Ромбидукс

ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕЧЕБНОГО ПРОДУКТА

1. НАЗВАНИЕ ЛЕЧЕБНОГО ПРОДУКТА

Ромбидукс, 20 мг, покрытые таблетки

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Каждая покрытая таблетка содержит 20 мг ривароксабана.
Вспомогательные вещества с известным действием
Каждая покрытая таблетка содержит 107,14 мг лактозы моногидрат, см. пункт 4.4.
Полный список вспомогательных веществ, см. пункт 6.1.

3. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА

Покрытая таблетка (таблетка)
Белые, круглые, двояковыпуклые покрытые таблетки с выдавленным «Р» с одной стороны и цифрой
«20» с другой стороны.

4. ПОДРОБНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1 Показания к применению

Профилактика инсульта и периферической эмболии у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий
не связанной с дефектом клапанов с одним или несколькими факторами риска, такими как сердечная недостаточность, артериальная гипертония, возраст ≥75 лет, сахарный диабет, инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе.
Лечение глубокой венозной тромбозы (ГВТ) и легочной эмболии (ЛЭ) и профилактика рецидивной ГВТ и ЛЭ у взрослых (см. пункт 4.4 Пациенты с гемодинамической нестабильностью при легочной эмболии).

4.2 Дозировка и способ применения

Дозировка
Профилактика инсульта и периферической эмболии
Рекомендуемая доза составляет 20 мг один раз в день, что является также максимально рекомендуемой дозой.
Лечение ривароксабаном должно продолжаться длительное время при условии, что польза от профилактики инсульта и периферической эмболии перевешивает риск кровотечения (см. пункт 4.4).
В случае пропуска дозы пациент должен немедленно принять препарат Ромбидукс
и на следующий день продолжить рекомендованное применение один раз в день. Не следует применять двойную дозу в течение одного дня для компенсации пропущенной дозы.
Лечение ГВТ, лечение ЛЭ и профилактика рецидивной ГВТ и ЛЭ
1
Рекомендуемая доза для начального лечения острой ГВТ или ЛЭ составляет 15 мг дважды в день в течение первых трех недель, а затем 20 мг один раз в день для продолжения лечения и профилактики рецидивной ГВТ и ЛЭ.
Краткосрочное лечение (не менее 3 месяцев) следует рассмотреть у пациентов с ГВТ или ЛЭ, вызванными серьезными транзиторными факторами риска (т.е. недавно перенесенной серьезной хирургической операцией или серьезной травмой). Более длительный период лечения следует рассмотреть у пациентов со вторичной ГВТ или ЛЭ, не связанной с серьезными транзиторными факторами риска, с идиопатической ГВТ или ЛЭ, или с рецидивной ГВТ или ЛЭ в анамнезе.
Если рекомендована продленная профилактика рецидивной ГВТ или ЛЭ (не менее 6 месяцев после завершения лечения ГВТ или ЛЭ), рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в день. У пациентов, у которых существует высокий риск рецидива ГВТ или ЛЭ, таких как пациенты с осложненными сопутствующими заболеваниями или с рецидивной ГВТ или ЛЭ в период продленной профилактики с препаратом Ромбидукс 10 мг один раз в день, следует рассмотреть применение препарата Ромбидукс в дозе 20 мг один раз в день.
Срок лечения и дозу следует индивидуально подбирать после тщательной оценки пользы от лечения в отношении риска кровотечения (см. пункт 4.4).

В случае пропуска дозы во время фазы лечения по схеме 15 мг дважды в день (день 1-21) пациент должен немедленно принять препарат Ромбидукс для обеспечения приема 30 мг препарата Ромбидукс в день. В этом случае возможно одновременное применение двух таблеток по 15 мг. На следующий день пациент должен продолжить регулярное рекомендованное дозирование 15 мг дважды в день.
В случае пропуска дозы во время фазы лечения по схеме один раз в день пациент должен немедленно принять препарат Ромбидукс и на следующий день продолжить рекомендованное дозирование один раз в день. Не следует применять двойную дозу в течение одного дня для компенсации пропущенной дозы.
Переход от антагонистов витамина К (ВКА) на препарат Ромбидукс
Ромбидукс
У пациентов, получающих лечение в профилактике инсульта и периферической эмболии, следует прекратить лечение ВКА и начать лечение препаратом Ромбидукс, когда Международный нормализованный коэффициент (МНК) составляет ≤3,0.
У пациентов, получающих лечение ГВТ, ЛЭ и в профилактике рецидивов, следует прекратить лечение ВКА и начать лечение препаратом Ромбидукс, когда МНК составляет ≤2,5.
У пациентов, переходящих от ВКА на препарат Ромбидукс, значения Международного нормализованного коэффициента (МНК) будут неправильно повышены после приема препарата Ромбидукс. МНК не подходит для измерения противосвертывающего действия препарата Ромбидукс и поэтому не следует его использовать (см. пункт 4.5).
Переход от препарата Ромбидукс на антагонисты витамина К (ВКА)
Существует возможность неправильной антикоагуляции во время перехода от препарата Ромбидукс на ВКА. Во время любого перехода на альтернативный антикоагулянт следует обеспечить непрерывную адекватную антикоагуляцию. Следует отметить, что препарат Ромбидукс может способствовать повышению МНК.
Пациентам, переходящим от препарата Ромбидукс на ВКА, следует одновременно назначать ВКА, пока МНК не станет ≥2,0. В течение первых двух дней периода перехода следует применять стандартную начальную дозу ВКА, а затем дозирование ВКА по результатам тестов МНК. Если пациенты получают одновременно препарат Ромбидукс и ВКА, не следует исследовать МНК ранее чем через 24 часа после предыдущей дозы, но перед следующей дозой препарата Ромбидукс. После прекращения применения препарата Ромбидукс надежные исследования МНК можно проводить не ранее чем через 24 часа после последней дозы (см. пункты 4.5 и 5.2).
Переход от парентеральных антикоагулянтов на препарат Ромбидукс
У пациентов, в настоящее время получающих парентеральный антикоагулянт, следует прекратить его применение и начать применение препарата Ромбидукс через 0-2 часа до планируемого времени следующего парентерального введения препарата (например, низкомолекулярной гепарины) или во время перерыва в постоянном парентеральном введении препарата (например, нефракционированной гепарины в/в).
Переход от препарата Ромбидукс на парентеральные антикоагулянты
Первую дозу парентерального антикоагулянта следует вводить в время, когда должна быть принята следующая доза препарата Ромбидукс.
Особые группы пациентов
Нарушения функции почек
Ограниченные клинические данные указывают на то, что у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) значительно увеличивается концентрация ривароксабана в плазме крови. Следовательно, следует проявлять осторожность при применении Ромбидукса у этих пациентов. Не рекомендуется применять препарат Ромбидукс у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл мин (см. пункты 4.4 и 5.2).
У пациентов с умеренным (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или тяжелым (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) нарушением функции почек действуют следующие рекомендации по дозированию:

• в профилактике инсульта и периферической эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий не связанной с дефектом клапанов рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в день (см. пункт 5.2);
• в лечении ГВТ, лечении ЛЭ и профилактике рецидивной ГВТ и ЛЭ: пациенты должны быть лечены дозой 15 мг дважды в день в течение первых 3 недель. Затем, когда рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в день, уменьшение дозы с 20 мг один раз в день до 15 мг один раз в день следует рассмотреть у пациентов, у которых риск кровотечения превышает риск рецидивной ГВТ и ЛЭ. Рекомендация по применению дозы 15 мг основана на моделировании PK и не была изучена в этом клиническом состоянии (см. пункты 4.4, 5.1 и 5.2).

3
У пациентов с легким (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы (см. пункт 5.2).
Если рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в день, нет необходимости в применении другой дозы, чем рекомендованная.
Нарушения функции печени
Препарат Ромбидукс противопоказан пациентам с заболеванием печени, которое связано с коагулопатией и риском кровотечения клинического значения, включая пациентов с циррозом печени степени B и C по классификации Чайлд-Пью (см. пункты 4.3 и 5.2).
Пациенты пожилого возраста
Не существует необходимости в коррекции дозы (см. пункт 5.2).
Масса тела
Не существует необходимости в коррекции дозы (см. пункт 5.2).
Пол
Не существует необходимости в коррекции дозы (см. пункт 5.2).
Дети и подростки
Не определены безопасность и эффективность препарата Ромбидукс у детей в возрасте от 0 до 18 лет. Данные не доступны. Препарат Ромбидукс не рекомендуется для применения у детей в возрасте ниже 18 лет.
Пациенты, подвергающиеся кардиоверсии
Можно начинать или продолжать применение препарата Ромбидукс у пациентов, которые могут потребовать кардиоверсии.
У пациентов, не леченных ранее антикоагулянтами, при кардиоверсии на основе результатов эхокардиограммы через пищевод, лечение препаратом Ромбидукс следует начинать не менее чем за 4 часа до процедуры кардиоверсии, чтобы обеспечить адекватное противосвертывающее действие (см. пункты 5.1 и 5.2). У всех пациентов перед процедурой кардиоверсии следует убедиться, что они принимали препарат Ромбидукс в соответствии с рекомендациями. При принятии решения о начале и продолжительности лечения следует учитывать доступные рекомендации по лечению антикоагулянтами у пациентов, подвергающихся кардиоверсии.
Пациенты с фибрилляцией предсердий не связанной с дефектом клапанов, подвергающиеся транслюминальной интервенционной процедуре с имплантацией стента
Существует ограниченный опыт применения уменьшенной дозы 15 мг Ромбидукса, применяемого один раз в день (или 10 мг Ромбидукса, применяемого один раз в день у пациентов с умеренным нарушением функции почек [клиренс креатинина 30-49 мл/мин]) в сочетании с ингибитором P2Y12 в течение максимально 12 месяцев, у пациентов с фибрилляцией предсердий не связанной с дефектом клапанов, которые требуют перорального антикоагулянтного лечения и подвергаются транслюминальной интервенционной процедуре с имплантацией стента (см. пункты 4.4 и 5.1).
Способ применения
4
Пероральное применение
Препарат Ромбидукс 15 мг или 20 мг, таблетки следует принимать с пищей (см. пункт 5.2).
Для пациентов, которые не могут глотать целые таблетки, таблетку Ромбидукс можно раздавить и смешать с водой или яблочным пюре, непосредственно перед применением и принять перорально.
После применения раздавленных таблеток Ромбидукс 15 мг или 20 мг следует немедленно принять пищу.
Раздавленную таблетку препарата Ромбидукс также можно вводить через желудочный зонд после подтверждения правильного положения зонда. Раздавленную таблетку следует вводить в небольшом количестве воды через желудочный зонд, который затем следует промыть водой (см. пункт 5.2).

• 5.2).

После применения раздавленных 15 мг или 20 мг покрытых таблеток препарата Ромбидукс следует немедленно принять пищу (см. пункт 5.2).

4.3 Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в пункте 6.1.
Активное кровотечение клинического значения.
Нарушения и состояния, представляющие значительный риск развития тяжелых кровотечений. Они включают активные или недавно перенесенные язвы желудочно-кишечного тракта, злокачественные новообразования с высоким риском кровотечения, недавно перенесенную черепно-мозговую травму или операцию на мозге, спинном мозге или глазах, недавно перенесенный кровоизлияние в мозг, подтвержденное или подозреваемое наличие эзофагальных вариксов, артериовенозных мальформаций или значительных нарушений сосудов спинного мозга или мозга.
Совместное применение с другими антикоагулянтами, например, нефракционированной гепариной, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и т. д.), производными гепарина (фондапаринукс и т. д.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, этексилат дабигатрана, апиксабан и т. д.) с исключением специального случая перехода антикоагулянтной терапии (см. пункт 4.2) или если нефракционированная гепарин применяется в дозах, необходимых для поддержания проходимости центральных венозных или артериальных катетеров (см. пункт 4.5).
Заболевание печени, которое связано с коагулопатией и риском кровотечения клинического значения, включая пациентов с циррозом печени степени B и C по классификации Чайлд-Пью (см. пункт 5.2).
Беременность и лактация (см. пункт 4.6).

4.4 Специальные предостережения и меры предосторожности при применении

Во время лечения рекомендуется клинический надзор в соответствии с практикой антикоагулянтной терапии.
Риск кровотечения
Как и в случае с другими антикоагулянтами, пациенты, получающие Ромбидукс, должны быть тщательно отслеживаемы на предмет признаков кровотечения. В случае повышенного риска кровотечений рекомендуется осторожное применение препарата. Следует прекратить применение препарата Ромбидукс, если развивается тяжелое кровотечение (см. пункт 4.9).
В клинических исследованиях при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением ВКА чаще наблюдались кровотечения из слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, кровотечения десен, желудочно-кишечные, мочеполовые, включая аномальное кровотечение из родовых путей или чрезмерное менструальное кровотечение) и анемия. Таким образом, помимо адекватного клинического надзора, лабораторные исследования гемоглобина/гематокрита могли бы быть полезными для обнаружения скрытого кровотечения и определения количественного значения клинически значимого явного кровотечения, если это будет сочтено целесообразным.
Пациенты из перечисленных ниже подгрупп подвергаются повышенному риску развития кровотечения.
После начала лечения следует тщательно наблюдать за ними, чтобы обнаружить признаки объективных и субъективных осложнений кровотечения и анемии (см. пункт 4.8).
В каждом случае снижения концентрации гемоглобина или снижения артериального давления крови неясной причины следует искать источник кровотечения.
Хотя лечение ривароксабаном не требует регулярного мониторинга воздействия препарата, концентрация ривароксабана, измеренная с помощью калиброванного количественного теста анти-Xa, может быть полезной в исключительных ситуациях, когда информация о концентрации ривароксабана может облегчить клиническое решение, например, при передозировке и спасительной хирургической операции (см. пункты 5.1 и 5.2).
Пациенты с антифосфолипидным синдромом
Не рекомендуется применять пероральные антикоагулянты прямого действия (ДАОК), включая ривароксабан, у пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов, которые являются тройными положительными (по антикоагулянту lupus, антителам против кардиолипина и антителам против бета-2-гликопротеина I). Лечение ДАОК может быть связано с повышенной частотой рецидивных тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К (см. пункт 5.1).
Нарушения функции почек
У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл мин) концентрация ривароксабана в плазме крови может значительно повышаться (в среднем 1,6 раза), что привести к повышению риска кровотечения. Следует проявлять осторожность при применении Ромбидукса у пациентов с клиренсом креатинина 15-29 мин. Не рекомендуется применять препарат Ромбидукс <15 мин (см. пункты 4.2 и 5.2).
Препарат Ромбидукс следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции почек, одновременно применяющих другие лекарственные препараты, которые повышают концентрацию ривароксабана в плазме крови (см. пункт 4.5).
Взаимодействия с другими лекарственными препаратами
Не рекомендуется применять препарат Ромбидукс у пациентов, которые одновременно применяют системные противогрибковые препараты из группы азольных производных (таких как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти активные вещества являются сильными ингибиторами как CYP3A4, так и гликопротеина P, поэтому могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до значений клинического значения (в среднем в 2,6 раза), что может привести к повышению риска кровотечения (см. пункт 4.5).
Следует проявлять осторожность у пациентов, одновременно применяющих лекарственные препараты, которые влияют на процесс гемостаза, такие как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловая кислота (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН).
В случае пациентов с высоким риском развития язвы желудочно-кишечного тракта можно рассмотреть применение соответствующего профилактического лечения (см. пункт 4.5).
Другие факторы риска кровотечения
Как и в случае с другими антикоагулянтами, ривароксабан не рекомендуется пациентам с повышенным риском кровотечения, то есть с:

• врожденными или приобретенными нарушениями свертывания крови,
• неуправляемым тяжелым артериальным гипертонизмом,
• другими заболеваниями желудочно-кишечного тракта без активной язвы, которые могут быть причиной кровотечения (например, воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь),
• ретинопатией,
• бронхоэктазиями или легочным кровотечением в анамнезе.

Пациенты с протезами клапанов
Ривароксабан не следует применять в профилактике антикоагуляции у пациентов, которым недавно выполнена транскатетерная замена клапана аорты (ТКА). Не изучалась безопасность и эффективность препарата Ромбидукс у пациентов с протезами клапанов сердца. Следовательно, нет данных, подтверждающих то, что Ромбидукс обеспечивает адекватное противосвертывающее действие в этой группе пациентов. Лечение препаратом Ромбидукс не рекомендуется для этих пациентов.
Пациенты с фибрилляцией предсердий не связанной с дефектом клапанов, подвергающиеся перкутанной коронарной интервенции (ПКИ) с имплантацией стента
Существуют клинические данные интервенционного исследования, целью которого была оценка безопасности пациентов с фибрилляцией предсердий не связанной с дефектом клапанов, подвергающихся ПКИ с имплантацией стента. Данные об эффективности в этой популяции ограничены (см. пункты 4.2 и 5.1). Отсутствуют данные для таких пациентов с инсультом или транзиторной ишемической атакой в анамнезе.
Пациенты, гемодинамически нестабильные с легочной эмболией или пациенты, требующие тромболитической терапии или пульмональной эмболэктомии
Поскольку безопасность и эффективность не были установлены, препарат Ромбидукс не рекомендуется в качестве замены нефракционированной гепарины у пациентов с легочной эмболией, которые являются гемодинамически нестабильными или могут быть лечены тромболитически или подвергаться эмболэктомии.
Анестезия или пункция подостного или эпидурального пространства
Во время применения региональной анестезии (подостной или эпидуральной анестезии) или пункции подостного или эпидурального пространства у пациентов, получающих антикоагулянты для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидурального или спинного гематомы, которые могут привести к длительной или постоянной парализации. Постоперационное применение постоянного эпидурального катетера или одновременное применение препаратов, влияющих на гемостаз, может увеличить риск развития таких событий. Риск также может быть повышен во время выполнения пункции эпидурального или подостного пространства травматическим или множественным способом. Пациенты должны быть часто контролируемы на предмет субъективных и объективных признаков неврологических нарушений (например, онемения или слабости ног, нарушений функции кишечника или мочевого пузыря). В случае обнаружения неврологического нарушения необходима немедленная диагностика и лечение. Перед выполнением процедуры в области центральной нервной системы у пациентов, получающих или которые будут получать антикоагулянты для профилактики антикоагуляции, врач должен тщательно рассмотреть соотношение потенциальных преимуществ и риска.
Не существует опыта клинического применения дозы 20 мг в таких ситуациях.
Чтобы уменьшить потенциальный риск кровотечений, связанных с применением ривароксабана во время региональной анестезии (эпидуральной/подостной), следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Введение или удаление эпидурального катетера или выполнение люмбальной пункции лучше всего выполнять, когда противосвертывающее действие ривароксабана оценивается как слабое (см. пункт 5.2).
Точный срок, когда будет достигнуто соответствующее слабое противосвертывающее действие, у отдельных пациентов не известен.
Основываясь на общей фармакокинетической характеристике ривароксабана, для удаления эпидурального катетера следует подождать не менее двойного периода полувыведения, то есть не менее 18 часов у молодых пациентов и 26 часов у пациентов пожилого возраста, после последнего применения ривароксабана (см. пункт 5.2).
Следующую дозу ривароксабана можно применить через не менее 6 часов после удаления катетера.
В случае травматической пункции следует подождать 24 часа перед применением ривароксабана.
Рекомендации по дозированию перед и после инвазивных процедур и хирургических вмешательств
Если требуется инвазивная процедура или хирургическое вмешательство, следует прекратить применение препарата Ромбидукс 10 мг/15 мг/20 мг, если это возможно, не менее чем за 24 часа до вмешательства и на основе клинической оценки врача.
Если невозможно отложить процедуру, следует оценить повышенный риск кровотечения в отношении необходимости вмешательства.
Следует как можно скорее возобновить применение препарата Ромбидукс после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии, что это позволяет клиническая ситуация и в соответствии с решениями лечащего врача, достигнутой адекватной гемостазой (см. пункт 5.2).
Пациенты пожилого возраста
С возрастом может повышаться риск развития кровотечения (см. пункт 5.2).
Кожные реакции
Тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз и синдром DRESS, были зарегистрированы после введения препарата на рынок и связаны с применением ривароксабана (см. пункт 4.8). Риск развития этих реакций, вероятно, является наиболее высоким в начале терапии. Большинство осложнений было зарегистрировано в течение первых недель лечения.
Применение препарата Ромбидукс следует прекратить после развития первых тяжелых кожных реакций (например, обширных, острых и (или) с образованием пузырей) или любых других признаков повышенной чувствительности в сочетании с изменениями на слизистых оболочках.
Информация о вспомогательных веществах
Ромбидукс содержит лактозу моногидрат. Препарат не должен применяться у пациентов с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Ромбидукс содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, то есть препарат считается «свободным от натрия».

4.5 Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Ингибиторы CYP3A4 и гликопротеина P
Одновременное применение ривароксабана с кетоконазолом (400 мг один раз в день) или ритонавиром (600 мг дважды в день) приводило к 2,6-кратному/2,5-кратному увеличению среднего АУС для ривароксабана и к 1,7-кратному/1,6-кратному увеличению средней максимальной концентрации (С) ривароксабана, с значительным усилением фармакодинамического действия, которое может привести к повышению риска кровотечения. Поэтому не рекомендуется применять препарат Ромбидукс у пациентов, которые одновременно принимают противогрибковые препараты из группы азольных производных системного действия, такие как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторы протеазы ВИЧ. Эти активные вещества являются сильными ингибиторами как CYP3A4, так и гликопротеина P (см. пункт 4.4).
Ожидается, что вещества, которые сильно ингибируют только один из путей элиминации ривароксабана, либо CYP3A4, либо гликопротеин P, будут в меньшей степени повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови. Например, кларитромицин (500 мг дважды в день), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина P, привел к 1,5-кратному увеличению среднего АУС ривароксабана и 1,4-кратному увеличению С ривароксабана.
Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска. (Информация о пациентах с нарушениями функции почек: см. пункт 4.4).
Применение эритромицина (500 мг три раза в день), который умеренно ингибирует CYP3A4 и гликопротеин P, приводило к 1,3-кратному увеличению среднего АУС и С ривароксабана.
Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска.
У пациентов с легкими нарушениями функции почек эритромицин (500 мг три раза в день) привел к 1,8-кратному увеличению среднего АУС ривароксабана и 1,6-кратному увеличению С в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренными нарушениями функции почек эритромицин привел к 2,0-кратному увеличению среднего АУС ривароксабана и 1,6-кратному увеличению С в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Действие эритромицина является аддитивным у пациентов с нарушениями функции почек (см. пункт 4.4).
Применение флуконазола (400 мг один раз в день), который считается умеренным ингибитором CYP3A4, приводило к 1,4-кратному увеличению среднего АУС и 1,3-кратному увеличению средней максимальной концентрации (С) ривароксабана. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска. (Пациенты с нарушениями функции почек: см. пункт 4.4).
Учитывая ограниченные клинические данные о дронедароне, следует избегать одновременного применения с ривароксабаном.
Антикоагулянты
После одновременного применения эноксапарина (однократная доза 40 мг) и ривароксабана (однократная доза 10 мг) наблюдалось аддитивное действие, ингибирующее активность фактора Xa, которому не сопутствовало никакое дополнительное влияние на время кровотечения (ПТ, АПТТ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.
Из-за повышенного риска кровотечения следует проявлять осторожность у пациентов, которые одновременно применяют другие антикоагулянты (см. пункты 4.3 и 4.4).
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)/ингибиторы агрегации тромбоцитов
После одновременного применения ривароксабана (15 мг) и 500 мг напроксена не наблюдалось удлинения времени кровотечения, клинически значимого. Тем не менее, у некоторых пациентов может наблюдаться более выраженное фармакодинамическое действие.
После одновременного применения ривароксабана и 500 мг ацетилсалициловой кислоты (АСК) не наблюдалось клинически значимых взаимодействий фармакокинетического или фармакодинамического характера.
Применение клопидогреля (300 мг в нагрузочной дозе, а затем 75 мг в поддерживающей дозе) не приводило к развитию фармакокинетического взаимодействия с ривароксабаном (15 мг), но в подгруппе пациентов наблюдалось значительное удлинение времени кровотечения, которое не было связано с агрегацией тромбоцитов, концентрацией P-селектина или активностью рецептора GPIIb/IIIa.
Следует проявлять осторожность у пациентов, которые одновременно применяют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторы агрегации тромбоцитов, поскольку они обычно повышают риск кровотечения (см. пункт 4.4).
СИОЗС/СИОЗСН
Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует возможность повышенного риска кровотечения у пациентов во время одновременного применения препаратов СИОЗС или СИОЗСН из-за их сообщаемого действия на тромбоциты. В клинических исследованиях во время одновременного применения с ривароксабаном во всех группах лечения наблюдался численно более высокий процент тяжелых и не тяжелых, но клинически значимых кровотечений.
Варфарин
Переход лечения пациентов от антагониста витамина К варфарина (МНК 2,0-3,0) на ривароксабан (20 мг) или от ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНК 2,0-3,0) повышал протромбиновый время/МНК (Неопластин) более чем аддитивно (можно наблюдать индивидуальные значения МНК до 12), тогда как влияние на АПТТ, ингибирование активности фактора Xa и эндогенный потенциал тромбина было аддитивным.
Если требуется выполнение исследований фармакодинамического действия ривароксабана во время периода перехода лечения, в качестве таких исследований можно использовать активность фактора анти-Xa, PiCT и HepTest, поскольку на эти исследования не влияла варфарин. На четвертый день после последней дозы варфарина все исследования (включая ПТ, АПТТ, ингибирование активности фактора Xa и ЭТП) отражали только действие ривароксабана.
Если требуется выполнение исследований фармакодинамического действия варфарина во время периода перехода лечения, возможно использование измерения МНК при С ривароксабана (24 часа после предыдущего приема ривароксабана), поскольку ривароксабан имеет минимальное влияние на это исследование в этот момент времени.
Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия между варфарином и ривароксабаном.
Индукторы CYP3A4
Применение ривароксабана одновременно с сильным индуктором CYP3A4, рифампицином, приводило к уменьшению среднего АУС ривароксабана примерно на 50%, что сопровождалось уменьшением его фармакодинамического действия. Одновременное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)) также может привести к уменьшению концентрации ривароксабана в плазме крови. Следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A4, если только пациент не находится под тщательным наблюдением на предмет признаков тромбоза.
Другие сочетания лечения
Не обнаружено никаких фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий клинического значения после одновременного применения ривароксабана и мидазолама (субстрат CYP3A4), дигоксина (субстрат гликопротеина P), аторвастатина (субстрат CYP3A4 и гликопротеина P) или омепразола (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует никаких из основных изоформ CYP, таких как CYP3A4.
Результаты лабораторных исследований
Результаты исследований системы свертывания крови (например, ПТ, АПТТ, HepTest) изменяются в соответствии с ожидаемым механизмом действия ривароксабана (см. пункт 5.1).

4.6 Влияние на фертильность, беременность и лактацию

Беременность
Не установлена безопасность и эффективность препарата Ромбидукс у беременных женщин. Исследования на животных показали вредное воздействие на репродукцию (см. пункт 5.3).
В связи с возможным вредным воздействием на репродукцию, риском внутриутробного кровотечения и подтверждением того, что ривароксабан проникает через плаценту, применение Ромбидукса противопоказано во время беременности (см. пункт 4.3).
Женщины детородного возраста должны избегать беременности во время лечения ривароксабаном.
Лактация
Не установлена безопасность и эффективность препарата Ромбидукс у кормящих женщин. Исследования на животных показывают, что ривароксабан выделяется в молоко. Поэтому применение препарата Ромбидукс противопоказано во время лактации (см. пункт 4.3).
Следует принять решение о прекращении лактации или прекращении применения препарата.
Фертильность
Не проводились специальные исследования ривароксабана у людей для оценки влияния на фертильность. В исследовании фертильности самцов и самок крыс не наблюдалось такого влияния (см. пункт 5.3).
11

4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Ривароксабан оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Наблюдались следующие нежелательные реакции: обмороки (частота: нечасто) и головокружение (частота: часто) (см. пункт 4.8). Пациенты, у которых развились такие нежелательные реакции, не должны управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

4.8 Нежелательные реакции

Обзор профиля безопасности
Безопасность применения ривароксабана оценивалась в 13 исследованиях фазы III с участием 53 103 пациентов, которым был назначен ривароксабан (см. Таблицу 1).

Таблица 1: Количество пациентов, изученных, суточная доза и максимальная продолжительность лечения в исследованиях фазы III

*Пациенты, которым была назначена хотя бы одна доза ривароксабана
Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших ривароксабан, были кровотечения (Таблица 2) (см. также пункт 4.4 и "Описание отдельных нежелательных реакций" ниже).
Наиболее часто сообщаемыми кровотечениями были носовые кровотечения (4,5%) и желудочно-кишечные кровотечения (3,8%).
12

Таблица 2: Процент кровотечений* и анемии у пациентов, получавших ривароксабан в завершенных исследованиях фазы III

*В рамках всех исследований ривароксабана собирались, сообщались и оценивались все кровотечения.
**В исследовании COMPASS была зарегистрирована низкая частота анемии, поскольку было применено селективное подход к сбору нежелательных реакций.
Табличное изложение нежелательных реакций
Частота нежелательных реакций, сообщаемых во время применения ривароксабана, представлена в следующей Таблице 3 по классификации систем и органов (MedDRA) и частоте.
Частоты определены как:
очень часто (≥1/10)
часто (≥1/100 до <1>нечасто (≥1/1 000 до <1>редко (≥1/10 000 до <1>очень редко (<1>частота неизвестна (частота не может быть определена на основе доступных данных).

4.9 Передозировка

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки до 600 мг без кровоточных осложнений или других нежелательных действий. Из-за ограниченного всасывания ожидается эффект плато без дальнейшего увеличения средней экспозиции плазмы после супратерапевтических доз 50 мг ривароксабана или выше.
Доступен специфический антидот (андексанет альфа), который устраняет фармакодинамическое действие ривароксабана (см. Характеристика лекарственного средства для андексанет альфа).
В случае передозировки ривароксабана, чтобы уменьшить его всасывание, можно рассмотреть применение активированного угля.
Проведение при кровотечении
В случае возникновения кровоточного осложнения у пациента, принимающего ривароксабан, следует отложить введение следующей дозы ривароксабана или прекратить лечение, в зависимости от клинической ситуации.
Период полувыведения ривароксабана составляет около 5 до 13 часов (см. пункт 5.2).
Проведение должно быть индивидуализировано в зависимости от степени тяжести и местоположения кровотечения.
При необходимости можно применить соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическое сдавление (например, при сильном носовом кровотечении), хирургическая гемостазия с процедурами контроля кровотечения, введение жидкостей и применение гемодинамической поддержки, переливание кровяных продуктов (концентрат эритроцитов или свежезамороженная плазма, в зависимости от связанной анемии или коагулопатии) или тромбоцитов.
Если несмотря на применение вышеуказанных мер не удается остановить кровотечение, следует рассмотреть введение специфического антидота ингибитора Ха (андексанет альфа), который устраняет фармакодинамическое действие ривароксабана или введение специфического прокоагулянтного антидота, такого как концентрат факторов протромбинового комплекса (ПCC), концентрат активированных факторов протромбинового комплекса (аPCC) или рекомбинантный фактор VIIa (р FVIIa). В настоящее время доступен очень ограниченный клинический опыт применения этих лекарственных средств у пациентов, принимающих ривароксабан. Рекомендация основана на ограниченных неклинических данных. В зависимости от степени уменьшения кровотечения следует рассмотреть повторное введение рекомбинантного фактора VIIa и постепенное увеличение его дозы. В случае тяжелых кровотечений следует, в зависимости от доступности на местном уровне, проконсультироваться с гематологом (см. пункт 5.1).
Протамины сульфат и витамин К не должны влиять на антикоагулянтное действие ривароксабана. Существует ограниченный опыт с транексамовой кислотой и нет опыта с аминокапроновой кислотой и апротинином у пациентов, принимающих ривароксабан.
Отсутствуют научные основы и опыт, подтверждающие пользу от применения общего антигеморрагического препарата десмопрессина у пациентов, принимающих ривароксабан.
Из-за высокого уровня связывания с белками плазмы крови не ожидается, что ривароксабан будет подвергаться диализу.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамические свойства

17
Фармакотерапевтическая группа: антикоагулянты, прямые ингибиторы фактора Ха, код АТС: B01AF01
Механизм действия
Ривароксабан является высокоселективным, прямым ингибитором фактора Ха, биодоступным после перорального введения. Торможение активности фактора Ха прерывает внутреннюю и внешнюю пути каскады свертывания крови, тормозя как образование тромбина, так и формирование тромба. Ривароксабан не тормозит тромбин (активированный фактор II) и не оказывает влияния на тромбоциты.
Фармакодинамическое действие
У людей торможение активности фактора Ха было зависимо от дозы ривароксабана. Ривароксабан влияет на время протромбина (ПТ) в зависимости от дозы. Для определения с использованием реагента Неопластин существует тесная корреляция со концентрацией активного вещества в плазме крови (коэффициент корреляции r составляет 0,98). После применения других реагентов полученные результаты могли бы различаться.
Чтение значений ПТ следует указывать в секундах, поскольку Международный Стандартизированный Коэффициент (МСК) калиброван и валидирован только для кумаринов, поэтому его нельзя использовать для других антикоагулянтов.
У пациентов, принимающих ривароксабан для лечения ВТЭ и профилактики рецидивов, для 5/95 процентиля результата ПТ (Неопластин), в течение 2-4 часов после приема таблетки (т.е. в момент максимального его действия) для 15 мг ривароксабана дважды в день получены значения от 17 до 32 секунд, и для 20 мг ривароксабана один раз в день от 15 до 30 секунд. В момент наименьшего значения (8-16 часов после приема таблетки) для 5/95 процентиля, для 15 мг дважды в день получены значения от 14 до 24 секунд, а для 20 мг один раз в день (18-30 часов после приема таблетки) от 13 до 20 секунд.
У пациентов с фибрилляцией предсердий не связанной с дефектом клапанов, принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, для 5/95 процентиля результата ПТ (Неопластин), в течение 1-4 часов после приема таблетки (т.е. в момент максимального эффекта действия) для ривароксабана 20 мг, принимаемого один раз в день, получены значения от 14 до 40 секунд, а у пациентов с умеренными нарушениями функции почек, леченных 15 мг один раз в день, от 10 до 50 секунд. В момент наименьшего значения (16-36 часов после приема таблетки) для 5/95 процентиля у пациентов, леченных 20 мг один раз в день, получены значения от 12 до 26 секунд, а у пациентов с умеренными нарушениями функции почек, леченных 15 мг один раз в день, от 12 до 26 секунд.
В фармакологическом клиническом исследовании по обратному действию ривароксабана у здоровых взрослых лиц (n=22) оценивалось действие однократных доз (50 мкг/кг) двух разных типов ПЦК - трёхфакторного ПЦК (факторы II, IX и X) и четырехфакторного (факторы II, VII, IX и X). Трехфакторный ПЦК сокращал средние значения ПТ (Неопластин) на 1,0 секунду в течение 30 минут, по сравнению с четырехфакторным ПЦК, который вызывал сокращение ПТ на 3,5 секунды. Между тем, по сравнению с четырехфакторным ПЦК, трехфакторный ПЦК проявлял более сильное и быстрое действие в области обратного изменения эндогенного образования тромбина (см. пункт 4.9).
Время частичной тромбопластины после активации (АПТТ) и HepTest также удлиняются в зависимости от дозы, однако не рекомендуется использовать эти исследования для оценки фармакодинамического действия ривароксабана. Нет необходимости контролировать параметры системы свертывания во время лечения ривароксабаном в повседневной клинической практике. Однако в случае клинического показания концентрация ривароксабана может быть измерена калиброванным количественным тестом анти-Ха (см. пункт 5.2)
18
Пациенты с высоким риском антифосфолипидного синдрома с тремя положительными результатами для маркерных антител
В открытом, рандомизированном, многоцентровом исследовании с зашлепленным определением цели исследования, ривароксабан сравнивался с варфарином у пациентов с тромбозом и подтвержденным антифосфолипидным синдромом с высоким риском тромботических событий (положительные результаты в трех тестах для антител: антитромбоцитарный коагулянт, антикардиолипиновые антитела и антитела к бета-2-гликопротеину I). Исследование было завершено досрочно после включения 120 пациентов из-за увеличения количества событий в группе, получавшей ривароксабан. Наблюдение продолжалась в среднем 569 дней. 59 пациентов были случайно распределены в группу, получавшую 20 мг ривароксабана (15 мг пациентам с клиренсом креатинина (CrCl) <50 мл мин) и 61 пациент в группу варфарина (МНР 2,0-3,0). Тромботические события произошли у 12% пациентов, случайно распределенных группу, получавшую ривароксабан (4 инсульта 3 инфаркта миокарда). У варфарина, не было зарегистрировано событий. Тяжелое кровотечение произошло 4 пациентов (7%) группе, получавшей ривароксабан, 2 (3%) варфарин.
Эффективность и безопасность
Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий не связанной с дефектом клапанов
Программа клинических исследований ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий не связанной с дефектом клапанов.
В основном, проведенном методом двойного слепого исследования ROCKET AF 14 264 пациентов были случайно распределены в группу, получавшую 20 мг ривароксабана один раз в день (15 мг один раз в день у пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин) или в группу, получавшую варфарин в дозе, увеличенной до целевого МНР 2,5 (диапазон терапевтический 2,0-3,0). Медiana времени лечения составила 19 месяцев, а общее время лечения составило до 41 месяца.
34,9% пациентов были лечены ацетилсалициловой кислотой, а 11,4% были лечены антиаритмическими препаратами класса III, включая амиодарон.
Ривароксабан был равен варфарину по первичному критерию эффективности (инсульт и системная эмболия).
Анализ в группах, выделенных в соответствии с протоколом исследования, получавших лечение, инсульт или системная эмболия произошли у 188 пациентов, получавших ривароксабан (1,71% в год) и у 241 пациента, получавшего варфарин (2,16% в год) (отношение рисков 0,79; 95% ДИ: 0,66-0,96; p<0,001 для равенства). Среди всех рандомизированных пациентов, анализируемых в соответствии с принципом намерения лечить (ИТТ), первичный критерий эффективности произошел у 269 пациентов, получавших ривароксабан (2,12% в год) и у 306 пациентов, получавших варфарин (2,42% в год) (отношение рисков 0,88; 95% ДИ: 0,74-1,03; p<0,001 для равенства; p=0,117 для превосходства).
Результаты для вторичных критериев эффективности, изучаемых иерархически в анализе ИТТ, представлены в Таблице 4.
Значения МНР, среди пациентов группы варфарина, находились в терапевтическом диапазоне (2,0-3,0) в среднем 55% времени его приема (медиана 58%; межквартильный диапазон 43-71). При разделении центров на равные квартили (p=0,74 для взаимодействия) по уровню контроля ТТР (процент времени, в течение которого МНР находится в терапевтическом диапазоне 2,0-3,0), эффект действия ривароксабана не различался между квартилями. В пределах квартиля центров с самой высокой контролем, отношение рисков для ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,74 (95% ДИ: 0,49-1,12).
Частота возникновения основного критерия безопасности (тяжелые и другие, чем тяжелые, клинически значимые кровотечения) была подобна для обеих групп лечения (см. Таблицу 5).

Таблица 4. Результаты эффективности исследования фазы III ROCKET AF

Таблица 5: Результаты безопасности исследования фазы III ROCKET AF

20

Помимо исследования фазы III ROCKET AF, было проведено проспективное, пострегистрационное, неинтервенционное исследование когорты с использованием единой группы исследования и метода открытой пробы (XANTUS) с центральной верификацией критериев эффективности и безопасности, включающих тромбоэмболические события и случаи тяжелых кровотечений. В исследование были включены 6785 пациентов с не клапанным фибрилляцией предсердий для профилактики инсульта и системной эмболии вне ЦНС в условиях повседневной медицинской практики. Средние результаты CHADS2 и HAS-BLED были равны 2,0 в исследовании XANTUS по сравнению со средними результатами CHADS2 и HAS-BLED, равными 3,5 и 2,8 в исследовании ROCKET-AF.
Случаи тяжелого кровотечения произошли с коэффициентом частоты событий 2,1 на 100 пациенто-лет. Кровоизлияние, закончившееся смертью, было зарегистрировано с коэффициентом частоты событий 0,2 на 100 пациенто-лет, а кровоизлияние в мозг - с коэффициентом частоты событий 0,4 на 100 пациенто-лет. Инсульт или системная эмболия вне ЦНС были зарегистрированы с коэффициентом частоты событий 0,8 на 100 пациенто-лет.
21
Эти наблюдения, сделанные в условиях повседневной медицинской практики, соответствуют установленному профилю безопасности в этом показании.
Пациенты, подвергшиеся кардиоверсии
Проспективное, рандомизированное, открытое, многоцентровое исследование с зашлепленной оценкой критерия эффективности (исследование X-VERT) было проведено на 1504 пациентах (ранее получавших или не получавших пероральные антикоагулянты) с не клапанным фибрилляцией предсердий, планируемых к кардиоверсии, имело целью сравнить эффективность ривароксабана с ВКА в дозе, корректируемой до МНР 2,5 (рандомизация 2:1) в профилактике сердечно-сосудистых событий. Стратегии кардиоверсии были основаны на результате ТЭЭ (1-5 дней предварительного лечения) или традиционной кардиоверсии (не менее трех недель предварительного лечения). События, связанные с первичным критерием эффективности (инсульт любого типа, транзиторный ишемический атак, системная эмболия вне ЦНС, инфаркт миокарда и смерть от сердечно-сосудистых причин), произошли у 5 (0,5%) пациентов в группе, получавшей ривароксабан (n = 978) и у 5 (1,0%) пациентов в группе, получавшей ВКА (n = 492; RR 0,50; 95% ДИ 0,15-1,73; модифицированная популяция ИТТ). События, связанные с основным критерием безопасности (тяжелое кровотечение), произошли у 6 (0,6%) и 4 (0,8%) пациентов в группе, получавшей ривароксабан (n = 988) и ВКА (n = 499) (RR 0,76; 95% ДИ 0,21-2,67; популяция безопасности). Это исследование показало сравнимую эффективность и безопасность между группами, получавшими ривароксабан и ВКА в контексте кардиоверсии.
Пациенты с фибрилляцией предсердий не связанной с дефектом клапанов, подвергшиеся процедуре коронарного шунтирования (PCI) с установкой стента
Рандомизированное, открытое, многоцентровое исследование (PIONEER AF-PCI) было проведено на 2124 пациентах с фибрилляцией предсердий не связанной с дефектом клапанов, которые подвергались PCI с установкой стента из-за первичных атеросклеротических изменений для сравнения безопасности двух схем лечения ривароксабаном и одного ВКА. Пациенты были случайно распределены в схеме 1:1:1 на период 12 месяцев лечения. Пациенты с историей инсульта или ТИА были исключены.
Первая группа получала 15 мг ривароксабана один раз в день (10 мг один раз в день у пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин) в сочетании с ингибитором P2Y12. Вторая группа получала 2,5 мг ривароксабана дважды в день вместе с двойной антиагрегантной терапией (ДАТ, например, клопидогрел 75 мг [или другой ингибитор P2Y12] в сочетании с малой дозой ацетилсалициловой кислоты [АСК]) в течение 1, 6 или 12 месяцев, а затем 15 мг ривароксабана (или 10 мг у пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин) один раз в день в сочетании с малой дозой АСК. Третья группа получала корректируемую дозу ВКА вместе с ДАТ в течение 1, 6 или 12 месяцев, а затем корректируемую дозу ВКА в сочетании с малой дозой АСК.
Первичный критерий безопасности, клинически значимые кровотечения, произошли у 109 (15,7%), 117 (16,6%) и 167 (24,0%) пациентов соответственно в группе 1, группе 2 и группе 3 (HR 0,59; 95% ДИ 0,47-0,76; p <0,001 и HR 0,63; 95% ДИ 0,50-0,80; p <0,001 соответственно). Вторичный критерий эффективности (смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда или инсульт) произошел у 41 (5,9%), 36 (5,1%) и 36 (5,2%) пациентов соответственно в группе 1, группе 2 и группе 3. Каждая из схем лечения ривароксабаном показала значительное уменьшение клинически значимых кровотечений по сравнению со схемой ВКА у пациентов с фибрилляцией предсердий не связанной с дефектом клапанов, которые подвергались PCI с установкой стента.
Основной целью исследования PIONEER AF-PCI была оценка безопасности. Данные об эффективности (в том числе тромбоэмболические события) в этой популяции ограничены.
22
Лечение ВТЭ и профилактика рецидивной ВТЭ и ВТЭ
Программа клинических исследований ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана в начальном и продолжающемся лечении острой ВТЭ и ВТЭ, а также для профилактики рецидивной ВТЭ и ВТЭ.
Более 12 800 пациентов были изучены в четырех рандомизированных клинических исследованиях фазы III с контрольной группой (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension и Einstein Choice) и дополнительно была проведена предварительная анализ объединенных данных для Einstein DVT и Einstein PE. Общий срок лечения во всех исследованиях составил до 21 месяца.
В исследовании Einstein DVT 3 449 пациентов с острой ВТЭ были изучены для лечения ВТЭ и профилактики рецидивной ВТЭ и ВТЭ (пациенты, которые имели симптоматическую ВТЭ, были исключены из этого исследования). Продолжительность лечения составила 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя.
В начальном 3-недельном лечении острой ВТЭ 15 мг ривароксабана было назначено дважды в день. Затем 20 мг ривароксабана один раз в день.
В исследовании Einstein PE 4 832 пациента с острой ВТЭ были изучены для лечения ВТЭ и профилактики рецидивной ВТЭ и ВТЭ. Продолжительность лечения составила 3, 6 и 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя.
В начальном лечении острой ВТЭ 15 мг ривароксабана было назначено дважды в день в течение трех недель. Затем 20 мг ривароксабана один раз в день.
В обоих исследованиях Einstein DVT и Einstein PE сравнительная схема лечения состояла из эноксапарина, назначаемого в течение не менее 5 дней в сочетании с лечением антагонистом витамина К, пока ПТ/МНР не находились в терапевтическом диапазоне (≥2,0). Лечение продолжалось антагонистом витамина К с корректируемой дозой для поддержания значений ПТ/МНР в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0.
В исследовании Einstein Extension 1 197 пациентов с ВТЭ или ВТЭ были изучены для профилактики рецидивной ВТЭ и ВТЭ. Продолжительность лечения составила дополнительно 6 или 12 месяцев у пациентов, которые имели завершенное 6 или 12-месячное лечение ВТЭ в зависимости от клинической оценки исследователя. Ривароксабан 20 мг, назначаемый один раз в день, был сравнен с плацебо.
Исследования Einstein DVT, PE и Extension использовали одно и то же предварительно определенное первичное и вторичное критерий эффективности. Первичным критерием эффективности была симптоматическая рецидивная ВТЭ, определенная как сочетание рецидивной ВТЭ или ВТЭ, закончившейся смертью или не закончившейся смертью. Вторичным критерием эффективности было определено как сочетание рецидивной ВТЭ, ВТЭ, не закончившейся смертью, и смертности от всех причин.
В исследовании Einstein Choice участвовало 3 396 пациентов с подтвержденной симптоматической ВТЭ и (или) ВТЭ, которые завершили 6-12 месяцев антикоагулянтной терапии. Пациентов изучали для профилактики ВТЭ, закончившейся смертью или рецидивной симптоматической ВТЭ или ВТЭ, не закончившейся смертью. Из исследования были исключены пациенты со показанием для постоянного приема антикоагулянтов в терапевтической дозе. Срок лечения составил до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (медиана: 351 день). Ривароксабан 20 мг и 10 мг, назначаемые один раз в день, были сравнены с 100 мг ацетилсалициловой кислоты, назначаемой один раз в день.
Первичным критерием эффективности была симптоматическая рецидивная ВТЭ, определенная как сочетание рецидивной ВТЭ или ВТЭ, закончившейся смертью или не закончившейся смертью.
В исследовании Einstein DVT (см. Таблицу 6) было показано, что ривароксабан равен эноксапарину/ВКА для первичного критерия эффективности (p <0,0001 (тест равенства); отношение рисков: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (тест превосходства)). Определенная предварительно клиническая чистая польза (первичный критерий эффективности плюс тяжелые кровотечения) была зарегистрирована с отношением рисков, составляющим 0,67 ((95% ДИ = 0,47-0,95), номинальная значимость p=0,027) в пользу ривароксабана. Значения МНР находились в терапевтическом диапазоне в среднем 60,3% времени для среднего срока лечения, составляющего 189 дней, и в 55,4%, 60,1% и 62,8% времени соответственно для групп с предполагаемым сроком лечения 3, 6 и 12 месяцев. В группе эноксапарина/антагониста витамина К при разделении центров на равные тертили, не было явной корреляции между средним уровнем контроля ТТР (процент времени, в течение которого МНР находится в терапевтическом диапазоне 2,0-3,0) и частотой рецидивной ВТЭ (p=0,932 для взаимодействия). В пределах тертиля центров с самой высокой контролем, отношение рисков для ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,69 (95% ДИ: 0,35-1,35).
Коэффициенты частоты для первичного критерия безопасности (тяжелые или клинически значимые, не тяжелые кровотечения), а также вторичного критерия безопасности (тяжелые кровотечения) были подобны для обеих групп лечения.

Таблица 6: Результаты эффективности и безопасности исследования фазы III Einstein DVT

В исследовании Einstein PE (см. Таблицу 7) было показано, что ривароксабан равен эноксапарину/ВКА для первичного критерия эффективности (p=0,0026 (тест равенства); отношение рисков: 1,123 (0,749-1,684)). Определенная клиническая чистая польза (первичный критерий эффективности плюс тяжелые кровотечения) была зарегистрирована с отношением рисков, составляющим 0,849 ((95% ДИ: 0,633-1,139), номинальная значимость p=0,275). Значения МНР находились в терапевтическом диапазоне в среднем 63% времени для среднего срока лечения, составляющего 215 дней, и в 57%, 62% и 65% времени соответственно для групп с предполагаемым сроком лечения 3, 6 и 12 месяцев. В группе эноксапарина/антагониста витамина К при разделении центров на равные тертили, не было явной корреляции между средним уровнем контроля ТТР (процент времени, в течение которого МНР находится в терапевтическом диапазоне 2-3), и частотой рецидивной ВТЭ (p=0,082 для взаимодействия). В пределах тертиля центров с самой высокой контролем, отношение рисков для ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,642 (95% ДИ: 0,277-1,484).
Коэффициенты частоты для первичного критерия безопасности (тяжелые или клинически значимые, не тяжелые кровотечения) были немного ниже в группе, получавшей ривароксабан (10,3% (249/2412)) чем в группе, получавшей эноксапарин/ВКА (11,4% (274/2405)). Коэффициенты частоты для вторичного критерия безопасности (тяжелые кровотечения) были ниже в группе, получавшей ривароксабан (1,1% (26/2412)) чем в группе, получавшей эноксапарин/ВКА (2,2% (52/2405)) с отношением рисков 0,493 (95% ДИ: 0,308-0,789).

Таблица 7: Результаты эффективности и безопасности исследования фазы III Einstein PE

Была проведена предварительная анализ объединенных данных исследований Einstein DVT и Einstein PE (см. Таблицу 8).

Таблица 8: Объединенный анализ результатов эффективности и безопасности исследований фазы III Einstein DVT и Einstein PE

Исследования фазы III Einstein

25

Определенная предварительно клиническая чистая польза (первичный критерий эффективности плюс тяжелые кровотечения) объединенного анализа была зарегистрирована с отношением рисков, составляющим 0,771 ((95% ДИ: 0,614-0,967), номинальная значимость p=0,0244).
В исследовании Einstein Extension (см. Таблицу 9) ривароксабан был лучше, чем плацебо, для первичного и вторичного критериев эффективности. Для первичного критерия безопасности (тяжелые кровотечения) был зарегистрирован не значимый численно более высокий коэффициент частоты событий у пациентов, леченных ривароксабаном 20 мг один раз в день, по сравнению с плацебо. Вторичный критерий безопасности (тяжелые или клинически значимые, не тяжелые кровотечения) показал более высокие коэффициенты для пациентов, леченных ривароксабаном 20 мг один раз в день, по сравнению с плацебо.

5.2 Фармакокинетические свойства

Всасывание
Ривароксабан всасывается быстро и достигает максимальных концентраций в плазме (С) через 2-4 часа после приема таблетки.
Всасывание после перорального приема几乎 полное, а биодоступность после перорального приема высокая (80-100%) для таблетки 2,5 мг и 10 мг, независимо от приема на пустой желудок/с пищей.
Прием ривароксабана в дозе 2,5 мг и 10 мг с пищей не влияет на AUC и С.
Из-за снижения степени всасывания биодоступность после перорального приема была определена как 66% для таблетки 20 мг при приеме на пустой желудок. При приеме ривароксабана в форме таблеток 20 мг после пищи наблюдалось увеличение среднего AUC на 39% по сравнению с приемом таблеток на пустой желудок, что указывает на почти полное всасывание и высокую биодоступность после перорального приема. Ривароксабан 15 мг и 20 мг следует принимать с пищей (см. пункт 4.2).
Фармакокинетика ривароксабана几乎 линейна в диапазоне доз до примерно 15 мг один раз в день в состоянии на пустой желудок. При приеме после пищи ривароксабан 10 мг, 15 мг и 20 мг в форме таблеток проявлял пропорциональность дозе. При более высоких дозах наблюдается ограниченное всасывание с сниженной биодоступностью и сниженным коэффициентом всасывания при увеличении дозы.
Вариативность фармакокинетики ривароксабана умеренная, с вариативностью индивидуальной (CV%) в диапазоне от 30% до 40%.
Всасывание ривароксабана зависит от места его высвобождения в желудочно-кишечном тракте.
29% и 56% снижение AUC и С по сравнению с таблеткой было зарегистрировано при высвобождении гранулы ривароксабана в проксимальном отделе тонкой кишки. Экспозиция进一步 снижена при высвобождении ривароксабана в дистальной части тонкой кишки или восходящей ободочной кишке. Поэтому следует избегать приема ривароксабана дистально до желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и связанной с этим экспозиции ривароксабана.
Биодоступность (AUC и С) была сравнима для 20 мг ривароксабана, принимаемого перорально в форме раздробленной таблетки, смешанной с яблочным пюре или в форме водной суспензии, принимаемой через желудочный зонд с последующим приемом жидкой пищи, по сравнению с целой таблеткой. Учитывая предсказуемый, пропорциональный дозе профиль фармакокинетики ривароксабана, результаты биодоступности из этого исследования, вероятно, применимы и для более низких доз ривароксабана.
Распределение
У человека ривароксабан в значительной степени связывается с белками плазмы в диапазоне от 92% до 95%, в основном с альбуминами. Объем распределения умеренный, а объем распределения в состоянии равновесия (V) составляет примерно 50 литров.
Метаболизм и элиминация
Около 2/3 введенной дозы ривароксабана подвергается метаболическим превращениям, из которых половина выводится почками, а другая половина - с калом. Остальная 1/3 введенной дозы ривароксабана в неизменном виде выводится почками с мочой, в основном посредством активной секреции почек.
Ривароксабан метаболизируется с помощью CYP3A4, CYP2J2 и в независимых от CYP превращениях. Основные механизмы биотрансформации включают окислительный распад морфолиновой части и гидролиз амидных связей. Согласно исследованиям, проведенным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков транспорта P-гп (P-гликопротеины) и белка Bcrp (анг. Bcrp - белок резистентности к раку молочной железы).
Ривароксабан в неизменном виде является основным соединением, присутствующим в человеческой плазме. Не существует основного или активного циркулирующего метаболита. Клиренс всего организма составляет примерно 10 л/ч, поэтому ривароксабан можно считать веществом с низким клиренсом. После внутривенного введения дозы 1 мг период полувыведения в фазе элиминации составляет примерно 4,5 часа. После перорального приема элиминация ограничена скоростью всасывания. Элиминация ривароксабана из плазмы происходит с конечным периодом полувыведения от 5 до 9 часов у молодых людей и от 11 до 13 часов у пожилых людей.
Особые популяции
Пол
Не было обнаружено никаких клинически значимых различий в фармакокинетических и фармакодинамических свойствах между пациентами мужского и женского пола.
Пожилые пациенты
У пожилых пациентов было обнаружено более высокие концентрации препарата в плазме по сравнению с более молодыми людьми, и средние значения AUC были примерно в 1,5 раза выше, в основном из-за снижения (кажущегося) общего и почечного клиренса. Не существует необходимости в изменении дозировки.
Различия в массе тела
Для крайних значений массы тела (<50 кг или>120 кг) было обнаружено только незначительное влияние на концентрацию ривароксабана в плазме (менее 25%). Не существует необходимости в изменении дозировки.
Различия между этническими группами
29
Не было обнаружено никаких клинически значимых различий в фармакокинетических и фармакодинамических свойствах ривароксабана между пациентами, принадлежащими к кавказской, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской расе.
Нарушение функции печени
У пациентов с циррозом печени, протекающим с легким нарушением ее функции (степень А по классификации Чайлд-Пью), было обнаружено только незначительные изменения в фармакокинетических свойствах ривароксабана (среднее увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза), которые были почти сравнимы с результатами в соответствующей здоровой контрольной группе.
У пациентов с циррозом печени и умеренным нарушением ее функции (степень Б по классификации Чайлд-Пью) было обнаружено значительное, 2,3-кратное увеличение среднего AUC ривароксабана по сравнению со здоровыми добровольцами. Значение AUC для несвязанного ривароксабана было в 2,6 раза выше. У пациентов этой группы, аналогично пациентам с умеренным нарушением функции почек, было обнаружено снижение выведения ривароксабана почками. Отсутствуют данные, полученные от пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
По сравнению со здоровыми добровольцами, ингибирование активности фактора Xa было в 2,6 раза сильнее у пациентов с умеренным нарушением функции печени; аналогично, PT был в 2,1 раза более длительным. Пациенты с умеренным нарушением функции печени были более чувствительны к действию ривароксабана, что проявлялось более крутым наклоном кривой зависимости PK/PD (фармакокинетической/фармакодинамической) между концентрацией и PT.
Применение ривароксабана противопоказано пациентам с заболеванием печени, связанным с коагулопатией и риском кровотечения клинического значения, включая пациентов с циррозом печени степени Б и С по классификации Чайлд-Пью (см. пункт 4.3).
Нарушение функции почек
Увеличение экспозиции ривароксабана было связано со степенью нарушения функции почек, что было обнаружено на основе определений клиренса креатинина. У пациентов с легким (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), умеренным (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) и тяжелым (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) нарушением функции почек концентрации ривароксабана в плазме (AUC) были увеличены соответственно в 1,4, 1,5 и 1,6 раза. Соответственно увеличению этих значений, фармакодинамическое действие было более выраженным. У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек общее ингибирование активности фактора Xa было соответственно в 1,5, 1,9 и 2 раза сильнее по сравнению со здоровыми добровольцами; аналогично, PT был в 1,3, 2,2 и 2,4 раза более длительным. Отсутствуют данные, полученные от пациентов с клиренсом креатинина <15 мл мин.
Из-за высокого уровня связывания с белками плазмы крови не следует ожидать, что ривароксабан будет подвергаться диализу. Не рекомендуется применение у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл мин. Следует проявлять осторожность при применении ривароксабана у пациентов с клиренсом креатинина 15-29 мин (см. пункт 4.4).
Данные фармакокинетики у пациентов
У пациентов, принимающих ривароксабан 20 мг один раз в день при лечении острой венозной тромбоэмболической болезни, средняя геометрическая концентрация (90% прогнозируемый диапазон) в 2-4 часа и примерно через 24 часа после приема (приблизительно соответствующие максимальным и минимальным концентрациям в диапазоне дозы) составила соответственно 215 (22-535) мкг/л и 32 (6-239) мкг/л.
Зависимости фармакокинетики/фармакодинамики
Зависимость фармакокинетики/фармакодинамики (PK/PD) между концентрацией ривароксабана в плазме и несколькими фармакодинамическими (PD) конечными пунктами (ингибирование фактора Xa, PT, APTT, HepTest) оценивалась в широком диапазоне доз (5-30 мг, применяемых дважды в день).
Зависимость между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Xa лучше всего описывалась моделью E. Для PT обычно был лучше линейный модель отсечения. В зависимости от того, какой реагент был использован для определения PT, получались значительные различия в наклоне кривой.
После применения реагента Neoplastin, исходный PT составил 13 с, а наклон кривой был примерно 3-4 с/(100 мкг/л). Результаты анализа PK/PD из исследований II и III фаз были согласны с теми, полученными в исследованиях с участием здоровых добровольцев.
Дети и подростки
Не было установлено безопасности применения и эффективности для детей и подростков в возрасте до 18 лет.

5.3 Предклинические данные о безопасности

Данные неклинические, полученные из конвенциональных исследований фармакологической безопасности, токсичности после однократного приема, фототоксичности, генотоксичности, потенциального канцерогенного действия и токсичности у несовершеннолетних, не обнаруживают никакого особого риска для человека.
Эффекты действия, наблюдаемые в исследованиях токсичности после многократного приема, в основном были связаны с усилением фармакодинамической активности ривароксабана. У крыс, при значениях экспозиции клинического значения, было обнаружено увеличение концентраций IgG и IgA в плазме.
У крыс не было обнаружено влияния на плодовитость самцов или самок. В исследованиях на животных было обнаружено токсическое влияние на репродукцию, которое было связано с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (например, кровотечения). Для значений концентраций клинического значения было обнаружено токсическое влияние на развитие эмбриона и плода (выкидыш, задержка или ускорение окостенения, множественные, белые пятна на печени) и увеличение частоты встречаемости обычных врожденных дефектов, а также изменения в плаценте. В исследованиях до- и послеустановочных у крыс, при применении токсичных доз для самок, было обнаружено снижение выживаемости потомства.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

6.1 Список вспомогательных веществ

Лаурилсульфат натрия
Лактоза моногидрат
Гипромеллоза 2910
Микрокристаллическая целлюлоза
Кроскармеллоза натрия
Стеарин магния
Оболочка:
Гипромеллоза
Диоксид титана (Е 171)
Макрогол 4000

6.2 Несовместимости

Не применимо.

6.3 Срок годности

2 года

6.4 Специальные меры предосторожности при хранении

31
Хранить при температуре ниже 25°C.

6.5 Вид и содержание упаковки

Блистеры из ПВХ/ПВДЦ/Алюминия в картонной коробке.
Упаковка: 30 таблеток, покрытых пленкой.

6.6 Специальные меры предосторожности при утилизации

Все неиспользованные остатки лекарственного препарата или его отходы следует утилизировать в соответствии с местными правилами.

7. ОТВЕТСТВЕННОЕ ЛИЦО, ИМЕЮЩЕЕ РАЗРЕШЕНИЕ НА

ВВЕДЕНИЕ В ОБОРОТ

Merck ООО
Ал. Ерозолимские 142Б
02-305 Варшава

8. НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА ВВЕДЕНИЕ В ОБОРОТ

Разрешение №

9. ДАТА ВЫДАНИЯ ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ НА ВВЕДЕНИЕ В ОБОРОТ И ДАТА ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ

НА ВВЕДЕНИЕ В ОБОРОТ

Дата выдачи первого разрешения на введение в оборот:

10. ДАТА УТВЕРЖДЕНИЯ ИЛИ ЧАСТИЧНОГО ИЗМЕНЕНИЯ ТЕКСТА

ХАРАКТЕРИСТИКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

32

ИНФОРМАЦИЯ, РАЗМЕЩЕННАЯ НА ВНЕШНИХ УПАКОВКАХ

КАРТОННАЯ КОРОБКА

1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Ромбидукс, 20 мг, таблетки, покрытые пленкой
Ривароксабан

2. СОДЕРЖАНИЕ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА

Каждая таблетка, покрытая пленкой, содержит 20 мг ривароксабана.

3. СПИСОК ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

Препарат содержит лактозу моногидрат. Дополнительная информация - см. инструкцию.

4. ФОРМА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА И СОДЕРЖАНИЕ УПАКОВКИ

30 таблеток, покрытых пленкой
Код

5. СПОСОБ И МЕСТО ПРИМЕНЕНИЯ

Пероральный прием
Необходимо ознакомиться с содержанием инструкции перед применением препарата.

6. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ О ХРАНЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

В МЕСТЕ, НЕВИДИМОМ И НЕДОСТУПНОМ ДЛЯ ДЕТЕЙ

Препарат следует хранить в месте, недоступном для детей.

7. ДРУГИЕ СПЕЦИАЛЬНЫЕ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, ЕСЛИ НЕОБХОДИМО

8. СРОК ГОДНОСТИ

Срок годности (EXP)

9. СПЕЦИАЛЬНЫЕ УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить при температуре ниже 25°C.
33

10. СПЕЦИАЛЬНЫЕ МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ПРИ УТИЛИЗАЦИИ НЕИСПОЛЬЗОВАННОГО

ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ИЛИ ОТХОДОВ, ПОЛУЧЕННЫХ ИЗ НЕГО, ЕСЛИ ПРИМЕНИМО

11. НАИМЕНОВАНИЕ И АДРЕС ОТВЕТСТВЕННОГО ЛИЦА

ОТВЕТСТВЕННОЕ ЛИЦО:

Merck ООО
Ал. Ерозолимские 142Б
02-305 Варшава

12. НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА ВВЕДЕНИЕ В ОБОРОТ

Разрешение №

13. НОМЕР ПАРТИИ

Номер партии (Lot)

14. ОБЩАЯ КАТЕГОРИЯ ДОСТУПНОСТИ

Рп - Лекарственный препарат, выдаваемый по рецепту.

15. ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ

16. ИНФОРМАЦИЯ, ПРЕДСТАВЛЕННАЯ СИСТЕМОЙ БРАЙЛЯ

ромбидукс 20 мг

17. НЕПОВТОРЯЕМЫЙ ИДЕНТИФИКАТОР - КОД 2D

Включает код 2D, являющийся носителем неповторяемого идентификатора.

18. НЕПОВТОРЯЕМЫЙ ИДЕНТИФИКАТОР - ДАННЫЕ, ЧИТАЕМЫЕ ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА

PC
SN
NN
34

МИНИМУМ ИНФОРМАЦИИ, РАЗМЕЩЕННЫХ НА БЛИСТЕРАХ ИЛИ ФОЛИОВЫХ УПАКОВКАХ

БЛИСТЕР

1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Ромбидукс, 20 мг, таблетки, покрытые пленкой
Ривароксабан

2. НАИМЕНОВАНИЕ ОТВЕТСТВЕННОГО ЛИЦА

Merck ООО

3. СРОК ГОДНОСТИ

EXP

4. НОМЕР ПАРТИИ

Lot

5. ДРУГИЕ

35

КАРТА ПАЦИЕНТА

Карта Пациента

Merck (Логотип)
Ромбидукс
Ривароксабан

Ромбидукс 10 мг (поле для отметки назначенной дозы)

Ромбидукс 15 мг (поле для отметки назначенной дозы)

Ромбидукс 20 мг (поле для отметки назначенной дозы)

• Карту необходимо всегда иметь при себе
• Карту необходимо показать перед лечением каждому врачу или дантистуПациент может сообщить о любых нежелательных реакциях, которые у него возникли. Информация о сообщении нежелательных реакций для пациента находится в инструкции для пациента.

Что необходимо знать о препарате Ромбидукс?

• Препарат Ромбидукс уменьшает склонность к образованию тромбов, тем самым предотвращая образование опасных тромбов.
• Препарат Ромбидукс необходимо принимать точно в соответствии с рекомендациями врача. В целях предотвращения образования тромбов никогда не следует пропускать дозу препарата .
• Не следует прекращать прием препарата Ромбидукс без предварительной консультации с врачом, поскольку риск образования тромбов может увеличиться.
• Перед началом приема препарата Ромбидукс необходимо сообщить врачу о всех лекарствах, которые пациент принимает в настоящее время или принимал ранее, а также о лекарствах, которые пациент планирует принимать.
• Перед каждой операцией или инвазивным вмешательством необходимо сообщить врачу, если пациент принимает препарат Ромбидукс.

Когда необходимо обратиться к врачу?

Во время приема препарата, разжижающего кровь, такого как Ромбидукс, важно быть осведомленным о возможных нежелательных реакциях. Кровотечение является наиболее частой нежелательной реакцией. Не следует начинать прием препарата Ромбидукс без предварительной консультации с врачом, если пациент знает, что он находится в группе повышенного риска возникновения кровотечения. Необходимо немедленно сообщить врачу, если возникнут какие-либо симптомы объективных или субъективных кровотечений, такие как перечисленные ниже:

• боль,
• отек или дискомфорт,
• головная боль, обморок, головокружение или слабость,
• чрезмерная склонность к образованию синяков, носовое кровотечение, кровотечение из десен и при травмах, которые не останавливаются в течение долгого времени,
• кровотечение из матки или кровотечение из половых путей более сильное, чем обычно,
• кровь в моче, которая может придать розовый или коричневый цвет моче, красный или черный цвет кала,
• откашливание крови или рвота кровью или содержимым, похожим на кофейную гущу.

Как принимать препарат Ромбидукс?

• Для предотвращения образования тромбов в мозге (инсульт) и других кровеносных сосудах необходимо принимать одну таблетку Ромбидукс 20 мг один раз в день. Если у пациента есть проблемы с почками, дозу можно уменьшить до одной таблетки Ромбидукс 15 мг один раз в день.
• Если у пациента необходимо провести процедуру восстановления проходимости кровеносных сосудов в сердце (называемую транслюминальной коронарной ангиопластикой - ТКА с установкой стента), существует ограниченное количество данных о снижении дозы до одной таблетки Ромбидукс 15 мг один раз в день (или одной таблетки Ромбидукс 10 мг один раз в день при нарушении функции почек) в сочетании с антиагрегантом, таким как клопидогрел.
• Для лечения тромбов в венах ног и тромбов в кровеносных сосудах легких, а также для предотвращения повторного образования тромбов необходимо принимать одну таблетку Ромбидукс 15 мг дважды в день в течение первых 3 недель. Для лечения после 3 недель необходимо принимать одну таблетку Ромбидукс 20 мг один раз в день.
• Не менее чем через 6 месяцев лечения тромбов существует возможность продолжения лечения приемом одной таблетки 10 мг один раз в день или одной таблетки 20 мг один раз в день. Если у пациента есть проблемы с почками и он принимает одну таблетку Ромбидукс 20 мг один раз в день, врач может решить снизить дозу после 3 недель лечения до одной таблетки 15 мг один раз в день для предотвращения образования повторных тромбов.

Таблетку необходимо проглотить, желательно запивая водой.
Препарат Ромбидукс необходимо принимать во время приема пищи.
Если пациент имеет трудности с глотанием целой таблетки, необходимо проконсультироваться с врачом о других способах приема препарата Ромбидукс. Таблетку можно раздробить и смешать с водой или яблочным пюре, непосредственно перед ее приемом. После приема такой смеси необходимо немедленно принять пищу.
При необходимости врач может ввести раздробленную таблетку Ромбидукс через желудочный зонд.

Когда принимать препарат Ромбидукс?

Необходимо принимать одну таблетку каждый день до тех пор, пока врач не решит прекратить лечение.
Лучше всего принимать таблетку в одно и то же время каждый день, поскольку в этом случае легче запомнить.
Врач решает, как долго необходимо продолжать лечение.
Предотвращение образования тромбов в мозге (инсульт) и других кровеносных сосудах в организме пациента.
Если работа сердца требует восстановления нормального ритма с помощью процедуры кардиоверсии, Ромбидукс необходимо принимать в течение времени, указанного врачом.

Прием большей, чем назначенная, дозы препарата Ромбидукс

Если пациент принял большую, чем назначенная, дозу препарата Ромбидукс, необходимо немедленно обратиться к врачу. Прием слишком большой дозы препарата Ромбидукс увеличивает риск кровотечения.

Пропуск приема препарата Ромбидукс

• Если пациент принимает одну таблетку 20 мг или одну таблетку 15 мг один раз в день и пропустил дозу, необходимо как можно скорее принять таблетку. Не следует принимать более одной таблетки в течение одного дня для компенсации пропущенной дозы. Следующую таблетку необходимо принять на следующий день, а затем принимать одну таблетку один раз в день.

41
Если пациент принимает одну таблетку 15 мг дважды в день и пропустил дозу, необходимо как можно скорее принять таблетку. Не следует принимать более двух таблеток 15 мг в течение одного дня. Если пациент забыл принять дозу, он может принять две таблетки 15 мг в одно и то же время, чтобы получить в общей сложности две таблетки (30 мг), принятые в течение одного дня.
На следующий день необходимо продолжить прием одной таблетки 15 мг дважды в день.

Прекращение приема препарата Ромбидукс

Не следует прекращать прием препарата Ромбидукс без согласования с врачом, поскольку препарат Ромбидукс лечит и предотвращает возникновение тяжелых заболеваний.
В случае любых дальнейших сомнений, связанных с применением препарата, необходимо обратиться к врачу или фармацевту.

4. Возможные нежелательные реакции

Как и любой препарат, этот препарат может вызывать нежелательные реакции, хотя они не возникают у каждого пациента.
Как и другие препараты с подобным действием (препараты, разжижающие кровь), препарат Ромбидукс может вызывать кровотечения, которые потенциально могут угрожать жизни. Чрезмерное кровотечение может привести к внезапному снижению артериального давления (шок). Не всегда будут это очевидные или видимые признаки кровотечения.

Возможные нежелательные реакции, которые могут быть признаком кровотечения

Необходимо немедленно сообщить врачу, если возникнет какая-либо из следующих нежелательных реакций:

• длительное или чрезмерное кровотечение,
• необычная слабость, усталость, бледность, головокружение, головная боль, возникновение отека неизвестной причины, одышка, боль в груди или стенокардия ,которые могут быть признаками кровотечения. Врач может решить о необходимости очень тщательного наблюдения за пациентом или изменении лечения.

Возможные нежелательные реакции, которые могут быть признаком кожной реакции

Необходимо немедленно сообщить врачу, если возникнут следующие кожные реакции, такие как:

• распространенная, острая сыпь, образование пузырей или изменения на слизистых оболочках, например, во рту или глазах (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз). Частота возникновения этих нежелательных реакций очень редка (максимально 1 на 10 000 пациентов);
• реакция на препарат, вызывающая сыпь, лихорадку, воспаление внутренних органов, гематологические и системные расстройства (синдром DRESS). Частота возникновения этих нежелательных реакций очень редка (максимально 1 на 10 000 пациентов).

Возможные нежелательные реакции, которые могут быть признаком тяжелой аллергической реакции

Необходимо немедленно сообщить врачу, если возникнут следующие нежелательные реакции:

• отек лица, губ, рта, языка или горла; трудности с глотанием; крапивница и трудности с дыханием; внезапное снижение артериального давления. Частота возникновения этих нежелательных реакций очень редка (анafilактические реакции, включая анафилактический шок, могут возникнуть у максимально 1 на 10 000 пациентов) и нечастая (отек Квинке и аллергический отек могут возникнуть у 1 на 100 пациентов).

5. Как хранить лекарство Ромбидукс

Лекарство должно храниться в месте, недоступном для детей.
Не использовать это лекарство после истечения срока годности, указанного на блистере или коробке после:
«EXP»/«Срок годности (EXP)». Срок годности обозначает последний день указанного месяца.
Хранить при температуре ниже 25°C.
Лекарства не следует выбрасывать в канализацию или домашние мусорные контейнеры. Необходимо спросить у фармацевта, как утилизировать лекарства, которые больше не используются. Такое поведение поможет защитить окружающую среду.

6. Содержание упаковки и другие сведения

Что содержит лекарство Ромбидукс

• Активным веществом лекарства является ривароксабан. Одна таблетка, покрытая пленкой, содержит 20 мг ривароксабана.
• Другими компонентами являются: ядро таблетки: лаурилсульфат натрия, лактоза моногидрат, гипромеллоза 2910, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, стеарат магния; оболочка: гипромеллоза, диоксид титана (E 171), макрогол 4000.

Как выглядит лекарство Ромбидукс и что содержит упаковка

Таблетки, покрытые пленкой, белого цвета, круглые, двояковыпуклые с надписью «R» с одной стороны и цифрой «20» с другой стороны.
Блистеры из фольги PVC/PVCD/Алюминий в картонной коробке, содержащей 30 (3x10) таблеток, покрытых пленкой.
Не все размеры упаковок могут находиться в обращении.

Уполномоченная организация

Merck Sp. z o.o.
ул. Аллея Ерозолимских 142Б
02-305 Варшава
Польша
44

Импортер

Merck Healthcare KGaA
Франкфуртер штр. 250
64293 Дармштадт
Германия

Этот лекарственный продукт разрешен к обращению в странах-членах Европейского экономического пространства под следующими названиями:

Названия:

Ромбидукс: Греция, Польша, Португалия, Румыния, Венгрия, Словакия

Дата последнего обновления инструкции:

45