Ромбидукс

ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕЧЕБНОГО ПРОДУКТА

1. НАЗВАНИЕ ЛЕЧЕБНОГО ПРОДУКТА

Ромбидукс, 15 мг, покрытые таблетки

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Каждая покрытая таблетка содержит 15 мг ривароксабана.
Вспомогательные вещества с известным действием
Каждая покрытая таблетка содержит 80,36 мг лактозы моногидрат, см. пункт 4.4.
Полный список вспомогательных веществ, см. пункт 6.1.

3. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА

Покрытая таблетка (таблетка)
Красно-коричневые, круглые, двояковыпуклые покрытые таблетки с выдавленным «Р» с одной
стороны и цифрой «15» с другой стороны.

4. ПОДРОБНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1 Показания к применению

Профилактика инсульта и периферической эмболии у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий
не связанной с дефектом клапанов с одним или несколькими факторами риска, такими как сердечная недостаточность, артериальная гипертония, возраст ≥75 лет, диабет, инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе.
Лечение глубокой венозной тромбозы (ГВТ) и легочной эмболии (ЛЭ) и профилактика рецидивной ГВТ и ЛЭ у взрослых (см. пункт 4.4 Пациенты с гемодинамической нестабильностью с легочной эмболией).

4.2 Дозировка и способ применения

Дозировка
Профилактика инсульта и периферической эмболии
Рекомендуемая доза составляет 20 мг один раз в день, что является также максимальной рекомендованной дозой.
Лечение ривароксабаном должно продолжаться в течение длительного периода при условии, что польза от профилактики инсульта и периферической эмболии перевешивает риск кровотечения (см. пункт 4.4).
В случае пропуска дозы пациент должен как можно скорее принять препарат Ромбидукс
и на следующий день продолжить рекомендованное применение один раз в день. Не следует принимать двойную дозу в течение одного и того же дня для компенсации пропущенной дозы.
Лечение ГВТ, лечение ЛЭ и профилактика рецидивной ГВТ и ЛЭ
1
Рекомендуемая доза для начального лечения острой ГВТ или ЛЭ составляет 15 мг два раза в день в течение первых трех недель, а затем 20 мг один раз в день для продолжения лечения и профилактики рецидивной ГВТ и ЛЭ.
Краткосрочное лечение (не менее 3 месяцев) следует рассмотреть у пациентов с ГВТ или ЛЭ, вызванными серьезными транзиторными факторами риска (т.е. недавно перенесенной серьезной хирургической операцией или серьезной травмой). Более длительный период лечения следует рассмотреть у пациентов со вторичной ГВТ или ЛЭ, не связанной с серьезными транзиторными факторами риска, с идиопатической ГВТ или ЛЭ или с рецидивной ГВТ или ЛЭ в анамнезе.
Если рекомендована продленная профилактика рецидивной ГВТ или ЛЭ (не менее 6 месяцев после окончания лечения ГВТ или ЛЭ), рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в день. У пациентов, у которых существует высокий риск рецидива ГВТ или ЛЭ, таких как пациенты с осложненными сопутствующими заболеваниями или с рецидивной ГВТ или ЛЭ в период продленной профилактики с препаратом Ромбидукс 10 мг один раз в день, следует рассмотреть использование препарата Ромбидукс в дозе 20 мг один раз в день.
Период лечения и дозу следует индивидуально скорректировать после тщательной оценки пользы от лечения по сравнению с риском кровотечения (см. пункт 4.4).

В случае пропуска дозы во время фазы лечения по схеме 15 мг два раза в день (день 1-21) пациент должен как можно скорее принять препарат Ромбидукс для обеспечения приема 30 мг препарата Ромбидукс в день. В этом случае возможно одновременное применение двух таблеток по 15 мг. На следующий день пациент должен продолжить регулярное рекомендованное дозирование 15 мг два раза в день.
В случае пропуска дозы во время фазы лечения по схеме один раз в день пациент должен как можно скорее принять препарат Ромбидукс и на следующий день продолжить рекомендованное дозирование один раз в день. Не следует принимать двойную дозу в течение одного и того же дня для компенсации пропущенной дозы.
Переход от антагонистов витамина К (ВКА) на препарат Ромбидукс
Ромбидукс
У пациентов, леченных для профилактики инсульта и периферической эмболии, следует прекратить лечение ВКА и начать лечение препаратом Ромбидукс, когда Международный нормализованный коэффициент (МНК) составляет ≤3,0.
У пациентов, леченных для ГВТ, ЛЭ и профилактики рецидивов, следует прекратить лечение ВКА и начать лечение препаратом Ромбидукс, когда МНК составляет ≤2,5.
При переходе пациентов от ВКА к препарату Ромбидукс значения Международного нормализованного коэффициента (МНК) будут неправильно повышены после приема препарата Ромбидукс. МНК не подходит для измерения антикоагулянтного действия препарата Ромбидукс и поэтому не следует его использовать (см. пункт 4.5).
Переход от препарата Ромбидукс на антагонисты витамина К (ВКА)
Существует возможность неправильной антикоагуляции во время перехода от препарата Ромбидукс на ВКА. Во время любого перехода на альтернативный антикоагулянт следует обеспечить непрерывную адекватную антикоагуляцию. Следует отметить, что препарат Ромбидукс может способствовать повышению МНК.
Пациентам, переходящим от препарата Ромбидукс на ВКА, следует одновременно назначать ВКА, пока МНК не будет ≥2,0. В течение первых двух дней периода перехода следует использовать стандартную начальную дозу ВКА, а затем дозирование ВКА по результатам тестов МНК. Если пациенты лечатся одновременно препаратом Ромбидукс и ВКА, не следует исследовать МНК ранее чем через 24 часа после предыдущей дозы, но до следующей дозы препарата Ромбидукс. После прекращения применения препарата Ромбидукс надежные исследования МНК можно проводить не ранее чем через 24 часа после последней дозы (см. пункты 4.5 и 5.2).
Переход от парентеральных антикоагулянтов на препарат Ромбидукс
У пациентов, в настоящее время получающих парентеральный антикоагулянт, следует прекратить его прием и начать применение препарата Ромбидукс через 0-2 часа до запланированного времени введения парентерального препарата (например, низкомолекулярной гепарины) или во время перерыва в непрерывном парентеральном введении препарата (например, нефракционированной гепарины).
Переход от препарата Ромбидукс на парентеральные антикоагулянты
Первую дозу парентерального антикоагулянта следует вводить в время, когда должна быть принята следующая доза препарата Ромбидукс.
Особые группы пациентов
Нарушения функции почек
Ограниченные клинические данные указывают на то, что у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) значительно увеличивается концентрация ривароксабана в плазме крови. Следовательно, следует проявлять осторожность при применении Ромбидукса у этих пациентов. Не рекомендуется применение препарата Ромбидукс у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл мин (см. пункты 4.4 и 5.2).
У пациентов с умеренным (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или тяжелым (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) нарушением функции почек действуют следующие рекомендации по дозированию:

• в профилактике инсульта и периферической эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий не связанной с дефектом клапанов рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в день (см. пункт 5.2);
• в лечении ГВТ, лечении ЛЭ и профилактике рецидивной ГВТ и ЛЭ: пациенты должны быть лечены дозой 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель. Затем, когда рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в день, уменьшение дозы с 20 мг один раз в день до 15 мг один раз в день следует рассмотреть у пациентов, у которых риск кровотечения превышает риск рецидивной ГВТ и ЛЭ. Рекомендация по применению дозы 15 мг основана на моделировании PK и не была изучена в этом клиническом состоянии (см. пункты 4.4, 5.1 и 5.2).

3
У пациентов с легким (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы (см. пункт 5.2).
Если рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в день, нет необходимости в применении другой дозы, чем рекомендованная.
Нарушения функции печени
Препарат Ромбидукс противопоказан пациентам с заболеванием печени, связанным с коагулопатией и риском кровотечения клинического значения, включая пациентов с циррозом печени степени B и C по классификации Чайлд-Пью (см. пункты 4.3 и 5.2).
Пациенты пожилого возраста
Нет необходимости в коррекции дозы (см. пункт 5.2).
Масса тела
Нет необходимости в коррекции дозы (см. пункт 5.2).
Пол
Нет необходимости в коррекции дозы (см. пункт 5.2).
Дети и подростки
Не определены безопасность и эффективность препарата Ромбидукс у детей в возрасте от 0 до 18 лет. Данные не доступны. Препарат Ромбидукс не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет.
Пациенты, подвергающиеся кардиоверсии
Можно начинать или продолжать применение препарата Ромбидукс у пациентов, которые могут потребовать кардиоверсии.
У пациентов, не леченных ранее антикоагулянтами, при кардиоверсии на основе результатов эхокардиографии через пищевод, лечение препаратом Ромбидукс должно быть начато не менее чем за 4 часа до процедуры кардиоверсии, чтобы обеспечить адекватное антикоагулянтное действие (см. пункты 5.1 и 5.2). У всех пациентов перед процедурой кардиоверсии следует убедиться, что они принимали препарат Ромбидукс в соответствии с рекомендациями. При принятии решения о начале и продолжительности лечения следует учитывать доступные рекомендации по лечению антикоагулянтами у пациентов, подвергающихся кардиоверсии.
Пациенты с фибрилляцией предсердий не связанной с дефектом клапанов, подвергающиеся транслюминальной интервенционной процедуре (ТИП) с установкой стента
Имеется ограниченный опыт применения уменьшенной дозы 15 мг Ромбидукса, применяемого один раз в день (или 10 мг Ромбидукса, применяемого один раз в день у пациентов с умеренным нарушением функции почек [клиренс креатинина 30-49 мл/мин]) в сочетании с ингибитором P2Y12 в течение максимально 12 месяцев, у пациентов с фибрилляцией предсердий не связанной с дефектом клапанов, которые требуют перорального антикоагулянтного лечения и подвергаются ТИП с установкой стента (см. пункты 4.4 и 5.1).
Способ применения
4
Пероральное применение
Препарат Ромбидукс 15 мг или 20 мг, таблетки следует принимать с пищей (см. пункт 5.2).
Для пациентов, которые не могут глотать целые таблетки, таблетку Ромбидукс можно раздавить и смешать с водой или яблочным пюре, непосредственно перед применением и принять перорально.
После применения раздавленных таблеток Ромбидукс 15 мг или 20 мг следует немедленно принять пищу.
Раздавленную таблетку препарата Ромбидукс также можно вводить через назогастральный зонд после подтверждения правильного положения зонда. Раздавленную таблетку следует вводить в небольшом количестве воды через назогастральный зонд, который затем следует промыть водой (см. пункт 5.2).

• 5.2).

После применения раздавленных 15 мг или 20 мг таблеток Ромбидукс следует немедленно принять пищу (см. пункт 5.2).

4.3 Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в пункте 6.1.
Активное кровотечение клинического значения.
Нарушения и состояния, представляющие значительный риск тяжелого кровотечения. Они включают активные или недавно перенесенные язвы желудочно-кишечного тракта, злокачественные новообразования с высоким риском кровотечения, недавно перенесенную травму головного мозга или спинного мозга, недавно перенесенную операцию на головном мозге, спинном мозге или глазах, недавно перенесенный внутримозговой кровоизлияние, подтвержденное или подозреваемое наличие эзофагальных вариксов, артериовенозных мальформаций, аневризмы или тяжелых нарушений сосудов спинного мозга или мозга.
Одновременное применение других антикоагулянтов, например, нефракционированной гепарины, низкомолекулярных гепаринов (эноксапарин, далтепарин и т.д.), гепариновых производных (фондапаринукс и т.д.), пероральных антикоагулянтов (варфарин, этексилат дабигатрана, апиксабан и т.д.) с исключением особого случая перехода антикоагулянтной терапии (см. пункт 4.2) или если нефракционированная гепарин применяется в дозах, необходимых для поддержания проходимости центральных венозных или артериальных катетеров (см. пункт 4.5).
Заболевание печени, связанное с коагулопатией и риском кровотечения клинического значения, включая пациентов с циррозом печени степени B и C по классификации Чайлд-Пью (см. пункт 5.2).
Беременность и лактация (см. пункт 4.6).

4.4 Особые предостережения и меры предосторожности при применении

Во время лечения рекомендуется клинический надзор в соответствии с практикой антикоагулянтной терапии.
Риск кровотечения
Аналогично другим антикоагулянтам, пациенты, получающие Ромбидукс, должны быть тщательно отслеживаемы на предмет признаков кровотечения. В случае повышенного риска кровотечения рекомендуется осторожное применение препарата.
Следует прекратить применение препарата Ромбидукс, если возникает тяжелое кровотечение (см. пункт 4.9).
В клинических исследованиях при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением ВКА чаще наблюдались кровотечения из слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, кровотечение десен, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, включая аномальное кровотечение из родовых путей или чрезмерное менструальное кровотечение) и анемия. Таким образом, помимо адекватного клинического надзора, лабораторные исследования гемоглобина/гематокрита могли бы быть полезны для обнаружения скрытого кровотечения и определения количественного значения клинически значимого явного кровотечения, если это считается уместным.
Пациенты из указанных ниже подгрупп подвергаются повышенному риску кровотечения.
После начала лечения следует тщательно наблюдать за ними, чтобы обнаружить признаки объективных и субъективных осложнений кровотечения и анемии (см. пункт 4.8).
В каждом случае снижения концентрации гемоглобина или снижения артериального давления крови неясной причины следует искать источник кровотечения.
Несмотря на то, что лечение ривароксабаном не требует регулярного мониторинга воздействия препарата, концентрация ривароксабана, измеренная калиброванным количественным тестом анти-Xa, может быть полезной в исключительных ситуациях, когда информация о концентрации ривароксабана может облегчить клиническое решение, например, при передозировке и спасательной хирургической операции (см. пункты 5.1 и 5.2).
Пациенты с антифосфолипидным синдромом
Не рекомендуется применение пероральных антикоагулянтов прямого действия (ДАОАК), включая ривароксабан, у пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов, которые являются тройными положительными (по антикоагулянту lupus, антителам к кардиолипину и антителам к бета-2-гликопротеину I). Лечение ДАОАК может быть связано с повышенной частотой рецидивов тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К (см. пункт 5.1).
Нарушения функции почек
У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл мин) концентрация ривароксабана в плазме крови может значительно увеличиваться (в среднем 1,6-кратное), что привести к повышению риска кровотечения. Следует проявлять осторожность при применении Ромбидукса у пациентов с клиренсом креатинина 15-29 мин. Не рекомендуется применение препарата Ромбидукс <15 мин (см. пункты 4.2 и 5.2).
Препарат Ромбидукс следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции почек, одновременно принимающих другие лекарственные препараты, которые увеличивают концентрацию ривароксабана в плазме крови (см. пункт 4.5).
Взаимодействия с другими лекарственными препаратами
Не рекомендуется применение препарата Ромбидукс у пациентов, которые одновременно принимают системные противогрибковые препараты из группы азольных производных (таких как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Указанные активные вещества являются сильными ингибиторами как CYP3A4, так и гликопротеина P, поэтому могут увеличивать концентрацию ривароксабана в плазме крови до значений, имеющих клиническое значение (в среднем 2,6-кратное), что может привести к повышению риска кровотечения (см. пункт 4.5).
Следует проявлять осторожность у пациентов, одновременно принимающих лекарственные препараты, которые влияют на процесс гемостаза, такие как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловая кислота (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН).
В случае пациентов, подвергающихся риску желудочно-кишечного кровотечения, можно рассмотреть применение соответствующей профилактической терапии (см. пункт 4.5).
Другие факторы риска кровотечения
Аналогично другим антикоагулянтам, ривароксабан не рекомендуется пациентам с повышенным риском кровотечения, то есть с:

• врожденными или приобретенными нарушениями свертываемости крови,
• неуправляемой тяжелой артериальной гипертонией,
• другими заболеваниями желудочно-кишечного тракта без активных язв, которые могут быть причиной кровотечения (например, воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь),
• ретинопатией,
• бронхоэктазиями или легочным кровотечением в анамнезе.

Пациенты с протезами клапанов
Ривароксабан не следует применять для профилактики антикоагуляции у пациентов, которым недавно выполнена транскатетерная замена клапана аорты (ТЗКА). Не изучалась безопасность и эффективность препарата Ромбидукс у пациентов с протезами клапанов сердца. Следовательно, нет данных, подтверждающих то, что Ромбидукс обеспечивает адекватное антикоагулянтное действие в этой группе пациентов. Лечение препаратом Ромбидукс не рекомендуется для этих пациентов.
Пациенты с фибрилляцией предсердий не связанной с дефектом клапанов, подвергающиеся перкутанной коронарной интервенции (ПКИ) с установкой стента
Имеются клинические данные исследования интервенционной процедуры, основной целью которого была оценка безопасности пациентов с фибрилляцией предсердий не связанной с дефектом клапанов, подвергающихся ПКИ с установкой стента. Данные об эффективности в этой популяции ограничены (см. пункты 4.2 и 5.1). Отсутствуют данные для таких пациентов с инсультом или транзиторной ишемической атакой в анамнезе.
Пациенты, гемодинамически нестабильные с легочной эмболией или пациенты, требующие тромболитической терапии или пульмональной эмболэктомии
Поскольку безопасность и эффективность не были установлены, препарат Ромбидукс не рекомендуется в качестве замены нефракционированной гепарины у пациентов с легочной эмболией, которые являются гемодинамически нестабильными или могут быть лечены тромболитически или подвергаться эмболэктомии.
Анестезия или пункция подостного/эпидурального пространства
Во время применения региональной анестезии (подостная/эпидуральная анестезия) или пункции подостного/эпидурального пространства у пациентов, получающих антикоагулянты для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск образования гематомы вне твердой мозговой оболочки или подостной гематомы, которая может привести к длительной или постоянной парализации. Постоперационное применение постоянного эпидурального катетера или одновременное применение препаратов, влияющих на гемостаз, может увеличить риск таких событий. Риск также может быть повышен во время выполнения пункции эпидурального/подостного пространства травматическим или множественным способом. Пациенты должны быть часто контролируемы на предмет субъективных и объективных признаков неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, нарушения функции кишечника или мочевого пузыря). В случае обнаружения неврологического нарушения необходима немедленная диагностика и лечение. Перед выполнением процедуры в области центральной нервной системы у пациентов, получающих или предполагаемых к получению антикоагулянтов для профилактики антикоагуляции, врач должен тщательно рассмотреть соотношение потенциальных преимуществ и риска.
Нет клинического опыта применения дозы 15 мг в таких ситуациях.
Чтобы уменьшить потенциальный риск кровотечений, связанных с применением ривароксабана во время региональной анестезии (эпидуральной/подостной), следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или выполнение люмбальной пункции лучше всего выполнять, когда антикоагулянтное действие ривароксабана оценивается как слабое (см. пункт 5.2).
Точный срок, когда будет достигнуто соответствующее слабое антикоагулянтное действие, у отдельных пациентов не известен.
Основываясь на общих фармакокинетических характеристиках ривароксабана, для удаления эпидурального катетера следует подождать не менее двойного периода полувыведения, то есть не менее 18 часов у молодых пациентов и 26 часов у пациентов пожилого возраста, после последнего приема ривароксабана (см. пункт 5.2).
Следующую дозу ривароксабана можно вводить после истечения не менее 6 часов после удаления катетера.
В случае травматической пункции следует подождать 24 часа перед введением ривароксабана.
Рекомендации по дозированию перед и после инвазивных процедур и хирургических вмешательств
Если требуется инвазивная процедура или хирургическое вмешательство, следует прекратить применение препарата Ромбидукс 10 мг/15 мг/20 мг, если это возможно, не менее чем за 24 часа до вмешательства и на основе клинической оценки врача.
Если не возможно отложить процедуру, следует оценить повышенный риск кровотечения в сравнении с необходимостью вмешательства.
Следует как можно скорее возобновить применение препарата Ромбидукс после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии, что это позволяет клиническая ситуация и в соответствии с заключением лечащего врача, достигнутой адекватной гемостазой (см. пункт 5.2).
Пациенты пожилого возраста
С возрастом может увеличиваться риск кровотечения (см. пункт 5.2).
Кожные реакции
Тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз и синдром DRESS, были зарегистрированы после введения препарата на рынок и связаны с применением ривароксабана (см. пункт 4.8). Риск возникновения этих реакций, вероятно, является наиболее высоким в начале терапии. Большинство осложнений были зарегистрированы в течение первых недель лечения.
Применение препарата Ромбидукс следует прекратить после возникновения первых тяжелых кожных реакций (например, обширных, острых и (или) с образованием пузырей) или любых других признаков повышенной чувствительности в сочетании с изменениями на слизистых оболочках.
Информация о вспомогательных веществах
Ромбидукс содержит лактозу моногидрат. Препарат не должен применяться у пациентов с редко встречающейся врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Ромбидукс содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, то есть препарат считается «свободным от натрия».

4.5 Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Ингибиторы CYP3A4 и гликопротеина P
Одновременное применение ривароксабана с кетоконазолом (400 мг один раз в день) или ритонавиром (600 мг два раза в день) приводило к 2,6-кратному/2,5-кратному увеличению средней площади под кривой концентрации (AUC) ривароксабана и к 1,7-кратному/1,6-кратному увеличению средней максимальной концентрации (C) ривароксабана, с значительным усилением фармакодинамического действия, которое может привести к повышению риска кровотечения. Поэтому не рекомендуется применение препарата Ромбидукс у пациентов, которые одновременно принимают противогрибковые препараты из группы азольных производных для системного применения, такие как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторы протеазы ВИЧ. Указанные активные вещества являются сильными ингибиторами как CYP3A4, так и гликопротеина P (см. пункт 4.4).
Ожидается, что вещества, которые сильно ингибируют только один из путей элиминации ривароксабана, либо CYP3A4, либо гликопротеин P, будут в меньшей степени увеличивать концентрацию ривароксабана в плазме крови. Например, кларитромицин (500 мг два раза в день), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина P, привел к 1,5-кратному увеличению средней AUC ривароксабана и 1,4-кратному увеличению C ривароксабана.
Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска. (Информация для пациентов с нарушениями функции почек: см. пункт 4.4).
Применение эритромицина (500 мг три раза в день), который умеренно ингибирует CYP3A4 и гликопротеин P, приводило к 1,3-кратному увеличению средней AUC и C ривароксабана.
Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска.
У пациентов с легкими нарушениями функции почек эритромицин (500 мг три раза в день) привел к 1,8-кратному увеличению средней AUC ривароксабана и 1,6-кратному увеличению C по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренными нарушениями функции почек эритромицин привел к 2,0-кратному увеличению средней AUC ривароксабана и 1,6-кратному увеличению C по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Действие эритромицина является аддитивным у пациентов с нарушениями функции почек (см. пункт 4.4).
Применение флуконазола (400 мг один раз в день), который считается умеренным ингибитором CYP3A4, приводило к 1,4-кратному увеличению средней AUC и 1,3-кратному увеличению средней C ривароксабана. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска. (Пациенты с нарушениями функции почек: см. пункт 4.4).
Учитывая ограниченные клинические данные о дронедароне, следует избегать одновременного применения с ривароксабаном.
Антикоагулянты
После одновременного применения эноксапарина (одиночная доза 40 мг) и ривароксабана (одиночная доза 10 мг) наблюдалось аддитивное действие, ингибирующее активность фактора Xa, которому не сопутствовало никакое дополнительное влияние на время кровотечения (PT, APTT). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.
Из-за повышенного риска кровотечения следует проявлять осторожность у пациентов, которые одновременно принимают другие антикоагулянты (см. пункты 4.3 и 4.4).
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)/ингибиторы агрегации тромбоцитов
После одновременного применения ривароксабана (15 мг) и 500 мг напроксена не наблюдалось удлинения времени кровотечения, имеющего клиническое значение. Тем не менее, у некоторых пациентов может возникнуть более выраженное фармакодинамическое действие.
После одновременного применения ривароксабана и 500 мг ацетилсалициловой кислоты (АСК) не наблюдалось клинически значимых взаимодействий фармакокинетики или фармакодинамики.
Применение клопидогрела (300 мг в нагрузочной дозе, а затем 75 мг в поддерживающей дозе) не приводило к возникновению фармакокинетического взаимодействия с ривароксабаном (15 мг), но в подгруппе пациентов наблюдалось значительное удлинение времени кровотечения, которое не было связано с агрегацией тромбоцитов, концентрацией P-селектина или активностью рецептора GPIIb/IIIa.
Следует проявлять осторожность у пациентов, которые одновременно принимают нестероидные противовоспалительные препараты - НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторы агрегации тромбоцитов, поскольку они обычно увеличивают риск кровотечения (см. пункт 4.4).
СИОЗС/СИОЗСН
Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует возможность повышенного риска кровотечения у пациентов во время одновременного применения препаратов СИОЗС или СИОЗСН, поскольку они имеют сообщаемое действие на тромбоциты. В клинических исследованиях во время одновременного применения с ривароксабаном во всех группах лечения наблюдался численно более высокий процент тяжелых и не тяжелых клинически значимых кровотечений.
Варфарин
Изменения лечения пациентов от антагониста витамина К варфарина (МНК 2,0-3,0) на ривароксабан (20 мг) или от ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНК 2,0-3,0) увеличивали время протромбина/МНК (Неопластин) более чем аддитивно (можно наблюдать индивидуальные значения МНК до 12), тогда как влияние на APTT, ингибирование активности фактора Xa и эндогенный потенциал тромбина было аддитивным.
Если требуется выполнение исследований фармакодинамического действия ривароксабана во время периода перехода лечения, в качестве таких исследований можно использовать активность фактора анти-Xa, PiCT и HepTest, поскольку на эти исследования не влияла варфарин. На четвертый день после последней дозы варфарина все исследования (включая PT, APTT, ингибирование активности фактора Xa и ЭТП) отражали только действие ривароксабана.
Если требуется выполнение исследований фармакодинамического действия варфарина во время периода перехода лечения, возможно использование измерения МНК при C ривароксабана (24 часа после предыдущего приема ривароксабана), поскольку ривароксабан имеет минимальное влияние на это исследование в этот момент времени.
Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия между варфарином и ривароксабаном.
Индукторы CYP3A4
Применение ривароксабана одновременно с сильным индуктором CYP3A4, рифампицином, приводило к примерно 50% снижению средней AUC ривароксабана, чему сопутствовало снижение его фармакодинамического действия. Одновременное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)) также может привести к снижению концентрации ривароксабана в плазме крови. Следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A4, если только пациент не находится под тщательным наблюдением на предмет признаков тромбоза.
Другие сочетания лечения
Не обнаружено никаких фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий клинического значения после одновременного применения ривароксабана и мидазолама (субстрат CYP3A4), дигоксина (субстрат гликопротеина P), аторвастатина (субстрат CYP3A4 и гликопротеина P) или омепразола (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует никакой из основных изоформ CYP, таких как CYP3A4.
Результаты лабораторных исследований
Результаты исследований системы свертывания крови (например, PT, APTT, HepTest) меняются в соответствии с ожидаемым механизмом действия ривароксабана (см. пункт 5.1).

4.6 Влияние на фертильность, беременность и лактацию

Беременность
Не установлена безопасность и эффективность препарата Ромбидукс у беременных женщин. Исследования на животных показали вредное влияние на репродукцию (см. пункт 5.3).
В связи с возможным вредным влиянием на репродукцию, риском внутриутробного кровотечения и подтверждением того, что ривароксабан проникает через плаценту, применение Ромбидукса противопоказано во время беременности (см. пункт 4.3).
Женщины детородного возраста должны избегать беременности во время лечения ривароксабаном.
Лактация
Не установлена безопасность и эффективность препарата Ромбидукс у кормящих женщин. Исследования на животных показывают, что ривароксабан выделяется в молоко. Поэтому применение препарата Ромбидукс противопоказано во время лактации (см. пункт 4.3).
Следует принять решение о прекращении лактации или прекращении применения препарата.
Фертильность
Не проводились специальные исследования ривароксабана у человека для оценки влияния на фертильность. В исследовании фертильности самцов и самок крыс не наблюдалось такого влияния (см. пункт 5.3).
11

4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Ривароксабан имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Наблюдались нежелательные реакции, такие как обмороки (частота: нечасто) и головокружение (частота: часто) (см. пункт 4.8). Пациенты, у которых возникают такие нежелательные реакции, не должны управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

4.8 Нежелательные реакции

Сводка профиля безопасности
Безопасность применения ривароксабана оценивалась в тринадцати исследованиях фазы III с участием 53 103 пациентов, которым назначался ривароксабан (см. Таблицу 1).

Таблица 1: Количество пациентов, изученных, суточная доза и максимальная продолжительность лечения в исследованиях фазы III

*Пациенты, которым была назначена хотя бы одна доза ривароксабана
Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших ривароксабан, были кровотечения (Таблица 2) (см. также пункт 4.4 и "Описание отдельных нежелательных реакций" ниже).
Наиболее часто сообщаемыми кровотечениями были носовые кровотечения (4,5%) и кровотечение из желудочно-кишечного тракта (3,8%).

Таблица 2: Процент кровотечений* и анемии у пациентов, получавших ривароксабан в завершенных исследованиях фазы III

12

*В рамках всех исследований ривароксабана собирались, сообщались и оценивались все кровотечения.
**В исследовании COMPASS была зарегистрирована низкая частота анемии, поскольку был применен селективный подход к сбору нежелательных реакций.
Табличное перечисление нежелательных реакций
Частота возникновения нежелательных реакций, сообщаемых во время применения ривароксабана, представлена в следующей Таблице 3 по классификации систем и органов (MedDRA) и частоте возникновения.
Частоты определены как:
очень часто (≥1/10)
часто (≥1/100 до <1>нечасто (≥1/1 000 до <1>редко (≥1/10 000 до <1>очень редко (<1>частота неизвестна (частота не может быть определена на основе доступных данных).

4.9 Передозировка

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки до 600 мг без геморрагических осложнений или других нежелательных действий. В связи с ограниченной абсорбцией ожидается эффект плато без дальнейшего увеличения средней экспозиции плазмы после супратерапевтических доз 50 мг ривароксабана или выше. Доступен специфический антидот (андексанет альфа), который устраняет фармакодинамическое действие ривароксабана (см. Характеристика лекарственного средства для андексанет альфа). В случае передозировки ривароксабана, чтобы уменьшить его абсорбцию, можно рассмотреть применение активированного угля. Проведение при кровотечении В случае возникновения геморрагического осложнения у пациента, получающего ривароксабан, следует отложить введение следующей дозы ривароксабана или прекратить лечение, в зависимости от клинической ситуации. Период полувыведения ривароксабана составляет примерно 5 до 13 часов (см. пункт 5.2). Проведение должно быть индивидуализировано в зависимости от степени тяжести и местоположения кровотечения. При необходимости можно применить соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическое сдавление (например, при сильном носовом кровотечении), хирургическая гемостазия с процедурами контроля кровотечения, введение жидкостей и применение гемодинамической поддержки, переливание кровяных продуктов (концентрат эритроцитов или свежезамороженная плазма, в зависимости от связанной анемии или коагулопатии) или тромбоцитов. Если несмотря на применение вышеуказанных мер не удается остановить кровотечение, следует рассмотреть введение специфического антидота действия ингибитора Ха (андексанет альфа), который устраняет фармакодинамическое действие ривароксабана или введение специфического прокоагулянтного антидота, такого как концентрат факторов протромбинового комплекса (ПCC), концентрат активированных факторов протромбинового комплекса (аPCC) или рекомбинантный фактор VIIa (р FVIIa). В настоящее время доступно очень ограниченное клиническое опыт применения этих лекарственных средств у пациентов, принимающих ривароксабан. Это рекомендация основана на ограниченных неклинических данных. В зависимости от степени уменьшения кровотечения следует рассмотреть повторное введение рекомбинантного фактора VIIa и постепенное увеличение его дозы. В случае возникновения тяжелых кровотечений следует, в зависимости от доступности на местном уровне, проконсультироваться с гематологом (см. пункт 5.1). Протамины сульфат и витамин К не должны влиять на антикоагулянтное действие ривароксабана. Существует ограниченный опыт с транексамовой кислотой и нет опыта с аминокапроновой кислотой и апротинином у пациентов, принимающих ривароксабан. Нет научных оснований и опыта, подтверждающих пользу от применения общего антигеморрагического препарата десмопрессина у пациентов, принимающих ривароксабан. В связи с высоким уровнем связывания с белками плазмы крови не ожидается, что ривароксабан будет подвергаться диализу.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: антикоагулянты, прямые ингибиторы фактора Ха, код АТС: В01АФ01 Механизм действия Ривароксабан является высокоселективным, прямым ингибитором фактора Ха, биодоступным после перорального введения. Торможение активности фактора Ха прерывает как внутренний, так и внешний путь каскады свертывания крови, тормозя как образование тромбина, так и формирование тромба. Ривароксабан не тормозит тромбин (активированный фактор II) и не влияет на тромбоциты. Фармакодинамическое действие У людей торможение активности фактора Ха было зависимо от дозы ривароксабана. Ривароксабан влияет на время протромбина (ПТ) в зависимости от дозы. Для определения с использованием реагента Неопластин существует тесная корреляция со концентрацией активного вещества в плазме крови (коэффициент корреляции r составляет 0,98). После применения других реагентов полученные результаты могли бы различаться. Определение значений ПТ следует проводить в секундах, поскольку Международный нормализованный коэффициент (МНК) калиброван и валидирован только для кумаринов, поэтому его нельзя использовать для других антикоагулянтов. У пациентов, получающих ривароксабан для лечения ГВТ и ЛЭ профилактики рецидивов, для 5/95 процентиля результата ПТ (Неопластин), в течение 2-4 часов после приема таблетки (т.е. в момент максимального его действия) для 15 мг ривароксабана дважды в день были получены значения от 17 до 32 секунд и для 20 мг ривароксабана один раз в день от 15 до 30 секунд. В момент наименьшего значения (8-16 часов после приема таблетки) для 5/95 процентиля, для 15 мг дважды в день были получены значения от 14 до 24 секунд, а для 20 мг один раз в день (18-30 часов после приема таблетки) от 13 до 20 секунд. У пациентов с фибрилляцией предсердий, не связанной с дефектом клапанов, получающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, для 5/95 процентиля результата ПТ (Неопластин), в течение 1-4 часов после приема таблетки (т.е. в момент максимального эффекта действия) для ривароксабана 20 мг, принимаемого один раз в день, были получены значения от 14 до 40 секунд, а у пациентов с умеренными нарушениями функции почек, леченных 15 мг один раз в день, от 10 до 50 секунд. В момент наименьшего значения (16-36 часов после приема таблетки) для 5/95 процентиля у пациентов, леченных 20 мг один раз в день, были получены значения от 12 до 26 секунд, а у пациентов с умеренными нарушениями функции почек, леченных 15 мг один раз в день, от 12 до 26 секунд. В фармакологическом клиническом исследовании по обратному фармакодинамическому действию ривароксабана у здоровых взрослых лиц (n=22) оценивалось действие однократных доз (50 мкг/кг) двух разных типов ПЦК - трёхфакторного ПЦК (факторы II, IX и X) и четырехфакторного (факторы II, VII, IX и X). Трехфакторный ПЦК сокращал средние значения ПТ (Неопластин) примерно на 1,0 секунду в течение 30 минут, по сравнению с четырехфакторным ПЦК, который вызывал сокращение ПТ примерно на 3,5 секунды. Между тем, по сравнению с четырехфакторным ПЦК, трехфакторный ПЦК проявлял более сильное и быстрое действие в области обратного изменения эндогенного образования тромбина (см. пункт 4.9). Время частичной тромбопластиной после активации (АПТТ) и HepTest также удлиняются в зависимости от дозы, однако не рекомендуется использовать эти исследования для оценки фармакодинамического действия ривароксабана. Нет необходимости контролировать параметры системы свертывания крови во время лечения ривароксабаном в повседневной клинической практике. Однако в случае клинического показания концентрация ривароксабана может быть измерена калиброванным количественным тестом анти-Ха (см. пункт 5.2) Пациенты с высоким риском синдрома антифосфолипидных антител с тремя положительными результатами для маркерных антител антифосфолипидных В открытом, рандомизированном, многоцентровом исследовании с слепым определением цели исследования, ривароксабан сравнивали с варфарином у пациентов с тромбозом и подтвержденным синдромом антифосфолипидных антител с высоким риском тромбоэмболических событий (положительные результаты в отношении 3 тестов для антител антифосфолипидных: антикоагулянт, антитела антикардиолипиновые и антитела анти-бета 2 гликопротеина I). Исследование было завершено досрочно после включения 120 пациентов из-за увеличения количества событий в группе пациентов, получавших ривароксабан. Наблюдение продолжалось в среднем 569 дней. 59 пациентов были случайно распределены в группу, которой была назначена 20 мг ривароксабана (15 мг пациентам с клиренсом креатинина (CrCl) <50 мл мин) и 61 пациент в группу варфарина (МНК 2,0-3,0). Тромбоэмболические события произошли у 12% пациентов, случайно распределенных группу, которой была назначена ривароксабан (4 инсульта 3 инфаркта миокарда). У варфарина, не было зарегистрировано событий. Тяжелое кровотечение произошло 4 пациентов (7%) из группы, ривароксабан, 2 (3%) группы варфарина. Эффективность безопасность Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий, не связанной с дефектом клапановПрограмма клинических исследований ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий, не связанной с дефектом клапанов. В основном, проведенном методом двойного слепого исследования ROCKET AF, 14 264 пациентов были распределены в группу, получавшую 20 мг ривароксабана один раз в день (15 мг один раз в день у пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин) или в группу, получавшую варфарин в дозе, увеличенной до целевого МНК 2,5 (терапевтический диапазон 2,0-3,0). Медiana времени лечения составила 19 месяцев, а общее время лечения составило до 41 месяца. 34,9% пациентов получали ацетилсалициловую кислоту, а 11,4% получали противоаритмические препараты класса III, включая амiodарон. Ривароксабан был равен варфарину по первичному критерию эффективности (инсульт и системная эмболия). Анализ в группах, выделенных в соответствии с протоколом исследования, получавших лечение, инсульт или системная эмболия произошли у 188 пациентов, получавших ривароксабан (1,71% в год) и у 241 пациента, получавшего варфарин (2,16% в год) (отношение рисков 0,79; 95% ДИ: 0,66-0,96; p <0,001 для равенства). Среди всех рандомизированных пациентов, анализируемых в соответствии с намеченным лечением, первичный критерий эффективности произошел у 269 пациентов, получавших ривароксабан (2,12% в год) и у 306 пациентов, получавших варфарин (2,42% в год) (отношение рисков 0,88; 95% ДИ: 0,74-1,03; p <0,001 для равенства; p=0,117 для превосходства). Результаты для вторичных критериев эффективности, изучаемых иерархически в анализе намеченного лечения, представлены в Таблице 4. Значения МНК, среди пациентов группы варфарина, находились в терапевтическом диапазоне в среднем 55% времени приема варфарина (медиана 58%; межквартильный диапазон 43-71). При разделении центров на равные квартили (p=0,74 для взаимодействия) по уровню контроля ТТР (процент времени, в течение которого МНК находится в терапевтическом диапазоне 2,0-3,0), эффект действия ривароксабана не различался между квартилями. В пределах квартиля центров с наивысшим контролем, отношение рисков для ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,74 (95% ДИ: 0,49-1,12). Частота возникновения основного критерия безопасности (тяжелые и другие, чем тяжелые, клинически значимые кровотечения) была подобна для обеих групп лечения (см. Таблицу 5).

Таблица 4. Результаты эффективности исследования III фазы ROCKET AF

Таблица 5: Результаты безопасности исследования III фазы ROCKET AF

20

Помимо исследования III фазы ROCKET AF, было проведено перспективное, пострегистрационное, неинтервенционное исследование когорты с использованием единой группы исследования и метода открытой пробы (XANTUS) с центральной проверкой критериев эффективности и безопасности, включающих тромбоэмболические события и случаи тяжелых кровотечений. В исследование были включены 6785 пациентов с неklapанной фибрилляцией предсердий в профилактике инсульта и системной эмболии вне ЦНС в условиях повседневной медицинской практики. Средние результаты CHADS2 и HAS-BLED были равны 2,0 в исследовании XANTUS по сравнению со средними результатами CHADS2 и HAS-BLED, равными 3,5 и 2,8 в исследовании ROCKET-AF. Случаи тяжелого кровотечения произошли с коэффициентом частоты событий 2,1 на 100 пациенто-лет. Кровотечение, закончившееся смертью, было зарегистрировано с коэффициентом частоты событий 0,2 на 100 пациенто-лет, а кровотечение в мозг - с коэффициентом частоты событий 0,4 на 100 пациенто-лет. Инсульт или системная эмболия вне ЦНС были зарегистрированы с коэффициентом частоты событий 0,8 на 100 пациенто-лет. Эти наблюдения, сделанные в условиях повседневной медицинской практики, соответствуют установленному профилю безопасности в этом показании. Пациенты, подвергшиеся кардиоверсии Проспективное, рандомизированное, открытое, многоцентровое исследование с слепым определением критерия эффективности (исследование X-VERT) было проведено на 1504 пациентах (ранее получавших или не получавших пероральных антикоагулянтов) с неklapанной фибрилляцией предсердий, предназначенных для кардиоверсии, имело целью сравнить эффективность ривароксабана с VKA в дозе, корректированной до МНК 2,5 (рандомизация 2:1) в профилактике сердечно-сосудистых событий. Стратегии кардиоверсии были основаны на результате ТЭЭ (1-5 дней предварительного лечения) или традиционной кардиоверсии (не менее трех недель предварительного лечения). События первичного критерия эффективности (инсульт любого типа, транзиторный ишемический атак, системная эмболия, не связанная с ЦНС, инфаркт миокарда и смерть от сердечно-сосудистых причин) произошли у 5 (0,5%) пациентов в группе, получавшей ривароксабан (n = 978) и у 5 (1,0%) пациентов в группе, получавшей VKA (n = 492; RR 0,50; 95% ДИ: 0,15-1,73; измененное значение p). События основного критерия безопасности (тяжелое кровотечение) произошли у 6 (0,6%) и 4 (0,8%) пациентов из группы, получавшей ривароксабан (n = 988) и VKA (n = 499) (RR 0,76; 95% ДИ: 0,21-2,67; популяция безопасности). Это исследование показало сравнимую эффективность и безопасность между группами, получавшими ривароксабан и VKA в контексте кардиоверсии. Пациенты с фибрилляцией предсердий, не связанной с дефектом клапанов, подвергшиеся процедуре коронарного стентирования Рандомизированное, открытое, многоцентровое исследование (PIONEER AF-PCI) было проведено на 2124 пациентах с неklapанной фибрилляцией предсердий, подвергшихся коронарному стентированию из-за первичных атеросклеротических изменений, имело целью сравнить безопасность двух схем лечения ривароксабаном и одного VKA. Пациенты были рандомизированы в схеме 1:1:1 на 12 месяцев лечения. Пациенты с историей инсульта или ТИА были исключены. Первая группа получала 15 мг ривароксабана один раз в день (10 мг один раз в день у пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин) в комбинации с ингибитором P2Y12. Вторая группа получала 2,5 мг ривароксабана дважды в день вместе с двойной антиагрегантной терапией (ДАТ, например, клопидогрел 75 мг [или другой ингибитор P2Y12] в комбинации с малой дозой ацетилсалициловой кислоты [АСК]) в течение 1, 6 или 12 месяцев, а затем 15 мг ривароксабана (или 10 мг у пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин) один раз в день в комбинации с малой дозой АСК. Третья группа получала корректированную дозу VKA вместе с ДАТ в течение 1, 6 или 12 месяцев, а затем корректированную дозу VKA в комбинации с малой дозой АСК. Первичный критерий безопасности, клинически значимые кровотечения, произошли у 109 (15,7%), 117 (16,6%) и 167 (24,0%) пациентов соответственно в группе 1, группе 2 и группе 3 (HR 0,59; 95% ДИ: 0,47-0,76; p <0,001 и HR 0,63; 95% ДИ: 0,50-0,80; p <0,001 соответственно). Вторичный критерий эффективности (смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда или инсульт) произошел у 41 (5,9%), 36 (5,1%) и 36 (5,2%) пациентов соответственно в группе 1, группе 2 и группе 3, что указывает на значительное уменьшение клинически значимых кровотечений по сравнению со схемой VKA у пациентов с неklapанной фибрилляцией предсердий, подвергшихся коронарному стентированию. Основной целью исследования PIONEER AF-PCI была оценка безопасности. Данные об эффективности (в том числе тромбоэмболические события) в этой популяции ограничены. Лечение ГВТ и ЛЭ и профилактика рецидивной ГВТ и ЛЭПрограмма клинических исследований ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана в начальном и продолжающемся лечении острой ГВТ и ЛЭ, а также для профилактики рецидивной ГВТ и ЛЭ. Более 12 800 пациентов были изучены в четырех рандомизированных клинических исследованиях III фазы с контролем (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension и Einstein Choice) и была проведена предварительная анализ объединенных данных для Einstein DVT и Einstein PE. Общий срок лечения во всех исследованиях составил до 21 месяца. В исследовании Einstein DVT 3 449 пациентов с острой ГВТ были изучены для лечения ГВТ и профилактики рецидивной ГВТ и ЛЭ (пациенты, у которых была симптоматическая ЛЭ, были исключены из этого исследования). Срок лечения составил 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. В начальном 3-недельном лечении острой ГВТ 15 мг ривароксабана были назначены дважды в день. Затем 20 мг ривароксабана один раз в день. В исследовании Einstein PE 4 832 пациента с острой ЛЭ были изучены для лечения ЛЭ и профилактики рецидивной ГВТ и ЛЭ. Срок лечения составил 3, 6 и 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. В начальном лечении острой ЛЭ 15 мг ривароксабана были назначены дважды в день в течение трех недель. Затем 20 мг ривароксабана один раз в день. В обоих исследованиях Einstein DVT и Einstein PE сравнительная схема лечения состояла из эноксапарина, назначаемого в течение не менее 5 дней в комбинации с лечением антагонистом витамина К, до тех пор, пока ПТ/МНК не будут находиться в терапевтическом диапазоне (≥2,0). Лечение продолжалось антагонистом витамина К с корректированной дозой для поддержания значений ПТ/МНК в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0. В исследовании Einstein Extension 1 197 пациентов с ГВТ или ЛЭ были изучены для профилактики рецидивной ГВТ и ЛЭ. Срок лечения составил дополнительные 6 или 12 месяцев у пациентов, которые завершили 6 или 12 месяцев лечения ГВТ в зависимости от клинической оценки исследователя. Ривароксабан 20 мг, назначаемый один раз в день, был сравнен с плацебо. Исследования Einstein DVT, PE и Extension использовали одно и то же предварительно определенное первичное и вторичное критерий эффективности. Первичным критерием эффективности была симптоматическая рецидивная ВТЭ, определенная как сочетание рецидивной ГВТ или ЛЭ, закончившейся смертью или не закончившейся смертью. Вторичным критерием эффективности было сочетание рецидивной ВТЭ, ЛЭ, не закончившейся смертью, и смертности от всех причин. В исследовании Einstein Choice участвовали 3 396 пациентов с подтвержденной симптоматической ГВТ и (или) ЛЭ, которые завершили 6-12 месяцев антикоагулянтной терапии. Пациентов изучали для профилактики ЛЭ, закончившейся смертью или рецидивной симптоматической ГВТ или ЛЭ, не закончившейся смертью. Из исследования были исключены пациенты со показанием для постоянного приема антикоагулянтов в терапевтической дозе. Срок лечения составил до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (медиана: 351 день). Ривароксабан 20 мг и 10 мг, назначаемые один раз в день, были сравнены с 100 мг ацетилсалициловой кислоты, назначаемой один раз в день. Первичным критерием эффективности была симптоматическая рецидивная ВТЭ, определенная как сочетание рецидивной ГВТ или ЛЭ, закончившейся смертью или не закончившейся смертью. В исследовании Einstein DVT (см. Таблицу 6) было показано, что ривароксабан равен эноксапарину/ВКА для первичного критерия эффективности (p <0,0001 (тест равенства); отношение рисков: 0,680 (0,443-1,042); p=0,076 (тест превосходства)). Определенная предварительно клиническая польза (первичный критерий эффективности плюс тяжелые кровотечения) была зарегистрирована с отношением рисков, равным 0,67 ((95% ДИ: 0,47-0,95), номинальное значение p=0,027) в пользу ривароксабана. Значения МНК находились в терапевтическом диапазоне в среднем 60,3% времени для среднего срока лечения, который составил 189 дней, и в 55,4%, 60,1% и 62,8% времени соответственно для групп с предполагаемым сроком лечения 3, 6 и 12 месяцев. В группе эноксапарина/антагониста витамина К при разделении центров на равные тертили, не было четкой корреляции между средним уровнем контроля ТТР (процент времени, в течение которого МНК находится в терапевтическом диапазоне 2,0-3,0) и частотой рецидивной ВТЭ (p=0,932 для взаимодействия). В пределах тертиля центров с наивысшим контролем, отношение рисков для ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,69 (95% ДИ: 0,35-1,35). Коэффициенты частоты возникновения для первичного критерия безопасности (тяжелые или клинически значимые другие, чем тяжелые, кровотечения), а также вторичного критерия безопасности (тяжелые кровотечения) были подобны для обеих групп лечения.

Таблица 6: Результаты эффективности и безопасности исследования III фазы Einstein DVT

В исследовании Einstein PE (см. Таблицу 7) было показано, что ривароксабан равен эноксапарину/ВКА для первичного критерия эффективности (p=0,0026 (тест равенства); отношение рисков: 1,123 (0,749-1,684)). Определенная клиническая польза (первичный критерий эффективности плюс тяжелые кровотечения) была зарегистрирована с отношением рисков, равным 0,849 ((95% ДИ: 0,633-1,139), номинальное значение p=0,275). Значения МНК находились в терапевтическом диапазоне в среднем 63% времени для среднего срока лечения, который составил 215 дней, и в 57%, 62% и 65% времени соответственно для групп с предполагаемым сроком лечения 3, 6 и 12 месяцев. В группе эноксапарина/антагониста витамина К при разделении центров на равные тертили, не было четкой корреляции между средним уровнем контроля ТТР (процент времени, в течение которого МНК находится в терапевтическом диапазоне 2-3), и частотой рецидивной ВТЭ (p=0,082 для взаимодействия). В пределах тертиля центров с наивысшим контролем, отношение рисков для ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,642 (95% ДИ: 0,277-1,484). Коэффициенты частоты возникновения для первичного критерия безопасности (тяжелые или клинически значимые другие, чем тяжелые, кровотечения) были незначительно ниже в группе, получавшей ривароксабан (10,3% (249/2412)), чем в группе, получавшей эноксапарин/ВКА (11,4% (274/2405)). Коэффициенты частоты возникновения для вторичного критерия безопасности (тяжелые кровотечения) были ниже в группе, получавшей ривароксабан (1,1% (26/2412)), чем в группе, получавшей эноксапарин/ВКА (2,2% (52/2405)) с отношением рисков 0,493 (95% ДИ: 0,308-0,789).

Таблица 7: Результаты эффективности и безопасности исследования III фазы Einstein PE

Была проведена предварительная анализ объединенных данных исследований Einstein DVT и Einstein PE (см. Таблицу 8).

Таблица 8: Объединенный анализ результатов эффективности и безопасности исследования III фазы Einstein DVT и Einstein PE

Таблица 8: Объединенный анализ результатов эффективности и безопасности исследования III фазы Einstein DVT и Einstein PE

25

Определенная предварительно клиническая польза (первичный критерий эффективности плюс тяжелые кровотечения) объединенного анализа была зарегистрирована с отношением рисков, равным 0,771 ((95% ДИ: 0,614-0,967), номинальное значение p=0,0244). В исследовании Einstein Extension (см. Таблицу 9) ривароксабан был лучше, чем плацебо, для первичного и вторичного критериев эффективности. Для первичного критерия безопасности (тяжелые кровотечения) был зарегистрирован численно более высокий коэффициент частоты возникновения у пациентов, леченных ривароксабаном 20 мг один раз в день, по сравнению с плацебо. Вторичный критерий безопасности (тяжелые или клинически значимые другие, чем тяжелые, кровотечения) показал более высокие коэффициенты для пациентов, леченных ривароксабаном 20 мг один раз в день, по сравнению с плацебо.

5.2 Фармакокинетические свойства

Всасывание Ривароксабан всасывается быстро и достигает максимальных концентраций в сыворотке (С) через 2-4 часа после приема таблетки. Всасывание после перорального приема几乎 полное, а биодоступность после перорального приема высокая (80-100%) для таблетки 2,5 мг и 10 мг, независимо от приема с пищей или без нее. Прием ривароксабана в дозе 2,5 мг и 10 мг с пищей не влияет на AUC или С. Из-за снижения степени всасывания биодоступность после перорального приема была определена как 66% для таблетки 20 мг при приеме на пустой желудок. При приеме ривароксабана в форме таблеток 20 мг после приема пищи наблюдалось увеличение среднего AUC на 39% по сравнению с приемом таблеток на пустой желудок, что указывает на почти полное всасывание и высокую биодоступность после перорального приема. Ривароксабан 15 мг и 20 мг следует принимать с пищей (см. пункт 4.2). Фармакокинетика ривароксабана几乎 линейна в диапазоне доз до примерно 15 мг один раз в день в состоянии на пустой желудок. При приеме после приема пищи ривароксабан 10 мг, 15 мг и 20 мг в форме таблеток проявлял пропорциональность дозе. При более высоких дозах наблюдается всасывание, ограниченное выделением ривароксабана с сниженной биодоступностью и сниженным коэффициентом всасывания при увеличении дозы. Изменчивость фармакокинетики ривароксабана умеренная, с изменчивостью индивидуальной (CV%) в диапазоне от 30% до 40%. Всасывание ривароксабана зависит от места его выделения в желудочно-кишечном тракте. 29% и 56% снижение AUC и С по сравнению с таблеткой было зарегистрировано при выделении гранулята ривароксабана в проксимальном отделе тонкого кишечника. Экспозиция进一步 снижается при выделении ривароксабана в дистальной части тонкого кишечника или восходящей ободочной кишке. Поэтому следует избегать приема ривароксабана дистально до желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и связанной с ним экспозиции ривароксабана. Биодоступность (AUC и С) была сравнима для 20 мг ривароксабана, принимаемого перорально в форме разгрызенной таблетки, смешанной с яблочным пюре или в форме водной суспензии, принимаемой через желудочный зонд с последующим приемом жидкой пищи 28 по сравнению с целой таблеткой. Учитывая предсказуемый, пропорциональный дозе профиль фармакокинетики ривароксабана, результаты биодоступности из этого исследования, вероятно, применимы и для более низких доз ривароксабана. Распределение У человека ривароксабан в значительной степени связывается с белками сыворотки в диапазоне от 92% до 95%, в основном с альбуминами. Объем распределения умеренный, а объем распределения в состоянии равновесия (V) составляет примерно 50 литров. Метаболизм и выведение Около 2/3 введенной дозы ривароксабана подвергается метаболическим превращениям, из которых половина выводится почками, а другая половина - с калом. Остальная 1/3 введенной дозы ривароксабана в виде неизменного соединения выводится почками с мочой, в основном посредством активного почечного выделения. Ривароксабан метаболизируется с помощью CYP3A4, CYP2J2 и в независимых от CYP превращениях. Основные механизмы биотрансформации включают окислительный распад морфолиновой части и гидролиз амидных связей. Согласно исследованиям, проведенным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-транспортеров P-гп (P-гликопротеины) и белка Bcrp (анг. Bcrp - breast cancer resistance protein). Ривароксабан в неизменном виде является основным соединением, присутствующим в человеческой сыворотке. Не существует основного или активного циркулирующего метаболита. Клиренс всего организма составляет примерно 10 л/ч, поэтому ривароксабан можно считать веществом с низким клиренсом. После внутривенного введения дозы 1 мг период полувыведения в фазе элиминации составляет примерно 4,5 часа. После перорального приема элиминация ограничивается скоростью всасывания. Элиминация ривароксабана из сыворотки происходит с конечным периодом полувыведения, составляющим от 5 до 9 часов у молодых людей, а с конечным периодом полувыведения, составляющим от 11 до 13 часов у пожилых людей. Особые популяции Пол Мужчины и женщины Не было обнаружено никаких клинически значимых различий в фармакокинетических и фармакодинамических свойствах между пациентами мужского и женского пола. Пожилые пациенты У пожилых пациентов были обнаружены более высокие концентрации препарата в сыворотке по сравнению с более молодыми людьми, а средние значения AUC были примерно в 1,5 раза выше, главным образом из-за снижения (кажущегося) общего и почечного клиренса. Не существует необходимости в изменении дозировки. Различия в весе Для крайних значений веса (<50 кг или>120 кг) было обнаружено только незначительное влияние на концентрацию ривароксабана в сыворотке (менее 25%). Не существует необходимости в изменении дозировки. Различия между этническими группами Не было обнаружено никаких клинически значимых различий в фармакокинетических и фармакодинамических свойствах ривароксабана между пациентами, принадлежащими к кавказской, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской расе. Нарушение функции печени У пациентов с циррозом печени, протекающим с легким нарушением ее функции (степень А по классификации Чайлд-Пью), было обнаружено только незначительное изменение фармакокинетических свойств ривароксабана (среднее увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза), которое было почти сравнимо с результатами в соответствующей здоровой контрольной группе. У пациентов с циррозом печени и умеренным нарушением ее функции (степень Б по классификации Чайлд-Пью) было обнаружено значительное, 2,3-кратное увеличение среднего AUC ривароксабана по сравнению со здоровыми добровольцами. Значение AUC для несвязанного ривароксабана было в 2,6 раза выше. У пациентов этой группы, а также у пациентов с умеренным нарушением функции почек, было обнаружено снижение почечного выведения ривароксабана. Не существует данных, полученных от пациентов с тяжелым нарушением функции печени. По сравнению со здоровыми добровольцами, ингибирование активности фактора Xа было в 2,6 раза сильнее у пациентов с умеренным нарушением функции печени; аналогично, PT был в 2,1 раза более длительным. Пациенты с умеренным нарушением функции печени были более чувствительны к действию ривароксабана, что проявлялось более крутым наклоном кривой зависимости PK/PD (фармакокинетической/фармакодинамической) между концентрацией и PT. Применение ривароксабана противопоказано пациентам с заболеванием печени, связанным с коагулопатией и риском кровотечения клинического значения, включая пациентов с циррозом печени степени Б и С по классификации Чайлд-Пью (см. пункт 4.3). Нарушение функции почек Увеличение экспозиции ривароксабана было связано со степенью нарушения функции почек, что было обнаружено на основе определений клиренса креатинина. У пациентов с легким (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), умеренным (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) и тяжелым (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) нарушением функции почек концентрации ривароксабана в сыворотке (AUC) были увеличены соответственно в 1,4, 1,5 и 1,6 раза. Соответственно увеличению этих значений, фармакодинамическое действие было более выраженным. У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек общее ингибирование активности фактора Xа было соответственно в 1,5, 1,9 и 2 раза сильнее по сравнению со здоровыми добровольцами; аналогично, PT был в 1,3, 2,2 и 2,4 раза более длительным. Не существует данных, полученных от пациентов с клиренсом креатинина <15 мл мин. Из-за высокого уровня связывания с белками сыворотки крови не следует ожидать, что ривароксабан будет подвержен диализу. Не рекомендуется применение у пациентов клиренсом креатинина <15 Следует проявлять осторожность при применении ривароксабана 15-29 мин (см. пункт 4.4). Данные фармакокинетики У пациентов, принимающих 20 мг один раз в день лечении острой венозной тромбоэмболической болезни, средняя геометрическая концентрация (90% прогнозируемый интервал) 2-4 часа и примерно через 24 после приема (приблизительно соответствующие максимальным минимальным концентрациям диапазоне дозы) составила соответственно 215 (22-535) мкг л 32 (6-239) л. Зависимости фармакодинамики Зависимость (pk pd) между концентрацией сыворотке несколькими фармакодинамическими (pd) конечными пунктами (ингибирование фактора xа, pt, aptt, heptest) оценивалась широком доз (5-30 мг, применяемых дважды день). активностью xа лучше всего описывалась моделью Е. Для pt обычно был линейный модель отсечения. В зависимости от того, какой реагент использован для определения получались значительные различия наклоне кривой. После применения реагента neoplastin, исходный составил 13 с, а наклон кривой 3-4 (100 л). Результаты анализа pk pd из исследований ii iii фаз были согласованы теми, которые получены исследованиях участием здоровых добровольцев. Дети подростки было установлено безопасности эффективности детей подростков возрасте до 18 лет. 30< p>

5.3 Предклинические данные о безопасности

Данные неклинические, полученные из конвенциональных исследований фармакологической безопасности, токсичности после однократного приема, фототоксичности, генотоксичности, потенциального канцерогенного действия и токсичности у несовершеннолетних, не обнаруживают никакого особого риска для человека. Эффекты действия, наблюдаемые в исследованиях токсичности после многократного приема, в основном были связаны с усиленной фармакодинамической активностью ривароксабана. У крыс, при значениях экспозиции клинического значения, было обнаружено увеличение концентраций IgG и IgA в сыворотке. У крыс не было обнаружено влияния на плодность самцов или самок. В исследованиях на животных было обнаружено токсическое влияние на репродукцию, которое было связано с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (например, кровоточивые осложнения). Для значений концентраций клинического значения было обнаружено токсическое влияние на развитие эмбриона и плода (выкидыш, задержка или ускорение окостенения, множественные, белые пятна на печени) и увеличение частоты встречаемости обычных дефектов развития, а также изменения в плаценте. В исследованиях до- и послеуродных у крыс, при применении токсичных доз для самок, было обнаружено снижение выживаемости потомства.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

6.1 Список вспомогательных веществ

Лаурилсульфат натрия Лактоза моногидрат Гипромеллоза 2910 Микрокристаллическая целлюлоза Кроскармеллоза натрия Стеарин магния Оболочка: Гипромеллоза Диоксид титана (Е 171) Макрогол 4000 Красный оксид железа (Е 172)

6.2 Несовместимости фармацевтические

Не применимо.

6.3 Срок годности

2 года

6.4 Специальные меры предосторожности при хранении

Хранить при температуре ниже 25°C.

6.5 Вид и содержание упаковки

Блистеры из фольги PVC/PVDC/Алюминий в картонной коробке. Упаковки: 30 или 42 таблетки, покрытые пленкой. 31

6.6 Специальные меры предосторожности при утилизации

Все неиспользованные остатки лекарственного препарата или его отходы следует утилизировать в соответствии с местными правилами.

7. ОТВЕТСТВЕННОЕ ЛИЦО, ИМЕЮЩЕЕ РАЗРЕШЕНИЕ НА

ДОПУСК К ОБОРОТУ

Merck ООО Ал. Ерозолимских 142Б 02-305 Варшава

8. НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА ДОПУСК К ОБОРОТУ

Разрешение №

9. ДАТА ВЫДАНИЯ ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ НА ДОПУСК К

ОБОРОТУ И ДАТА ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ

Дата выдачи первого разрешения на допуск к обороту:

10. ДАТА УТВЕРЖДЕНИЯ ИЛИ ЧАСТИЧНОГО ИЗМЕНЕНИЯ ТЕКСТА

ХАРАКТЕРИСТИКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

32

ИНФОРМАЦИЯ, РАЗМЕЩЕННАЯ НА ВНЕШНИХ УПАКОВКАХ

Картонная коробка

1. НАЗВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Ромбидукс, 15 мг, таблетки, покрытые пленкой Ривароксабан

2. СОДЕРЖАНИЕ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА

Каждая таблетка, покрытая пленкой, содержит 15 мг ривароксабана.

3. СПИСОК ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

Препарат содержит лактозу моногидрат. Дополнительная информация - см. инструкцию.

4. ФОРМА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА И СОДЕРЖАНИЕ УПАКОВКИ

30 таблеток, покрытых пленкой Код

5. СПОСОБ И ПУТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Пероральный прием Нужно ознакомиться с содержанием инструкции перед применением препарата.

6. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ О ХРАНЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

В МЕСТЕ, НЕВИДИМОМ И НЕДОСТУПНОМ ДЛЯ ДЕТЕЙ

Препарат хранить в месте, недоступном для детей.

7. ДРУГИЕ СПЕЦИАЛЬНЫЕ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, ЕСЛИ НЕОБХОДИМО

8. СРОК ГОДНОСТИ

Срок годности (EXP)

9. СПЕЦИАЛЬНЫЕ УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить при температуре ниже 25°C. 33

10. СПЕЦИАЛЬНЫЕ МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ПРИ УТИЛИЗАЦИИ НЕИСПОЛЬЗОВАННОГО

ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ИЛИ ОТХОДОВ, ЕСЛИ ПРИМЕНИМО

11. НАЗВАНИЕ И АДРЕС ОТВЕТСТВЕННОГО ЛИЦА

ОТВЕТСТВЕННОЕ ЛИЦО:

Merck ООО Ал. Ерозолимских 142Б 02-305 Варшава

12. НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА ДОПУСК К ОБОРОТУ

Разрешение №

13. НОМЕР ПАРТИИ

Номер партии (Lot)

14. ОБЩАЯ КАТЕГОРИЯ ДОСТУПНОСТИ

Рп - Лекарственный препарат, выдаваемый по рецепту.

15. ИНСТРУКЦИЯ ПРИМЕНЕНИЯ

16. ИНФОРМАЦИЯ, ПРЕДСТАВЛЕННАЯ СИСТЕМОЙ БРАЙЛЯ

ромбидукс 15 мг

17. НЕПОВТОРЯЕМЫЙ ИДЕНТИФИКАТОР - КОД 2D

Включает код 2D, являющийся носителем неповторяемого идентификатора.

18. НЕПОВТОРЯЕМЫЙ ИДЕНТИФИКАТОР - ДАННЫЕ, ЧИТАЕМЫЕ ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА

PC SN NN 34

МИНИМУМ ИНФОРМАЦИИ, РАЗМЕЩЕННЫХ НА БЛИСТЕРАХ ИЛИ ФОЛЬГИОВЫХ УПАКОВКАХ

БЛИСТЕР

1. НАЗВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Ромбидукс, 15 мг, таблетки, покрытые пленкой Ривароксабан

2. НАЗВАНИЕ ОТВЕТСТВЕННОГО ЛИЦА

Merck ООО

3. СРОК ГОДНОСТИ

EXP

4. НОМЕР ПАРТИИ

Lot

5. ДРУГИЕ

35

КАРТА ПАЦИЕНТА

Карта пациента

Merck (Логотип) Ромбидукс Ривароксабан

Ромбидукс 10 мг (поле для отметки назначенной дозы)

Ромбидукс 15 мг (поле для отметки назначенной дозы)

Ромбидукс 20 мг (поле для отметки назначенной дозы)

• Карту необходимо всегда иметь при себе
• Карту необходимо показать перед лечением каждому врачу или дантистуПациент может сообщить о любых нежелательных реакциях, которые у него возникли. Информация о сообщении нежелательных реакций для пациента находится в инструкции для пациента.

Что необходимо знать о препарате Ромбидукс?

• Препарат Ромбидукс уменьшает склонность к образованию тромбов, тем самым предотвращая образование опасных тромбов.
• Препарат Ромбидукс необходимо принимать точно согласно рекомендациям врача. Для предотвращения образования тромбов никогда не следует пропускать дозу препарата.
• Не следует прекращать прием препарата Ромбидукс без предварительной консультации с врачом, поскольку риск образования тромбов может увеличиться.
• Перед началом приема препарата Ромбидукс необходимо сообщить врачу о всех препаратах, которые пациент принимает в настоящее время или принимал ранее, а также о препаратах, которые пациент планирует принимать.
• Перед каждой операцией или инвазивным лечением необходимо сообщить врачу, если пациент принимает препарат Ромбидукс.

Когда необходимо обратиться к врачу?

Во время приема препарата, разжижающего кровь, такого как Ромбидукс, важно быть осведомленным о возможных нежелательных реакциях. Кровотечение является наиболее частой нежелательной реакцией. Не следует начинать прием препарата Ромбидукс без предварительной консультации с врачом, если пациент знает, что он находится в группе повышенного риска кровотечения. Необходимо немедленно сообщить врачу, если возникнут какие-либо симптомы объективные или субъективные кровотечения, такие как перечисленные ниже:

• боль,
• отек или дискомфорт,
• боль в голове, обморок, головокружение или слабость,
• чрезмерная склонность к образованию синяков, кровотечение из носа, кровотечение из десен и при скабиях, которые не прекращаются в течение долгого времени,
• кровотечение из матки или кровотечение из половых путей более сильное, чем обычно,
• кровь в моче, которая может придать розовый или коричневый цвет моче, красный или черный цвет кала,
• откашливание крови или рвота кровью или содержимым, похожим на гущу кофе.

Как принимать препарат Ромбидукс?

• Для предотвращения образования тромбов в мозге (инсульт) и других сосудах кровеносной системы: рекомендуемая доза составляет одну таблетку Ромбидукс 20 мг, принимаемую один раз в день. Если у пациента есть проблемы с почками, дозу можно уменьшить до одной таблетки Ромбидукс 15 мг один раз в день.
• Если у пациента необходима процедура восстановления проходимости сосудов в сердце (называемая транслюминальной коронарной ангиопластикой - ТКА с установкой стента), есть ограниченные данные о снижении дозы до одной таблетки Ромбидукс 15 мг один раз в день (или одной таблетки Ромбидукс 10 мг один раз в день при нарушении функции почек) в сочетании с противоагрегантным препаратом, таким как клопидогрел.
• Для лечения тромбов в венах ног и сосудах кровеносной системы легких, а также для предотвращения повторного образования тромбов: рекомендуемая доза составляет одну таблетку Ромбидукс 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель. Для лечения после 3 недель рекомендуемая доза составляет одну таблетку Ромбидукс 20 мг один раз в день.
• Не менее чем через 6 месяцев лечения тромбов, врач может решить продолжить лечение, применяя одну таблетку 10 мг один раз в день или одну таблетку 20 мг один раз в день. Если у пациента есть проблемы с почками и он принимает одну таблетку Ромбидукс 20 мг один раз в день, врач может решить снизить дозу после 3 недель лечения до одной таблетки Ромбидукс 15 мг один раз в день, если риск кровотечения выше, чем риск образования повторных тромбов.

Таблетку необходимо проглотить, желательно запивая водой. Препарат Ромбидукс необходимо принимать во время приема пищи. Если у пациента есть трудности с глотанием целой таблетки, необходимо проконсультироваться с врачом о других способах приема препарата Ромбидукс. Таблетку можно разгрызть и смешать с водой или яблочным пюре, непосредственно перед ее приемом. После приема такой смеси необходимо немедленно принять пищу. При необходимости врач может ввести разгрызенную таблетку Ромбидукс через желудочный зонд.

Когда принимать препарат Ромбидукс?

Необходимо принимать одну таблетку каждый день до тех пор, пока врач не решит прекратить лечение. Лучше принимать таблетку в одно и то же время каждый день, поскольку так легче запомнить. Врач решит, как долго необходимо продолжать лечение. Предотвращение образования тромбов в мозге (инсульт) и других сосудах кровеносной системы. Если работа сердца требует восстановления нормального ритма с помощью процедуры кардиоверсии, Ромбидукс необходимо принимать в течение времени, рекомендованного врачом.

Прием большей, чем рекомендованная, дозы препарата Ромбидукс

Если пациент принял большую, чем рекомендованная, дозу препарата Ромбидукс, необходимо немедленно обратиться к врачу. Применение слишком большой дозы препарата Ромбидукс увеличивает риск кровотечения.

Пропуск приема препарата Ромбидукс

• Если пациент принимает одну таблетку 20 мг или одну таблетку 15 мг один раз в день и доза препарата была пропущена, необходимо как можно скорее принять таблетку. Не следует принимать более одной таблетки в течение одного дня для компенсации пропущенной дозы. Следующую таблетку необходимо принять на следующий день, а затем принимать одну таблетку один раз в день.

41

• Если пациент принимает одну таблетку 15 мг два раза в день и доза препарата была пропущена, необходимо как можно скорее принять таблетку. Не следует принимать более двух таблеток 15 мг в течение одного дня. Если пациент забыл принять дозу, он может принять две таблетки 15 мг в одно и то же время, чтобы получить в общей сложности две таблетки (30 мг), принятые в течение одного дня. На следующий день необходимо продолжить принимать одну таблетку 15 мг два раза в день.

Прекращение приема препарата Ромбидукс

Не следует прекращать прием препарата Ромбидукс без согласования с врачом, поскольку препарат Ромбидукс лечит и предотвращает возникновение тяжелых заболеваний. В случае любых дальнейших вопросов, связанных с применением препарата, необходимо обратиться к врачу или фармацевту.

4. Возможные нежелательные реакции

Как и любой препарат, этот препарат может вызывать нежелательные реакции, хотя они не возникают у каждого пациента. Как и другие препараты с подобным действием (противосвертывающие препараты), препарат Ромбидукс может вызывать кровотечения, которые потенциально могут угрожать жизни. Чрезмерное кровотечение может привести к внезапному снижению артериального давления (шок). Не всегда будут это очевидные или видимые признаки кровотечения.

Возможные нежелательные реакции, которые могут быть признаком кровотечения

Необходимо немедленно сообщить врачу, если возникнет какой-либо из следующих нежелательных реакций:

• длительное или чрезмерное кровотечение,
• необычная слабость, усталость, бледность, головокружение, боль в голове, возникновение отека неизвестной причины, одышка, боль в груди или стенокардия, которые могут быть признаками кровотечения. Врач может решить провести очень тщательное наблюдение за пациентом или изменить способ лечения.

Возможные нежелательные реакции, которые могут быть признаком кожной реакции

Необходимо немедленно сообщить врачу, если возникнут следующие кожные реакции, такие как:

• распространенная, острая сыпь, образование пузырей или изменения на слизистой оболочке, например, во рту или глазах (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз). Частота возникновения этих нежелательных реакций очень редка (максимально 1 на 10 000 пациентов);
• реакция на препарат, вызывающая сыпь, лихорадку, воспаление внутренних органов, гематологические и системные расстройства (синдром DRESS). Частота возникновения этих нежелательных реакций очень редка (максимально 1 на 10 000 пациентов).

Возможные нежелательные реакции, которые могут быть признаком тяжелой аллергической реакции

Необходимо немедленно сообщить врачу, если возникнут следующие нежелательные реакции:

• отек лица, губ, полости рта, языка или горла; трудности с глотанием; крапивница и трудности с дыханием; внезапное снижение артериального давления. Частота возникновения этих нежелательных реакций очень редка (анafilактические реакции, включая анафилактический шок, могут возникнуть у максимально 1 на 10 000 пациентов) и не очень часто (отек Квинке и аллергический отек могут возникнуть у 1 на 100 пациентов).

Улётка, прилагаемая к упаковке: информация для пользователя

Ромбидукс, 15 мг, таблетки, покрытые пленкой

Ривароксабан

Необходимо внимательно ознакомиться с содержанием улётки перед применением препарата, поскольку она содержит важную информацию для пациента.

• Необходимо сохранить эту улётку, чтобы в случае необходимости можно было ее повторно прочитать.
• В случае любых сомнений необходимо обратиться к врачу, фармацевту или медсестре. Этот препарат был назначен строго определённому человеку. Не следует передавать его другим. Препарат может нанести вред другому человеку, даже если симптомы его заболевания такие же.
• Если у пациента возникнут какие-либо нежелательные реакции, необходимо сообщить об этом врачу, фармацевту или медсестре. См. пункт 4.

Содержание улётки

• 1. Что такое препарат Ромбидукс и для чего он используется
• 2. Важная информация перед применением препарата Ромбидукс
• 3. Как применять препарат Ромбидукс
• 4. Возможные нежелательные реакции
• 5. Как хранить препарат Ромбидукс
• 6. Содержание упаковки и другие сведения

1. Что такое препарат Ромбидукс и для чего он используется

Препарат Ромбидукс содержит активное вещество ривароксабан и используется у взрослых пациентов для:

• предотвращения образования тромбов в мозге (инсульт) и других сосудах кровеносной системы, если у пациента есть форма нерегулярного ритма сердца, называемая фибрилляцией предсердий не связанной с дефектом клапанов.
• лечения тромбов в венах ног и сосудах кровеносной системы легких, а также для предотвращения повторного образования тромбов.

Препарат Ромбидукс относится к группе препаратов, называемых противосвертывающими. Его действие заключается в блокировании фактора свертывания крови (фактора Xа) и тем самым уменьшении склонности к образованию тромбов.

2. Важная информация перед применением препарата Ромбидукс

Когда не применять препарат Ромбидукс:

• -если пациент имеет аллергию на ривароксабан или любой другой компонент этого препарата (перечисленный в пункте 6);
• если у пациента есть чрезмерное кровотечение;
• если у пациента есть заболевание или состояние, ведущее к увеличению риска тяжелого кровотечения (например, язва желудка, травма или кровотечение в мозг, недавно проведенная операция на мозге или глазах);
• если пациент принимает другие препараты, предотвращающие свертывание крови (например, варфарин, дабигатран, апиксабан или гепарин), за исключением случаев замены противосвертывающего лечения или если гепарин вводится для поддержания проходимости катетера в вене или артерии;
• если у пациента есть заболевание печени, ведущее к увеличению риска кровотечения;
• если пациентка беременна или кормит грудью.

Не следует применять препарат Ромбидукс, а также необходимо сообщить врачу, если пациент подозревает, что у него возникли вышеуказанные обстоятельства.

Предостережения и меры предосторожности

Перед началом приема препарата Ромбидукс необходимо обратиться к врачу или фармацевту.

Когда необходимо проявлять особую осторожность при применении препарата Ромбидукс:

• если у пациента есть увеличение риска кровотечения, в таких состояниях, как:
• умеренное или тяжелое нарушение функции почек, поскольку функция почек может влиять на количество препарата, действующего в организме пациента;
• если пациент принимает другие препараты, предотвращающие свертывание крови (например, варфарин, дабигатран, апиксабан или гепарин), во время замены противосвертывающего лечения или если гепарин вводится для поддержания проходимости катетера в вене или артерии (см. пункт "Препарат Ромбидукс и другие препараты");
• нарушения свертывания крови;
• очень высокое артериальное давление, которое не снижается при применении препаратов;
• заболевания желудка или кишечника, которые могут вызывать кровотечение, например, воспаление желудка и кишечника или воспаление пищевода (пищевод, горло), например, из-за рефлюксной болезни пищевода (обратный заброс желудочного сока в пищевод);
• заболевание сосудов глаз (ретинопатия);
• заболевание легких, при котором бронхи расширены и заполнены гноем (бронхоэктазия) или ранее возникшее кровотечение из легких;
• у пациентов с протезами клапанов;
• если у пациента выявлено необычное артериальное давление или планируется операция или другое лечение, направленное на удаление тромба из легких.

Если любой из вышеуказанных пунктов относится к пациенту, необходимо сообщить врачуперед применением препарата Ромбидукс. Врач решит, применять ли этот препарат и необходимо ли пациента подвергнуть тщательному наблюдению.

Если пациент должен быть подвергнут операции

• Очень важно принять препарат Ромбидукс в строго определенное время до или после операции, согласно рекомендациям врача.
• Если во время операции у пациента планируется установка катетера в спинной мозг или проведение люмбальной пункции (например, для проведения эпидуральной или спинномозговой анестезии или для обезболивания):
• очень важно принять препарат Ромбидукс в строго определенное время, согласно рекомендациям врача,
• из-за необходимости проявления особой осторожности необходимо немедленно сообщить врачу, если после окончания анестезии у пациента возникнут: онемение или слабость конечностей, или проблемы с кишечником или мочевым пузырем.

Дети и подростки

Препарат Ромбидукс не рекомендуется для пациентов в возрасте до 18 лет. Не было установлено достаточных данных о применении препарата у детей и подростков.

Препарат Ромбидукс и другие препараты

Необходимо сообщить врачу или фармацевту о всех препаратах, которые пациент принимает в настоящее время или принимал ранее, а также о препаратах, которые пациент планирует принимать, включая те, которые отпускаются без рецепта.

Если пациент принимает

• некоторые препараты, применяемые при грибковых инфекциях (например, флуконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол), если они не применяются только местно на коже,
• кетоконазол в таблетках (применяемый при лечении синдрома Кушинга, при котором организм вырабатывает слишком много кортизола),
• некоторые препараты, применяемые при бактериальных инфекциях (например, кларитромицин, эритромицин),
• некоторые противовирусные препараты, применяемые при лечении ВИЧ-инфекции или СПИДа (например, ритонавир),
• другие препараты, применяемые для уменьшения свертываемости крови (например, эноксапарин, клопидогрел или антагонисты витамина К, такие как варфарин или аценокумарол),
• препараты, применяемые для уменьшения воспаления и обезболивания (например, напроксен или ацетилсалициловая кислота),
• дронедарон, препарат, применяемый при лечении нарушений сердечного ритма,
• некоторые препараты, применяемые при лечении депрессии (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН)).

Если любой из вышеуказанных пунктов относится к пациенту, необходимо сообщить врачуперед применением препарата Ромбидукс, поскольку действие препарата Ромбидукс может быть усилено. Врач решит, применять ли этот препарат и необходимо ли пациента подвергнуть тщательному наблюдению. Если врач считает, что у пациента есть повышенный риск развития язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, он может применить лечение, предотвращающее язву.

Если пациент принимает

• некоторые препараты, применяемые при лечении эпилепсии (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал),
• растение зверобой (Hypericum perforatum), препарат, применяемый при депрессии,
• рифампицин, который относится к группе антибиотиков.

Если любой из вышеуказанных пунктов относится к пациенту, необходимо сообщить врачуперед применением препарата Ромбидукс, поскольку действие препарата Ромбидукс может быть уменьшено. Врач решит, применять ли препарат Ромбидукс и необходимо ли пациента подвергнуть тщательному наблюдению.

Беременность и кормление грудью

Не следует применять препарат Ромбидукс, если пациентка беременна или кормит грудью. Если существует риск, что пациентка может забеременеть, необходимо применять эффективный метод контрацепции во время приема препарата Ромбидукс. Если во время приема препарата пациентка забеременела, необходимо немедленно сообщить об этом врачу, который решит о дальнейшем лечении.

Вождение транспортных средств и управление механизмами

Препарат Ромбидукс может вызывать головокружение (частые нежелательные реакции) или обморок (не очень частые нежелательные реакции) (см. пункт 4 "Возможные нежелательные реакции"). Пациенты, у которых возникают эти нежелательные реакции, не должны управлять транспортными средствами или механизмами.

Препарат Ромбидукс содержит лактозу моногидрат и натрий

Если ранее у пациента была обнаружена непереносимость некоторых сахаров, пациент должен проконсультироваться с врачом перед приемом этого препарата. Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, то есть препарат считается "свободным от натрия".

3. Как применять препарат Ромбидукс

Этот препарат необходимо всегда применять согласно рекомендациям врача. В случае сомнений необходимо обратиться к врачу или фармацевту.

Какие таблетки необходимо принять

• Для предотвращения образования тромбов в мозге (инсульт) и других сосудах кровеносной системы: рекомендуемая доза составляет одну таблетку Ромбидукс 20 мг, принимаемую один раз в день. Если у пациента есть проблемы с почками, дозу можно уменьшить до одной таблетки Ромбидукс 15 мг один раз в день.
• Если у пациента необходима процедура восстановления проходимости сосудов в сердце (называемая транслюминальной коронарной ангиопластикой - ТКА с установкой стента), есть ограниченные данные о снижении дозы до одной таблетки Ромбидукс 15 мг один раз в день (или одной таблетки Ромбидукс 10 мг один раз в день при нарушении функции почек) в сочетании с противоагрегантным препаратом, таким как клопидогрел.
• Для лечения тромбов в венах ног и сосудах кровеносной системы легких, а также для предотвращения повторного образования тромбов: рекомендуемая доза составляет одну таблетку Ромбидукс 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель. Для лечения после 3 недель рекомендуемая доза составляет одну таблетку Ромбидукс 20 мг один раз в день.
• Не менее чем через 6 месяцев лечения тромбов, врач может решить продолжить лечение, применяя одну таблетку 10 мг один раз в день или одну таблетку 20 мг один раз в день. Если у пациента есть проблемы с почками и он принимает одну таблетку Ромбидукс 20 мг один раз в день, врач может решить снизить дозу после 3 недель лечения до одной таблетки Ромбидукс 15 мг один раз в день, если риск кровотечения выше, чем риск образования повторных тромбов.

Таблетку необходимо проглотить, желательно запивая водой. Препарат Ромбидукс необходимо принимать во время приема пищи. Если у пациента есть трудности с глотанием целой таблетки, необходимо проконсультироваться с врачом о других способах приема препарата Ромбидукс. Таблетку можно разгрызть и смешать с водой или яблочным пюре, непосредственно перед ее приемом. После приема такой смеси необходимо немедленно принять пищу. При необходимости врач может ввести разгрызенную таблетку Ромбидукс через желудочный зонд.

Когда принимать препарат Ромбидукс?

Необходимо принимать одну таблетку каждый день до тех пор, пока врач не решит прекратить лечение. Лучше принимать таблетку в одно и то же время каждый день, поскольку так легче запомнить. Врач решит, как долго необходимо продолжать лечение. Предотвращение образования тромбов в мозге (инсульт) и других сосудах кровеносной системы. Если работа сердца требует восстановления нормального ритма с помощью процедуры кардиоверсии, Ромбидукс необходимо принимать в течение времени, рекомендованного врачом.

Прием большей, чем рекомендованная, дозы препарата Ромбидукс

Если пациент принял большую, чем рекомендованная, дозу препарата Ромбидукс, необходимо немедленно обратиться к врачу. Применение слишком большой дозы препарата Ромбидукс увеличивает риск кровотечения.

Пропуск приема препарата Ромбидукс

• Если пациент принимает одну таблетку 20 мг или одну таблетку 15 мг один раз в день и доза препарата была пропущена, необходимо как можно скорее принять таблетку. Не следует принимать более одной таблетки в течение одного дня для компенсации пропущенной дозы. Следующую таблетку необходимо принять на следующий день, а затем принимать одну таблетку один раз в день.

41

• Если пациент принимает одну таблетку 15 мг два раза в день и доза препарата была пропущена, необходимо как можно скорее принять таблетку. Не следует принимать более двух таблеток 15 мг в течение одного дня. Если пациент забыл принять дозу, он может принять две таблетки 15 мг в одно и то же время, чтобы получить в общей сложности две таблетки (30 мг), принятые в течение одного дня. На следующий день необходимо продолжить принимать одну таблетку 15 мг два раза в день.

Прекращение приема препарата Ромбидукс

Не следует прекращать прием препарата Ромбидукс без согласования с врачом, поскольку препарат Ромбидукс лечит и предотвращает возникновение тяжелых заболеваний. В случае любых дальнейших вопросов, связанных с применением препарата, необходимо обратиться к врачу или фармацевту.

4. Возможные нежелательные реакции

Как и любой препарат, этот препарат может вызывать нежелательные реакции, хотя они не возникают у каждого пациента. Как и другие препараты с подобным действием (противосвертывающие препараты), препарат Ромбидукс может вызывать кровотечения, которые потенциально могут угрожать жизни. Чрезмерное кровотечение может привести к внезапному снижению артериального давления (шок). Не всегда будут это очевидные или видимые признаки кровотечения.

Возможные нежелательные реакции, которые могут быть признаком кровотечения

Необходимо немедленно сообщить врачу, если возникнет какой-либо из следующих нежелательных реакций:

• длительное или чрезмерное кровотечение,
• необычная слабость, усталость, бледность, головокружение, боль в голове, возникновение отека неизвестной причины, одышка, боль в груди или стенокардия, которые могут быть признаками кровотечения. Врач может решить провести очень тщательное наблюдение за пациентом или изменить способ лечения.

Возможные нежелательные реакции, которые могут быть признаком кожной реакции

Необходимо немедленно сообщить врачу, если возникнут следующие кожные реакции, такие как:

• распространенная, острая сыпь, образование пузырей или изменения на слизистой оболочке, например, во рту или глазах (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз). Частота возникновения этих нежелательных реакций очень редка (максимально 1 на 10 000 пациентов);
• реакция на препарат, вызывающая сыпь, лихорадку, воспаление внутренних органов, гематологические и системные расстройства (синдром DRESS). Частота возникновения этих нежелательных реакций очень редка (максимально 1 на 10 000 пациентов).

Возможные нежелательные реакции, которые могут быть признаком тяжелой аллергической реакции

Необходимо немедленно сообщить врачу, если возникнут следующие нежелательные реакции:

• отек лица, губ, полости рта, языка или горла; трудности с глотанием; крапивница и трудности с дыханием; внезапное снижение артериального давления. Частота возникновения этих нежелательных реакций очень редка (анafilактические реакции, включая анафилактический шок, могут возникнуть у максимально 1 на 10 000 пациентов) и не очень часто (отек Квинке и аллергический отек могут возникнуть у 1 на 100 пациентов).

5. Как хранить лекарство Рombidux

Лекарство должно храниться в месте, недоступном для детей.
Не использовать это лекарство после истечения срока годности, указанного на блистере или упаковке после:
«EXP»/«Срок годности (EXP)». Срок годности обозначает последний день указанного месяца.
Хранить при температуре ниже 25°C.
Лекарства не следует выбрасывать в канализацию или домашние мусорные контейнеры. Необходимо спросить у фармацевта, как утилизировать лекарства, которые больше не используются. Такое поведение поможет защитить окружающую среду.

6. Содержание упаковки и другие сведения

Что содержит лекарство Рombidux

• Активным веществом лекарства является ривароксабан. Одна таблетка, покрытая пленкой, содержит 15 мг ривароксабана.
• Другими компонентами являются: ядро таблетки: лаурилсульфат натрия, лактоза моногидрат, гипромеллоза 2910, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, стеарат магния; оболочка: гипромеллоза, диоксид титана (E 171), макрогол 4000, оксид железа красный (E 172).

Как выглядит лекарство Рombidux и что содержит упаковка

Таблетки, покрытые пленкой, красно-коричневого цвета, круглые, двояковыпуклые с надписью «R» с одной стороны и цифрой «15» с другой стороны.
Блистеры из пленки PVC/PVCD/Алюминия в картонной упаковке, содержащей 30 (3x10) или 42 (3x14) таблетки, покрытые пленкой.
Не все размеры упаковок могут находиться в обращении.

Уполномоченный орган

Merck Sp. z o.o.
ул. Аллея Ерозолимских, 142Б
44
02-305 Варшава
Польша

Импортер

Merck Healthcare KGaA
Франкфуртер Штрассе, 250
64293 Дармштадт
Германия

Этот лекарственный продукт разрешен к обращению в странах-членах Европейского экономического пространства под следующими названиями:

Рombidux: Греция, Польша, Португалия, Румыния, Венгрия, Словакия

Дата последнего обновления инструкции:

45