КАБОМЕТИКС 60 мг ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЁНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ

Введение

Инструкция: информация для пациента

Кабометикс 20мг таблетки, покрытые пленкой

Кабометикс 40мг таблетки, покрытые пленкой

Кабометикс 60мг таблетки, покрытые пленкой

кабозантиниб

Прочитайте внимательно весь листок инструкции перед началом приема этого лекарства, поскольку он содержит важную информацию для вас.

• Сохраните этот листок инструкции, поскольку вам может понадобиться прочитать его снова.
• Если у вас есть какие-либо вопросы, проконсультируйтесь с вашим врачом или фармацевтом.
• Это лекарство было назначено только вам, и не передавайте его другим людям, даже если у них такие же симптомы, как у вас, поскольку оно может причинить им вред.
• Если вы испытываете побочные эффекты, проконсультируйтесь с вашим врачом, даже если это побочные эффекты, которые не указаны в этом листке инструкции. См. раздел 4.

Содержание инструкции

1. Что такое Кабометикс и для чего он используется
2. Что вам нужно знать перед началом приема Кабометирикса
3. Как принимать Кабометикс
4. Возможные побочные эффекты
5. Хранение Кабометирикса
6. Содержание упаковки и дополнительная информация

1. Что такое Кабометикс и для чего он используется

Что такое Кабометикс

Кабометикс - это лекарство от рака, содержащее активное вещество кабозантиниб. Он используется у взрослых для лечения:

• прогрессирующего рака почки, называемого прогрессирующим раком клеток почки
• рака печени, когда определенное противораковое лекарство (соравениб) больше не может остановить прогрессию заболевания.
• прогрессирующих нейроэндокринных опухолей: опухолей, которые возникают в поджелудочной железе, желудке, кишечнике, легких или других органах. Он вводится, когда пациенты с этими опухолями больше не реагируют на предыдущий вариант лечения.

Кабометикс также используется для лечения дифференцированного рака щитовидной железы местного или метастатического, типа рака в щитовидной железе, у взрослых, когда лечение радиоактивным йодом и противораковыми лекарствами больше не останавливает прогрессию заболевания.

Кабометикс можно вводить в комбинации с ниволумабом для лечения прогрессирующего рака почки. Важно также прочитать листок инструкции ниволумаба. Если у вас есть какие-либо вопросы об этих лекарствах, проконсультируйтесь с вашим врачом.

Как действует Кабометикс?

Кабометикс блокирует действие белков, называемых тирозинкиназными рецепторами (ТКР), которые участвуют в росте клеток и развитии новых кровеносных сосудов, которые поставляют кровь к этим клеткам. Эти белки могут присутствовать в больших количествах в раковых клетках, и блокируя их действие, это лекарство может замедлить скорость роста опухоли и помочь прервать кровоснабжение, которое раку необходимо.

2. Что вам нужно знать перед началом приема Кабометирикса

Не принимайте Кабометикс

• если вы аллергичны к кабозантинибу или любому другому компоненту этого лекарства (перечисленному в разделе 6).

Предостережения и меры предосторожности

Проконсультируйтесь с вашим врачом или фармацевтом перед началом приема Кабометирикса:

• Если у вас высокое кровяное давление.
• Если у вас есть или было аневризма (увеличение и ослабление стенки кровеносного сосуда) или разрыв стенки кровеносного сосуда
• Если у вас диарея.
• Если у вас недавно было значительное кровотечение.
• Если вы перенесли операцию в течение последнего месяца (или если у вас запланирована операция), включая стоматологическую операцию.
• Если у вас воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, дивертикулит или аппендицит).
• Если у вас недавно было кровяное сгусток в ноге, инсульт или сердечный приступ.
• Если у вас проблемы с щитовидной железой. Сообщите вашему врачу, если вы легко утомляетесь, если чувствуете холод больше, чем другие люди, или если ваш голос становится более грубым во время приема этого лекарства.
• Если у вас болезнь печени или почек.

Проконсультируйтесь с вашим врачом, если у вас есть что-либо из вышеперечисленного.

Возможно, вам понадобится лечение, или врач решит изменить дозу Кабометирикса или полностью прекратить лечение. Проконсультируйтесь также с разделом 4 «Возможные побочные эффекты».

Также сообщите вашему стоматологу, что вы принимаете это лекарство. Важно для вас иметь хорошую стоматологическую помощь во время лечения.

Дети и подростки

Не рекомендуется использовать Кабометикс у детей и подростков. Неизвестны эффекты этого лекарства у детей моложе 18 лет.

Другие лекарства и Кабометикс

Сообщите вашему врачу или фармацевту, если вы принимаете или недавно принимали любое другое лекарство, даже без рецепта. Это связано с тем, что Кабометикс может повлиять на то, как другие лекарства действуют. Аналогично, некоторые лекарства могут повлиять на то, как действует Кабометикс. Это может заставить врача изменить дозу, которую вы принимаете. Вы должны сообщить вашему врачу о любом лекарстве, но особенно если вы принимаете:

• Лекарства для лечения грибковых инфекций, таких как итраконазол, кетоконазол и позаконазол
• Лекарства, используемые для лечения бактериальных инфекций (антибиотики), таких как эритромицин, кларитромицин и рифампицин
• Лекарства для лечения аллергии, таких как фексофенадин
• Лекарства для лечения стенокардии (боли в груди из-за недостаточного кровоснабжения сердца) таких как ранолазин
• Лекарства, используемые для лечения эпилепсии или судорог, таких как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал
• Лекарства на основе растений, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), который иногда используется для лечения депрессии или состояний, связанных с депрессией, таких как тревога
• Лекарства, разжижающие кровь, такие как варфарин и дабигатран этексилат
• Лекарства для лечения высокого кровяного давления или других сердечных заболеваний, таких как алискирен, амбрисентан, дабигатран этексилат, дигоксин, талинолол и толваптан
• Лекарства для лечения диабета, таких как саксаглиптин и ситаглиптин
• Лекарства для лечения подагры, таких как колхицин
• Лекарства, используемые для лечения ВИЧ или СПИДа, таких как эфавиренз, ритонавир, маравирок и эмтрицитабин
• Лекарства, используемые для предотвращения отказа после трансплантации (циклоспорин) и режимы лечения циклоспорином при ревматоидном артрите и псориазе

Кабометикс с продуктами питания

Избегайте употребления продуктов, содержащих грейпфрутовый сок, во время приема этого лекарства, поскольку они могут увеличить уровень этого лекарства в крови.

Беременность, лактация и фертильность

Необходимо избегать беременности во время лечения Кабометиксом.Если вы или ваш партнер можете забеременеть, вы должны использовать подходящие методы контрацепции во время всего лечения и как минимум четыре месяца после окончания лечения. Поговорите с вашим врачом о том, какие методы контрацепции подходят, пока вы принимаете это лекарство (см. также «Другие лекарства и Кабометикс»).

Проконсультируйтесь с вашим врачом, если вы или ваш партнер забеременеете или планируете забеременеть во время лечения этим лекарством.

Поговорите с вашим врачом ДО начала приема этого лекарства, если вы или ваш партнер планируете иметь ребенка после окончания лечения. Существует возможность того, что лечение этим лекарством может повлиять на вашу фертильность.

Женщины, принимающие это лекарство, должны прекратить грудное вскармливание во время лечения и как минимум четыре месяца после окончания лечения, поскольку кабозантиниб и/или его метаболиты могут выделяться в грудное молоко и быть вредными для ребенка.

Если вы принимаете это лекарство во время приема противозачаточных таблеток, противозачаточная таблетка может быть неэффективной. Вы должны использовать также барьерный метод контрацепции (например, презерватив или диафрагму) во время приема этого лекарства и в течение как минимум четырех месяцев после окончания лечения.

Вождение и использование машин

Будьте осторожны при вождении или использовании машин. Имейте в виду, что лечение Кабометиксом может сделать вас усталым или слабым и может повлиять на вашу способность управлять транспортными средствами и работать с машинами.

Кабометикс содержит лактозу

Это лекарство содержит лактозу (тип сахара). Если ваш врач сказал вам, что у вас непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с ним перед приемом этого лекарства.

Кабометикс содержит натрий

Это лекарство содержит менее 1 ммоль (23 мг натрия) на таблетку; это означает, что оно практически «не содержит натрия».

3. Как принимать Кабометикс

Следуйте точно инструкциям по приему этого лекарства, указанным вашим врачом или фармацевтом. В случае сомнений проконсультируйтесь с вашим врачом или фармацевтом.

Продолжайте принимать это лекарство, пока ваш врач не решит прекратить лечение. Если вы испытываете серьезные побочные эффекты, врач может решить изменить дозу или прекратить лечение раньше, чем было запланировано изначально. Ваш врач скажет вам, нужно ли корректировать вашу дозу.

Вы должны принимать Кабометикс один раз в день. Обычная доза составляет 60 мг, однако врач решит, какая доза подходит для вас.

Когда это лекарство вводится в комбинации с ниволумабом для лечения прогрессирующего рака почки, рекомендуемая доза Кабометирикса составляет 40 мг в день.

Непринимайте Кабометикс с продуктами питания.

Непринимайте никакой пищи как минимум за два часа до и в течение одного часа после приема этого лекарства.

Проглотите таблетку с полным стаканом воды. Не раздавливайте таблетки.

Если вы приняли больше Кабометирикса, чем должно быть

Если вы приняли больше этого лекарства, чем было назначено, поговорите с врачом или обратитесь в больницу немедленно с таблетками и этим листком инструкции.

Если вы пропустили прием Кабометирикса

• Если осталось 12 или более часов до следующей дозы, принимайте пропущенную дозу немедленно. Принимайте следующую дозу в обычное время.
• Если осталось менее 12 часов до следующей дозы, не принимайте пропущенную дозу. Принимайте следующую дозу в обычное время.

Если вы прекратите лечение Кабометиксом

Прекращение лечения может прервать эффект вашего лекарства. Не прекращайте лечение Кабометиксом, если только вы не обсудили это с вашим врачом.

Когда это лекарство вводится в комбинации с ниволумабом, сначала вводится ниволумаб, за которым следует Кабометикс.

Прочитайте листок инструкции ниволумаба, чтобы понять, как использовать это лекарство. Если у вас есть какие-либо другие вопросы об использовании этого лекарства, спросите вашего врача.

4. Возможные побочные эффекты

Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя не все люди испытывают их. Если у вас出现ят побочные эффекты, ваш врач может посоветовать вам принимать CABOMETYX в меньшей дозе. Ваш врач также может назначить вам другие лекарства, которые помогут контролировать побочные эффекты.

Немедленно сообщите вашему врачу, если вы заметите какие-либо из следующих побочных эффектов, поскольку вам может потребоваться срочная медицинская помощь:

• Симптомы, такие как боль в животе, тошнота (неприятное ощущение), рвота, запор или лихорадка. Эти симптомы могут быть следствием перфорации желудочно-кишечного тракта, отверстия в желудке или кишечнике, которое может поставить под угрозу жизнь. Перфорация желудочно-кишечного тракта часто встречается (может поражать до 1 из 10 человек).
• Тяжелое или неконтролируемое кровотечение с симптомами, такими как кровь в рвоте, черные испражнения, кровь в моче, головная боль, кашель с кровью. Это часто встречается (может поражать до 1 из 10 человек).
• Чувство сонливости, путаницы или потери сознания. Это может быть связано с проблемами печени, которые часто встречаются (могут поражать до 1 из 10 человек).
• Отек, или затруднение дыхания. Это очень часто встречается (может поражать более 1 из 10 человек).
• Рана, которая не заживает. Это редко встречается (может поражать 1 из 100 человек).
• Судороги, головная боль, путаница или затруднение концентрации. Эти могут быть признаками заболевания, называемого синдромом обратимой задней энцефалопатии (ПОРС). ПОРС редко встречается (может поражать 1 из 100 человек).
• Боль в полости рта, зубах и/или челюсти, воспаление или язвы в полости рта, онемение или чувство тяжести в челюсти, или обнаружение свободного зуба. Эти могут быть симптомами повреждения кости челюсти (остеонекроз). Это редко встречается (может поражать 1 из 100 человек).

Другие побочные эффекты CABOMETYX, применяемого в одиночку, могут быть:

Очень часто встречающиеся побочные эффекты(могут поражать более 1 из 10 человек)

• Анемия (низкий уровень красных кровяных клеток, переносящих кислород), низкий уровень тромбоцитов (клеток, помогающих крови свертываться)
• Снижение активности щитовидной железы, симптомы которой могут включать усталость, увеличение веса, запор, чувство холода и сухость кожи
• Уменьшение аппетита, потеря веса, нарушение вкуса
• Уменьшение количества магния, калия или кальция в крови
• Уменьшение количества белка альбумина в крови (который переносит вещества, такие как гормоны, лекарства и ферменты по всему организму).
• Головная боль, головокружение
• Повышенное артериальное давление (гипертония)
• Кровотечение
• Затруднение речи, охриплость (дисфония), кашель и затруднение дыхания
• Расстройства желудочно-кишечного тракта, такие как диарея, тошнота, рвота, запор, изжога и боль в животе
• Покраснение, отек или боль в полости рта или горле (стоматит)
• Сыпь на коже, иногда с пузырями, зуд, боль в руках или ступнях, сыпь
• Боль в руках, руках, ногах или ступнях, боль в суставах
• Чувство усталости или слабости, воспаление слизистой оболочки полости рта и желудочно-кишечного тракта, воспаление рук и ног
• Потеря веса
• Аномалии в тестах функции печени (повышение уровня печеночных ферментов аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы)

Часто встречающиеся побочные эффекты(могут поражать до 1 из 10 человек)

• Абсцесс (накопление гноя с отеком и воспалением)
• Дегидратация
• Снижение уровня фосфата или натрия в крови
• Повышение уровня калия в крови
• Повышение уровня продукта распада билирубина в крови (который может вызвать желтуху/желтый цвет глаз или кожи)
• Повышение (гипергликемия) или снижение (гипогликемия) уровня сахара в крови
• Воспаление нервов (которое вызывает онемение, слабость, покалывание или жжение в руках и ногах)
• Шум в ушах (тиннитус)
• Тромбы в венах, снижение артериального давления (гипотония)
• Тромбы в легких, воспаление слизистой оболочки носа (аллергический ринит)
• Воспаление поджелудочной железы, разрыв или аномальная связь тканей тела (фистула), заболевание, связанное с рефлюксом желудочно-кишечного тракта (рефлюкс кислоты желудка), геморрой (зуд в области анального отверстия), сухость во рту и боль в полости рта, затруднение глотания, метеоризм
• Сильный зуд кожи, алопеция (потеря волос и более тонкие волосы), сухость кожи, акне, изменение цвета волос, утолщение внешнего слоя кожи, покраснение кожи
• Мышечные спазмы
• Белок в моче (обнаруженный в анализе)
• Аномалии в тестах функции печени (повышение уровня печеночных ферментов гамма-глутамилтрансферазы в крови)
• Аномалии в тестах функции почек (повышение уровня креатинина в крови)
• Повышение уровня фермента, расщепляющего жиры (липазы), и фермента, расщепляющего крахмал (амилазы)
• Повышение уровня холестерина или триглицеридов в крови
• Низкий уровень белых кровяных клеток (которые важны для борьбы с инфекцией)
• Легочная инфекция (пневмония)

Редко встречающиеся побочные эффекты(могут поражать до 1 из 100 человек)

• Судороги, инсульт
• Тяжелое повышение артериального давления
• Тромбы в артериях
• Снижение билиарного потока печени
• Чувство боли или жжения на языке (глосодиния)
• Инфаркт миокарда
• Тромб/эмбол, который проходит через артерии и застревает
• Коллапс легкого с воздухом, который просачивается в пространство между легким и грудной стенкой, что часто вызывает затруднение дыхания (пневмоторакс)

Частота не известна (доля пострадавших не известна)

• Повышение и ослабление стенки кровеносного сосуда или разрыв стенки кровеносного сосуда (аневризмы и артериальные диссекции)
• Воспаление кровеносных сосудов в коже (васкулит)

Следующие побочные эффекты были зарегистрированы при применении CABOMETYX в комбинации с ниволумабом:

Очень часто встречающиеся побочные эффекты(могут поражать более 1 из 10 человек)

• Инфекции верхних дыхательных путей
• Снижение активности щитовидной железы; симптомы могут включать усталость, увеличение веса, запор, чувство холода и сухость кожи
• Повышение активности щитовидной железы; симптомы могут включать частое сердцебиение, потливость и потерю веса
• Уменьшение аппетита, изменение вкуса
• Головная боль, головокружение
• Повышенное артериальное давление (гипертония)
• Затруднение речи, охриплость (дисфония), кашель и затруднение дыхания
• Расстройства желудочно-кишечного тракта, включая диарею, тошноту, рвоту, изжогу и боль в животе
• Покраснение, отек или боль в полости рта или горле (стоматит)
• Сыпь на коже, иногда с пузырями, зуд, боль в руках или ступнях, сыпь или сильный зуд кожи
• Боль в суставах (артралгия), мышечные спазмы, мышечная слабость и больные мышцы
• Белок в моче (обнаруженный в анализе)
• Чувство усталости или слабости, лихорадка и отек (отек)
• Аномалии в тестах функции печени (повышение уровня печеночных ферментов аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы или щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня билирубина в крови)
• Аномалии в тестах функции почек (повышение уровня креатинина в крови)
• Повышение или снижение уровня сахара в крови
• Анемия (низкий уровень красных кровяных клеток, переносящих кислород), низкий уровень белых кровяных клеток (которые важны для борьбы с инфекцией), низкий уровень тромбоцитов (клеток, помогающих крови свертываться)
• Повышение уровня фермента, расщепляющего жиры (липазы), и фермента, расщепляющего крахмал (амилазы)
• Снижение количества фосфата
• Повышение или снижение количества калия
• Снижение или повышение уровня кальция, магния или натрия в крови
• Потеря веса

Часто встречающиеся побочные эффекты(могут поражать до 1 из 10 человек)

• Тяжелая легочная инфекция (пневмония)
• Повышение количества определенных белых кровяных клеток, называемых эозинофилами
• Аллергическая реакция (включая анафилактическую реакцию)
• Снижение секреции гормонов, вырабатываемых надпочечниками (надпочечниками, расположенными над почками)
• Дегидратация
• Воспаление нервов (которое вызывает онемение, слабость, покалывание или жжение в руках и ногах)
• Шум в ушах (тиннитус)
• Сухость глаз и размытое зрение
• Изменения в сердечном ритме или частоте, частое сердцебиение
• Тромбы в кровеносных сосудах
• Воспаление легких (пневмонит, характеризующееся кашлем и затруднением дыхания), тромбы в легких, жидкость вокруг легких
• Носовое кровотечение
• Воспаление толстой кишки (колит), сухость во рту, боль в полости рта, воспаление желудка (гастрит) и геморрой (зуд в области анального отверстия)
• Воспаление печени (гепатит)
• Сухость кожи и покраснение кожи
• Алопеция (потеря волос и более тонкие волосы), изменение цвета волос
• Воспаление суставов (артрит)
• Почечная недостаточность (включая внезапную потерю функции почек)

• Боль, боль в груди
• Повышение уровня триглицеридов в крови
• Повышение уровня холестерина в крови

Редко встречающиеся побочные эффекты(могут поражать 1 из 100 человек)

• Аллергические реакции, связанные с введением лекарства ниволумаб
• Воспаление гипофиза (расположенного в основании мозга), воспаление щитовидной железы (тиреоидит)
• Временное воспаление нервов, вызывающее боль, слабость и паралич в конечностях (синдром Гийена-Барре); мышечная слабость и усталость без атрофии (миастенический синдром)
• Воспаление мозга
• Воспаление глаза (вызывающее боль и покраснение)
• Воспаление сердечной мышцы
• Тромб/эмбол, который проходит через артерии и застревает
• Воспаление поджелудочной железы (панкреатит), разрыв или аномальная связь тканей тела (фистула), болезнь, связанная с рефлюксом желудочно-кишечного тракта (рефлюкс кислоты желудка), геморрой (зуд в области анального отверстия), сухость во рту и боль в полости рта, затруднение глотания, метеоризм
• Кожное заболевание с утолщенными участками красной кожи, часто с чешуйками (псориаз)
• Крапивница (сыпь с зудом)

• Чувство мышечной слабости, не вызванной упражнениями (миопатия), повреждение кости челюсти, разрыв или аномальная связь тканей тела (фистула)

• Воспаление почки
• Коллапс легкого с воздухом, который просачивается в пространство между легким и грудной стенкой, что часто вызывает затруднение дыхания (пневмоторакс)

Частота не известна (доля пострадавших не известна)

• Воспаление кровеносных сосудов в коже (васкулит)
• Прогрессирующее разрушение и потеря внутрипеченочных желчных протоков и желтуха

Сообщение о побочных эффектах

Если вы испытываете любой побочный эффект, проконсультируйтесь с вашим врачом или фармацевтом, даже если это возможные побочные эффекты, которые не перечислены в этом листке-вкладыше. Вы также можете сообщить об этом напрямую через национальную систему уведомления, включенную в приложение V. Сообщая о побочных эффектах, вы можете внести свой вклад в предоставление более полной информации о безопасности этого лекарства.

5. Хранение CABOMETYX

Храните это лекарство в недоступном для детей месте.

Не используйте это лекарство после даты истечения срока годности, указанной на блистере и этикетке флакона и коробки после «CAD». Дата истечения срока годности - последний день месяца, указанного.

Это лекарство не требует специальных условий хранения.

Лекарства не должны выбрасываться в канализацию или мусор. Спросите вашего фармацевта, как избавиться от упаковки и лекарств, которые вам больше не нужны. Таким образом, вы поможете защитить окружающую среду.

6. Содержание упаковки и дополнительная информация

Состав CABOMETYX

Активное вещество - (S)-малат кабозантиниб.

CABOMETYX 20 мг таблетки, покрытые пленкой: каждая таблетка содержит (S)-малат кабозантиниб, эквивалентный 20 мг кабозантиниб.

CABOMETYX 40 мг таблетки, покрытые пленкой: каждая таблетка содержит (S)-малат кабозантиниб, эквивалентный 40 мг кабозантиниб.

CABOMETYX 60 мг таблетки, покрытые пленкой: каждая таблетка содержит (S)-малат кабозантиниб, эквивалентный 60 мг кабозантиниб.

Другие компоненты:

• Содержание таблетки:микрокристаллическая целлюлоза, безводная лактоза, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, коллоидный безводный диоксид кремния, стеарат магния. (см. раздел 2 для содержания лактозы)
• Пленочное покрытие:гипромеллоза 2910, диоксид титана (E171), триацетин, желтый оксид железа (E172)

Внешний вид CABOMETYX и содержание упаковки

Таблетки CABOMETYX 20 мг, покрытые пленкой, желтого цвета, круглые, без риски, и с надписью «XL» на одной стороне и «20» на другой.

Таблетки CABOMETYX 40 мг, покрытые пленкой, желтого цвета, треугольные, без риски, и с надписью «XL» на одной стороне и «40» на другой.

Таблетки CABOMETYX 60 мг, покрытые пленкой, желтого цвета, овальные, без риски, и с надписью «XL» на одной стороне и «60» на другой.

CABOMETYX выпускается в упаковках, содержащих флакон из пластика с 30 таблетками, покрытыми пленкой.

Флакон содержит три контейнера-десиканта из силикагеля и тампон из полиэстера для предотвращения повреждения таблеток, покрытых пленкой. Оставьте эти контейнера-десиканты и тампон из полиэстера в флаконе и не глотайте их.

Владелец разрешения на маркетинг

Ipsen Pharma

70 rue Balard

75015 Париж

Франция

Производитель

Patheon France

40 Boulevard de Champaret

38300 Bourgoin Jallieu, Франция

Tjoapack Netherlands B.V.

Nieuwe Donk 9

4879 AC Etten-Leur

Нидерланды

Rottendorf Pharma GmbH

Ostenfelderstrasse 51 – 61

D-59320 Ennigerloh, Германия

Вы можете получить более подробную информацию о этом лекарстве, обратившись к местному представителю владельца разрешения на маркетинг.

Дата последнего пересмотра этого листка-вкладыша:

Другие источники информации

Подробная информация о этом лекарстве доступна на сайте Европейского агентства по лекарствам: http://www.ema.europa.eu.