ЦИБОР

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЭТСЕТО (АТСАТО)

Состав

действующее вещество: аторвастатин; 1 таблетка содержит аторвастатина кальция эквивалентно аторвастатину 10 мг, 20 мг, 40 мг или 80 мг; вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кальция карбонат, повидон К30, натрия кроскармелоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, Опадри 03F84827 розовый*;

*Опадри 03F84827 розовый: гипромелоза, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства

Таблетки, покрытые оболочкой 10 мг, 20 мг: круглые двоякопуклые таблетки, покрытые оболочкой розового цвета с надписью «10» или «20» с одной стороны;

Таблетки, покрытые оболочкой 40 мг, 80 мг: круглые двоякопуклые таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, гладкие с обеих сторон.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты, снижающие уровень холестерина и триглицеридов в сироватке крови.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ C10A A05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Этсет содержит активное вещество аторвастатин. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, от которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А в мевалонат, вещества-предшественника стеролов, в том числе холестерина.

В экспериментальных моделях у животных аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме крови путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина, а также путем увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНЩ на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНЩ; аторвастатин также снижает производство ЛПНЩ и количество этих частиц.

Аторвастатин, как и его некоторые метаболиты, является фармакологически активным у человека. Главным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНЩ. Доза препарата, в отличие от системной концентрации препарата, лучше коррелирует со снижением уровня холестерина ЛПНЩ. Индивидуальный подбор дозы препарата следует осуществлять в зависимости от терапевтической ответи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Абсорбция.

Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема и максимальная его концентрация в плазме крови достигается в течение 1–2 часов. Степень абсорбции увеличивается пропорционально дозе аторвастатина. Абсолютная биодоступность аторвастатина (выходной лекарственный препарат) составляет примерно 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе составляет примерно 30%. Низкую системную доступность препарата связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или пресистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища снижает скорость и степень абсорбции лекарственного препарата примерно на 25% и 9% соответственно, с учетом показателей Cmax и AUC (площадь под кривой «концентрация-время»), снижение уровня холестерина ЛПНЩ является подобным при приеме аторвастатина как с пищей, так и отдельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (примерно на 30% по показателям Cmax и AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня холестерина ЛПНЩ является однаковым независимо от времени приема препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение.

Средний объем распределения аторвастатина составляет примерно 381 литр. Более 98% препарата связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма, которое составляет примерно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. Считается, что аторвастатин способен проникать в грудное молоко (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Метаболизм.

Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. При исследованиях in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатином. Приблизительно 70% циркулирующей ингибирующей активности по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина цитохромом P450 3A4 (CYP 3A4), что согласуется с повышенными концентрациями аторвастатина в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого изофермента (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Экскреция.

Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма, однако этот препарат, очевидно, не подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период наполовинного выведения аторвастатина из плазмы крови человека составляет примерно 14 часов, но период наполовинного уменьшения ингибирующей активности по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе составляет от 20 до 30 часов через влияние активных метаболитов. После перорального приема препарата с мочой выделяется менее 2% дозы.

Особые популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста.

Концентрация аторвастатина в плазме является выше (примерно 40% для Cmax и 30% для AUC) у здоровых субъектов пожилого возраста (возрастом от 65 лет), чем у молодых взрослых пациентов. Клинические данные свидетельствуют о большем степени снижения ЛПНЩ при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Указанный клиренс при пероральном приеме аторвастатина в детях оказался подобным клиренсу в взрослой популяции при масштабировании аллометрически по массе тела, поскольку масса тела была единственной значимой ковариатой в популяционной фармакокинетической модели аторвастатина с данными, которые включали детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет, n = 29), в открытом 8-ти недельном исследовании.

Пол.

Концентрация аторвастатина в плазме крови женщин отличается от таковой у мужчин (примерно на 20% выше по показателю Cmax и на 10% ниже по показателю AUC). Однако нет клинически значимой разницы в снижении уровня холестерина ЛПНЩ при применении аторвастатина у мужчин и женщин.

Нарушение функции почек.

Заболевание почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или на снижение ХС-ЛПНЩ, а значит, коррекция дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Гемодиализ.

Несмотря на то, что с участием пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значимо клиренс аторвастатина, поскольку он интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность.

Концентрации аторвастатина в плазме крови заметно повышены у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Значения показателей Cmax и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлда–Пью. У пациентов с заболеванием печени класса Б по шкале Чайлда–Пью значения показателей Cmax и AUC повышаются примерно 16-кратно и 11-кратно соответственно (см. раздел «Противопоказания»).

Исследования взаимодействия лекарственных средств

Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров, OATP1B1 и OATP1B3 транспортеров. Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эфлюксного транспортера белка резистентности рака молочной железы (BCRP), который может ограничивать кишковую абсорбцию и желчный клиренс аторвастатина.

Таблица 1

Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина

& Соотношение по методам лечения (одновременное применение лекарственного средства с аторвастатином по сравнению с применением аторвастатина отдельно).

# Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

* Сообщалось о больших повышениях AUC (соотношение AUC до 2,5) и/или Cmax (соотношение Сmax до 1,71) при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (750 мл – 1,2 литра в день или более).

** Соотношение, основанное на единичной выборке, взятой через 8–16 часов после применения дозы.

† Через механизм двойного взаимодействия рифампицина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампицином, поскольку было показано, что отсроченный прием аторвастатина после применения рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

‡ Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем то, что наблюдалось в этом исследовании. Поэтому применять препарат следует с осторожностью и в самой низкой необходимой дозе.

Клинические характеристики

Показания

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертония, низкий уровень ЛПВЩ или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, Этсет показан для:

-снижения риска возникновения инфаркта миокарда;

-снижения риска возникновения инсульта;

-снижения риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертония, препарат Этсет показан для:

-снижения риска возникновения инфаркта миокарда;

-снижения риска возникновения инсульта.

Для взрослых пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца Этсет показан для:

-снижения риска возникновения нефатального инфаркта миокарда;

-снижения риска возникновения летального и нефатального инсульта;

-снижения риска проведения процедур реваскуляризации;

-снижения риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;

-снижения риска возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия

У взрослых пациентов

-Как дополнение к диете, чтобы снизить повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНЩ, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВЩ у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона).

-Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сироватке крови (тип IV по классификации Фредриксона).

-Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона) в случаях, когда соблюдение диеты является недостаточно эффективным.

-Для снижения общего холестерина и холестерина ЛПНЩ у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией как дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферезу ЛПНЩ) или если такие методы лечения недоступны.

У детей

-Как дополнение к диете для снижения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНЩ и аполипопротеина В у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов такие:

а) холестерин ЛПНЩ остается ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или

б) холестерин ЛПНЩ ≥ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и:

• в семейном анамнезе присутствуют ранние сердечно-сосудистые заболевания или

• два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствуют у пациента детского возраста.

Противопоказания

-Заболевание печени в острой фазе, которое может включать стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.

-Гиперчувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства.

-Беременность.

-Лактация.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Аторвастатин является субстратом CYP3A4 и транспортеров (например, OATP1B1/1B3, P-gp или BCRP). Уровни аторвастатина в плазме могут значительно повышаться при одновременном применении ингибиторов CYP3A4 и транспортеров. В таблице 3 представлен перечень препаратов, которые могут увеличить экспозицию аторвастатина и риск развития миопатии и рабдоміолизу при одновременном применении, а также рекомендации по их лечению и профилактике таких рисков (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Таблица 3

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, которое может увеличить риск развития миопатии и рабдоміолизу при применении аторвастатина

Особенности применения

Миопатия и рабдоміолиз

Аторвастатин может вызывать миопатию (боль в мышцах, болисность или слабость в сочетании с повышением креатинкиназы (КК) более чем в 10 раз выше верхней нормы) и рабдоміолиз (с острой почечной недостаточностью или без нее в результате миоглобинурии). Сообщалось о редких летальных случаях в результате рабдоміолизу при применении статинов, включая аторвастатин.

Факторы риска развития миопатии

Факторы риска развития миопатии включают возраст 65 лет и более, неконтролируемый гипотиреоз, нарушение функции почек, одновременное применение с некоторыми другими препаратами и повышенные дозы аторвастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Меры для снижения риска развития миопатии и рабдоміолизу или предотвращения такого риска

Экспозиция аторвастатина может увеличиваться за счет взаимодействия с другими лекарственными средствами через ингибирование фермента 3A4 цитохрома P450 (CYP3A4) и/или транспортеров (например, белка резистентности рака молочной железы [BCRP], органического анион-транспортующего полипептида [OATP1B1/OATP1B3] и гликопротеина P [P-gp]), что приводит к повышению риска развития миопатии и рабдоміолизу. Не рекомендуется одновременное применение с аторвастатином циклоспорина, гемфиброзила, комбинаций типранавир + ритонавир или глекапревир + пибрентасвир. Модификации дозирования аторвастатина рекомендуются пациентам, которые принимают определенные противовирусные средства, азольные противогрибковые средства или макролидные антибиотики (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сообщалось о случаях миопатии/рабдоміолизу при одновременном применении аторвастатина с липидомодифицирующими дозами (> 1 г/день) ниацина, фибратов, колхицина и комбинации ледипасвир + софосбувир. Следует оценить, является ли польза от применения этих препаратов больше, чем повышенный риск развития миопатии и рабдоміолизу (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не рекомендуется одновременный прием грейпфрутового сока в больших количествах (более 1,2 литра в день) пациентам, которые принимают аторвастатин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует прекратить прием аторвастатина, если наблюдается заметно повышенный уровень КК или диагностируется миопатия или есть подозрение на ее возникновение. Мышечные симптомы и повышение КК исчезают после отмены аторвастатина. Следует временно отменить аторвастатин пациентам с острым или серьезным состоянием с высоким риском развития почечной недостаточности, вызванной рабдоміолизом (например, сепсис; шок; тяжелая гиповолемия; серьезная хирургическая операция; травма; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемая эпилепсия).

Следует сообщить пациентам о риске развития миопатии и рабдоміолизу на начальном этапе лечения или при увеличении дозы аторвастатина. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о любых необъяснимых болях в мышцах, болисности или слабости, особенно если они сопровождаются нездужанием или повышением температуры.

Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия

Надходили редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется такими признаками: слабостью проксимальных мышц и повышенным уровнем креатинкиназы в сироватке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; положительным результатом на антитела к ГМГ-КоА-редуктазе; мышечной биопсией, выявляющей некротизирующую миопатию и улучшение при применении иммунодепрессантов. Может возникнуть необходимость проведения дополнительных нейромышечных и серологических исследований. Может быть нужна терапия иммунодепрессантами. Следует тщательно взвесить риск развития ИОНМ перед началом применения другого статина. Если начата терапия другим статином, необходим мониторинг признаков и симптомов ИОНМ.

Порушение функции печени

Было показано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, ассоциируются с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Стойкое повышение (более чем в 3 раза выше верхней нормы, которое возникло 2 раза или более) уровней сироваточных трансаминаз наблюдалось у 0,7% пациентов, которые получали аторвастатин во время клинических исследований. Частота случаев этих отклонений от нормы составила 0,2%, 0,2%, 0,6% и 2,3% для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно.

Во время клинических исследований препарата у одного пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных проб печени (ФПП) у других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими симптомами. После снижения дозы, перерыва в применении аторвастатина или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращались к уровням до лечения или примерно к этим уровням без негативных последствий. 18 из 30 пациентов со стойким повышением показателей функциональных проб печени продолжали лечение аторвастатином в меньших дозах.

Перед началом лечения аторвастатином рекомендуется получить результаты анализов по ферментам печени и сдать анализы повторно в случае клинической необходимости. Надходили редкие послерегистрационные сообщения о случаях летальной и нефатальной печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали препараты группы статинов, включая аторвастатин. В случае серьезного ущерба печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время применения аторвастатина следует немедленно прекратить лечение. Если не определена альтернативная этиология, не следует повторно начинать лечение препаратом.

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, которые злоупотребляют алкоголем и/или имеют в анамнезе заболевания печени. Аторвастатин противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. раздел «Противопоказания»).

Эндокринная функция

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сироватке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин.

Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию стероидов надпочечников и/или гонадных стероидов. Клинические данные показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы и не нарушает адреналовый резерв. Влияние статинов на фертильность спермы не исследовалось в достаточной степени пациентов. Неизвестно, каким образом аторвастатин влияет и влияет ли вообще на систему «половые железы-гипофиз-гипоталамус» у женщин в предменопаузальный период. Следует быть осторожным при одновременном применении препарата группы статинов с лекарственными средствами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение у пациентов с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки

При пост-хок анализе исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровней холестерина), во время которого аторвастатин в дозе 80 мг на противагу плацебо применялся 4731 пациенту без ишемической болезни сердца, которые имели в анамнезе случаи инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение предыдущих 6 месяцев, наблюдалась большая частота случаев геморрагического инсульта у группы пациентов, которые получали аторвастатин в дозе 80 мг по сравнению с группой плацебо (55 случаев, 2,3% в группе аторвастатина по сравнению с 33 случаями, 1,4% в группе плацебо; СР: 1,68, 95% ДИ: 1,09, 2,59; p=0,0168). Частота случаев летального геморрагического инсульта была подобной в обеих группах лечения (17 и 18 для групп аторвастатина и плацебо соответственно). Частота случаев нефатального геморрагического инсульта была значительно выше у группы пациентов, которые получали аторвастатин (38, 1,6%), по сравнению с группой плацебо (16, 0,7%).

Некоторые начальные характеристики, включая наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта во время включения в исследование, ассоциировались с более высокой частотой случаев геморрагического инсульта у группы пациентов, которые получали аторвастатин (см. раздел «Побочные реакции»).

У пациентов пожилого возраста

Среди 39828 пациентов, которые получали аторвастатин в клинических исследованиях, 15813 (40%) пациентов были возрастом от 65 лет, а 2800 (7%) пациентов были возрастом от 75 лет. Не наблюдалась никакой общей разницы в безопасности и эффективности препарата между этими пациентами и более молодыми пациентами, так же как не было зарегистрировано никаких различий в ответе на лечение между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами согласно иному клиническому опыту, однако не можно исключить большую чувствительность некоторых старших пациентов. Поскольку старший возраст (более 65 лет) является фактором склонности к миопатии, следует с осторожностью назначать аторвастатин пациентам пожилого возраста.

Печеночная недостаточность

Аторвастатин противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

До начала лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с склонностью к развитию рабдоміолизу. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдоміолизу, следует определять уровень КК при:

- нарушении функции почек;

- гипофункции щитовидной железы;

- наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;

- перенесенных в прошлом случаях токсического влияния статинов или фибратов на мышцы;

- перенесенных в прошлом заболеваниях печени и/или злоупотреблении алкоголем.

Для пациентов пожилого возраста (более 70 лет) необходимость проведения этих мер следует оценивать с учетом наличия других факторов склонности к развитию рабдоміолизу.

Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, в случае взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и применения особым популяциям пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»), включая пациентов со спадковыми заболеваниями.

В таких случаях рекомендуется оценить соотношение рисков и ожидаемой пользы от лечения и провести клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает ВМН более чем в 5 раз), лечение следует начинать не следует.

Измерение уровня креатинкиназы

Уровень креатинкиназы не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может осложнить интерпретацию результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение КК (превышение ВМН более чем в 5 раз), то через 5–7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судом или слабости, особенно когда они сопровождаются нездужанием или гарячкой.

В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВМН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВМН, но симптомы с боку мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимальной возможной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК (превышение ВМН более чем в 10 раз) или установлен диагноз рабдоміолизу (или есть подозрение на развитие рабдоміолизу).

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Риск миопатии и/или рабдоміолизу может повышаться при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) и даптомицина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть возможность временного приостановления применения лекарственного средства Этсет пациентам, которые применяют даптомицин, если только польза от одновременного применения не перевешивает риск. Если одновременного применения не можно избежать, следует контролировать уровень креатинкиназы 2-3 раза в неделю, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления любых признаков или симптомов, которые могут свидетельствовать о миопатии.

Риск развития рабдоміолизу повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут быть мощные ингибиторы CYP 3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол, летерріб и ингибиторы протеаз ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, боцепревиром, эритромицином, ниацином и эзетимибом, телапревиром или с комбинацией телапревир/ритонавир также повышается риск возникновения миопатий. Если можно, следует применять другие лекарственные средства (которые не взаимодействуют с аторвастатином) вместо вышеупомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски. Если пациенты принимают лекарственные средства, которые повышают концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Аторвастатин не можно назначать одновременно с фузидовой кислотой, которую применяют системно, или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, которым системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, которые получали фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдоміолизу (в том числе летальные) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью в случае возникновения любых симптомов слабости, боли или болисной чувствительности в мышцах.

Терапию статинами можно возобновить через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты.

Под исключительными обстоятельствами, когда необходимо долгосрочное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения аторвастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным наблюдением врача.

Интерстициальная болезнь легких

Во время лечения некоторыми статинами (особенно во время длительного лечения) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (усталость, снижение массы тела и гарячка). В случае возникновения подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.

Терапия липидомодифицирующими препаратами

Терапия липидомодифицирующими препаратами должна быть одной из составных комплексной терапии для пациентов с значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов через гиперхолестеринемию. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результат от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мер, был недостаточным. Пациентам с ишемической болезнью сердца или несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца прием аторвастатина можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Ограничения применения

Аторвастатин не исследовался при условиях, когда основным отклонением от нормы с точки зрения липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Миастения гравис/очная миастения

При применении статинов сообщалось о нескольких случаях возникновения de novo или ухудшения существующей миастении гравис или очной миастении (см. раздел «Побочные реакции»). Прием лекарственного средства Этсет следует прекратить в случае усиления симптомов заболевания. Сообщалось о рецидивах заболевания при повторном применении того же самого или другого статина.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозу. Если у вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать этот лекарственный препарат.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, т.е. практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Оценка рисков

Аторвастатин противопоказан беременным женщинам, поскольку не установлена безопасность его применения беременным и нет явной пользы от приема липидоснижающих препаратов во время беременности. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, которые являются производными холестерина, аторвастатин может вредно влиять на плод. Прием аторвастатина следует прекратить, как только установлена беременность (см. раздел «Противопоказания»).

Расчетный фоновой риск значительных врожденных аномалий и выкидней для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США расчетный фоновой риск значительных врожденных аномалий и выкидней при клинически признанных беременностях составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Контрацепция

Аторвастатин может нанести вред плоду при применении беременной женщиной. Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости эффективной контрацепции во время лечения этим препаратом.

Клинические данные

Ограниченные опубликованные данные обсервационных исследований, метаанализов и клинических случаев о применении аторвастатина кальция не показали повышенного риска возникновения серьезных врожденных аномалий или выкидней.

Надходили редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Проспективное наблюдение примерно 100 случаев беременности у женщин, которые лечились симвастатином или ловастатином, показало, что частота случаев врожденных аномалий плода, выкидней и внутриутробных смертей/мертвонароджений не превышала частоту, ожидаемую для общей популяции. Количество случаев достаточно, чтобы исключить ≥ 3–4-кратное повышение врожденных аномалий развития плода по сравнению с фоновым уровнем. В 89% беременных, за которыми вели проспективное наблюдение, лечение препаратом началось до беременности и прекратилось во время I триместра после выявления беременности.

Период кормления грудью

Аторвастатин противопоказан во время кормления грудью. Отсутствует информация о влиянии препарата на ребенка, которого кормят грудью, или на лактацию. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако было показано, что другой лекарственный препарат этого класса проникает в грудное молоко; аторвастатин присутствует в молоке щур.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Осуществляет очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами.

Спосіб застосування та дози

Гіперліпідемія і змішана дисліпідемія

Рекомендована початкова доза аторвастатину становить 10 або 20 мг 1 раз на добу. Для пацієнтів, які потребують значного зниження рівня холестерину ЛПНЩ (більш ніж на 45 %), терапія може бути розпочата із дозування 40 мг 1 раз на добу. Дозовий діапазон аторвастатину знаходиться у межах від 10 до 80 мг 1 раз на добу. Препарат можна приймати разовою дозою у будь-які години та незалежно від прийому їжі. Початкову та підтримуючі дози аторвастатину слід підбирати індивідуально, залежно від мети лікування та відповіді. Після початку лікування та/або після титрування дози аторвастатину слід проаналізувати рівні ліпідів протягом періоду від 2 до 4 тижнів та відповідним чином відкоригувати дозу.

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у пацієнтів дитячого віку (віком від 10 до 17 років)

Рекомендована початкова доза аторвастатину становить 10 мг/добу, звичайний діапазон доз становить від 10 до 20 мг перорально один раз на добу. Дози препарату слід підбирати індивідуально, відповідно до мети лікування. Коригування дози слід проводити з інтервалом 4 тижні або більше.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Доза аторвастатину для пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить від 10 до 80 мг на добу. Аторвастатин слід використовувати як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад, аферез ЛПНЩ) або якщо гіполіпідемічні методи лікування недоступні.

Одночасна гіполіпідемічна терапія

Аторвастатин можна застосовувати з секвестрантами жовчних кислот. Комбінацію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та фібратів слід загалом призначати з обережністю (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дозування для пацієнтів з порушенням функції нирок

Захворювання нирок не впливає ні на концентрації у плазмі крові, ні на зниження рівня холестерину ЛПНЩ при застосуванні аторвастатину; отже, коригування дози препарату для пацієнтів з порушенням функції нирок не потрібно (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).

Дозування для пацієнтів, які приймають циклоспорин, кларитроміцин, ітраконазол, летермовір або певні інгібітори протеаз

Слід уникати лікування аторвастатином пацієнтам, які приймають циклоспорин або інгібітор протеази ВІЛ типранавір + ритонавір, або інгібітор протеази вірусу гепатиту C глекапревір + пібрентасвір, або летермовір при одночасному застосуванні з циклоспорином. Пацієнтам з ВІЛ, які приймають лопінавір + ритонавір, аторвастатин слід застосовувати у найнижчій необхідній дозі. Пацієнтам, які приймають кларитроміцин, ітраконазол, елбасвір + гразопревір, або пацієнтам з ВІЛ, які приймають комбінації саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір або фосампренавір, фосампренавір + ритонавір або летермовір терапевтичну дозу аторвастатину слід обмежити 20 мг, а також рекомендується проводити належні клінічні обстеження для забезпечення застосування найменшої необхідної дози аторвастатину. Пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір, лікування аторвастатином слід обмежити дозою до 40 мг (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Безпека та ефективність застосування аторвастатину встановлені для дітей віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до дієти для зниження загального холестерину, рівня ЛПНЩ та рівня аполіпопротеїну B, коли після адекватної спроби дієтотерапії відмічаються:

• холестерин ЛПНЩ ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) або
• холестерин ЛПНЩ ≥ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) і
• у сімейному анамнезі наявна сімейна гіперхолестеринемія або ранні серцево-судинні захворювання у родичів першого або другого ступеня або
• присутні два або більше інші фактори ризику серцево-судинних захворювань.

Показання для застосування аторвастатину підтверджене на основі досліджень:

• Плацебо-контрольоване клінічне дослідження тривалістю 6 місяців за участю 187 хлопців та дівчат після початку менструацій віком від 10 до 17 років. Пацієнти, які отримували лікування аторвастатином у дозі 10 мг або 20 мг щодня, мали загалом подібний профіль небажаних реакцій до такого у пацієнтів, які отримували плацебо. У цьому вузькому контрольованому дослідженні не було виявлено значущого впливу препарату на ріст або статеве дозрівання хлопців або на тривалість менструального циклу у дівчат.
• Трирічне відкрите неконтрольоване дослідження за участю 163 дітей віком від 10 до 15 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, для яких підбирали дозу для досягнення цільового рівня холестерину ЛПНЩ < 130 мг/дл (3,36 ммоль/л). Безпека та ефективність застосування аторвастатину при зниженні холестерину ЛПНЩ, як правило, відповідають показникам, які спостерігалися у дорослих пацієнтів, незважаючи на обмеження плану неконтрольованого дослідження.

Необхідна консультація дівчат після початку менструацій щодо контрацепції, якщо це доречно для пацієнта.

Довгострокової ефективності терапії аторвастатином, розпочатої в дитинстві для зменшення захворюваності та смертності у дорослому віці, не встановлено.

Безпека та ефективність застосування аторвастатину не встановлена для дітей віком до 10 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Клінічна ефективність препарату у дозах до 80 мг/добу протягом 1 року була оцінена у неконтрольованому дослідженні у пациентів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, до якого було включено 8 дітей.

Передозування

Специфічного лікування передозування аторвастатином немає. У разі передозування пацієнта слід лікувати симптоматично та при необхідності застосовувати підтримуючі заходи. Через високий ступінь зв’язування препарату з білками плазми не слід очікувати значного підсилення кліренсу аторвастатину за допомогою гемодіалізу.

Побічні реакції

У зв’язку з тим, що клінічні дослідження проводяться у різних умовах, частоту виникнення небажаних реакцій, що спостерігаються під час клінічних досліджень лікарського засобу, не можна безпосередньо порівнювати з показниками, отриманими під час клінічних досліджень іншого лікарського засобу, та вони можуть не відповідати показникам частоти, що спостерігаються у клінічній практиці.

Згідно з даними клінічних досліджень аторвастатину серед 16066 пацієнтів (8755 отримували аторвастатин та 7311 отримували плацебо; віковий діапазон 10‒93 роки, 39 % жінок, 91 % європеоїдної раси, 3 % негроїдної раси, 2 % монголоїдної раси, 4 % інші) з медіаною лікування, що становила 53 тижні, 9,7 % пацієнтів, які отримували аторвастатин, та 9,5 % пацієнтів, які отримували плацебо, припинили застосування препарату через небажані реакції, незалежно від причинного зв’язку з препаратом.

П’ять найпоширеніших небажаних реакцій у пацієнтів, які отримували лікування аторвастатином, що призводили до припинення застосування аторвастатину та траплялися з частотою, вищою ніж у групі плацебо: міалгія (0,7 %), діарея (0,5 %), нудота (0,4 %), підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) (0,4 %) та печінкових ферментів (0,4 %).

У пацієнтів, які отримували лікування аторвастатином у плацебо-контрольованих дослідженнях (n=8755), найчастіше спостерігалися такі небажані реакції (частота випадків 2 % або більше та вище, ніж у групі плацебо), незалежно від причинного зв’язку: назофарингіт (8,3 %), артралгія (6,9 %), діарея (6,8 %), біль у кінцівках (6,0 %) та інфекція сечовивідних шляхів (5,7 %).

У Таблиці 6 підсумовується частота клінічних небажаних реакцій, незалежно від причинного зв’язку, зареєстрованих у 2 % пацієнтів або більше та з частотою, вищою, ніж у групі плацебо, у пацієнтів, які отримували лікування аторвастатином (n=8755), за даними 17 плацебо-контрольованих досліджень.

* Небажана реакція > 2 % у будь-якій дозі більше, ніж у групі плацебо

До інших небажаних реакцій, про які повідомлялося під час досліджень, належать:

• Загальні порушення: відчуття нездужання, пірексія.
• З боку травної системи: шлунково-кишковий дискомфорт, відрижка, метеоризм, гепатит, холестаз.
• З боку скелетно-м’язової системи: м’язово-скелетний біль, підвищена втомлюваність м’язів, біль у шиї, набрякання суглобів, тендинопатія (іноді ускладнена розривом сухожилля).
• з боку метаболізму та харчування: підвищення трансаміназ, відхилення від норми функціональних проб печінки, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення активності креатинфосфокінази, гіперглікемія.
• З боку нервової системи: кошмарні сновидіння.
• З боку дихальної системи: носова кровотеча.
• З боку шкіри та її придатків: кропив’янка.
• З боку органів зору: нечіткість зору, порушення зору.
• З боку органів слуху та рівноваги: шум у вухах.
• З боку сечостатевої системи: лейкоцитоурія.
• З боку репродуктивної системи та молочних залоз: гінекомастія.

Всі побічні реакції приведено за системою класів та органів та частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥1/100 – <1/10), нечасто (≥1/1 000 – <1/100), рідко (≥1/10000 – <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (не можуть бути оцінені за наявними даними).

З боку нервової системи: часто – головний біль; нечасто – запаморочення, парестезія, гіпестезія, дисгевзія, амнезія; рідко – периферична нейропатія.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – запор; нечасто – панкреатит, блювання.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часто – біль у суглобах, біль у спині; рідко – міопатія, міозит, рабдоміоліз.

Загальні розлади: нечасто – астенія, біль у грудях, периферичні набряки, стомлюваність.

З боку обміну речовин, метаболізму: нечасто – гіпоглікемія, збільшення маси тіла, анорексія.

З боку печінки і жовчовивідних шляхів: дуже рідко – печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто – шкірні висипання, свербіж, алопеція; рідко – ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит (у тому числі мультиформна еритема), синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, ліхеноїдна реакція, спричинена лікарським засобом.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – біль у горлі та гортані.

З боку крові та лімфатичної системи: рідко – тромбоцитопенія.

З боку судин: рідко – васкуліт.

З боку імунної системи: часто – алергічні реакції; дуже рідко – анафілаксія.

З боку органів зору: нечасто – затуманення зору.

Лабораторні показники: часто – відхилення результатів функціональних проб печінки, підвищення активності КФК крові; нечасто – позитивний результат аналізу на вміст лейкоцитів у сечі.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у пацієнтів, які приймали аторвастатин, спостерігали підвищення активності трансаміназ сироватки крові. Ці зміни зазвичай були слабко вираженими, тимчасовими та не потребували втручання або лікування. Клінічно значуще підвищення активності трансаміназ сироватки крові (перевищення верхньої межі норми більш ніж у 3 рази) спостерігали у 0,8 % пацієнтів, які приймали аторвастатин. Це підвищення мало дозозалежний характер та було оборотним у всіх пацієнтів.

У 2,5 % пацієнтів, які приймали аторвастатин, спостерігали зростання активності креатинкінази сироватки крові, що більш ніж у 3 рази перевищувала верхню межу норми. Це збігається зі спостереженнями при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази у ході клінічних досліджень. У 0,4 % пацієнтів, які отримували аторвастатин, спостерігалися рівні, що перевищували верхню межу норми більш ніж у 10 разів.

Побічні реакції, які виникли під час клінічних досліджень: інфекція сечовивідного тракту, цукровий діабет, інсульт.

У дослідженні ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), яке включало 10305 учасників (віковий діапазон 40‒80 років, 19 % жінок; 94,6 % представників європеоїдної раси, 2,6 % представників негроїдної раси, 2,6 % південно-азійського походження та 1,3 % змішаного походження/інших), які отримували лікування аторвастатином у дозі 10 мг щоденно (n = 5 168) або плацебо (n = 5 137), профіль безпеки та переносимості препарату у пацієнтів, які отримували аторвастатин, був порівнюваним з таким у групі плацебо впродовж періоду подальшого спостереження з медіаною тривалості 3,3 року.

У дослідженні CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), яке включало 2838 пацієнтів (у віковому діапазоні 39‒77 років, 32 % жінок; 94,3 % представників європеоїдної раси, 2,4 % південно-азійського походження, 2,3 % афро-карибського походження та 1 % інших) з цукровим діабетом ІІ типу, які отримували лікування аторвастатином у дозі 10 мг на добу (n = 1 428) або плацебо (n = 1 410), не спостерігалося жодної різниці у загальній частоті небажаних реакцій або серйозних небажаних реакцій між групами лікування впродовж періоду подальшого спостереження з медіаною тривалості 3,9 року. Про жодні випадки рабдоміолізу не повідомлялося.

У дослідженні TNT (Treating to New Targets Study), яке включало 10001 пацієнта (віковий діапазон 29‒78 років, 19 % жінок; 94,1 % представників європеоїдної раси, 2,9 % представників негроїдної раси, 1,0 % представників монголоїдної раси та 2,0 % інших) з клінічно вираженою ішемічною хворобою серця, які отримували аторвастатин у дозі 10 мг на добу (n = 5006) або аторвастатин у дозі 80 мг на добу (n = 4995), спостерігалися більш серйозні небажані реакції та випадки припинення застосування препарату через небажані реакції у групі пацієнтів, які отримували високі дози аторвастатину (92, 1,8 %; 497, 9,9 % відповідно), порівняно з групою пацієнтів, які отримували низькі дози препарату (69, 1,4 %; 404, 8,1 % відповідно), впродовж періоду подальшого спостереження з медіаною тривалості 4,9 року. Стійкі підвищення рівня печінкових трансаміназ (у 3 рази або більше вище верхньої межі норми двічі впродовж 4‒10 днів) спостерігалися у 62 (1,3 %) осіб, які отримували аторвастатин у дозі 80 мг та у 9 (0,2 %) осіб, які отримували аторвастатин у дозі 10 мг. Підвищення рівнів КК (у 10 разів або більше вище верхньої межі нормального діапазону) були загалом низькими, але були вищими у групі пацієнтів, які отримували високі дози аторвастатину (13, 0,3 %), порівняно з групою пацієнтів, що отримували низькі дози аторвастатину (6, 0,1 %).

У дослідженні IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), яке включало 8888 пацієнтів (у віковому діапазоні 26‒80 років, 19 % жінок; 99,3 % представників європеоїдної раси, 0,4 % представників монголоїдної раси, 0,3 % представників негроїдної раси та 0,04 % інших), які отримували аторвастатин у дозі 80 мг/добу (n = 4439) або симвастатин у дозі 20–40 мг на добу (n = 4449), не спостерігалося жодної відмінності у загальній частоті небажаних реакцій або серйозних небажаних реакцій між групами лікування впродовж періоду подальшого спостереження з медіаною тривалості 4,8 року.

У дослідженні SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), яке включало 4731 пацієнта (віковий діапазон 21‒92 роки, 40 % жінок; 93,3 % представників європеоїдної раси, 3,0 % представників негроїдної раси, 0,6 % представників монголоїдної раси та 3,1 % інших) без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з наявністю в анамнезі інсульту або транзиторної ішемічної атаки (TIA) протягом попередніх 6 місяців, які отримували аторвастатин у дозі 80 мг (n = 2365) або плацебо (n = 2366), упродовж періоду подальшого спостереження з медіаною тривалості 4,9 року спостерігалася вища частота випадків стійкого підвищення рівня печінкових трансаміназ (у 3 рази або більше вище верхньої межі норми двічі впродовж 4‒10 днів) у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин (0,9 %), порівняно з групою плацебо (0,1 %). Випадки підвищення рівня креатинкінази (у 10 разів вище верхньої межі норми) були рідкісними, але спостерігалися частіше у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин (0,1%), ніж у групі плацебо (0,0 %). Цукровий діабет був зареєстрований як небажана реакція у 144 пацієнтів (6,1 %) групи, що отримувала аторвастатин, та у 89 пацієнтів (3,8 %) групи плацебо (див. розділ «Особливості застосування»).

При post-hoc аналізі продемонстровано, що аторвастатин у дозі 80 мг зменшував частоту ішемічного інсульту (218 з 2365, 9,2 %, проти 274 з 2366, 11,6 %) та підвищував частоту випадків геморагічного інсульту (55 з 2365, 2,3 %, проти 33 з 2366, 1,4 %) порівняно з плацебо. Частота випадків летального геморагічного інсульту була подібною між групами (17 випадків у групі аторвастатину порівняно з 18 випадками у групі плацебо). Частота випадків нелетального геморагічного інсульту була значно вищою у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин (38 випадків нелетального геморагічного інсульту), порівняно з групою плацебо (16 випадків нелетального геморагічного інсульту). Виявилося, що пацієнти, які вступили до дослідження з геморагічним інсультом в анамнезі, отримали підвищений ризик геморагічного інсульту (7 (16 %) аторвастатин проти 2 (4 %) плацебо).

Значущих відмінностей між групами лікування щодо летальності з усіх причин не спостерігалося: 216 (9,1 %) у групі, що отримувала аторвастатину дозі 80 мг/добу, проти 211 (8,9 %) у групі плацебо. Частина пацієнтів, які померли через серцево-судинну патологію, була чисельно меншою у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин у дозі 80 мг (3,3 %), ніж у групі плацебо (4,1 %). Частина пацієнтів, які померли не через серцево-судинну патологію, була чисельно більшою у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин у дозі 80 мг (5,0 %), ніж у групі плацебо (4,0 %).

Побічні реакції під час клінічних досліджень застосування аторвастатину у дітей

Під час 26-тижневого контрольованого дослідження у хлопців та у дівчат після початку менструацій з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (у віці від 10 до 17 років) (n = 140, 31 % ‒ жіночої статі; 92 % ‒ представники європеоїдної раси, 1,6 % ‒ представники негроїдної раси, 1,6 % ‒ представники монголоїдної раси та 4,8 % ‒ представники інших етнічних груп) профіль безпеки та переносимості аторвастатину у дозі від 10 мг до 20 мг на добу як доповнення до дієти для зниження загального холестерину, рівня холестерину ЛПНЩ та рівня aпoліпопротеїну B був загалом подібним до профілю плацебо.

Досвід постреєстраційного застосування препарату

Протягом постреєстраційного застосування аторвастатину були виявлені нижчезазначені небажані реакції. Оскільки про ці реакції повідомляється на добровільній основі від популяції невідомої чисельності, не завжди можна достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням препарату.

До небажаних реакцій, пов’язаних із лікуванням аторвастатином, зареєстрованих після виходу препарату на ринок незалежно від оцінки причинно-наслідкового зв’язку, належать: анафілаксія, ангіоневротичний набряк, бульозні висипання (у тому числі ексудативна мультиформна еритема, синдром Стівенса‒Джонсона та токсичний епідермальний некроліз), рабдоміоліз, міозит, підвищена втомлюваність, розрив сухожилля, летальна та нелетальна печінкова недостатність, запаморочення, депресія, периферична нейропатія, панкреатит та інтерстиціальна хвороба легень.

Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії, пов’язаної із застосуванням статинів (див. розділ «Особливості застосування»).

Надходили рідкісні постреєстраційні повідомлення про когнітивні розлади (такі як втрата пам’яті, безпам’ятність, амнезія, порушення пам’яті, сплутаність свідомості), пов’язані із застосуванням статинів. Ці когнітивні розлади були зареєстровані при застосуванні всіх статинів. Загалом вони не належали до категорії серйозних небажаних реакцій та були оборотними після припинення прийому статинів, мали різний час до початку прояву (від 1 дня до кількох років) та зникнення (медіана тривалості становила 3 тижні).

Під час застосування деяких статинів були описані такі небажані явища: розлад статевої функції; виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легенів, особливо під час довгострокового лікування.

Під час постмаркетингових спостережень повідомлялося про нижчезазначені побічні реакції.

• З боку крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія.
• З боку імунної системи: алергічні реакції, анафілаксія (у тому числі анафілактичний шок).
• З боку метаболізму та харчування: збільшення маси тіла.
• З боку нервової системи: головний біль, гіпестезія, дисгевзія, міастенія гравіс.
• З боку шлунково-кишкового тракту: біль у животі.
• З боку органів слуху та лабіринту: шум у вухах.
• З боку органів зору: очна міастенія.
• З боку шкіри та підшкірної клітковини: кропив’янка.
• З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: артралгія, біль у спині.
• Загальні розлади: біль у грудях, периферичний набряк, нездужання, втома.
• Лабораторні показники: підвищення активності аланін-амінотрансферази, підвищення активності креатинфосфокінази крові.

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 14 таблеток у блістерах; по 2 або по 4, або по 6 блістерів у картонній упаковці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ТОВ «КУСУМ ФАРМ».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

40020, Україна, Сумська область, м. Суми, вул. Скрябіна, 54.