosis de las válvulas aórtica y mitral/ cardiomiopatía hipertrófica.
Como con otros inhibidores de la ECA, la arginina de perindopril debe administrarse con precaución en pacientes con estenosis de la válvula mitral o obstrucción de la salida del ventrículo izquierdo (estenosis aórtica o cardiomiopatía hipertrófica).
Alteración de la función renal.
En caso de alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min), la dosis inicial de perindopril debe ajustarse según el aclaramiento de creatinina del paciente (ver sección de dosificación), y luego según la respuesta del paciente al tratamiento. El monitoreo regular del potasio y la creatinina es parte de la práctica médica habitual para estos pacientes (ver sección de reacciones adversas).
En pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, la hipotensión arterial que ocurre al inicio del tratamiento con inhibidores de la ECA puede causar una alteración de la función renal, en algunos casos con aparición de insuficiencia renal aguda, que generalmente es reversible.
En algunos pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de una sola riñón funcional, se ha observado un aumento de los niveles de urea y creatinina en suero, que generalmente regresan a la normalidad después de suspender el tratamiento. Esto es especialmente cierto en pacientes con alteración de la función renal. La pérdida de la función renal puede manifestarse con cambios mínimos en el nivel de creatinina en suero, incluso en pacientes con estenosis de la arteria de una sola riñón.
Hipersensibilidad/edema angioneurótico.
Se han informado casos raros de edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, mucosas, lengua, glotis y/o laringe en pacientes que toman inhibidores de la ECA, incluyendo perindopril (ver sección de reacciones adversas). Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. En estos casos, es necesario suspender el medicamento y establecer una supervisión adecuada del paciente hasta que los síntomas desaparezcan por completo. En aquellos casos en que el edema se limita a la cara y los labios, el estado del paciente generalmente mejora sin tratamiento. La administración de antihistamínicos puede ser útil para reducir los síntomas.
El edema angioneurótico asociado con edema de la glotis puede ser mortal. En casos en que el edema se extiende a la lengua, glotis o laringe, causando obstrucción de las vías respiratorias, es necesario un tratamiento de emergencia que puede incluir la administración de adrenalina y/o asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias. El paciente debe permanecer bajo estrecha supervisión médica hasta que los síntomas desaparezcan por completo y su estado se estabilice. Los pacientes con edema angioneurótico en la historia clínica, que no estuvo relacionado con el uso de inhibidores de la ECA, pertenecen a un grupo de alto riesgo de desarrollar edema angioneurótico durante el tratamiento con inhibidores de la ECA.
Se han informado casos raros de edema angioneurótico intestinal en pacientes que toman inhibidores de la ECA. En estos pacientes, se observó dolor abdominal (con o sin náuseas y vómitos); en algunos casos, no hubo edema angioneurótico previo de la cara, y el nivel de esterasa C-1 fue normal. El diagnóstico de edema angioneurótico intestinal se estableció mediante tomografía computarizada de la cavidad abdominal o ultrasonido, o durante la cirugía. Después de suspender el inhibidor de la ECA, los síntomas del edema angioneurótico desaparecieron. El edema angioneurótico intestinal debe considerarse en el diagnóstico diferencial de los pacientes con dolor abdominal que toman inhibidores de la ECA.
El uso concomitante de perindopril con sacubitril/valsartán está contraindicado debido al aumento del riesgo de edema angioneurótico.
El uso concomitante de inhibidores de la ECA con racecadotril, inhibidores de mTOR (como sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (como linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) puede aumentar el riesgo de edema angioneurótico.
Reacciones anafilactoides durante la plasmaféresis de lipoproteínas de baja densidad (LBD).
Raramente, en pacientes que toman inhibidores de la ECA durante la plasmaféresis de LBD con dextranosulfato, se han producido reacciones anafilactoides mortales. El desarrollo de reacciones anafilactoides se puede evitar si se suspende temporalmente el tratamiento con inhibidores de la ECA antes de cada plasmaféresis.
Reacciones anafilactoides durante la terapia de desensibilización.
En pacientes que toman inhibidores de la ECA durante la terapia de desensibilización (por ejemplo, con veneno de abeja), se han producido reacciones anafilactoides mortales. Estas reacciones se pueden evitar si se suspende temporalmente el tratamiento con inhibidores de la ECA.
Insuficiencia hepática.
Raramente, el uso de inhibidores de la ECA se ha asociado con el desarrollo de un síndrome que comienza con ictericia colestásica y progresa a necrosis hepática rápida, a veces con resultado mortal. El mecanismo de este síndrome no está claro. A los pacientes que desarrollen ictericia o aumenten los niveles de enzimas hepáticas durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, se les debe suspender el medicamento y proporcionar una evaluación y tratamiento médico adecuados.
Neutropenia/ agranulocitosis, trombocitopenia y anemia
Se han informado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes que toman inhibidores de la ECA. En pacientes con función renal normal y sin otros factores de riesgo, la neutropenia es rara. La arginina de perindopril debe administrarse con extrema precaución en pacientes con colagenosis, durante la terapia con inmunosupresores, alopurinol o procaína, o en combinación de estos factores, especialmente si hay alteración de la función renal. En algunos de estos pacientes, se ha observado el desarrollo de infecciones graves que no respondieron a la terapia antibiótica intensiva. En caso de administrar perindopril a estos pacientes, se recomienda controlar periódicamente el recuento de leucocitos en sangre.
Características raciales.
Los inhibidores de la ECA causan edema angioneurótico con más frecuencia en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas. El perindopril, como otros inhibidores de la ECA, es menos efectivo para reducir la presión arterial en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas. Esto puede deberse a los bajos niveles de renina en sangre en pacientes con hipertensión arterial en esta población.
Tos.
Se ha informado de tos en pacientes que toman inhibidores de la ECA. La tos es característicamente no productiva, persistente y cesa después de suspender el medicamento. La tos causada por inhibidores de la ECA debe considerarse en el diagnóstico diferencial de la tos.
Cirugía y anestesia.
La arginina de perindopril puede bloquear la formación secundaria de angiotensina II en respuesta a la liberación compensatoria de renina durante la cirugía o la anestesia con medicamentos que causan hipotensión.
Se debe suspender el medicamento un día antes de la cirugía. Si se desarrolla hipotensión y se considera que es causada por este mecanismo, el estado del paciente se puede normalizar aumentando el volumen de líquido circulante.
Hiperpotasemia.
En algunos pacientes que tomaron inhibidores de la ECA, incluyendo perindopril, se ha observado un aumento del nivel de potasio en suero. Los inhibidores de la ECA pueden causar hiperpotasemia, ya que inhiben la liberación de aldosterona. En pacientes con función renal normal, este efecto es generalmente leve. Los factores de riesgo para la hiperpotasemia incluyen alteración de la función renal, empeoramiento de la función renal, edad (a partir de 70 años), diabetes, estados intercurrentes como deshidratación, insuficiencia cardíaca aguda, acidosis metabólico, y uso concomitante de diuréticos que ahorran potasio (como espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos dietéticos que contienen potasio, o sustitutos de sal con potasio; o toma de otros medicamentos que aumentan la concentración de potasio en suero (como heparina, cotrimoxazol, también conocido como trimetoprima/sulfametoxazol), y especialmente antagonistas de la aldosterona o bloqueadores de los receptores de angiotensina. El uso de suplementos dietéticos que contienen potasio, diuréticos que ahorran potasio o sustitutos de sal con potasio puede causar un aumento significativo del nivel de potasio en suero, especialmente en pacientes con alteración de la función renal. La hiperpotasemia puede causar arritmias graves, a veces mortales. A los pacientes que toman inhibidores de la ECA se les debe administrar con precaución diuréticos que ahorran potasio y bloqueadores de los receptores de angiotensina, y se debe realizar un monitoreo estricto del nivel de potasio en suero y la función renal.
Si el uso concomitante de perindopril y cualquiera de las sustancias mencionadas anteriormente se considera necesario, se debe administrar con precaución y realizar un monitoreo frecuente del nivel de potasio en suero.
Uso concomitante de perindopril con diuréticos que ahorran potasio, suplementos dietéticos que contienen potasio o sustitutos de sal con potasio no se recomienda.
Doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).
Existen datos que indican que el uso concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, el doble bloqueo del SRAA mediante el uso concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirén no se recomienda. Si el tratamiento con dos bloqueadores del SRAA se considera absolutamente necesario, solo se puede realizar bajo la supervisión de un especialista y con un monitoreo estricto de la función renal, los electrolitos y la presión arterial.
Aldosteronismo primario.
Los pacientes con aldosteronismo primario generalmente no responden al tratamiento con medicamentos antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina. Por lo tanto, no se recomienda el uso de este medicamento en estos pacientes.
Excipientes.
El medicamento contiene lactosa, por lo que no se recomienda su uso en pacientes con intolerancia a la lactosa o con déficit de lactasa.
Nivel de sodio: PRESTARIUM®contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por tableta, es decir, es casi libre de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
El medicamento está contraindicado durante el embarazo. Si se confirma el embarazo durante el tratamiento con este medicamento, se debe suspender su uso y reemplazarlo con otro medicamento autorizado para su uso durante el embarazo.
Si una mujer ha tomado un inhibidor de la ECA durante el segundo o tercer trimestre del embarazo, se recomienda realizar un estudio de ultrasonido para evaluar la función renal y el cráneo del feto. Los recién nacidos de madres que han tomado inhibidores de la ECA durante el embarazo deben estar bajo supervisión estricta debido al riesgo de hipotensión.
Lactancia
No se recomienda el uso de perindopril durante la lactancia, ya que no hay datos sobre su paso a la leche materna. Durante la lactancia, se debe considerar un tratamiento alternativo con un perfil de seguridad mejor establecido, especialmente durante la lactancia de un recién nacido o un bebé prematuro.
Fertilidad
No se ha demostrado que el perindopril afecte la fertilidad.
Capacidad para influir en la capacidad de conducir vehículos o utilizar maquinaria.
La arginina de perindopril no tiene un efecto directo en la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria. Sin embargo, en algunos pacientes pueden ocurrir reacciones individuales relacionadas con la disminución de la presión arterial, especialmente al inicio del tratamiento o con el uso concomitante de otros medicamentos antihipertensivos. Como resultado, la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria puede verse afectada.
Método de administración y dosis
La dosis inicial recomendada es de 5 mg una vez al día por la mañana.
Los pacientes con alta actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (especialmente pacientes con hipertensión renovascular, alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico, insuficiencia cardíaca o hipertensión grave) pueden experimentar una disminución excesiva de la presión arterial después de la primera dosis. A estos pacientes se les recomienda iniciar el tratamiento con una dosis de 2,5 mg y comenzar la terapia bajo supervisión médica.
La dosis puede aumentarse a 10 mg una vez al día después de 1 mes de tratamiento.
Al inicio del tratamiento con perindopril arginina, es posible la aparición de hipotensión arterial sintomática; esto es más probable en pacientes que también están tomando diuréticos. A estos pacientes se les debe iniciar el tratamiento con perindopril con precaución, ya que pueden tener un déficit de agua y/o sal.
Si es posible, se debe suspender la administración de diuréticos 2-3 días antes del inicio del tratamiento con perindopril arginina (ver sección "Precauciones").
Los pacientes con hipertensión arterial que no pueden suspender la administración de diuréticos deben iniciar el tratamiento con una dosis de 2,5 mg. En estos pacientes, se debe controlar la función renal y el nivel de potasio en suero. El aumento posterior de la dosis de perindopril arginina debe realizarse según los valores de la presión arterial. Si es necesario, se puede reanudar la terapia con diuréticos.
Los pacientes de edad avanzada deben iniciar el tratamiento con una dosis de 2,5 mg, que se puede aumentar a 5 mg después de 1 mes de tratamiento, y luego, si es necesario, a 10 mg, teniendo en cuenta la función renal (ver tabla a continuación).
Insuficiencia cardíaca sintomática
Los pacientes con insuficiencia cardíaca que generalmente deben recibir perindopril arginina junto con un diurético que elimina potasio y/o digoxina y/o un beta-bloqueante, se recomienda iniciar el tratamiento bajo supervisión médica estricta y con una dosis inicial de 2,5 mg, que se debe tomar por la mañana. Después de 2 semanas, si se tolera bien, la dosis se puede aumentar a 5 mg una vez al día. Posteriormente, la dosis se debe ajustar individualmente según la respuesta clínica del paciente al tratamiento.
Los pacientes con insuficiencia cardíaca grave y otros pacientes de alto riesgo (pacientes con alteraciones de la función renal y tendencia a alteraciones del equilibrio electrolítico, pacientes que reciben terapia concomitante con diuréticos y/o vasodilatadores) deben iniciar el tratamiento bajo supervisión médica estricta (ver sección "Precauciones").
En pacientes con alto riesgo de hipotensión arterial sintomática, es decir, pacientes con déficit de electrolitos con hiponatremia o sin ella, pacientes con hipovolemia o aquellos que han recibido terapia intensiva con diuréticos, se debe corregir estos estados, si es posible, antes de administrar el medicamento. La presión arterial, la función renal y el nivel de potasio en suero deben controlarse cuidadosamente antes y durante el tratamiento (ver sección "Precauciones").
Prevención de la recurrencia del accidente cerebrovascular en pacientes con enfermedades cerebrovasculares
La dosis inicial recomendada es de 2,5 mg (½ tableta de perindopril 5 mg) una vez al día por la mañana. Después de 2 semanas de tratamiento, la dosis se puede aumentar a 5 mg (1 tableta de perindopril 5 mg) una vez al día por la mañana.
Si después de 2 semanas de tratamiento con perindopril 5 mg, el paciente requiere un control adicional de la presión arterial, se puede administrar indapamida en una dosis de 1 tableta al día. El tratamiento se puede iniciar en cualquier momento, desde 2 semanas hasta varios años después del accidente cerebrovascular inicial.
Prevención de complicaciones cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria estable
El tratamiento a largo plazo con perindopril 10 mg (1 tableta al día) reduce el riesgo de infarto de miocardio y insuficiencia cardíaca (según los resultados de un estudio de 4 años EUROPA). El tratamiento debe iniciarse con perindopril 5 mg (1 tableta al día por la mañana). Después de 2 semanas, si se tolera bien, la dosis se puede aumentar a 10 mg para el tratamiento a largo plazo con perindopril 10 mg, 1 tableta al día por la mañana.
Los pacientes de edad avanzada con enfermedad coronaria estable documentada deben iniciar el tratamiento con una dosis de 2,5 mg (½ tableta de perindopril 5 mg) una vez al día por la mañana; después de 1 semana, la dosis se puede aumentar a 5 mg (1 tableta de perindopril 5 mg); después de 2 semanas, si se tolera bien y dependiendo de la función renal, la dosis se puede aumentar a 10 mg (perindopril 10 mg, 1 tableta al día) y comenzar el tratamiento a largo plazo.
Ajuste de dosis en caso de insuficiencia renal
La dosificación para pacientes con insuficiencia renal debe basarse en la tasa de filtración glomerular, como se indica en la tabla a continuación:
| Tasa de filtración glomerular (ml/min) | Dosis recomendada |
| TFG ≥ 60 | 5 mg al día |
| 30 < TFG < 60 | 2,5 mg al día |
| 15 < TFG < 30 | 2,5 mg cada 2 días |
| Pacientes en diálisis* | |
| TFG < 15 | 2,5 mg al día, después de la diálisis |
* La depuración del perindopril durante la diálisis es de 70 ml/min.
Los pacientes en diálisis deben tomar la dosis después de la diálisis.
Ajuste de dosis en caso de insuficiencia hepática
Los pacientes con insuficiencia hepática no requieren ajuste de dosis del medicamento (ver secciones "Precauciones" y "Farmacocinética").
Niños
La eficacia y seguridad del perindopril en niños menores de 18 años no han sido establecidas. La información disponible se presenta en la sección "Farmacodinamia", pero no se pueden proporcionar recomendaciones sobre la dosificación. Por lo tanto, no se recomienda administrar perindopril a niños.
Sobredosis
No hay suficiente información sobre la sobredosis de perindopril. Los síntomas asociados con la sobredosis de inhibidores de la ECA pueden incluir: hipotensión, shock circulatorio, alteraciones del equilibrio electrolítico, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, aceleración del ritmo cardíaco, bradicardia, mareo, ansiedad, tos, etc.
En caso de sobredosis, se recomienda la administración intravenosa de una solución de cloruro de sodio al 0,9% (9 mg/ml). En caso de hipotensión, el paciente debe ser colocado en posición horizontal con la cabeza baja. Si es posible, se debe asegurar la administración de angiotensina II y/o catocolaminas intravenosas. El perindopril se puede eliminar del sistema circulatorio mediante diálisis (ver sección "Precauciones"). En caso de bradicardia resistente al tratamiento, se puede aplicar un marcapasos. Es necesario establecer un monitoreo constante de los signos vitales, la concentración de electrolitos y la creatinina en suero.
Reacciones adversas
El perfil de seguridad del perindopril es similar al de los inhibidores de la ECA. Las reacciones adversas más frecuentes informadas durante los estudios clínicos del perindopril incluyen: mareo, dolor de cabeza, parestesia, vértigo, alteraciones de la visión, tinnitus, hipotensión, tos, disnea, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, alteración del gusto, dispepsia, náuseas, vómitos, prurito, erupciones, maculopapular, mialgia y astenia.
Durante los estudios clínicos y después de la comercialización del perindopril, se han observado las siguientes reacciones adversas con la siguiente frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raros (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raros (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede ser determinada según la información disponible).
| Sistemas de órganos por clasificación de MedDRA | Reacciones adversas | Frecuencia |
| Sistema sanguíneo y linfático | Eosinofilia | Poco frecuente* |
| Agranulocitosis o pancitopenia | Muy raro | |
| Disminución del nivel de hemoglobina y hematocrito | Muy raro | |
| Leucopenia/neutropenia | Muy raro | |
| Anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa congénita | Muy raro | |
| Trombocitopenia | Muy raro | |
| Sistema endocrino | Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) | Raro |
| Metabolismo y nutrición | Hipoglucemia | Poco frecuente* |
| Hiperpotasemia, que es reversible después de suspender el medicamento | Poco frecuente* | |
| Hiponatremia | Poco frecuente* | |
| Trastornos psiquiátricos | Depresión | Poco frecuente* |
| Alteraciones del estado de ánimo | Poco frecuente | |
| Trastornos del sueño | Poco frecuente | |
| Sistema nervioso | Mareo | Frecuente |
| Dolor de cabeza | Frecuente | |
| Parestesia | Frecuente | |
| Vértigo | Frecuente | |
| Somnolencia | Poco frecuente* | |
| Pérdida de conocimiento | Poco frecuente* | |
| Confusión | Muy raro | |
| Sistema visual | Alteraciones de la visión | Frecuente |
| Sistema auditivo y del laberinto | Tinnitus | Frecuente |
| Sistema cardiovascular | Palpitaciones | Poco frecuente* |
| Taquicardia | Poco frecuente* | |
| Angina de pecho | Muy raro | |
| Arritmia | Muy raro | |
| Infarto de miocardio puede ocurrir debido a la disminución excesiva de la presión arterial en pacientes de alto riesgo | Muy raro | |
| Sistema vascular | Hipotensión (y síntomas relacionados) | Frecuente |
| Vasculitis | Poco frecuente* | |
| Enrojecimiento | Raro* | |
| Accidente cerebrovascular puede ocurrir debido a la disminución excesiva de la presión arterial en pacientes de alto riesgo | Muy raro | |
| Fenómeno de Raynaud | Frecuencia desconocida | |
| Sistema respiratorio, torácico y mediastínico | Tos | Frecuente |
| Disnea | Frecuente | |
| Broncoespasmo | Poco frecuente | |
| Neumonía eosinofílica | Muy raro | |
| Rinitis | Muy raro | |
| Sistema gastrointestinal | Dolor abdominal | Frecuente |
| Estreñimiento | Frecuente | |
| Diarrea | Frecuente | |
| Alteración del gusto | Frecuente | |
| Dispepsia | Frecuente | |
| Náuseas | Frecuente | |
| Vómitos | Frecuente | |
| Secreción reducida | Poco frecuente | |
| Pancreatitis | Muy raro | |
| Sistema hepático y biliar | Hepatitis citolítica o colestásico | Muy raro |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Prurito | Frecuente |
| Erupciones | Frecuente | |
| Urticaria | Poco frecuente | |
| Edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, mucosas, lengua, glotis y/o laringe | Poco frecuente | |
| Reacciones de fotosensibilidad | Poco frecuente* | |
| Pemfigoide | Poco frecuente* | |
| Hiperhidrosis | Poco frecuente | |
| Exacerbación de los síntomas del psoriasis | Raro | |
| Erupción polimorfa | Muy raro | |
| Sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo | Calambres musculares | Frecuente |
| Artralgia | Poco frecuente* | |
| Mialgia | Poco frecuente* | |
| Sistema renal y urinario | Insuficiencia renal | Poco frecuente |
| Insuficiencia renal aguda | Raro | |
| Anuria/oliguria | Raro* | |
| Sistema reproductor y mama | Disfunción eréctil | Poco frecuente |
| Trastornos generales | Astenia | Frecuente |
| Dolor en el pecho | Poco frecuente* | |
| Malestar | Poco frecuente* | |
| Edema periférico | Poco frecuente* | |
| Hipertermia | Poco frecuente* | |
| Investigaciones | Aumento del nivel de urea en sangre | Poco frecuente* |
| Aumento del nivel de creatinina en sangre | Poco frecuente* | |
| Aumento del nivel de bilirrubina en sangre | Raro | |
| Aumento del nivel de enzimas hepáticas | Raro | |
| Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de la administración | Caídas | Poco frecuente* |
