Voziberin

CARACTERÍSTICAS DO PRODUTO MEDICAMENTOSO

1. NOME DO PRODUTO MEDICAMENTOSO

Voziberin, 5 mg, comprimidos revestidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido contém 5 mg de apixabana.
Excipientes com efeito conhecido
Cada comprimido revestido contém aproximadamente 103 mg de lactose monohidratada (ver seção 4.4).
Lista completa de excipientes, ver seção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido (comprimido)
Rosas, ovais (aproximadamente 10 x 5 mm), comprimidos revestidos convexos em ambos os lados, com gravação "M" de um lado e "5" do outro.

4. DADOS CLÍNICOS DETALHADOS

4.1 Indicações

Adultos
Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em adultos com fibrilação atrial não valvar (FANV) com pelo menos um fator de risco, como acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório (AIT) prévio; idade ≥ 75 anos; hipertensão; diabetes; insuficiência cardíaca sintomática (classe NYHA ≥ II).
Tratamento da trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) e prevenção da recorrência da TVP e EP em adultos (ver seção 4.4 "Pacientes com EP hemodinamicamente instáveis").
Crianças e adolescentes
Tratamento da doença tromboembólica venosa (DTAV) e prevenção da recorrência da DTAV em crianças e adolescentes com idade entre 28 dias e menos de 18 anos.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia
Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em adultos com fibrilação atrial não valvar (FANV)

A dose recomendada de apixabana é de 5 mg, administrada por via oral, duas vezes ao dia.
Redução da dose
Em pacientes com fibrilação atrial não valvar (FANV) que atendem a pelo menos dois dos seguintes critérios: idade ≥ 80 anos, peso corporal ≤ 60 kg ou creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L), a dose recomendada de apixabana é de 2,5 mg, administrada por via oral, duas vezes ao dia.
O tratamento deve ser continuado a longo prazo.
Tratamento da TVP, tratamento da EP e prevenção da recorrência da TVP e EP em adultos
A dose recomendada de apixabana para o tratamento da TVP aguda e tratamento da EP é de 10 mg, administrada por via oral, duas vezes ao dia, durante os primeiros 7 dias, e subsequentemente 5 mg, administrada por via oral, duas vezes ao dia.
De acordo com as diretrizes médicas disponíveis, um período curto de tratamento (pelo menos 3 meses) deve ser baseado em fatores de risco transitórios (por exemplo, cirurgia recente, trauma, imobilização).
A dose recomendada de apixabana para a prevenção da recorrência da TVP e EP é de 2,5 mg, administrada por via oral, duas vezes ao dia. Se a prevenção da recorrência da TVP e EP for indicada, após o término do tratamento de 6 meses com apixabana na dose de 5 mg, duas vezes ao dia, ou outro anticoagulante, deve-se iniciar a dose de 2,5 mg, duas vezes ao dia, como indicado na Tabela 1 abaixo (ver também seção 5.1).

Tabela 1: Posologia recomendada (tratamento da TVP e EP e prevenção da recorrência da TVP e EP)

Deve-se ajustar individualmente o período de tratamento após uma avaliação cuidadosa da relação benefício/risco (ver seção 4.4).
Tratamento da DTAV e prevenção da recorrência da DTAV em crianças e adolescentes
O tratamento com apixabana em crianças e adolescentes com idade entre 28 dias e menos de 18 anos deve ser iniciado após pelo menos 5 dias de tratamento anticoagulante parenteral (ver seção 5.1).
O tratamento com apixabana em crianças e adolescentes é baseado na posologia ajustada ao peso corporal.
A dose recomendada de apixabana para crianças e adolescentes com peso corporal ≥ 35 kg é apresentada na Tabela 2.

Tabela 2. Recomendações de posologia para o tratamento da DTAV e prevenção da recorrência da DTAV em crianças e adolescentes com peso corporal ≥ 35 quilogramas

DTAV em crianças e adolescentes com peso corporal ≥ 35 quilogramas

Para obter informações sobre o uso em crianças e adolescentes com peso corporal <35 kg, consulte as características do produto granulado de apixabana em cápsulas abertas e sachês disponíveis no mercado por outra empresa farmacêutica.
Com base nas diretrizes para o tratamento da DTAV em crianças e adolescentes, o período de tratamento deve ser ajustado individualmente após uma avaliação cuidadosa da relação benefício/risco (ver seção 4.4).
Omissão de dose em adultos e crianças e adolescentes
A dose omitida da manhã deve ser tomada assim que lembrada e pode ser tomada junto com a dose da noite. A dose omitida da noite pode ser tomada apenas na mesma noite. O paciente não deve tomar duas doses no dia seguinte de manhã. No dia seguinte, o paciente deve continuar tomando a dose padrão de duas vezes ao dia, de acordo com as recomendações.
Alteração do tratamento
A alteração do tratamento de anticoagulantes parenterais para o produto medicamentoso Voziberin (e vice-versa) pode ser feita na próxima dose programada (ver seção 4.5). Não se deve administrar esses medicamentos concomitantemente.
Alteração do tratamento de antagonista da vitamina K (AVK) para o produto medicamentoso Voziberin
Em pacientes tratados com AVK, ao alterar o tratamento para o produto medicamentoso Voziberin, deve-se interromper a warfarina ou outro medicamento AVK e iniciar o produto medicamentoso Voziberin quando o valor da razão internacional normalizada (INR) for <2.
Alteração do tratamento do produto medicamentoso Voziberin para AVK
Ao alterar o tratamento do produto medicamentoso Voziberin para AVK, o produto medicamentoso Voziberin deve ser continuado por pelo menos 2 dias após o início do tratamento com AVK. Após 2 dias de administração concomitante do produto medicamentoso Voziberin e AVK, deve-se medir o INR antes da próxima dose programada do produto medicamentoso Voziberin. A administração concomitante do produto medicamentoso Voziberin e AVK deve ser continuada até que o valor do INR seja ≥ 2.
Pacientes idosos
Tratamento da TVP, EP e prevenção da recorrência da TVP e EP - não há necessidade de ajuste da dose (ver seções 4.4 e 5.2).
Fibrilação atrial não valvar - não há necessidade de ajuste da dose, a menos que sejam atendidos os critérios para redução da dose (ver parágrafo "Redução da dose" no início da seção 4.2).
Disfunção renal
Pacientes adultos
Em pacientes adultos com disfunção renal leve ou moderada, as seguintes recomendações se aplicam:
no tratamento da TVP, tratamento da EP e prevenção da recorrência da TVP e EP, não há necessidade de ajuste da dose (ver seção 5.2).
na prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não valvar e creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L) em combinação com idade ≥ 80 anos ou peso corporal ≤ 60 kg, a dose deve ser reduzida (ver subseção acima sobre redução da dose). Na ausência de outros critérios que requeiram redução da dose (idade, peso corporal), não há necessidade de ajuste da dose (ver seção 5.2).
Em pacientes adultos com disfunção renal grave (clearance de creatinina 15-29 mL/minuto), as seguintes recomendações se aplicam (ver seções 4.4 e 5.2):
no tratamento da TVP, tratamento da EP e prevenção da recorrência da TVP e EP, a apixabana deve ser usada com cautela.
na prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não valvar (FANV), os pacientes devem receber uma dose reduzida de apixabana de 2,5 mg, duas vezes ao dia.
Não há experiência clínica em pacientes com clearance de creatinina <15 ml minuto ou pacientes em diálise, portanto, não se recomenda o uso de apixabana nesses (ver seções 4.4 e 5.2).
Crianças e adolescentes
Com base nos dados de uso em pacientes adultos e dados limitados de uso em crianças e adolescentes (ver seção 5.2), não há necessidade de ajuste da dose em crianças e adolescentes com disfunção renal leve ou moderada. A apixabana não é recomendada para uso em crianças e adolescentes com disfunção renal grave (ver seção 4.4).

• 4.4).

Disfunção hepática
O produto medicamentoso Voziberin é contraindicado em pacientes adultos com doença hepática associada a coagulopatia e risco de sangramento clínico significativo (ver seção 4.3).
O produto medicamentoso não é recomendado para uso em pacientes com disfunção hepática grave (ver seções 4.4 e 5.2).
O produto medicamentoso deve ser usado com cautela em pacientes com disfunção hepática leve ou moderada (classe A ou B da escala Child-Pugh). Não há necessidade de modificação da dose em pacientes com disfunção hepática leve ou moderada (ver seções 4.4 e 5.2).
Pacientes com atividade enzimática hepática aumentada - alanina aminotransferase (ALT)/aspartato aminotransferase (AST) > 2 x limite superior da normalidade (LSN) ou bilirrubina total ≥ 1,5 x LSN foram excluídos dos estudos clínicos. Portanto, ao usar o produto medicamentoso Voziberin nessa população de pacientes, deve-se exercer cautela (ver seções 4.4 e 5.2). Antes de iniciar o tratamento com o produto medicamentoso Voziberin, deve-se realizar exames de função hepática.
Não há experiência clínica com o uso de apixabana em crianças e adolescentes com disfunção hepática.
Peso corporal
Tratamento da TVP, EP e prevenção da recorrência da TVP e EP - não há necessidade de modificação da dose em pacientes adultos (ver seções 4.4 e 5.2).
Fibrilação atrial não valvar - não há necessidade de modificação da dose, a menos que sejam atendidos os critérios para redução da dose (ver "Redução da dose" no início da seção 4.2).
A administração de apixabana em crianças e adolescentes é baseada em uma dose fixa de acordo com o esquema para o intervalo de peso corporal específico (ver seção 4.2).
Sexo
Não há necessidade de modificação da dose (ver seção 5.2).
Pacientes submetidos a ablação por cateter (FANV)
Pacientes submetidos a ablação por cateter podem continuar o tratamento com apixabana (ver seções 4.3, 4.4 e 4.5).

• 4.4 e 4.5).

Pacientes submetidos a cardioversão
Em pacientes adultos com fibrilação atrial não valvar (FANV) que necessitam de cardioversão, o tratamento com apixabana pode ser iniciado ou continuado.
Em pacientes que não receberam previamente anticoagulantes, antes da cardioversão, deve-se considerar a exclusão da presença de trombo no átrio esquerdo por meio de exames de imagem [por exemplo, ecocardiografia transesofágica (ETE) ou tomografia computadorizada (TC)] de acordo com as diretrizes de prática clínica.
Pacientes que iniciam o tratamento com apixabana antes da cardioversão devem receber 5 mg de apixabana, duas vezes ao dia, por pelo menos 2,5 dias (5 doses únicas) para garantir um nível adequado de anticoagulação (ver seção 5.1). Se o paciente atende aos critérios para redução da dose, a posologia de apixabana deve ser reduzida para 2,5 mg, duas vezes ao dia, por pelo menos 2,5 dias (5 doses únicas) (ver seções "Redução da dose" e "Disfunção renal" acima).
Se a cardioversão for necessária antes que possam ser administradas 5 doses de apixabana, então uma dose de ataque de 10 mg deve ser administrada, seguida de 5 mg de apixabana, duas vezes ao dia. Em pacientes que atendem aos critérios para redução da dose (ver seções "Redução da dose" e "Disfunção renal" acima), uma dose de ataque de 5 mg deve ser administrada, seguida de 2,5 mg de apixabana, duas vezes ao dia. A dose de ataque deve ser administrada pelo menos 2 horas antes da cardioversão (ver seção 5.1).
Em todos os pacientes submetidos a cardioversão, antes do procedimento, deve-se confirmar que o paciente tomou apixabana de acordo com as recomendações. As decisões sobre o início e a duração do tratamento devem ser baseadas nas diretrizes de prática clínica para o tratamento anticoagulante em pacientes submetidos a cardioversão.
Pacientes com fibrilação atrial não valvar (FANV) e síndrome coronariana aguda (SCA) e (ou) submetidos a intervenção coronariana percutânea (ICP)
A experiência com o uso de apixabana na dose recomendada para pacientes com FANV em combinação com antiplaquetários em pacientes com SCA e (ou) submetidos a ICP é limitada (ver seções 4.4, 5.1).
Crianças e adolescentes
Não foi estabelecida a segurança ou eficácia do uso de apixabana em crianças e adolescentes com idade entre 28 dias e menos de 18 anos para indicações outras que não o tratamento da DTAV e prevenção da recorrência da DTAV. Não há dados sobre o uso deste medicamento em recém-nascidos e em outras indicações (ver também seção 5.1). Portanto, não se recomenda o uso do produto medicamentoso Voziberin em recém-nascidos, crianças e adolescentes com idade entre 28 dias e menos de 18 anos para indicações outras que não o tratamento da DTAV e prevenção da recorrência da DTAV.
Não foi estabelecida a segurança ou eficácia do uso de apixabana em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos para a prevenção da doença tromboembólica. Os dados atuais sobre a prevenção da doença tromboembólica são apresentados na seção 5.1, mas não há recomendações sobre a posologia.
Modo de administração em adultos e crianças e adolescentes
Administração oral.
A apixabana deve ser tomada independentemente das refeições, com um copo de água.
Em caso de pacientes que não conseguem engolir os comprimidos inteiros, os comprimidos de apixabana podem ser esmagados e preparados como uma suspensão em água ou solução de glicose a 5% (G5W), ou em suco de maçã ou misturados com purê de maçã e administrados imediatamente por via oral (ver seção 5.2).
Alternativamente, os comprimidos de apixabana podem ser esmagados e preparados como uma suspensão em 60 mL de água ou G5W e administrados imediatamente por meio de uma sonda nasogástrica (ver seção 5.2).
Os comprimidos esmagados de apixabana permanecem estáveis em água, G5W, suco de maçã e purê de maçã por até 4 horas.

4.3 Contraindicações

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1.
• Sangramento ativo, clinicamente significativo.
• Doença hepática associada a coagulopatia e risco de sangramento clínico significativo (ver seção 5.2).
• Condição ou doença que se considere um fator de risco significativo para sangramento. Pode incluir úlcera gastrointestinal atual ou recente, presença de tumores malignos com alto risco de sangramento, trauma cerebral ou medular recente, cirurgia cerebral, medular ou oftálmica recente, sangramento intracraniano recente, varizes esofágicas ou malformações arteriovenosas significativas no cérebro ou medula espinhal.
• Uso concomitante de qualquer outro medicamento anticoagulante, como heparina não fracionada (HNF), heparinas de baixo peso molecular (HBPM) (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados da heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orais (warfarina, rivaroxabana, dabigatrana, etc.), com exceção de situações específicas de alteração do tratamento anticoagulante (ver seção 4.2), situações em que a HNF é administrada em doses necessárias para manter a patência de um cateter venoso ou arterial central em um paciente, ou quando a HNF é administrada durante um procedimento de ablação por cateter realizado devido à fibrilação atrial (ver seções 4.4 e 4.5).

4.4 Advertências e precauções especiais de uso

Risco de sangramento
Assim como com outros medicamentos anticoagulantes, os pacientes que tomam apixabana devem ser cuidadosamente monitorados para sinais de sangramento. Recomenda-se cautela ao usar o produto medicamentoso em condições que aumentem o risco de sangramento. Se ocorrer um sangramento significativo, a administração de apixabana deve ser interrompida (ver seções 4.8 e 4.9).
Embora o tratamento com apixabana não exija monitoramento rotineiro da exposição ao medicamento, um teste quantitativo e calibrado anti-Xa pode ser útil em situações excepcionais, nas quais o conhecimento da exposição à apixabana possa ajudar na tomada de decisões clínicas, por exemplo, em caso de superdose e procedimento cirúrgico de emergência (ver seção 5.1).
Para adultos, está disponível um medicamento antagonista específico (andexanet alfa) que reverte o efeito farmacodinâmico da apixabana. No entanto, sua eficácia e segurança não foram estabelecidas em crianças e adolescentes (ver características do produto do medicamento que contém andexanet alfa). Pode-se considerar a transfusão de plasma fresco congelado, administração de concentrados de complexo protrombínico (CPC) ou fator VIIa recombinante. No entanto, não há experiência clínica com o uso de produtos que contenham CPC de 4 fatores para interromper o sangramento em crianças e adolescentes, bem como em pacientes adultos que receberam apixabana.
Interações com outros medicamentos que afetam a hemostase
Devido ao aumento do risco de sangramento, o uso concomitante de outros medicamentos anticoagulantes é contraindicado (ver seção 4.3).
O uso concomitante de apixabana com antiplaquetários aumenta o risco de sangramento (ver seção 4.5).
Deve-se exercer cautela em pacientes que recebem inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) ou inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN), ou anti-inflamatórios não esteroides (AINE), incluindo ácido acetilsalicílico.
Após procedimentos cirúrgicos, não se recomenda o uso de outros inibidores da agregação plaquetária concomitantemente com apixabana (ver seção 4.5).
Em pacientes com fibrilação atrial que justifiquem o uso de terapia antiplaquetária simples ou dupla, deve-se realizar uma avaliação detalhada dos benefícios potenciais em relação aos riscos antes de usar apixabana concomitantemente com essa terapia.
No estudo clínico com pacientes adultos com fibrilação atrial, o uso concomitante de ácido acetilsalicílico (AAS) com apixabana aumentou o risco de sangramento significativo de 1,8% ao ano para 3,4% ao ano, bem como o risco de sangramento durante o uso de warfarina de 2,7% para 4,6% ao ano. Nesse estudo clínico, apenas uma quantidade limitada de pacientes (2,1%) usou terapia antiplaquetária dupla concomitantemente.
O estudo clínico incluiu pacientes com fibrilação atrial e SCA e (ou) submetidos a ICP, nos quais o período de tratamento planejado com inibidor do receptor P2Y12, em combinação com AAS, com ou sem AAS concomitante, e anticoagulante oral [apixabana ou antagonista da vitamina K (AVK)] foi de 6 meses. Verificou-se que o uso concomitante de AAS em pacientes tratados com apixabana aumentou o risco de sangramento significativo, definido pelos critérios da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia (SITH), ou sangramento clinicamente relevante não significativo (SCRS) de 16,4% para 33,1% ao ano (ver seção 5.1).
No estudo clínico com pacientes do grupo de alto risco após SCA sem fibrilação atrial, que apresentavam várias comorbidades cardíacas e de outros sistemas e que receberam AAS ou combinação de AAS com clopidogrel, observou-se um aumento significativo no risco de sangramento significativo, conforme definido pelos critérios da SITH, nos pacientes que receberam apixabana (5,13% ao ano) em comparação com o placebo (2,04% ao ano).
No estudo CV185325, não foram relatados sangramentos clinicamente significativos em 12 pacientes pediátricos que receberam apixabana concomitantemente com AAS na dose de ≤ 165 mg por dia.
Uso de medicamentos trombolíticos no tratamento do acidente vascular cerebral isquêmico agudo
A experiência com o uso de medicamentos trombolíticos para tratar o acidente vascular cerebral isquêmico agudo em pacientes que tomam apixabana é muito limitada (ver seção 4.5).
Pacientes com próteses valvulares
Não foi estudada a segurança e eficácia do uso de apixabana em pacientes com próteses valvulares, com ou sem fibrilação atrial. Portanto, não se recomenda o uso de apixabana nesse grupo de pacientes.
Não foi estudada a segurança e eficácia do uso de apixabana em crianças e adolescentes com próteses valvulares, portanto, não se recomenda o uso de apixabana nessa população de pacientes.
Pacientes com síndrome antifosfolipídica
Não se recomenda o uso de anticoagulantes orais de ação direta, como apixabana, em pacientes com trombose diagnosticada com síndrome antifosfolipídica. Em particular, em pacientes com três resultados positivos (anticoagulante lúpus, anticorpos anticardiolipina e anticorpos anti-β2 glicoproteína-I), o tratamento com anticoagulantes orais de ação direta pode estar associado a um maior número de recorrências de eventos trombóticos do que a terapia com AVK.
Procedimentos cirúrgicos e outros procedimentos invasivos
A apixabana deve ser interrompida pelo menos 48 horas antes de um procedimento cirúrgico ou outro procedimento invasivo com risco moderado ou alto de sangramento. Isso inclui intervenções nas quais não se pode excluir a possibilidade de sangramento clinicamente significativo ou nas quais o risco de sangramento seria inaceitável.
A apixabana deve ser interrompida pelo menos 24 horas antes de um procedimento cirúrgico ou outro procedimento invasivo com risco baixo de sangramento. Isso inclui intervenções nas quais se pode esperar que qualquer sangramento seja mínimo, ocorra em uma localização relativamente segura ou seja fácil de controlar.
Se não for possível adiar o procedimento cirúrgico ou o procedimento invasivo, deve-se exercer cautela e considerar o risco aumentado de sangramento. Deve-se considerar o risco de sangramento em relação à urgência do procedimento.
A administração de apixabana deve ser retomada o mais breve possível após o procedimento invasivo ou intervenção cirúrgica, desde que a situação clínica permita e a hemostasia adequada tenha sido alcançada (em relação à cardioversão, ver seção 4.2).
Em pacientes submetidos a ablação por cateter devido à fibrilação atrial, não há necessidade de interromper o tratamento com apixabana (ver seções 4.2, 4.3 e 4.5).
Interrupção temporária do uso do medicamento
A interrupção dos medicamentos anticoagulantes, incluindo apixabana, devido a sangramento ativo, cirurgia programada ou procedimentos invasivos, expõe os pacientes a um risco aumentado de trombose. Deve-se evitar atrasos no tratamento, e, se for necessário interromper temporariamente o uso de apixabana por qualquer motivo, o tratamento deve ser retomado o mais breve possível.
Anestesia espinhal/epidural ou punção lombar
Após a administração de anestesia central (espinhal/epidural) ou punção espinhal/epidural, os pacientes que recebem medicamentos anticoagulantes para prevenção de complicações tromboembólicas estão em risco de desenvolver um hematoma espinhal ou epidural, que pode levar a paralisia prolongada ou permanente. A administração pós-operatória de um cateter epidural fixo ou o uso concomitante de medicamentos que afetam a hemostase pode aumentar o risco desses eventos. Os cateteres epidurais fixos ou peridurais devem ser removidos pelo menos 5 horas antes da administração da primeira dose de apixabana. A punção traumática ou múltipla espinhal/epidural também pode aumentar esse risco. Os pacientes devem ser monitorados frequentemente para sinais de distúrbios neurológicos objetivos e subjetivos (por exemplo, formigamento ou fraqueza nas extremidades inferiores, distúrbios da função intestinal e da bexiga). Em caso de distúrbios neurológicos, é necessário um diagnóstico e tratamento imediatos. Antes da realização de uma intervenção central, o médico deve considerar os benefícios e riscos potenciais associados a essa intervenção em pacientes que recebem medicamentos anticoagulantes ou que devem receber medicamentos anticoagulantes para prevenção de trombose.
Não há experiência clínica com o uso de apixabana em pacientes com um cateter epidural ou peridural fixo. Se houver necessidade e com base nos dados de farmacocinética do medicamento, o intervalo entre a última dose de apixabana e a remoção do cateter deve ser de 20-30 horas (ou seja, 2 x meia-vida do medicamento). Antes da remoção do cateter, deve-se omitir pelo menos uma dose do medicamento. A próxima dose de apixabana pode ser administrada não antes de 5 horas após a remoção do cateter. Assim como com todos os novos medicamentos anticoagulantes, a experiência com a anestesia central é limitada; portanto, recomenda-se cautela ao usar apixabana na presença de anestesia central.
Não há dados disponíveis sobre o tempo de colocação ou remoção do cateter central em crianças e adolescentes que tomam apixabana. Nesses casos, deve-se interromper o uso de apixabana e considerar o uso de um anticoagulante parenteral de ação curta.
Pacientes com embolia pulmonar hemodinamicamente instáveis ou pacientes que necessitam de tratamento trombolítico ou embolectomia pulmonar
A apixabana não é recomendada para uso como substituto da heparina não fracionada em pacientes com embolia pulmonar que estão hemodinamicamente instáveis ou que podem ser tratados com trombolíticos ou submetidos a embolectomia, pois não foi estabelecida a segurança e eficácia do uso de apixabana nesses contextos clínicos.
Pacientes com doença maligna ativa
Pacientes com doença maligna ativa podem estar em risco aumentado de tanto trombose venosa como eventos de sangramento. Deve-se realizar uma avaliação cuidadosa da relação benefício/risco quando se considera o uso de apixabana para o tratamento da TVP ou EP em pacientes com câncer (ver também seção 4.3).
Pacientes com disfunção renal
Pacientes adultos
Dados clínicos limitados indicam que as concentrações de apixabana no soro são aumentadas em pacientes com disfunção renal grave (clearance de creatinina 15-29 mL/minuto), o que pode levar a um risco aumentado de sangramento. Deve-se exercer cautela ao usar apixabana no tratamento da TVP, tratamento da EP e prevenção da recorrência da TVP e EP em pacientes com disfunção renal grave (clearance de creatinina 15-29 mL/minuto) (ver seções 4.2 e 5.2).
Na prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não valvar (FANV), pacientes com disfunção renal grave (clearance de creatinina 15-29 mL/minuto) e creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L) em combinação com idade ≥ 80 anos ou peso corporal ≤ 60 kg devem receber uma dose reduzida de apixabana de 2,5 mg, duas vezes ao dia (ver seção 4.2).
Não há experiência clínica em pacientes com clearance de creatinina <15 ml minuto ou pacientes em diálise, portanto, não se recomenda o uso de apixabana nesses (ver seções 4.2 e 5.2).
Crianças e adolescentes
Não foi estudada a segurança e eficácia do uso de apixabana em crianças e adolescentes com disfunção renal grave, portanto, não se recomenda o uso desse medicamento nesses pacientes (ver seções 4.2 e 5.2).
Pacientes idosos
Com o aumento da idade, pode aumentar o risco de sangramento (ver seção 5.2).
Além disso, deve-se exercer cautela ao usar apixabana concomitantemente com ácido acetilsalicílico (AAS) em pacientes idosos, devido ao potencial risco aumentado de sangramento.
Peso corporal
Em adultos, um peso corporal baixo (<60 kg) pode aumentar o risco de sangramento (ver seção 5.2).
Pacientes com disfunção hepática
A apixabana é contraindicada em pacientes com doença hepática associada a coagulopatia e risco de sangramento clínico significativo (ver seção 4.3).
Não se recomenda o uso do produto medicamentoso em pacientes com disfunção hepática grave (ver seção 5.2).
O produto medicamentoso deve ser usado com cautela em pacientes com disfunção hepática leve ou moderada (classe A ou B da escala Child-Pugh) (ver seções 4.2 e 5.2).
Pacientes com atividade enzimática hepática aumentada - alanina aminotransferase (ALT)/aspartato aminotransferase (AST) > 2 x limite superior da normalidade (LSN) e bilirrubina total ≥ 1,5 x LSN foram excluídos dos estudos clínicos. Portanto, ao usar o produto medicamentoso Voziberin nessa população de pacientes, deve-se exercer cautela (ver seção 5.2). Antes de iniciar o tratamento com apixabana, deve-se realizar exames de função hepática.
Não foi estudada a segurança e eficácia do uso de apixabana em crianças e adolescentes com disfunção hepática.
Interações com inibidores da CYP3A4 e glicoproteína P (P-gp)
O uso de apixabana não é recomendado em pacientes que recebem tratamento concomitante com inibidores potentes da CYP3A4 e P-gp, como antifúngicos azóis (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) e inibidores da protease do HIV (por exemplo, ritonavir). Esses medicamentos podem aumentar a exposição à apixabana em duas vezes (ver seção 4.5) ou mais na presença de outros fatores que aumentam a exposição à apixabana (por exemplo, disfunção renal grave). Não há dados clínicos sobre o uso em crianças e adolescentes tratados concomitantemente com inibidores potentes da CYP3A4 e P-gp (ver seção 4.5).
Interações com indutores da CYP3A4 e P-gp
O uso concomitante de apixabana com indutores potentes da CYP3A4 e P-gp (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou ervas de São João) pode levar a uma redução da exposição à apixabana em cerca de 50%. Em um estudo clínico com pacientes com fibrilação atrial, observou-se uma redução da eficácia e um aumento do risco de sangramento durante o uso concomitante de apixabana com indutores potentes da CYP3A4 e P-gp em comparação com o uso de apixabana em monoterapia.
Em pacientes que usam indutores potentes da CYP3A4 e P-gp com ação sistêmica, as seguintes recomendações se aplicam (ver seção 4.5):

• a apixabana deve ser usada com cautela na prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não valvar (FANV) e na prevenção da recorrência da TVP e EP;
• não se deve usar apixabana no tratamento da TVP e EP, pois sua eficácia pode ser reduzida.

Não há dados clínicos sobre o uso em crianças e adolescentes tratados concomitantemente com indutores potentes da CYP3A4 e P-gp (ver seção 4.5).
Parâmetros laboratoriais
Conforme esperado, por meio de seu mecanismo de ação, a apixabana afeta os resultados dos testes de coagulação [por exemplo, tempo de protrombina (TP), INR e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA)]. As alterações nos resultados dos testes de coagulação observadas após a dose terapêutica esperada foram pequenas e apresentaram uma variabilidade alta (ver seção 5.1).
Informações sobre excipientes
O produto medicamentoso Voziberin contém lactose. O produto medicamentoso não deve ser usado em pacientes com intolerância à lactose, deficiência de lactase ou síndrome de má absorção de glucose-galactose.
Este medicamento contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido, ou seja, o medicamento é considerado "livre de sódio".

4.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação

Inibidores do CYP3A4 e P-gp
Administração concomitante de apixabana com ketconazol (400 mg, uma vez ao dia), um inibidor potente de ambos CYP3A4 e P-gp, resultou num aumento de duas vezes da área média sob a curva (AUC) da apixabana e num aumento de 1,6 vezes da concentração média máxima (C) da apixabana.
O uso de apixabana não é recomendado em pacientes que estão sendo tratados concomitantemente com inibidores potentes do CYP3A4 e P-gp, como os antifúngicos da classe das azóis (por exemplo, ketconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) e inibidores da protease do HIV (por exemplo, ritonavir) (ver seção 4.4).
Substâncias ativas que não são consideradas inibidores potentes de ambos CYP3A4 e P-gp (por exemplo, amiodarona, claritromicina, diltiazem, fluconazol, naproxeno, quinidina, verapamil) têm um efeito menor sobre o aumento da concentração da apixabana no plasma. Durante a administração concomitante da apixabana com substâncias que não são inibidores potentes do CYP3A4 ou P-gp, não há necessidade de ajuste da dose da apixabana. Por exemplo, a diltiazemina (360 mg, uma vez ao dia), considerada um inibidor moderado do CYP3A4 e um inibidor fraco do P-gp, resultou num aumento de 1,4 vezes da AUC média e num aumento de 1,3 vezes da concentração da apixabana. O naproxeno (dose única de 500 mg), um inibidor do P-gp que não é um inibidor do CYP3A4, resultou num aumento de 1,5 vezes e num aumento de 1,6 vezes, respectivamente, da AUC média e da concentração da apixabana. A claritromicina (500 mg, duas vezes ao dia), um inibidor do P-gp e um inibidor potente do CYP3A4, resultou num aumento de 1,6 vezes e num aumento de 1,3 vezes, respectivamente, da AUC média e da concentração da apixabana.
Indutores do CYP3A4 e P-gp
A administração concomitante da apixabana com a rifampicina, um indutor potente de ambos CYP3A4 e P-gp, resultou numa redução da AUC média e da concentração da apixabana em aproximadamente 54% e 42%, respectivamente.
A administração concomitante da apixabana com outros indutores potentes do CYP3A4 e P-gp (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou ervas de São João) também pode resultar numa redução da concentração da apixabana no plasma. Não há necessidade de ajuste da dose da apixabana durante a administração concomitante desses medicamentos, no entanto, na prevenção do acidente vascular cerebral e da embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não valvar (NVAF) e na prevenção da recorrência da TVP e da TE, a apixabana deve ser usada com cautela em pacientes que estão sendo tratados concomitantemente com indutores potentes do CYP3A4 e P-gp com ação sistêmica. Em pacientes que estão sendo tratados concomitantemente com indutores potentes do CYP3A4 e P-gp com ação sistêmica, a apixabana não é recomendada para o tratamento da TVP e da TE, pois sua eficácia pode ser reduzida (ver seção 4.4).
Medicamentos anticoagulantes, inibidores da agregação plaquetária, ISRS/ISNRS e AINEs
Devido ao aumento do risco de sangramento, a administração concomitante de qualquer outro medicamento anticoagulante é contraindicada, exceto em situações específicas de mudança de tratamento anticoagulante, quando a heparina não fracionada é administrada em doses necessárias para manter a patência do cateter venoso ou arterial central ou quando a heparina não fracionada é administrada durante um procedimento de ablação por cateter realizado devido à fibrilação atrial (ver seção 4.3).
Após a administração concomitante da enoxaparina (dose única de 40 mg) e da apixabana (dose única de 5 mg), observou-se um efeito aditivo sobre a inibição da atividade do fator Xa.
Não foram observadas interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas significativas após a administração concomitante da apixabana com o ácido acetilsalicílico (AAS) em dose de 325 mg, uma vez ao dia.
A apixabana administrada concomitantemente com a clopidogrel (75 mg, uma vez ao dia) ou com a combinação de clopidogrel 75 mg e AAS 162 mg, uma vez ao dia, ou com a prasugrel (60 mg, seguido de 10 mg, uma vez ao dia) em estudos de fase I, não resultou em um prolongamento significativo do tempo de sangramento padrão ou uma inibição adicional da agregação plaquetária, em comparação com a administração de medicamentos antiplaquetários sem a apixabana. O aumento dos resultados dos testes de coagulação (PT, INR e APTT) foi consistente com o efeito da apixabana administrada como monoterapia.
O naproxeno (500 mg), um inibidor do P-gp, resultou num aumento de 1,5 vezes e num aumento de 1,6 vezes, respectivamente, da AUC média e da concentração da apixabana. Observou-se um prolongamento correspondente dos resultados dos testes de coagulação para a apixabana. Não foram observadas alterações no efeito do naproxeno sobre a agregação plaquetária induzida pelo ácido araquidônico ou um prolongamento clinicamente significativo do tempo de sangramento após a administração concomitante da apixabana e do naproxeno.
Apesar dessas observações, em alguns indivíduos que receberam medicamentos antiplaquetários concomitantemente com a apixabana, pode-se observar uma resposta farmacodinâmica mais pronunciada.
Deve-se ter cautela durante a administração concomitante da apixabana com medicamentos ISRS ou ISNRS, AINEs, AAS e (ou) inibidores do P2Y12, pois esses medicamentos geralmente aumentam o risco de sangramento (ver seção 4.4).
A experiência com a administração concomitante com outros inibidores da agregação plaquetária (por exemplo, antagonistas do receptor GPIIb/IIIa, dipiridamol, dextrano ou sulfinpirazona) ou medicamentos trombolíticos é limitada. Como esses medicamentos aumentam o risco de sangramento, não se recomenda sua administração concomitante com a apixabana (ver seção 4.4).
No estudo CV185325, não foram relatados sangramentos clinicamente significativos em 12 pacientes pediátricos que receberam a apixabana e AAS em dose de ≤ 165 mg por dia.
Outras terapias concomitantes
Não foram observadas interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas significativas quando a apixabana foi administrada concomitantemente com a atenolol ou a famotidina.
A administração concomitante da apixabana (10 mg) com a atenolol (100 mg) não teve um efeito clinicamente significativo sobre a farmacocinética da apixabana. Após a administração concomitante desses dois medicamentos, a AUC média e a concentração da apixabana foram 15% e 18% menores, respectivamente, do que após a administração da apixabana sozinha. A administração concomitante de 10 mg de apixabana com 40 mg de famotidina não teve efeito sobre a AUC e a concentração da apixabana.
Efeito da apixabana sobre outros medicamentos
Nos estudos in vitro, a apixabana, em concentrações significativamente maiores do que as concentrações máximas observadas no plasma de pacientes, não teve um efeito inibidor sobre a atividade do CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4 (IC50 > 45 μM) e teve um efeito inibidor fraco sobre a atividade do CYP2C19 (IC50 > 20 μM). A apixabana, em concentração de até 20 μM, não induziu o CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4/5. Portanto, não se espera que a apixabana tenha um efeito sobre a depuração metabólica de medicamentos concomitantemente administrados que sejam metabolizados por esses enzimas. A apixabana não é um inibidor significativo do P-gp.
Nos estudos realizados em indivíduos saudáveis, como descrito abaixo, a apixabana não teve um efeito significativo sobre a farmacocinética da digoxina, do naproxeno ou da atenolol.
Digoxina
A administração concomitante da apixabana (20 mg, uma vez ao dia) e da digoxina (0,25 mg, uma vez ao dia), um substrato do P-gp, não afetou a AUC ou a concentração da digoxina. Em consequência, a apixabana não inibe o transporte do substrato mediado pelo P-gp.
Naproxeno
A administração concomitante de uma dose única da apixabana (10 mg) e do naproxeno (500 mg), um AINE amplamente utilizado, não teve um efeito sobre a AUC ou a concentração do naproxeno.
Atenolol
A administração concomitante de uma dose única da apixabana (10 mg) e da atenolol (100 mg), um betabloqueador amplamente utilizado, não afetou a farmacocinética da atenolol.
Carvão ativado
A administração do carvão ativado reduz a exposição à apixabana (ver seção 4.9).
Pediatria
Não foram realizados estudos de interação em crianças e adolescentes. Os dados de interação apresentados foram obtidos em adultos, e as advertências contidas na seção 4.4 devem ser consideradas em relação à população pediátrica.

4.6 Efeitos sobre a fertilidade, gravidez e amamentação

Gravidez
Não há dados sobre o uso da apixabana em mulheres grávidas. Estudos em animais não mostraram efeitos adversos diretos ou indiretos sobre a reprodução (ver seção 5.3). Como precaução, recomenda-se evitar o uso da apixabana durante a gravidez.
Amamentação
Não se sabe se a apixabana ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Os dados disponíveis de estudos em animais sugerem que a apixabana é excretada no leite (ver seção 5.3).
Não se pode excluir o risco para o lactente.
Deve-se tomar a decisão de interromper a amamentação ou interromper ou suspender o tratamento com a apixabana, considerando os benefícios da amamentação para o lactente e os benefícios do tratamento para a mãe.
Fertilidade
Estudos realizados em animais que receberam a apixabana não mostraram efeitos sobre a fertilidade do medicamento (ver seção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir veículos e operar máquinas

A apixabana não tem efeitos ou tem efeitos insignificantes sobre a capacidade de conduzir veículos e operar máquinas.

4.8 Reações adversas

Resumo do perfil de segurança
A segurança da apixabana foi avaliada em 4 estudos clínicos de fase III em mais de 15.000 pacientes: mais de 11.000 pacientes em estudos sobre fibrilação atrial não valvar (NVAF) e mais de 4.000 pacientes em estudos sobre tratamento da TVP e TE e prevenção da recorrência da TVP e TE, com uma exposição média total de 1,7 anos e 221 dias, respectivamente (ver seção 5.1).
As reações adversas mais frequentes incluíram sangramento, hematoma, epistaxe e hemorragia (perfil de reações adversas com frequência de ocorrência por indicação apresentado na Tabela 3).
Nos estudos sobre fibrilação atrial não valvar (NVAF), a frequência geral de reações adversas relacionadas ao sangramento após a administração da apixabana foi de 24,3% no estudo que comparou a apixabana com a warfarina e de 9,6% no estudo que comparou a apixabana com o ácido acetilsalicílico. No estudo que comparou a apixabana com a warfarina, a frequência de sangramento gastrointestinal significativo que atendia aos critérios do ISTH (incluindo sangramento gastrointestinal superior, sangramento gastrointestinal inferior e sangramento retal) após a administração da apixabana foi de 0,76% por ano. A frequência de sangramento intracraniano significativo que atendia aos critérios do ISTH após a administração da apixabana foi de 0,18% por ano.
Nos estudos sobre tratamento da TVP e TE e prevenção da recorrência da TVP e TE, a frequência geral de reações adversas relacionadas ao sangramento após a administração da apixabana foi de 15,6% no estudo que comparou a apixabana com a enoxaparina/warfarina e de 13,3% no estudo que comparou a apixabana com o placebo (ver seção 5.1).
Tabela de reações adversas
A Tabela 3 apresenta as reações adversas agrupadas por classe de sistemas e órgãos e frequência de ocorrência de acordo com a seguinte convenção: muito frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 a <1>Os dados de frequência de reações adversas em crianças e adolescentes apresentados na Tabela 3 são provenientes do estudo CV185325, no qual os pacientes receberam a apixabana como tratamento para a TVP e TE e prevenção da recorrência da TVP e TE.

Tabela 3: Tabela de reações adversas

No estudo CV185057 (prevenção de longo prazo da TVP), não houve casos de prurido generalizado.
O termo "hemorragia intracraniana" refere-se a qualquer hemorragia intracraniana ou intramedular (por exemplo, acidente vascular cerebral hemorrágico, hemorragia na casca cerebral, hemorragia no cerebelo, hemorragia no compartimento subaracnoide ou hemorragia epidural).
Inclui reação anafilática, hipersensibilidade a medicamentos e hipersensibilidade.
Inclui sangramento menstrual excessivo, sangramento intermenstrual e hemorragia vaginal.
A administração da apixabana pode estar associada a um aumento do risco de sangramento oculto ou manifesto de qualquer tecido ou órgão, o que pode levar a anemia pós-hemorragia. Os sintomas objetivos, subjetivos e a gravidade podem variar dependendo da localização e da gravidade ou intensidade do sangramento (ver seções 4.4 e 5.1).
Pediatria
A segurança da apixabana foi avaliada em 1 estudo clínico de fase I e em 3 estudos clínicos de fase II/III, com um total de 970 pacientes. Desses, 568 receberam pelo menos uma dose da apixabana, e o tempo médio de exposição foi de 1, 24, 331 e 80 dias, respectivamente (ver seção 5.1). Os pacientes receberam doses da apixabana ajustadas ao seu peso, na forma farmacêutica apropriada para a idade.
Em geral, o perfil de segurança da apixabana em crianças e adolescentes com idade entre 28 dias e <18 anos foi semelhante ao dos adultos e geralmente consistente em diferentes faixas etárias de crianças adolescentes.
As reações adversas mais frequentemente relatadas em crianças e adolescentes foram sangramento nasal e sangramento anormal do trato genital (informações sobre o perfil de reações adversas e frequência de ocorrência por indicação são apresentadas na Tabela 3).
Em crianças e adolescentes, sangramento nasal (muito frequente), sangramento anormal do trato genital (muito frequente), hipersensibilidade e anafilaxia (frequente), prurido (frequente), hipotensão (frequente), hematoquezia (frequente), aumento da atividade da aspartato aminotransferase (frequente), alopecia (frequente) e sangramento pós-operatório (frequente) foram relatados com mais frequência do que em adultos tratados com a apixabana, mas na mesma categoria de frequência que em crianças e adolescentes no grupo tratado com padrão; a única exceção foi o sangramento anormal do trato genital, que foi relatado com frequência de "frequente" no grupo tratado com padrão. Em todos os casos, exceto um, em crianças e adolescentes submetidos concomitantemente a quimioterapia devido a câncer, foi relatado um aumento da atividade das aminotransferases hepáticas.
Notificação de suspeitas de reações adversas
Após a autorização do medicamento, é importante notificar as suspeitas de reações adversas. Isso permite o monitoramento contínuo do relação benefício-risco do medicamento. Os profissionais de saúde devem notificar qualquer suspeita de reação adversa por meio do Departamento de Monitoramento de Reações Adversas de Medicamentos da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Varsóvia, telefone: +48 22 49 21 301, fax: +48 22 49 21 309, site: https://smz.ezdrowie.gov.pl
As reações adversas também podem ser notificadas ao titular da autorização de comercialização.

4.9 Superdose

A superdose da apixabana pode aumentar o risco de sangramento. Em caso de complicações hemorrágicas, deve-se interromper o tratamento e localizar os locais de sangramento. Deve-se considerar o início de um tratamento apropriado, como hemostasia cirúrgica, transfusão de plasma fresco congelado ou administração de um medicamento que reverta o efeito dos inibidores do fator Xa (ver seção 4.4).
Nos estudos clínicos controlados, a apixabana administrada por via oral a indivíduos saudáveis em doses de até 50 mg por dia durante 3-7 dias (25 mg duas vezes ao dia durante 7 dias ou 50 mg uma vez ao dia durante 3 dias) não apresentou efeitos adversos clinicamente significativos.
Em indivíduos saudáveis, a administração do carvão ativado 2 e 6 horas após a ingestão de uma dose de 20 mg da apixabana reduziu a AUC média da apixabana em 50% e 27%, respectivamente, e não teve efeito sobre a concentração. O período de meia-vida médio da apixabana foi reduzido de 13,4 horas após a administração da apixabana sozinha para 5,3 horas e 4,9 horas, respectivamente, quando o carvão ativado foi administrado 2 e 6 horas após a administração da apixabana. Portanto, a administração do carvão ativado pode ser útil no tratamento da superdose da apixabana ou após a ingestão acidental do medicamento.
Após a administração de uma dose única de 5 mg da apixabana por via oral a pacientes com insuficiência renal terminal (doença renal em estágio final), a hemodiálise reduziu a AUC da apixabana em 14%.
Portanto, é improvável que a hemodiálise seja um método eficaz de tratamento em caso de superdose da apixabana.
Em situações em que é necessário reverter o efeito anticoagulante devido a sangramento que ameaça a vida ou não controlado, para adultos, está disponível um medicamento que reverte o efeito dos inibidores do fator Xa (andexanet alfa) (ver seção 4.4). Também pode ser considerada a administração de concentrados de fatores da coagulação (PCC) ou fator VIIa recombinante.
Em indivíduos saudáveis, a reversão dos efeitos farmacodinâmicos da apixabana, avaliada com base nas alterações no teste de geração de trombina, foi evidente no momento do término da infusão, e os valores basais foram alcançados dentro de 4 horas após o início da infusão de 30 minutos do PCC contendo 4 fatores de coagulação. No entanto, não há experiência clínica com o uso de PCC contendo 4 fatores de coagulação para interromper o sangramento em indivíduos que receberam a apixabana. Atualmente, não há experiência com o uso do fator VIIa recombinante em indivíduos que receberam a apixabana. Pode ser considerada a administração de uma segunda dose do fator VIIa recombinante, e a dose pode ser ajustada com base na redução do sangramento.
Não foi estabelecido um antagonista específico (andexanet alfa) que reverte os efeitos farmacodinâmicos da apixabana em crianças e adolescentes (ver bula do andexanet alfa). Também pode ser considerada a transfusão de plasma fresco congelado, administração de PCC ou fator VIIa recombinante.
Dependendo da disponibilidade local, em caso de sangramento significativo, deve-se considerar a consulta a um especialista em coagulação.

5. Propriedades farmacológicas

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos anticoagulantes, inibidor direto do fator Xa, código ATC: B01AF02
Mecanismo de ação
A apixabana é um inibidor direto, oral, reversível, potente e altamente seletivo do fator Xa. Não requer a antitrombina III para produzir efeito anticoagulante. A apixabana inibe o fator Xa livre e o fator Xa ligado ao trombo, bem como a atividade da protrombinase. A apixabana não tem efeito direto sobre a agregação plaquetária, mas inibe indiretamente a agregação plaquetária induzida pela trombina. Inibindo o fator Xa, a apixabana previne a formação de trombina e a formação de coágulos. Estudos pré-clínicos da apixabana em modelos animais demonstraram efeito anticoagulante do medicamento na prevenção da trombose arterial e venosa em doses que mantinham a hemostasia.
Efeitos farmacodinâmicos
Os efeitos farmacodinâmicos da apixabana refletem seu mecanismo de ação (inibição do fator Xa). Como resultado da inibição do fator Xa, a apixabana prolonga os resultados dos testes de coagulação, como o tempo de protrombina (PT), INR e tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT). Em adultos, as alterações nos resultados desses testes de coagulação para a dose terapêutica esperada são pequenas e apresentam grande variabilidade. Não se recomenda o uso desses testes para avaliar o efeito farmacodinâmico da apixabana. No teste de geração de trombina, a apixabana reduziu o potencial de trombina endógeno, que é uma medida da formação de trombina no plasma humano.
A apixabana também demonstrou efeito inibidor da atividade do fator Xa, conforme evidenciado pela redução da atividade enzimática do fator Xa em vários conjuntos comerciais de inibição da atividade do fator Xa, embora os resultados variem dependendo do conjunto. Os dados dos estudos clínicos com adultos estão disponíveis apenas para o teste cromogênico da heparina Rotachrom. O efeito inibidor da atividade do fator Xa apresenta uma relação direta, linear e estreita com a concentração da apixabana no plasma, alcançando o valor máximo no momento da concentração máxima da apixabana no plasma. A relação entre a concentração da apixabana no plasma e o efeito inibidor da atividade do fator Xa é aproximadamente linear em uma ampla faixa de doses da apixabana. Os resultados dos estudos da apixabana em crianças e adolescentes indicam que a relação linear entre a concentração da apixabana e o AXA é consistente com a relação documentada anteriormente em adultos. Isso confirma o mecanismo de ação documentado da apixabana como inibidor seletivo do fator Xa.
Tabela 4 abaixo apresenta a exposição prevista ao medicamento e a inibição da atividade do fator Xa no estado de equilíbrio para cada indicação em adultos. Em pacientes com fibrilação atrial não valvar que receberam a apixabana para prevenção do acidente vascular cerebral e da embolia sistêmica, os resultados indicam uma diferença menor que 1,7 vezes entre as concentrações máximas e mínimas. Em pacientes que receberam a apixabana para tratamento da TVP e TE ou prevenção da recorrência da TVP e TE, os resultados indicam uma diferença menor que 2,2 vezes entre as concentrações máximas e mínimas.

Tabela 4: Exposição prevista à apixabana e inibição da atividade do fator Xa no estado de equilíbrio

Apixabana

C (ng/mL)

Apixabana

C (ng/mL)

Inibição máxima da atividade do fator Xa da apixabana

(ng/mL)

Inibição mínima da atividade do fator Xa da apixabana

(ng/mL)
(j.m./mL)
Mediana [5./95. percentil]
Prevenção do acidente vascular cerebral e da embolia sistêmica: NVAF
2,5 mg duas vezes ao dia
123 [69; 221]
79 [34; 162]
1,8 [1,0; 3,3]
1,2 [0,51; 2,4]
5 mg duas vezes ao dia
171 [91; 321] 103 [41; 230]
2,6 [1,4; 4,8]
1,5 [0,61; 3,4]
Tratamento da TVP e TE e prevenção da recorrência da TVP e TE
2,5 mg duas vezes ao dia
67 [30; 153]
32 [11; 90]
1,0 [0,46; 2,5]
0,49 [0,17; 1,4]
5 mg duas vezes ao dia
132 [59; 302]
63 [22; 177]
2,1 [0,91; 5,2]
1,0 [0,33; 2,9]
10 mg duas vezes ao dia
251 [111; 572] 120 [41; 335]
4,2 [1,8; 10,8]
1,9 [0,64; 5,8]
(j.m./mL)
População em que a dose foi ajustada com base em 2 dos 3 critérios de redução da dose no estudo ARISTOTLE.
Embora o tratamento com a apixabana não exija monitoramento rotineiro da exposição ao medicamento, um teste quantitativo e calibrado anti-Xa pode ser útil em situações excepcionais em que o conhecimento da exposição à apixabana pode ajudar a tomar decisões clínicas, por exemplo, superdose e operação de emergência.
Pediatria
Nos estudos clínicos da apixabana em crianças e adolescentes, foi utilizado o teste STA Liquid Anti-Xa para medir a atividade da apixabana. Os resultados desses estudos indicam que a relação linear entre a concentração da apixabana e o AXA é consistente com a relação documentada anteriormente em adultos. Isso confirma o mecanismo de ação documentado da apixabana como inibidor seletivo do fator Xa.
Nas faixas de peso de 9 a ≥ 35 kg, no estudo CV185155, a média geométrica (%CV) dos valores de AXA min e AXA max variou de 27,1 (22,2) ng/mL a 71,9 (17,3) ng/mL, o que corresponde às médias geométricas (%CV) de C e C de 30,3 (22) ng/mL e 80,8 (16,8) ng/mL, respectivamente. As exposições obtidas nesses intervalos de AXA, com o esquema de dosagem em crianças e adolescentes, foram comparáveis às exposições observadas em adultos que receberam a apixabana em dose de 2,5 mg duas vezes ao dia.
Nas faixas de peso de 6 a ≥ 35 kg, no estudo CV185362, a média geométrica (%CV) dos valores de AXA min e AXA max variou de 67,1 (30,2) ng/mL a 213 (41,7) ng/mL, o que corresponde às médias geométricas (%CV) de C e C de 71,3 (61,3) ng/mL e 230 (39,5) ng/mL, respectivamente. As exposições obtidas nesses intervalos de AXA, com o esquema de dosagem em crianças e adolescentes, foram comparáveis às exposições observadas em adultos que receberam a apixabana em dose de 5 mg duas vezes ao dia.
Nas faixas de peso de 6 a ≥ 35 kg, no estudo CV185325, a média geométrica (%CV) dos valores de AXA min e AXA max variou de 47,1 (57,2) ng/mL a 146 (40,2) ng/mL, o que corresponde às médias geométricas (%CV) de C e C de 50 (54,5) ng/mL e 144 (36,9) ng/mL, respectivamente. As exposições obtidas nesses intervalos de AXA, com o esquema de dosagem em crianças e adolescentes, foram comparáveis às exposições observadas em adultos que receberam a apixabana em dose de 5 mg duas vezes ao dia.
A exposição prevista ao medicamento no estado de equilíbrio e a inibição da atividade do fator Xa (atividade anti-Xa) nos estudos com crianças e adolescentes sugerem que as alterações na concentração da apixabana e no nível de AXA do valor máximo para o valor mínimo no estado de equilíbrio foram aproximadamente 3 vezes (min., máx.: de 2,65 a 3,22) em toda a população.
Eficácia clínica e segurança
Prevenção do acidente vascular cerebral e da embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não valvar (NVAF)
Um total de 23.799 pacientes adultos foram randomizados para grupos de tratamento no programa de estudos clínicos (ARISTOTLE: comparação da apixabana com a warfarina, AVERROES: comparação da apixabana com o ácido acetilsalicílico), incluindo 11.927 pacientes no grupo que recebeu a apixabana. O objetivo deste programa de estudos foi demonstrar a eficácia e a segurança da apixabana na prevenção do acidente vascular cerebral e da embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não valvar (NVAF) e com um ou mais fatores de risco adicionais, como:

• acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório (AIT) prévio
• idade ≥ 75 anos
• hipertensão
• diabetes
• insuficiência cardíaca sintomática (classe NYHA ≥ II).

Estudo ARISTOTLE
No estudo ARISTOTLE, um total de 18.201 pacientes adultos foi randomizado para o grupo de tratamento duplo-cego com a apixabana em dose de 5 mg duas vezes ao dia (ou 2,5 mg duas vezes ao dia em pacientes selecionados [4,7%], ver seção 4.2) ou warfarina (INR alvo: 2,0-3,0); os pacientes receberam o medicamento em estudo por uma média de 20 meses. A idade média dos pacientes foi de 69,1 anos, a pontuação média de CHADS foi de 2,1, e 18,9% dos pacientes tinham acidente vascular cerebral ou AIT prévio.
Neste estudo, foi observada uma vantagem estatisticamente significativa da apixabana em relação ao desfecho primário, que foi a prevenção do acidente vascular cerebral (hemorrágico ou isquêmico) e da embolia sistêmica (ver Tabela 5) em comparação com a warfarina.

Tabela 5: Resultados de eficácia em pacientes com fibrilação atrial não valvar no estudo ARISTOTLE

Apixabana Warfarina Razão de risco

N = 9.120 n (%/ano)

N = 9.081 n (%/ano) (IC 95%)

(IC 95%)

Valor de p

Acidente vascular cerebral ou embolia sistêmica
212 (1,27)
265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95)
0,0114
Acidente vascular cerebral isquêmico ou desconhecido
162 (0,97)
175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13)
hemorrágico
40 (0,24)
78 (0,47)
0,51 (0,35; 0,75)
Embolia sistêmica
15 (0,09)
17 (0,10)
0,87 (0,44; 1,75)
Entre os pacientes randomizados para o grupo de tratamento com a warfarina, a mediana do tempo percentual no intervalo terapêutico (TTR) (INR 2-3) foi de 66%.
No grupo da apixabana, foi observada uma redução na frequência de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em comparação com a warfarina em diferentes níveis de TTR no centro; no quartil mais alto dos valores de TTR no centro, a razão de risco para a apixabana em comparação com a warfarina foi de 0,73 (IC 95%: 0,38; 1,40).
Os desfechos secundários principais, que foram sangramento significativo e morte por qualquer causa, foram testados usando uma estratégia de teste hierárquico pré-definida para controlar a taxa geral de erros do tipo I no estudo. Também foi demonstrada uma vantagem estatisticamente significativa em ambos os desfechos secundários principais, que foram sangramento significativo e morte por qualquer causa (ver Tabela 6). Na presença de monitoramento mais frequente do INR, os benefícios observados com a apixabana em comparação com a warfarina em relação às mortes por qualquer causa são menores.

Tabela 6: Desfechos secundários em pacientes com fibrilação atrial não valvar no estudo ARISTOTLE

Apixabana Warfarina Razão de risco

N = 9.088 n (%/ano)

N = 9.052 n (%/ano) (IC 95%)

(IC 95%)

Valor de p

Sangramento significativo*
327 (2,13)
462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80)
<0,0001
Morte por qualquer causa
603 (3,52)
669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00)
0,0465
Infarto do miocárdio
90 (0,53)
102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17)

A porcentagem total de pacientes que interromperam o tratamento devido a reações adversas no estudo ARISTOTLE foi de 1,8% no grupo da apixabana e 2,6% no grupo da warfarina.
Os resultados da avaliação da eficácia em subgrupos pré-definidos, divididos com base na pontuação de CHADS, idade, peso, sexo, função renal, acidente vascular cerebral ou AIT prévio e diabetes, foram consistentes com os resultados principais de eficácia para a população total de pacientes que participaram do estudo.
A frequência de sangramento gastrointestinal significativo que atendia aos critérios do ISTH (incluindo sangramento gastrointestinal superior, sangramento gastrointestinal inferior e sangramento retal) foi de 0,76% por ano após a administração da apixabana e 0,86% por ano após a administração da warfarina.
Os resultados da avaliação da frequência de sangramento em subgrupos pré-definidos, divididos com base na pontuação de CHADS, idade, peso, sexo, função renal, acidente vascular cerebral ou AIT prévio e diabetes, foram consistentes com os resultados para a população total de pacientes que participaram do estudo.
Estudo AVERROES
No estudo AVERROES, um total de 5.598 pacientes adultos foi randomizado para grupos de tratamento; esses pacientes foram considerados inadequados para o uso de AVK pelos investigadores; os pacientes receberam a apixabana em dose de 5 mg duas vezes ao dia (ou 2,5 mg duas vezes ao dia em pacientes selecionados [6,4%], ver seção 4.2) ou ácido acetilsalicílico. O ácido acetilsalicílico foi administrado em dose única diária de 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) ou 324 mg (6,6%), conforme julgamento do investigador. Os pacientes receberam o medicamento em estudo por uma média de 14 meses. A idade média dos pacientes foi de 69,9 anos, a pontuação média de CHADS foi de 2,0, e 13,6% dos pacientes tinham acidente vascular cerebral ou AIT prévio.
As razões típicas para não qualificação para o tratamento com AVK no estudo AVERROES incluíram a falta de capacidade ou baixa probabilidade de realizar os exames de INR nos intervalos de tempo necessários (42,6%), recusa do paciente em receber AVK (37,4%), pontuação de CHADS = 1 e não recomendação de AVK pelo médico (21,3%), risco de não adesão do paciente às instruções de uso do medicamento AVK (15,0%) e dificuldades de contato com o paciente em caso de necessidade de alteração da dose (11,7%).
O estudo AVERROES foi interrompido precocemente devido à recomendação do Comitê Independente de Monitoramento de Dados, devido à obtenção de evidências claras de redução da frequência de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica com um perfil de segurança aceitável.
A porcentagem total de pacientes que interromperam o tratamento devido a reações adversas no estudo AVERROES foi de 1,5% no grupo da apixabana e 1,3% no grupo do ácido acetilsalicílico.
Neste estudo, foi observada uma vantagem estatisticamente significativa da apixabana em relação ao desfecho primário, que foi a prevenção do acidente vascular cerebral (hemorrágico, isquêmico ou desconhecido) ou embolia sistêmica (ver Tabela 7) em comparação com o ácido acetilsalicílico.

Tabela 7: Resultados principais de eficácia em pacientes com fibrilação atrial não valvar no estudo AVERROES

Apixabana Ácido acetilsalicílico Razão de risco

N = 2.791 n (%/ano)

(IC 95%)

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção
Em adultos, a biodisponibilidade absoluta do apixabano é de aproximadamente 50% para doses de até 10 mg. O apixabano é absorvido rapidamente, com concentração máxima (C) alcançada 3 a 4 horas após a administração da tablet. A ingestão da tablet durante as refeições não afeta a AUC ou a C do apixabano para a dose de 10 mg. O apixabano pode ser administrado independentemente das refeições.
O apixabano apresenta farmacocinética linear, e a exposição aumenta proporcionalmente ao aumento da dose na faixa de até 10 mg. Em doses ≥ 25 mg, o apixabano apresenta absorção limitada pela solubilidade e biodisponibilidade reduzida. Os parâmetros de exposição do apixabano apresentam variabilidade pequena ou moderada, o que resulta em variabilidade entre e dentro de indivíduos de aproximadamente ~20% CV (coeficiente de variação) e ~30% CV, respectivamente.
Após a administração oral de 10 mg de apixabano na forma de 2 tabletes de 5 mg triturados em 30 mL de água, a exposição foi comparável à exposição após a administração oral de 2 tabletes inteiros de 5 mg. Após a administração oral de 10 mg de apixabano na forma de 2 tabletes de 5 mg triturados com 30 g de purê de maçã, os valores de C e AUC foram, respectivamente, 21% e 16% menores do que após a administração de 2 tabletes inteiros de 5 mg. A redução da exposição não é considerada clinicamente significativa.
Após a administração de uma dose única de 10 mg de apixabano na forma de tablete triturada em 60 mL de solução de glicose a 5% administrada por sonda nasogástrica, a exposição foi semelhante à observada em outros estudos clínicos com voluntários sadios que receberam uma dose única oral de 5 mg de apixabano.
Considerando o perfil farmacocinético previsível e proporcional à dose do apixabano, os resultados de biodisponibilidade obtidos nos estudos atualmente em andamento podem ser extrapolados para doses menores de apixabano.
Crianças e adolescentes
O apixabano é absorvido rapidamente e atinge concentração máxima (C) cerca de 2 horas após a administração de uma dose única.
Distribuição
Em adultos, o apixabano se liga às proteínas plasmáticas em aproximadamente 87%. O volume de distribuição (V) é de aproximadamente 21 litros.
Metabolismo e eliminação
O apixabano tem várias vias de eliminação. Da dose administrada de apixabano em adultos, aproximadamente 25% foi detectada na forma de metabólitos, a maioria nos fezes. Em adultos, a excreção renal do apixabano respondeu por aproximadamente 27% do clearance total do medicamento. Nos estudos clínicos e não clínicos, também foi observada a excreção do medicamento na bile e a eliminação direta pelo trato gastrointestinal.
Em adultos, o clearance total do apixabano é de aproximadamente 3,3 L/h, e a meia-vida é de aproximadamente 12 horas.
Em crianças e adolescentes, o clearance total aparente do apixabano é de aproximadamente 3,0 L/h.
As principais vias de metabolismo são a O-desmetilação e a hidroxilação do anel 3-oxopiperidinil. O apixabano é metabolizado principalmente pela CYP3A4/5, e em menor extensão, pelas CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2J2. O apixabano (substância ativa) está presente no sangue humano principalmente na forma não modificada; não foram detectados metabólitos ativos do medicamento no sangue. O apixabano é um substrato para as proteínas de transporte, P-gp e proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP).
Para a população pediátrica, falta de dados sobre a ligação do apixabano às proteínas plasmáticas.
Pacientes idosos
Em pacientes idosos (acima de 65 anos), foram observadas concentrações mais altas de apixabano no plasma do que em pacientes mais jovens. Os valores médios de AUC foram 32% mais altos, e não foi observada diferença nos valores de C.
Disfunção renal
Não foi observado efeito da disfunção renal na concentração máxima de apixabano. O aumento da exposição ao apixabano foi correlacionado com a diminuição da função renal, avaliada pelo clearance da creatinina. Em pacientes com disfunção renal leve (clearance da creatinina 51-80 mL/minuto), moderada (clearance da creatinina 30-50 mL/minuto) e grave (clearance da creatinina 15-29 mL/minuto), a concentração plasmática de apixabano (AUC) foi aumentada em 16%, 29% e 44%, respectivamente, em comparação com pacientes com clearance da creatinina normal. A disfunção renal não teve efeito claro na relação entre a concentração plasmática de apixabano e a atividade inibitória do fator Xa.
Após a administração de uma dose única de 5 mg de apixabano a pacientes com insuficiência renal terminal (IRT) imediatamente após a diálise, o valor de AUC do apixabano aumentou 36% em comparação com o observado em pacientes com função renal normal. A diálise iniciada 2 horas após a administração de uma dose única de 5 mg de apixabano reduziu o valor de AUC do apixabano em 14% nesses pacientes com IRT, o que corresponde a um clearance de diálise do apixabano de 18 mL/minuto. Portanto, é improvável que a diálise seja um método eficaz de tratamento em caso de superdose de apixabano.

5.3 Dados de segurança pré-clínicos

Os dados não clínicos, resultantes de estudos farmacológicos convencionais sobre segurança, estudos de toxicidade após administração múltipla, genotoxicidade, potencial de ação carcinogênica, toxicidade sobre a fertilidade e desenvolvimento embrionário-fetal, bem como toxicidade sobre a prole, não revelam qualquer risco especial para humanos. Os resultados importantes observados nos estudos de toxicidade de dose repetida estavam relacionados ao efeito farmacodinâmico do apixabano sobre os parâmetros de coagulação sanguínea. Nos estudos de toxicidade, observou-se uma tendência para um sangramento ligeiro ou ausência de aumento do sangramento. No entanto, este resultado deve ser interpretado com cautela quando extrapolado para humanos, pois pode ser devido à menor sensibilidade da espécie nos estudos não clínicos em comparação com humanos. Em fêmeas de rato, observou-se uma alta relação entre a concentração de apixabano no leite e a concentração no soro (C cerca de 8, AUC cerca de 30), possivelmente devido ao transporte ativo para o leite.

6. DADOS FARMACÊUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo da tabletas Lactose monoidratada Celulose microcristalina (E 460) Croscarmelose sódica (E 468) Lauroil sulfato de sódio (E 487) Estearato de magnésio (E 470b) Revestimento da tabletas Hipromelose (E 464) Lactose monoidratada Dióxido de titânio (E 171) Triacetina Óxido ferroso vermelho (E 172)

6.2 Incompatibilidades farmacêuticas

Não se aplica

6.3 Prazo de validade

3 anos.

6.4 Precauções especiais de armazenamento

Não há precauções especiais de armazenamento para o medicamento.

6.5 Tipo de embalagem e conteúdo

Blister de folha de PVC/PVDC/Alumínio. Tamanhos de embalagem: Caixas de cartão contendo 14, 20, 28, 56, 60, 168 e 200 tabletas revestidas. Nem todos os tamanhos de embalagem precisam estar disponíveis.

6.6 Precauções especiais para a eliminação

Todos os resíduos não utilizados do medicamento ou seus dejetos devem ser eliminados de acordo com as regulamentações locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO

RESPONSÁVEL PELA AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO

MSN Labs Europe Limited KW20A Corradino Park Paola, PLA 3000 Malta

8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO

Número da autorização: 29056

9. DATA DE CONCESSÃO DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO

DATA DA RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO

Data de concessão da primeira autorização de comercialização: 2025-05-20

10. DATA DE APROVAÇÃO OU REVISÃO DO TEXTO

DO RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO PRODUTO

2025-05-27