Rombidux

CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Rombidux, 20 mg, comprimidos revestidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido contém 20 mg de rivaroxabano.
Substância auxiliar com efeito conhecido
Cada comprimido revestido contém 107,14 mg de lactose monohidratada, consulte o ponto 4.4.
Lista completa de substâncias auxiliares, consulte o ponto 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido (comprimido)
Comprimidos revestidos brancos, redondos, convexos de ambos os lados com a inscrição "R" de um lado e o número "20" do outro.

4. DADOS CLÍNICOS DETALHADOS

4.1 Indicações

Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em doentes adultos com fibrilhação auricular não valvar com um ou mais fatores de risco, tais como insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão arterial, idade ≥75 anos, diabetes, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório na história.
Tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) e prevenção de recorrência de TVP e EP em doentes adultos (consulte o ponto 4.4 Pacientes hemodinamicamente instáveis com embolia pulmonar).

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia
Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica
A dose recomendada é de 20 mg uma vez ao dia, que também é a dose máxima recomendada.
O tratamento com rivaroxabano deve ser continuado por um longo período, desde que o benefício da prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica supere o risco de sangramento (consulte o ponto 4.4).
Se uma dose for perdida, o doente deve tomar o produto Rombidux imediatamente e no dia seguinte continuar com a posologia recomendada de uma vez ao dia. Não se deve tomar uma dose dupla no mesmo dia para compensar a dose perdida.
Tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de recorrência de TVP e EP
1
A dose recomendada para o tratamento inicial de TVP ou EP aguda é de 15 mg duas vezes ao dia durante as primeiras três semanas, e subsequentemente 20 mg uma vez ao dia para continuar o tratamento e prevenção de recorrência de TVP e EP.
Um tratamento de curto prazo (pelo menos 3 meses) deve ser considerado em doentes com TVP ou EP causados por fatores de risco transitórios significativos (por exemplo, cirurgia significativa recente ou lesão significativa). Um período de tratamento mais longo deve ser considerado em doentes com TVP ou EP secundária não relacionada a fatores de risco transitórios significativos, com TVP ou EP idiopática, ou com história de TVP ou EP recorrente.
Se a prevenção de recorrência de TVP ou EP for recomendada (pelo menos 6 meses após o término do tratamento de TVP ou EP), a dose recomendada é de 10 mg uma vez ao dia. Em doentes que apresentam alto risco de recorrência de TVP ou EP, tais como doentes com doenças concomitantes complicadas ou com história de TVP ou EP recorrente durante a prevenção prolongada com o produto Rombidux 10 mg uma vez ao dia, deve-se considerar o uso do produto Rombidux na dose de 20 mg uma vez ao dia.
O período de tratamento e a dose devem ser ajustados individualmente após uma avaliação cuidadosa dos benefícios do tratamento em relação ao risco de sangramento (consulte o ponto 4.4).

Se uma dose for perdida durante a fase de tratamento com o esquema de 15 mg duas vezes ao dia (dia 1-21), o doente deve tomar o produto Rombidux imediatamente para garantir a ingestão de 30 mg de produto Rombidux por dia. Nesse caso, é possível tomar duas comprimidos de 15 mg simultaneamente. No dia seguinte, o doente deve continuar com a posologia recomendada de 15 mg duas vezes ao dia.
Se uma dose for perdida durante a fase de tratamento com o esquema de uma vez ao dia, o doente deve tomar o produto Rombidux imediatamente e no dia seguinte continuar com a posologia recomendada de uma vez ao dia. Não se deve tomar uma dose dupla no mesmo dia para compensar a dose perdida.
Mudança de tratamento de antagonistas da vitamina K (AVK) para o produto Rombidux
Rombidux
Em doentes tratados para prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica, a terapia com AVK deve ser interrompida e o tratamento com o produto Rombidux iniciado quando o Índice Internacional Normalizado (INR) for ≤3,0.
Em doentes tratados para TVP, EP e prevenção de recorrência, a terapia com AVK deve ser interrompida e o tratamento com o produto Rombidux iniciado quando o INR for ≤2,5.
Em doentes que mudam de AVK para o produto Rombidux, os valores do INR serão falsamente elevados após a ingestão do produto Rombidux. O INR não é apropriado para medir a atividade anticoagulante do produto Rombidux e, portanto, não deve ser usado (consulte o ponto 4.5).
Mudança de tratamento do produto Rombidux para antagonistas da vitamina K (AVK)
Existe a possibilidade de anticoagulação inadequada durante a mudança de tratamento do produto Rombidux para AVK. Durante qualquer mudança para um medicamento anticoagulante alternativo, deve-se garantir a anticoagulação contínua e apropriada. Deve-se notar que o produto Rombidux pode contribuir para um INR elevado.
Os doentes que mudam de tratamento do produto Rombidux para AVK devem receber AVK concomitantemente até que o INR seja ≥2,0. Durante os primeiros dois dias do período de mudança, deve-se usar a dosagem padrão inicial de AVK, e subsequentemente a dosagem de AVK deve ser ajustada de acordo com os testes do INR. Se os doentes estiverem sendo tratados com o produto Rombidux e AVK, o INR não deve ser avaliado antes de 24 horas após a última dose do produto Rombidux, mas antes da próxima dose do produto Rombidux. Após a interrupção do uso do produto Rombidux, os testes do INR confiáveis podem ser realizados pelo menos 24 horas após a última dose (consulte os pontos 4.5 e 5.2).
Mudança de tratamento de medicamentos anticoagulantes parenterais para o produto Rombidux
Em doentes que estão atualmente recebendo um medicamento anticoagulante parenteral, deve-se interromper o uso e iniciar o uso do produto Rombidux de 0 a 2 horas antes do próximo horário agendado para a administração do medicamento anticoagulante parenteral (por exemplo, heparina de baixo peso molecular) ou no momento da interrupção do uso do medicamento anticoagulante parenteral contínuo (por exemplo, heparina não fracionada intravenosa).
Mudança de tratamento do produto Rombidux para medicamentos anticoagulantes parenterais
A primeira dose do medicamento anticoagulante parenteral deve ser administrada quando a próxima dose do produto Rombidux estiver agendada.
Grupos especiais de doentes
Distúrbios da função renal
Dados clínicos limitados indicam que em doentes com distúrbio grave da função renal (depuração de creatinina 15-29 ml/min) o nível de rivaroxabano no sangue aumenta significativamente. Portanto, deve-se ter cuidado ao usar o produto Rombidux nesses doentes. Não se recomenda o uso do produto Rombidux em doentes com depuração de creatinina <15 ml min (consulte os pontos 4.4 e 5.2).
Em doentes com distúrbio moderado (depuração de creatinina 30-49 ml/min) ou grave (depuração de creatinina 15-29 ml/min) da função renal, as seguintes recomendações de dosagem se aplicam:

• na prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em doentes com fibrilhação auricular não valvar, a dose recomendada é de 15 mg uma vez ao dia (consulte o ponto 5.2);
• no tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de recorrência de TVP e EP: os doentes devem ser tratados com uma dose de 15 mg duas vezes ao dia durante as primeiras três semanas. Subsequentemente, quando a dose recomendada for de 20 mg uma vez ao dia, a redução da dose de 20 mg uma vez ao dia para 15 mg uma vez ao dia deve ser considerada em doentes que apresentam risco de sangramento maior do que o risco de recorrência de TVP e EP. A recomendação de usar a dose de 15 mg é baseada na modelagem farmacocinética e não foi estudada nesse estado clínico (consulte os pontos 4.4, 5.1 e 5.2).

3
Em doentes com distúrbio leve (depuração de creatinina 50-80 ml/min) da função renal, não há necessidade de ajuste da dose (consulte o ponto 5.2).
Se a dose recomendada for de 10 mg uma vez ao dia, não há necessidade de usar uma dose diferente da recomendada.
Distúrbios da função hepática
O produto Rombidux é contraindicado em doentes com doença hepática que esteja associada a coagulopatia e risco de sangramento clinicamente significativo, incluindo doentes com cirrose hepática de grau B e C de acordo com a classificação de Child-Pugh (consulte os pontos 4.3 e 5.2).
Doentes idosos
Não há necessidade de ajuste da dose (consulte o ponto 5.2).
Peso corporal
Não há necessidade de ajuste da dose (consulte o ponto 5.2).
Sexo
Não há necessidade de ajuste da dose (consulte o ponto 5.2).
Crianças e adolescentes
A segurança e eficácia do produto Rombidux não foram estabelecidas em crianças e adolescentes com idade entre 0 e 18 anos. Os dados não estão disponíveis. O produto Rombidux não é recomendado para uso em crianças com menos de 18 anos.
Doentes submetidos a cardioversão
É possível iniciar ou continuar o uso do produto Rombidux em doentes que possam necessitar de cardioversão.
Em doentes que não foram tratados previamente com medicamentos anticoagulantes, na cardioversão com base no resultado do ecocardiograma transesofágico (TEE), o tratamento com o produto Rombidux deve ser iniciado pelo menos 4 horas antes do procedimento de cardioversão para garantir a atividade anticoagulante apropriada (consulte os pontos 5.1 e 5.2). Em todos os doentes, antes do procedimento de cardioversão, deve-se garantir que o doente tenha ingerido o produto Rombidux de acordo com as recomendações. Ao tomar decisões sobre o início e a duração do tratamento, deve-se considerar as diretrizes disponíveis para o tratamento anticoagulante em doentes submetidos a cardioversão.
Doentes com fibrilhação auricular não valvar submetidos a intervenção coronária percutânea (ICP) com implantação de stent
Existem dados clínicos limitados do estudo de intervenção que avaliou a segurança dos doentes com fibrilhação auricular não valvar submetidos a ICP com implantação de stent. Os dados sobre eficácia nessa população são limitados (consulte os pontos 4.2 e 5.1). Não há dados disponíveis para esses doentes com acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório na história.
Modo de administração
4
Administração oral
O produto Rombidux 15 mg ou 20 mg, comprimidos, deve ser ingerido com alimentos (consulte o ponto 5.2).
Para doentes que não conseguem engolir comprimidos inteiros, o comprimido Rombidux pode ser esmagado e misturado com água ou purê de maçã, imediatamente antes do uso e administrado por via oral.
Após a administração de comprimidos esmagados Rombidux 15 mg ou 20 mg, o doente deve ingerir alimentos imediatamente.
O comprimido esmagado Rombidux pode ser administrado também por sonda gástrica após a confirmação da colocação correta da sonda. O comprimido esmagado deve ser administrado em uma pequena quantidade de água por sonda gástrica, que deve ser subsequentemente lavada com água (consulte o ponto 5.2).

• 5.2).

Após a administração de comprimidos esmagados Rombidux 15 mg ou 20 mg, o doente deve ingerir alimentos imediatamente (consulte o ponto 5.2).

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer uma das substâncias auxiliares listadas no ponto 6.1.
Sangramento ativo clinicamente significativo.
Anomalias e condições que representam um risco significativo de sangramento grave. Incluem sangramento ativo ou recente de úlceras no trato gastrointestinal, tumor maligno com alto risco de sangramento, lesão recente no cérebro ou medula espinhal, cirurgia recente no cérebro, medula espinhal ou olhos, sangramento recente intracraniano, varizes esofágicas ou malformações arteriovenosas ou aneurismas significativos.
Uso concomitante com outros medicamentos anticoagulantes, como heparina não fracionada, heparinas de baixo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de heparina (fondaparinux, etc.), medicamentos anticoagulantes orais (warfarina, dabigatrana, apixabana, etc.) com exceção do caso especial de mudança de tratamento anticoagulante (consulte o ponto 4.2) ou se a heparina não fracionada for administrada em doses necessárias para manter a patência do cateter venoso central ou arterial (consulte o ponto 4.5).
Doença hepática que esteja associada a coagulopatia e risco de sangramento clinicamente significativo, incluindo doentes com cirrose hepática de grau B e C de acordo com a classificação de Child-Pugh (consulte o ponto 5.2).
Gravidez e amamentação (consulte o ponto 4.6).

4.4 Advertências e precauções especiais de uso

Durante o tratamento, é recomendado o monitoramento clínico de acordo com a prática de tratamento anticoagulante.
Risco de sangramento
Assim como com outros medicamentos anticoagulantes, os doentes que recebem o produto Rombidux devem ser monitorados rigorosamente para sinais de sangramento. Em caso de aumento do risco de sangramento, deve-se usar o produto com cautela. Deve-se interromper o uso do produto Rombidux se ocorrer um sangramento grave (consulte o ponto 4.9).
Nos estudos clínicos, durante o tratamento de longo prazo com rivaroxabano em comparação com o tratamento com AVK, observou-se mais frequentemente sangramentos de mucosas (por exemplo, sangramento nasal, gengival, gastrointestinal, urogenital, incluindo sangramento menstrual anormal ou metrorragia excessiva) e anemia. Portanto, além do monitoramento clínico apropriado, os exames laboratoriais de hemoglobina/hematócrito podem ser úteis para detectar sangramento oculto e determinar a significância clínica do sangramento aparente, se considerado apropriado.
Os doentes com as seguintes condições estão em risco aumentado de sangramento.

• distúrbios congênitos ou adquiridos de coagulação sanguínea,
• hipertensão arterial não controlada,
• outras doenças do trato gastrointestinal sem úlcera ativa, que possam ser causa de sangramento (por exemplo, doença inflamatória intestinal, esofagite, gastrite, doença do refluxo gastroesofágico),
• retinopatia diabética,
• doenças pulmonares com sangramento na história.

Doentes com próteses valvulares
O rivaroxabano não deve ser usado para prevenção anticoagulante em doentes que recentemente se submeteram à substituição valvar aórtica percutânea (TAVR). Não foi estudada a segurança e eficácia do produto Rombidux em doentes com próteses valvulares cardíacas. Portanto, não há dados que justifiquem que o Rombidux forneça atividade anticoagulante apropriada nesse grupo de doentes. O tratamento com o produto Rombidux não é recomendado para esses doentes.
Doentes com fibrilhação auricular não valvar submetidos a intervenção coronária percutânea (ICP) com implantação de stent
Existem dados clínicos limitados do estudo de intervenção que avaliou a segurança dos doentes com fibrilhação auricular não valvar submetidos a ICP com implantação de stent. Os dados sobre eficácia nessa população são limitados (consulte os pontos 4.2 e 5.1). Não há dados disponíveis para esses doentes com acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório na história.
Doentes hemodinamicamente instáveis com embolia pulmonar ou doentes que necessitam de tratamento trombolítico ou embolectomia pulmonar
Como a segurança e eficácia não foram estabelecidas, o produto Rombidux não é recomendado como substituto para a heparina não fracionada em doentes com embolia pulmonar que estão hemodinamicamente instáveis ou que possam ser tratados com trombólise ou embolectomia.
Anestesia ou punção espinhal/epidural
Durante a administração de anestesia espinhal (anestesia espinhal/epidural) ou punção espinhal/epidural em doentes que recebem medicamentos anticoagulantes para prevenir complicações tromboembólicas, existe o risco de desenvolver um hematoma epidural ou subaracnoide, que pode causar paralisia prolongada ou permanente. O uso pós-operatório de um cateter epidural fixo ou a administração concomitante de medicamentos que afetam a hemostase pode aumentar o risco desses eventos. O risco também pode ser aumentado durante a punção epidural ou espinhal realizada de forma traumática ou repetida. Os doentes devem ser monitorados frequentemente para sinais de distúrbios neurológicos (por exemplo, formigamento ou fraqueza nas pernas, distúrbios da função intestinal ou da bexiga). Se um distúrbio neurológico for detectado, é necessária uma avaliação e tratamento imediatos. Antes de realizar um procedimento no sistema nervoso central em doentes que recebem ou que serão submetidos a medicamentos anticoagulantes para prevenção anticoagulante, o médico deve considerar cuidadosamente a relação entre os benefícios potenciais e o risco.
Não há experiência clínica com o uso da dose de 20 mg nesses casos.
Para reduzir o risco potencial de sangramento associado ao uso do rivaroxabano durante a anestesia espinhal (epidural/puncionada), deve-se considerar o perfil farmacocinético do rivaroxabano. A colocação ou remoção do cateter epidural ou a punção lombar deve ser realizada quando a atividade anticoagulante do rivaroxabano for estimada como fraca (consulte o ponto 5.2).
O tempo exato em que a atividade anticoagulante fraca será alcançada em doentes individuais não é conhecido.
Com base na característica farmacocinética geral do rivaroxabano, para remover o cateter epidural, deve-se esperar pelo menos duas vezes o período de meia-vida, ou seja, pelo menos 18 horas em doentes jovens e 26 horas em doentes idosos após a última administração do rivaroxabano (consulte o ponto 5.2).
A próxima dose do rivaroxabano pode ser administrada após pelo menos 6 horas após a remoção do cateter epidural.
Em caso de punção traumática, deve-se esperar 24 horas antes de administrar o rivaroxabano.
Recomendações de dosagem antes e após procedimentos invasivos e intervenções cirúrgicas
Se um procedimento invasivo ou intervenção cirúrgica for necessário, o uso do produto Rombidux 10 mg/15 mg/20 mg deve ser interrompido, se possível, pelo menos 24 horas antes da intervenção e com base na avaliação clínica do médico.
Se não for possível adiar o procedimento, deve-se avaliar o risco aumentado de sangramento em relação à necessidade de intervenção.
Deve-se reiniciar o uso do produto Rombidux o mais breve possível após o procedimento invasivo ou intervenção cirúrgica, desde que a situação clínica permita e com base na avaliação do médico que realizou o procedimento, e quando a hemostase apropriada for alcançada (consulte o ponto 5.2).
Doentes idosos
Com o aumento da idade, pode aumentar o risco de sangramento (consulte o ponto 5.2).
Reações cutâneas
Reações cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e toxidermia epidermal necrolítica e síndrome DRESS, foram relatadas após a comercialização e associadas ao uso do rivaroxabano (consulte o ponto 4.8). O risco de ocorrer essas reações é provavelmente maior no início do tratamento. A maioria das complicações foi relatada nas primeiras semanas de tratamento.
O uso do produto Rombidux deve ser interrompido após a ocorrência de reações cutâneas graves (por exemplo, extensas, agudas e/ou com formação de bolhas) ou qualquer outro sinal de hipersensibilidade associado a alterações nas mucosas.
Informações sobre substâncias auxiliares
O Rombidux contém lactose monohidratada. O produto não deve ser usado em doentes com intolerância à lactose congênita rara, deficiência de lactase ou síndrome de má absorção de glucose-galactose.
O Rombidux contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por comprimido, ou seja, o produto é considerado "livre de sódio".

4.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação

Inibidores da CYP3A4 e da glicoproteína P
A administração concomitante do rivaroxabano com cetoconazol (400 mg uma vez ao dia) ou ritonavir (600 mg duas vezes ao dia) resultou em um aumento de 2,6 vezes/2,5 vezes na AUC média do rivaroxabano e em um aumento de 1,7 vezes/1,6 vezes na concentração máxima (C) do rivaroxabano, com um aumento significativo na atividade farmacodinâmica, o que pode levar a um aumento no risco de sangramento. Portanto, não se recomenda o uso do produto Rombidux em doentes que estejam usando medicamentos antifúngicos sistêmicos da classe dos azóis (como cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) ou inibidores da protease do HIV. Essas substâncias ativas são inibidores potentes tanto da CYP3A4 quanto da glicoproteína P, e podem aumentar a concentração do rivaroxabano no sangue para níveis clinicamente significativos (média de 2,6 vezes), o que pode levar a um aumento no risco de sangramento (consulte o ponto 4.4).
É provável que as substâncias ativas que inibem fortemente apenas um dos caminhos de eliminação do rivaroxabano, ou a CYP3A4 ou a glicoproteína P, aumentem as concentrações do rivaroxabano no sangue em menor medida. Por exemplo, a claritromicina (500 mg duas vezes ao dia), considerada um inibidor potente da CYP3A4 e um inibidor moderado da glicoproteína P, resultou em um aumento de 1,5 vezes na AUC média do rivaroxabano e em um aumento de 1,4 vezes na concentração máxima (C) do rivaroxabano. A interação com a claritromicina não é provavelmente clinicamente significativa na maioria dos doentes, mas pode ser potencialmente significativa em doentes de alto risco. (Para informações sobre doentes com distúrbios da função renal, consulte o ponto 4.4).
A administração da eritromicina (500 mg três vezes ao dia), que inibe moderadamente a CYP3A4 e a glicoproteína P, resultou em um aumento de 1,3 vezes na AUC média e na concentração máxima (C) do rivaroxabano. A interação com a eritromicina não é provavelmente clinicamente significativa na maioria dos doentes, mas pode ser potencialmente significativa em doentes de alto risco.
Em doentes com distúrbios leves da função renal, a eritromicina (500 mg três vezes ao dia) resultou em um aumento de 1,8 vezes na AUC média do rivaroxabano e em um aumento de 1,6 vezes na concentração máxima (C) em comparação com doentes com função renal normal. Em doentes com distúrbios moderados da função renal, a eritromicina resultou em um aumento de 2,0 vezes na AUC média do rivaroxabano e em um aumento de 1,6 vezes na concentração máxima (C) em comparação com doentes com função renal normal. O efeito da eritromicina é aditivo em doentes com distúrbios da função renal (consulte o ponto 4.4).
A administração do fluconazol (400 mg uma vez ao dia), considerado um inibidor moderado da CYP3A4, resultou em um aumento de 1,4 vezes na AUC média e em um aumento de 1,3 vezes na concentração máxima (C) do rivaroxabano. A interação com o fluconazol não é provavelmente clinicamente significativa na maioria dos doentes, mas pode ser potencialmente significativa em doentes de alto risco. (Para informações sobre doentes com distúrbios da função renal, consulte o ponto 4.4).
Com base nos dados clínicos limitados disponíveis sobre o dabigatrano, deve-se evitar o uso concomitante com o rivaroxabano.
Medicamentos anticoagulantes
Após a administração concomitante da enoxaparina (dose única de 40 mg) e do rivaroxabano (dose única de 10 mg), observou-se um efeito aditivo na inibição da atividade do fator Xa, sem qualquer efeito adicional nos tempos de coagulação (PT, APTT). A enoxaparina não afetou a farmacocinética do rivaroxabano.
Devido ao aumento do risco de sangramento, deve-se ter cuidado em doentes que usem concomitantemente outros medicamentos com atividade anticoagulante (consulte os pontos 4.3 e 4.4).
AINEs/Inibidores da agregação plaquetária
Após a administração concomitante do rivaroxabano (15 mg) e do naproxeno (500 mg), não se observou um prolongamento clinicamente significativo do tempo de sangramento. No entanto, em alguns doentes, pode ocorrer um efeito farmacodinâmico mais pronunciado.
Após a administração concomitante do rivaroxabano e do ácido acetilsalicílico (500 mg), não se observou uma interação farmacocinética ou farmacodinâmica clinicamente significativa.
A administração do clopidogrel (300 mg na dose de carga, seguido de 75 mg na dose de manutenção) não resultou em uma interação farmacocinética com o rivaroxabano (15 mg), mas em um subgrupo de doentes, observou-se um prolongamento significativo do tempo de sangramento, que não foi correlacionado com a agregação plaquetária, a concentração de P-selektina ou a atividade do receptor GPIIb/IIIa.
Deve-se ter cuidado em doentes que usem concomitantemente AINEs (incluindo o ácido acetilsalicílico) e inibidores da agregação plaquetária, pois esses medicamentos geralmente aumentam o risco de sangramento (consulte o ponto 4.4).
ISRS/ISRSN
Assim como com outros medicamentos anticoagulantes, existe a possibilidade de um aumento no risco de sangramento em doentes que usem concomitantemente medicamentos da classe dos ISRS ou ISRSN devido ao seu efeito relatado nas plaquetas. Nos estudos clínicos, durante o uso concomitante com o rivaroxabano, observou-se um número maior de sangramentos graves e não graves clinicamente significativos em todos os grupos de tratamento.
Warfarina
A mudança de tratamento de doentes que usam antagonistas da vitamina K (warfarina) com um INR de 2,0-3,0 para o rivaroxabano (20 mg) ou de doentes que usam o rivaroxabano (20 mg) para a warfarina com um INR de 2,0-3,0 resultou em um aumento mais do que aditivo do tempo de protrombina/INR (Neoplastin) (podem ser observados valores de INR individuais de até 12), enquanto o efeito na APTT, inibição da atividade do fator Xa e potencial de trombina endógeno foi aditivo.
Se for necessário realizar exames da atividade farmacodinâmica do rivaroxabano durante o período de mudança de tratamento, podem ser usados exames como a inibição da atividade do fator Xa, PiCT e HepTest, pois esses exames não são afetados pela warfarina. No quarto dia após a última dose da warfarina, todos os exames (incluindo PT, APTT, inibição da atividade do fator Xa e ETP) refletiam apenas a atividade do rivaroxabano.
Se for necessário realizar exames da atividade farmacodinâmica da warfarina durante o período de mudança de tratamento, é possível usar a medição do INR no pico do rivaroxabano (24 horas após a última dose do rivaroxabano), pois o rivaroxabano tem um efeito mínimo nesse exame nesse momento.
Não se observou uma interação farmacocinética entre a warfarina e o rivaroxabano.
Indutores da CYP3A4
A administração concomitante do rivaroxabano com um indutor potente da CYP3A4, a rifampicina, resultou em uma redução de aproximadamente 50% na AUC média do rivaroxabano, acompanhada de uma redução em sua atividade farmacodinâmica. A administração concomitante do rivaroxabano com outros indutores potentes da CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou hipericão) também pode resultar em uma redução nas concentrações do rivaroxabano no sangue. Deve-se evitar a administração concomitante de indutores potentes da CYP3A4, a menos que o doente seja monitorado rigorosamente para sinais de trombose.
Outros tratamentos concomitantes
Não se observou nenhuma interação farmacocinética ou farmacodinâmica clinicamente significativa após a administração concomitante do rivaroxabano e do midazolam (substrato da CYP3A4), digoxina (substrato da glicoproteína P), atorvastatina (substrato da CYP3A4 e glicoproteína P) ou omeprazol (inibidor da bomba de prótons). O rivaroxabano não inibe nem induz nenhuma das principais isoformas da CYP, como a CYP3A4.
Resultados dos exames laboratoriais
Os resultados dos exames de coagulação sanguínea (por exemplo, PT, APTT, HepTest) mudam como esperado, devido ao mecanismo de ação do rivaroxabano (consulte o ponto 5.1).

4.6 Efeitos sobre a fertilidade, gravidez e amamentação

Gravidez
Não se estabeleceu a segurança e eficácia do produto Rombidux em mulheres grávidas. Estudos em animais mostraram um efeito prejudicial à reprodução (consulte o ponto 5.3).
Devido ao possível efeito prejudicial à reprodução, risco de sangramento e confirmação de que o rivaroxabano atravessa a placenta, o uso do Rombidux é contraindicado durante a gravidez (consulte o ponto 4.3).
As mulheres em idade fértil devem evitar a gravidez durante o tratamento com o rivaroxabano.
Amamentação
Não se estabeleceu a segurança e eficácia do produto Rombidux em mulheres que amamentam. Estudos em animais indicam que o rivaroxabano é excretado no leite. Portanto, o uso do produto Rombidux é contraindicado durante a amamentação (consulte o ponto 4.3).
Deve-se tomar a decisão de interromper a amamentação ou interromper a administração do produto.
Fertilidade
Não se realizaram estudos específicos do rivaroxabano em humanos para avaliar o efeito na fertilidade. Em um estudo de fertilidade em ratos machos e fêmeas, não se observou efeito (consulte o ponto 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e usar máquinas

O rivaroxabano tem um efeito menor na capacidade de conduzir e usar máquinas.
Foram relatados efeitos não desejados, como síncope (frequência: pouco frequente) e tontura (frequência: frequente) (consulte o ponto 4.8). Os doentes que apresentam esses efeitos não desejados não devem conduzir veículos ou usar máquinas.

4.8 Efeitos não desejados

Resumo do perfil de segurança
A segurança do rivaroxabano foi avaliada em 13 estudos de fase III com 53.103 doentes que receberam o rivaroxabano (consulte a Tabela 1).

Tabela 1: Número de doentes estudados, dose diária total e duração máxima do tratamento nos estudos de fase III

* Doentes que receberam pelo menos uma dose do rivaroxabano
As reações adversas mais frequentemente relatadas em doentes que receberam o rivaroxabano foram sangramentos (Tabela 2) (consulte também o ponto 4.4 e "Descrição de reações adversas selecionadas" abaixo).
Os sangramentos mais frequentemente relatados foram sangramento nasal (4,5%) e sangramento gastrointestinal (3,8%).
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Tabela 2: Percentagem de sangramentos* e anemia em doentes que receberam o rivaroxabano nos estudos de fase III concluídos

* Em todos os estudos do rivaroxabano, todos os sangramentos foram coletados, relatados e avaliados.
** No estudo COMPASS, foi observada uma frequência baixa de anemia, pois foi usado um método seletivo para coletar eventos adversos.
Tabela de reações adversas
A frequência de reações adversas relatadas durante o uso do rivaroxabano é apresentada na Tabela 3 abaixo, por classe de sistema e órgão (MedDRA) e frequência.
As frequências foram definidas como:
muito frequente (≥1/10)
frequente (≥1/100 a <1>pouco frequente (≥1/1.000 a <1>raras (≥1/10.000 a <1>muito raras (<1>frequência não conhecida (frequência não pode ser estimada com base nos dados disponíveis).

4.9 Sobredosagem

Foram relatados casos raros de sobredosagem de até 600 mg sem complicações hemorrágicas ou outros eventos adversos. Devido à absorção limitada, é esperado um efeito de platô sem aumento adicional da exposição média no plasma após doses superterapêuticas de 50 mg de rivaroxabana ou mais.
Está disponível um agente específico de reversão (andexanet alfa), que reverte o efeito farmacodinâmico da rivaroxabana (ver Características do Produto para Saúde para andexanet alfa).
Em caso de sobredosagem de rivaroxabana, para reduzir a absorção, pode-se considerar o uso de carvão ativado.
Procedimento em caso de sangramento
Em caso de complicações hemorrágicas em pacientes que recebem rivaroxabana, deve-se retardar a administração da próxima dose de rivaroxabana ou interromper o tratamento, dependendo da situação clínica. O tempo de meia-vida da rivaroxabana é de aproximadamente 5 a 13 horas (ver seção 5.2).
O procedimento deve ser adaptado individualmente de acordo com a gravidade e localização do sangramento.
Se necessário, pode-se usar tratamento sintomático apropriado, como compressão mecânica (por exemplo, em sangramento nasal grave), hemostasia cirúrgica com procedimentos de controle do sangramento, administração de fluidos e suporte hemodinâmico, transfusão de produtos sanguíneos (concentrado de glóbulos vermelhos ou plasma fresco congelado, dependendo da anemia ou coagulopatia associada) ou plaquetas.
Se, apesar do uso dessas medidas, não for possível controlar o sangramento, deve-se considerar a administração de um agente específico de reversão do efeito do inibidor da Xa (andexanet alfa), que reverte o efeito farmacodinâmico da rivaroxabana ou a administração de um agente pró-coagulante específico, como concentrado de fatores da pró-trombina (PCC), concentrado de fatores da pró-trombina ativados (aPCC) ou fator VIIa recombinante (rFVIIa). Atualmente, há experiência clínica muito limitada com o uso desses produtos em pacientes que recebem rivaroxabana. A recomendação é baseada em dados não clínicos limitados. Dependendo da redução do sangramento, pode-se considerar a administração repetida do fator VIIa recombinante e o aumento gradual da dose. Em caso de sangramentos graves, deve-se, se possível, consultar um hematologista (ver seção 5.1).
Protamina sulfato e vitamina K não devem afetar o efeito anticoagulante da rivaroxabana. Há experiência limitada com ácido tranexâmico e não há experiência com ácido aminocaproico e aprotinina em pacientes que recebem rivaroxabana.
Não há base científica e experiência que comprove os benefícios do uso do medicamento anti-hemorrágico de ação geral desmopressina em pacientes que recebem rivaroxabana.
Devido ao alto nível de ligação às proteínas plasmáticas, não se espera que a rivaroxabana seja removida por diálise.

5. Propriedades farmacológicas

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

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Grupo farmacoterapêutico: substâncias anticoagulantes, inibidores diretos do fator Xa, código ATC: B01AF01
Mecanismo de ação
A rivaroxabana é um inibidor seletivo e direto do fator Xa, biodisponível após administração oral. A inibição da atividade do fator Xa interrompe as vias intrínseca e extrínseca da cascata de coagulação, inibindo tanto a produção de trombina quanto a formação de coágulos. A rivaroxabana não inibe a trombina (fator II ativado) e não foi demonstrado que afete as plaquetas.
Efeito farmacodinâmico
Em humanos, a inibição da atividade do fator Xa foi dependente da dose de rivaroxabana. A rivaroxabana afeta o tempo de protrombina (TP) de forma dependente da dose. Para a determinação com o reagente Neoplastin, há uma correlação estreita com a concentração da substância ativa no plasma (valor de r = 0,98). Com o uso de outros reagentes, os resultados podem variar.
A leitura dos valores de TP deve ser expressa em segundos, pois a Razão Internacional Normalizada (RIN) é calibrada e validada apenas para cumarinas, portanto não pode ser usada para outros anticoagulantes.
Em pacientes que recebem rivaroxabana para tratar TVP e prevenir recorrências, para o percentil 5/95 do resultado de TP (Neoplastin), no período de 2-4 horas após a ingestão da tablet (ou seja, no período de efeito máximo), para 15 mg de rivaroxabana duas vezes ao dia, os valores foram de 17 a 32 segundos e para 20 mg de rivaroxabana uma vez ao dia, de 15 a 30 segundos. No ponto mais baixo (8-16 horas após a ingestão da tablet), para o percentil 5/95, para 15 mg duas vezes ao dia, os valores foram de 14 a 24 segundos e para 20 mg uma vez ao dia (18-30 horas após a ingestão da tablet), de 13 a 20 segundos.
Em pacientes com fibrilação atrial não valvar que recebem rivaroxabana para prevenir acidente vascular cerebral e embolia sistêmica, para o percentil 5/95 do resultado de TP (Neoplastin), no período de 1 a 4 horas após a ingestão da tablet (ou seja, no período de efeito máximo), para 20 mg de rivaroxabana uma vez ao dia, os valores foram de 14 a 40 segundos e em pacientes com disfunção renal moderada tratados com 15 mg uma vez ao dia, de 10 a 50 segundos. No ponto mais baixo (16-36 horas após a ingestão da tablet), para o percentil 5/95, em pacientes tratados com 20 mg uma vez ao dia, os valores foram de 12 a 26 segundos e em pacientes com disfunção renal moderada tratados com 15 mg uma vez ao dia, de 12 a 26 segundos.
Em um estudo farmacológico clínico sobre a reversão da farmacodinâmica da rivaroxabana em voluntários saudáveis adultos (n = 22), avaliou-se o efeito de doses únicas (50 mg/kg) de dois tipos diferentes de PCC - PCC trifásico (fatores II, IX e X) e 4-fásico (fatores II, VII, IX e X). O PCC trifásico reduziu os valores médios de TP (Neoplastin) em aproximadamente 1,0 segundo em 30 minutos, em comparação com o PCC 4-fásico, que reduziu o TP em aproximadamente 3,5 segundos. Além disso, em comparação com o PCC 4-fásico, o PCC trifásico mostrou efeito mais forte e rápido na reversão das alterações na geração endógena de trombina (ver seção 4.9).
O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) e o HepTest também são prolongados de forma dependente da dose, no entanto, não se recomenda o uso desses exames para avaliar o efeito farmacodinâmico da rivaroxabana. Não há necessidade de monitorar os parâmetros de coagulação durante o tratamento com rivaroxabana na prática clínica diária. No entanto, em caso de indicação clínica, a concentração de rivaroxabana pode ser medida por um teste quantitativo anti-Xa calibrado (ver seção 5.2)
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Pacientes com alto risco de síndrome antifosfolipídica com três resultados positivos para anticorpos antifosfolipídicos
Em um estudo aberto, randomizado, multicêntrico e duplamente cego, a rivaroxabana foi comparada com a warfarina em pacientes com trombose e síndrome antifosfolipídica com alto risco de eventos trombóticos (resultados positivos em três testes para anticorpos antifosfolipídicos: anticoagulante lupóide, anticorpos anticardiolipínicos e anticorpos anti-beta 2 glicoproteína I). O estudo foi interrompido precocemente após a inclusão de 120 pacientes devido ao aumento do número de eventos nos pacientes que receberam rivaroxabana. A observação durou em média 569 dias. 59 pacientes foram randomizados para o grupo que recebeu 20 mg de rivaroxabana (15 mg para pacientes com clearance de creatinina <50 ml min) e 61 pacientes para o grupo da warfarina (inr 2,0-3,0). os eventos trombóticos ocorreram em 12% dos randomizados que recebeu rivaroxabana (4 acidentes vasculares cerebrais 3 infartos do miocárdio). warfarina, não foram observados eventos. hemorragia grave ocorreu 4 (7%) 2 (3%) warfarina.
Eficácia clínica e segurança
Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não valvar
O programa de estudos clínicos da rivaroxabana foi desenvolvido para demonstrar a eficácia da rivaroxabana na prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não valvar.
No estudo ROCKET AF, 14.264 pacientes foram randomizados para receber 20 mg de rivaroxabana uma vez ao dia (15 mg uma vez ao dia em pacientes com clearance de creatinina de 30-49 ml/min) ou warfarina com dose ajustada para um INR alvo de 2,5 (faixa terapêutica 2,0-3,0). A mediana do tempo de tratamento foi de 19 meses e o tempo total de tratamento foi de até 41 meses.
34,9% dos pacientes estavam sendo tratados com ácido acetilsalicílico e 11,4% estavam sendo tratados com medicamentos antiarrítmicos da classe III, incluindo amiodarona.
A rivaroxabana foi equivalente à warfarina no critério de eficácia primário composto por acidente vascular cerebral e embolia sistêmica fora do sistema nervoso central (SNC).
A análise por grupos de tratamento, de acordo com o protocolo do estudo, mostrou que o acidente vascular cerebral ou embolia sistêmica ocorreu em 188 pacientes que receberam rivaroxabana (1,71% ao ano) e em 241 pacientes que receberam warfarina (2,16% ao ano) (HR [razão de risco] 0,79; IC 95%: 0,66-0,96; p <0,001 para equivalência). Entre todos os pacientes randomizados, analisados de acordo com a intenção de tratar (ITT), o critério de eficácia primário ocorreu em 269 pacientes que receberam rivaroxabana (2,12% ao ano) e em 306 pacientes que receberam warfarina (2,42% ao ano) (HR [razão de risco] 0,88; IC 95%: 0,74-1,03; p <0,001 para equivalência; p = 0,117 para superioridade).
Os resultados para os critérios de eficácia secundários, avaliados hierarquicamente na análise ITT, são apresentados na Tabela 4.
Os valores de INR, entre os pacientes do braço da warfarina, estavam dentro da faixa terapêutica (2,0-3,0) em média 55% do tempo de tratamento (mediana 58%; intervalo interquartil 43-71). Ao dividir os centros em quartis iguais (p = 0,74 para interação) com base no nível de controle do TTR (porcentagem de tempo em que o INR está dentro da faixa terapêutica 2,0-3,0), o efeito da rivaroxabana não diferiu entre os quartis. No quartil dos centros com o melhor controle, a razão de risco para a rivaroxabana em comparação com a warfarina foi de 0,74 (IC 95%: 0,49-1,12).
A frequência de ocorrência do critério de segurança primário (sangramentos graves e não graves clinicamente significativos) foi semelhante para os dois grupos de tratamento (ver Tabela 5).

Tabela 4: Resultados de eficácia do estudo de fase III ROCKET AF

Tabela 5: Resultados de segurança do estudo de fase III ROCKET AF

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Além do estudo de fase III ROCKET AF, foi realizado um estudo prospectivo, de registro, não intervencionista, de coorte, com uso de uma única grupo de estudo e método de prova aberta (XANTUS) com verificação centralizada dos pontos finais, que incluiu 6.785 pacientes com fibrilação atrial não valvar para prevenir acidente vascular cerebral e embolia sistêmica fora do sistema nervoso central (SNC) em condições de prática clínica diária. A média dos escores CHADS2 e HAS-BLED foi de 2,0 no estudo XANTUS, em comparação com as médias dos escores CHADS2 e HAS-BLED de 3,5 e 2,8, respectivamente, no estudo ROCKET-AF.
Os sangramentos graves ocorreram com uma taxa de ocorrência de eventos de 2,1 por 100 pacientes-ano. A hemorragia fatal foi relatada com uma taxa de ocorrência de eventos de 0,2 por 100 pacientes-ano e a hemorragia intracraniana com uma taxa de ocorrência de eventos de 0,4 por 100 pacientes-ano. O acidente vascular cerebral ou embolia sistêmica fora do SNC foi relatado com uma taxa de ocorrência de eventos de 0,8 por 100 pacientes-ano.
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Essas observações feitas em condições de prática clínica diária são consistentes com o perfil de segurança estabelecido para essa indicação.
Pacientes submetidos a cardioversão
Um estudo prospectivo, randomizado, aberto, multicêntrico e de detecção (estudo X-VERT) foi realizado em 1.504 pacientes (previamente tratados ou não com anticoagulantes orais) com fibrilação atrial não valvar que seriam submetidos a cardioversão, com o objetivo de comparar a eficácia da rivaroxabana com a da warfarina em dose ajustada (randomização 2:1) na prevenção de eventos cardiovasculares. Foram utilizadas estratégias de cardioversão com base no resultado da ecocardiografia transesofágica (1-5 dias de tratamento prévio) ou cardioversão tradicional (pelo menos três semanas de tratamento prévio). Os eventos do critério de eficácia primário (acidente vascular cerebral de qualquer tipo, ataque isquêmico transitório, embolia sistêmica fora do SNC, infarto do miocárdio e morte por causas cardiovasculares) ocorreram em 5 (0,5%) pacientes no grupo que recebeu rivaroxabana (n = 978) e em 5 (1,0%) pacientes no grupo que recebeu warfarina (n = 492; RR 0,50; IC 95%: 0,15-1,73; população ITT modificada). Os eventos do critério de segurança primário (sangramento grave) ocorreram em 6 (0,6%) e 4 (0,8%) pacientes, respectivamente, no grupo que recebeu rivaroxabana (n = 988) e warfarina (n = 499) (RR 0,76; IC 95%: 0,21-2,67; população de segurança). Esse estudo de detecção mostrou eficácia e segurança comparáveis entre os grupos que receberam rivaroxabana e warfarina no contexto da cardioversão.
Pacientes com fibrilação atrial não valvar submetidos a intervenção coronariana percutânea (PCI) com implantação de stent
Um estudo randomizado, aberto, multicêntrico (PIONEER AF-PCI) foi realizado em 2.124 pacientes com fibrilação atrial não valvar que foram submetidos a PCI com implantação de stent devido a lesões coronarianas de novo, com o objetivo de comparar a segurança de dois esquemas de tratamento com rivaroxabana e um esquema de tratamento com warfarina. Os pacientes foram randomizados em um esquema 1:1:1 para um período de tratamento de 12 meses. Pacientes com histórico de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório foram excluídos.
O primeiro grupo recebeu 15 mg de rivaroxabana uma vez ao dia (10 mg uma vez ao dia em pacientes com clearance de creatinina de 30-49 ml/min) em combinação com um inibidor do receptor P2Y12. O segundo grupo recebeu 2,5 mg de rivaroxabana duas vezes ao dia, juntamente com terapia antiplaquetária dupla (DAPT, por exemplo, clopidogrel 75 mg [ou outro inibidor do receptor P2Y12] em combinação com uma dose baixa de ácido acetilsalicílico [AAS]) por 1, 6 ou 12 meses, seguido de 15 mg de rivaroxabana (ou 10 mg em pacientes com clearance de creatinina de 30-49 ml/min) uma vez ao dia, em combinação com uma dose baixa de AAS. O terceiro grupo recebeu warfarina em dose ajustada, juntamente com DAPT, por um período de 1, 6 ou 12 meses, seguido de warfarina em dose ajustada em combinação com uma dose baixa de AAS.
O critério de segurança primário (eventos hemorrágicos clinicamente significativos) ocorreu em 109 (15,7%), 117 (16,6%) e 167 (24,0%) pacientes, respectivamente, nos grupos 1, 2 e 3 (HR 0,59; IC 95%: 0,47-0,76; p <0,001 e HR 0,63; IC 95%: 0,50-0,80; p <0,001, respectivamente). O critério de eficácia secundário (combinação de morte por causas cardiovasculares, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) ocorreu em 41 (5,9%), 36 (5,1%) e 36 (5,2%) pacientes, respectivamente, nos grupos 1, 2 e 3. Cada um dos esquemas de tratamento com rivaroxabana mostrou redução significativa nos eventos hemorrágicos clinicamente significativos em comparação com o esquema de tratamento com warfarina em pacientes com fibrilação atrial não valvar que foram submetidos a PCI com implantação de stent.
O objetivo principal do estudo PIONEER AF-PCI foi avaliar a segurança. Os dados de eficácia (incluindo eventos trombóticos) nessa população são limitados.
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Tratamento da TVP e da embolia pulmonar e prevenção da recorrência da TVP e da embolia pulmonar
O programa de estudos clínicos da rivaroxabana foi desenvolvido para demonstrar a eficácia da rivaroxabana no tratamento inicial e contínuo da TVP e da embolia pulmonar aguda, bem como na prevenção da recorrência da TVP e da embolia pulmonar.
Mais de 12.800 pacientes foram estudados em quatro estudos clínicos randomizados de fase III com grupo de controle (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension e Einstein Choice) e, adicionalmente, foi realizada uma análise combinada preliminar dos estudos Einstein DVT e Einstein PE. O tempo total de tratamento em todos os estudos foi de até 21 meses.
No estudo Einstein DVT, 3.449 pacientes com TVP aguda foram estudados para tratar a TVP e prevenir a recorrência da TVP e da embolia pulmonar (pacientes com embolia pulmonar sintomática foram excluídos desse estudo). O tempo de tratamento foi de 3, 6 ou 12 meses, dependendo da avaliação clínica do investigador.
No estudo Einstein PE, 4.832 pacientes com embolia pulmonar aguda foram estudados para tratar a embolia pulmonar e prevenir a recorrência da TVP e da embolia pulmonar. O tempo de tratamento foi de 3, 6 e 12 meses, dependendo da avaliação clínica do investigador.
No estudo Einstein Extension, 1.197 pacientes com TVP ou embolia pulmonar foram estudados para prevenir a recorrência da TVP e da embolia pulmonar. O tempo de tratamento foi de mais 6 ou 12 meses em pacientes que haviam completado 6 ou 12 meses de tratamento para a TVP no estudo Einstein DVT, dependendo da avaliação clínica do investigador. A rivaroxabana 20 mg uma vez ao dia foi comparada com placebo.
Os estudos Einstein DVT, PE e Extension usaram o mesmo critério de eficácia primário e secundário pré-definido. O critério de eficácia primário foi a TVP ou embolia pulmonar sintomática recorrente, definida como a combinação da TVP ou embolia pulmonar recorrente com ou sem morte. O critério de eficácia secundário foi definido como a combinação da TVP ou embolia pulmonar recorrente, embolia pulmonar não fatal e mortalidade por todas as causas.
No estudo Einstein Choice, 3.396 pacientes com TVP ou embolia pulmonar confirmada foram estudados para prevenir a embolia pulmonar fatal ou a TVP ou embolia pulmonar sintomática recorrente não fatal. Os pacientes foram excluídos se tivessem indicação para anticoagulantes orais de dose terapêutica. O período de tratamento foi de até 12 meses, dependendo do término individual da randomização (mediana: 351 dias). A rivaroxabana 20 mg e 10 mg uma vez ao dia foram comparadas com 100 mg de ácido acetilsalicílico uma vez ao dia.
O critério de eficácia primário foi a TVP ou embolia pulmonar sintomática recorrente, definida como a combinação da TVP ou embolia pulmonar recorrente com ou sem morte.
No estudo Einstein DVT (ver Tabela 6), foi demonstrado que a rivaroxabana é equivalente à enoxaparina/VKA para o critério de eficácia primário (p <0,0001 [teste de equivalência]; razão de risco: 0,680 [0,443-1,042], p = 0,076 [teste de superioridade]). A vantagem clínica líquida pré-definida (critério de eficácia primário mais sangramentos graves) foi relatada com uma razão de risco de 0,67 ((IC 95% = 0,47-0,95), valor de p nominal = 0,027) a favor da rivaroxabana. Os valores de INR estavam dentro da faixa terapêutica por 60,3% do tempo de tratamento, em média, para o tempo médio de tratamento, que foi de 189 dias, e por 55,4%, 60,1% e 62,8% do tempo, respectivamente, para os grupos com tempo de tratamento planejado de 3, 6 e 12 meses. No grupo enoxaparina/antagonista da vitamina K, ao dividir os centros em tercis iguais, não houve correlação clara entre o nível médio de controle do TTR (porcentagem de tempo em que o INR está dentro da faixa terapêutica 2,0-3,0) e a frequência da TVP recorrente (p = 0,932 para interação). No tercil dos centros com o melhor controle, a razão de risco para a rivaroxabana em comparação com a warfarina foi de 0,69 (IC 95%: 0,35-1,35).
As taxas de ocorrência para o critério de segurança primário (sangramentos graves ou não graves clinicamente significativos) e para o critério de segurança secundário (sangramentos graves) foram semelhantes para os dois grupos de tratamento.

Tabela 6: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III Einstein DVT

No estudo Einstein PE (ver Tabela 7), foi demonstrado que a rivaroxabana é equivalente à enoxaparina/VKA para o critério de eficácia primário (p = 0,0026 [teste de equivalência]; razão de risco: 1,123 [0,749-1,684]). A vantagem clínica líquida pré-definida (critério de eficácia primário mais sangramentos graves) foi relatada com uma razão de risco de 0,849 ((IC 95%: 0,633-1,139), valor de p nominal = 0,275). Os valores de INR estavam dentro da faixa terapêutica por 63% do tempo de tratamento, em média, para o tempo médio de tratamento, que foi de 215 dias, e por 57%, 62% e 65% do tempo, respectivamente, para os grupos com tempo de tratamento planejado de 3, 6 e 12 meses. No grupo enoxaparina/antagonista da vitamina K, ao dividir os centros em tercis iguais, não houve correlação clara entre o nível médio de controle do TTR (porcentagem de tempo em que o INR está dentro da faixa terapêutica 2-3), e a frequência da TVP recorrente (p = 0,082 para interação). No tercil dos centros com o melhor controle, a razão de risco para a rivaroxabana em comparação com a warfarina foi de 0,642 (IC 95%: 0,277-1,484).
As taxas de ocorrência para o critério de segurança primário (sangramentos graves ou não graves clinicamente significativos) foram ligeiramente menores no grupo tratado com rivaroxabana (10,3% [249/2412]) do que no grupo tratado com enoxaparina/VKA (11,4% [274/2405]).
As taxas de ocorrência para o critério de segurança secundário (sangramentos graves) foram menores no grupo tratado com rivaroxabana (1,1% [26/2412]) do que no grupo tratado com enoxaparina/VKA (2,2% [52/2405]) com uma razão de risco de 0,493 (IC 95%: 0,308-0,789).

Tabela 7: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III Einstein PE

Foi realizada uma análise combinada preliminar dos resultados dos estudos Einstein DVT e Einstein PE (ver Tabela 8).

Tabela 8: Análise combinada dos resultados de eficácia e segurança dos estudos de fase III Einstein DVT e Einstein PE

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A vantagem clínica líquida pré-definida da análise combinada (critério de eficácia primário mais sangramentos graves) foi relatada com uma razão de risco de 0,771 ((IC 95%: 0,614-0,967), valor de p nominal = 0,0244).
No estudo Einstein Extension (ver Tabela 9), a rivaroxabana foi superior ao placebo para os critérios de eficácia primário e secundário. Para o critério de segurança primário (sangramentos graves), houve uma taxa de ocorrência de eventos numericamente maior, mas não significativa, nos pacientes tratados com rivaroxabana 20 mg uma vez ao dia em comparação com o placebo. O critério de segurança secundário (sangramentos graves ou não graves clinicamente significativos) mostrou taxas de ocorrência maiores nos pacientes tratados com rivaroxabana 20 mg uma vez ao dia em comparação com o placebo.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção
A rivaroxabana é absorvida rapidamente e atinge concentrações máximas no soro (C) em 2 a 4 horas após a administração da tabletka.
A absorção após a administração oral é quase completa, e a biodisponibilidade após a administração oral é alta (80-100%) para a tabletka de 2,5 mg e 10 mg, independentemente da ingestão com ou sem alimentos.
A ingestão de rivaroxabana em dose de 2,5 mg e 10 mg com alimentos não afeta a AUC ou a C.
Devido à redução do grau de absorção, a biodisponibilidade após a administração oral foi determinada como 66% para a tabletka de 20 mg quando administrada em jejum. Quando a rivaroxabana é administrada em dose de 20 mg após a ingestão de alimentos, observou-se um aumento na AUC média de 39% em comparação com a administração em jejum, o que indica uma absorção quase completa e uma biodisponibilidade alta após a administração oral. A rivaroxabana 15 mg e 20 mg deve ser administrada com alimentos (ver seção 4.2).
Farmacocinética da rivaroxabana é quase linear no intervalo de doses até cerca de 15 mg uma vez ao dia em jejum. Quando administrada após a ingestão de alimentos, a rivaroxabana 10 mg, 15 mg e 20 mg em tabletka mostrou proporcionalidade à dose. Em doses maiores, observa-se uma absorção limitada pela liberação da rivaroxabana com biodisponibilidade reduzida e coeficiente de absorção diminuído à medida que a dose aumenta.
A variabilidade da farmacocinética da rivaroxabana é moderada, com variabilidade individual (CV%) variando de 30% a 40%.
A absorção da rivaroxabana depende do local de sua liberação no trato gastrointestinal.
29% e 56% de redução na AUC e C em comparação com a tabletka foram relatados quando o granulado de rivaroxabana foi liberado no intestino delgado proximal. A exposição é ainda mais reduzida quando a rivaroxabana é liberada no intestino delgado distal ou no cólon ascendente. Por isso, deve-se evitar a administração da rivaroxabana distalmente ao estômago, pois isso pode levar a uma redução na absorção e exposição à rivaroxabana.
A biodisponibilidade (AUC e C) foi comparável para 20 mg de rivaroxabana administrada por via oral em forma de tabletka triturada misturada com purê de maçã ou em forma de suspensão aquosa administrada por sonda gástrica com um lanche líquido subsequentemente ingerido, em comparação com a tabletka inteira. Considerando o perfil farmacocinético previsível e proporcional à dose da rivaroxabana, os resultados da biodisponibilidade deste estudo provavelmente se aplicam a doses menores de rivaroxabana.
Distribuição
No homem, a rivaroxabana se liga fortemente às proteínas do soro, em cerca de 92% a 95%, principalmente às albuminas. O volume de distribuição é moderado, e o volume de distribuição no estado de equilíbrio (V) é de cerca de 50 litros.
Metabolismo e eliminação
Cerca de 2/3 da dose administrada de rivaroxabana são metabolizados, dos quais metade é excretada pelos rins e a outra metade com as fezes. O restante 1/3 da dose administrada de rivaroxabana, na forma de composto não alterado, é excretada pelos rins na urina, principalmente por secreção renal ativa.
A rivaroxabana é metabolizada pelo CYP3A4, CYP2J2 e em reações independentes do CYP. Os principais mecanismos de biotransformação são a degradação oxidativa da parte morfolinônica e a hidrólise das ligações amídicas. De acordo com estudos realizados in vitro, a rivaroxabana é um substrato para as proteínas de transporte P-gp (P-glicoproteína) e a proteína Bcrp (proteína de resistência ao câncer de mama).
A rivaroxabana não alterada é o composto mais importante presente no soro humano. Não há um metabolito principal ou ativo circulante. A depuração sistêmica é de cerca de 10 l/h, portanto, a rivaroxabana pode ser considerada uma substância de baixa depuração. Após a administração intravenosa de uma dose de 1 mg, o período de meia-vida na fase de eliminação é de cerca de 4,5 horas. Após a administração oral, a eliminação é limitada pela velocidade de absorção. A eliminação da rivaroxabana do soro ocorre com um período de meia-vida terminal de 5 a 9 horas em indivíduos jovens e com um período de meia-vida terminal de 11 a 13 horas em indivíduos idosos.
Populações especiais
Sexo
Não foram observadas diferenças clinicamente significativas nas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas entre doentes do sexo masculino e feminino.
Doentes idosos
Em doentes idosos, foram observadas concentrações mais altas do produto no soro em comparação com indivíduos mais jovens, e os valores médios da AUC foram cerca de 1,5 vezes mais altos, principalmente devido à redução (aparente) do clearance total e renal. Não há necessidade de ajuste da dose.
Diferenças no peso corporal
Para valores extremos de peso corporal (<50 kg ou>120 kg), foram observados apenas efeitos pequenos na concentração da rivaroxabana no soro (menos de 25%). Não há necessidade de ajuste da dose.
Diferenças entre grupos étnicos
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Não foram observadas diferenças clinicamente significativas nas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas da rivaroxabana entre doentes da raça caucasiana, afro-americana, latina, japonesa ou chinesa.
Disfunção hepática
Em doentes com cirrose hepática, com disfunção hepática leve (grau A da classificação de Child-Pugh), foram observadas apenas alterações pequenas nas propriedades farmacocinéticas da rivaroxabana (média de 1,2 vezes o aumento da AUC da rivaroxabana), que foram quase comparáveis aos resultados no grupo de controle saudável correspondente.
Em doentes com cirrose hepática e disfunção hepática moderada (grau B da classificação de Child-Pugh), foi observado um aumento significativo de 2,3 vezes na AUC média da rivaroxabana em comparação com voluntários saudáveis. O valor da AUC para a rivaroxabana não ligada foi 2,6 vezes maior. Em doentes deste grupo, assim como em doentes com disfunção renal moderada, foi observada uma redução na excreção renal da rivaroxabana.
Falta de dados em doentes com disfunção hepática grave.
Em comparação com voluntários saudáveis, a inibição da atividade do fator Xa foi 2,6 vezes mais forte em doentes com disfunção hepática moderada; da mesma forma, o PT foi 2,1 vezes mais prolongado. Doentes com disfunção hepática moderada foram mais propensos ao efeito da rivaroxabana, o que se manifestou por uma inclinação mais acentuada da curva de relação farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD) entre a concentração e o PT.
A administração da rivaroxabana é contraindicada em doentes com doença hepática que se associa a coagulopatia e risco de sangramento de significado clínico, incluindo doentes com cirrose hepática de grau B e C da classificação de Child-Pugh (ver seção 4.3).
Disfunção renal
O aumento da exposição à rivaroxabana foi correlacionado com o grau de disfunção renal, conforme determinado pelas medidas de clearance da creatinina. Em doentes com disfunção renal leve (clearance da creatinina 50-80 ml/min), moderada (clearance da creatinina 30-49 ml/min) e grave (clearance da creatinina 15-29 ml/min), as concentrações da rivaroxabana no soro (AUC) foram aumentadas em 1,4, 1,5 e 1,6 vezes, respectivamente. Em conformidade com esses aumentos, o efeito farmacodinâmico foi mais expresso. Em doentes com disfunção renal leve, moderada e grave, a inibição geral da atividade do fator Xa foi 1,5, 1,9 e 2 vezes mais forte em comparação com voluntários saudáveis; da mesma forma, o PT foi 1,3, 2,2 e 2,4 vezes mais prolongado. Falta de dados em doentes com clearance da creatinina <15 ml min.
Devido ao alto grau de ligação às proteínas do soro sanguíneo, não se espera que a rivaroxabana seja dializável. Não se recomenda a administração em doentes com clearance da creatinina <15 ml min. deve-se ter cuidado ao administrar a rivaroxabana em doentes com clearance da creatinina 15-29 min (ver seção 4.4).
Dados farmacocinéticos em doentes
Em doentes que receberam a rivaroxabana 20 mg uma vez ao dia para o tratamento de trombose venosa aguda, a concentração geométrica média (90% do intervalo de previsão) em 2 a 4 horas e cerca de 24 horas após a administração (aproximadamente o estado de equilíbrio da dose) foi de 215 (22-535) μg/l e 32 (6-239) μg/l, respectivamente.
Relações farmacocinéticas/farmacodinâmicas
A relação farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD) entre a concentração da rivaroxabana no soro e vários pontos finais farmacodinâmicos (PD) (inibição do fator Xa, PT, APTT, HepTest) foi avaliada em um amplo intervalo de doses (5-30 mg administrados duas vezes ao dia).
A relação entre a concentração da rivaroxabana e a atividade do fator Xa foi melhor descrita por um modelo E. Para o PT, geralmente foi melhor o modelo de corte linear. Dependendo do reagente utilizado para determinar o PT, foram obtidas diferenças significativas na inclinação da curva.
Após a aplicação do reagente Neoplastin, o PT basal foi de 13 s, e a inclinação da curva foi de cerca de 3 a 4 s/(100 μg/l). Os resultados das análises PK/PD dos estudos de fase II e III foram consistentes com aqueles obtidos nos estudos com voluntários saudáveis.
Crianças e adolescentes
Não foi estabelecida a segurança e eficácia para crianças e adolescentes com menos de 18 anos.

5.3 Dados de segurança pré-clínicos

Dados não clínicos resultantes de estudos farmacológicos convencionais de segurança, toxicidade após administração única, fototoxicidade, genotoxicidade, potencial de ação carcinogênica e toxicidade em não adultos não revelam qualquer risco especial para humanos.
Os efeitos observados nos estudos de toxicidade após administração múltipla resultaram principalmente da atividade farmacodinâmica aumentada da rivaroxabana. Em ratos, com níveis de exposição clinicamente relevantes, foram observados aumentos nas concentrações de IgG e IgA no soro.
Em ratos, não foi observado efeito na fertilidade de machos ou fêmeas. Em estudos em animais, foi observado um efeito tóxico na reprodução, que resultou do mecanismo de ação farmacológica da rivaroxabana (por exemplo, complicações hemorrágicas). Para níveis de concentração clinicamente relevantes, foi observado um efeito tóxico no desenvolvimento do embrião e do feto (aborto, ossificação retardada ou acelerada, manchas brancas múltiplas no fígado) e um aumento na frequência de ocorrência de defeitos de desenvolvimento comuns, bem como alterações na placenta. Em estudos pré e pós-natais em ratos, utilizando doses tóxicas para as fêmeas, foi observada uma redução na sobrevivência da prole.

6. DADOS FARMACÊUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Laureto de sódio
Lactose monoidratada
Hipromelose 2910
Celulose microcristalina
Croscaarmelose sódica
Estearato de magnésio
Revestimento:
Hipromelose
Dióxido de titânio (E 171)
Macrogol 4000

6.2 Incompatibilidades farmacêuticas

Não se aplica.

6.3 Prazo de validade

2 anos

6.4 Precauções especiais de armazenamento

31
Armazenar a uma temperatura abaixo de 25°C.

6.5 Tipo de embalagem e conteúdo

Blister de folha PVC/PVDC/Alumínio em caixa de cartão.
Embalagem: 30 tabletas revestidas.

6.6 Precauções especiais para a eliminação

Todos os resíduos do produto medicinal ou seus dejetos devem ser eliminados de acordo com as regulamentações locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE COMÉRCIO

AUTORIZAÇÃO DE COMÉRCIO

Merck Sp. z o.o.
Al. Jerozolimskie 142B
02-305 Varsóvia

8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE COMÉRCIO

Autorização n.º

9. DATA DE EMISSÃO DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO DE COMÉRCIO E DATA DE RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO

AUTORIZAÇÃO DE COMÉRCIO

Data de emissão da primeira autorização de comércio:

10. DATA DE APROVAÇÃO OU REVISÃO DA BULA DO PRODUTO MEDICINAL

BULA DO PRODUTO MEDICINAL

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INFORMAÇÕES A SEREM INCLUÍDAS NAS EMBALAGENS EXTERIORES

CAIXA DE CARTÃO

1. NOME DO PRODUTO MEDICINAL

Rombidux, 20 mg, tabletas revestidas
Rivaroxabano

2. CONTEÚDO DA SUBSTÂNCIA ATIVA

Cada tableta revestida contém 20 mg de rivaroxabana.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

O produto medicinal contém lactose monoidratada. Informações adicionais – ver bula.

4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO DA EMBALAGEM

30 tabletas revestidas
Código

5. MODO E VIA DE ADMINISTRAÇÃO

Administração oral
Deve-se ler atentamente o conteúdo da bula antes de usar o produto medicinal.

6. AVISO DE ARMAZENAMENTO DO PRODUTO MEDICINAL

EM LUGAR NÃO VISÍVEL E INACESSÍVEL A CRIANÇAS

Manter o produto medicinal em lugar não visível e inacessível a crianças.

7. OUTROS AVISOS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO

8. PRAZO DE VALIDADE

Prazo de validade (EXP)

9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE ARMAZENAMENTO

Manter a uma temperatura abaixo de 25°C.
33

10. PRECAUÇÕES ESPECIAIS PARA A ELIMINAÇÃO DO PRODUTO MEDICINAL NÃO USADO OU DE RESÍDUOS DELE, SE APLICÁVEL

SE APLICÁVEL

11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE COMÉRCIO

TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE COMÉRCIO

Merck Sp. z o.o.
Al. Jerozolimskie 142B
02-305 Varsóvia

12. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE COMÉRCIO

Autorização n.º

13. NÚMERO DE LOTE

N.º do lote (Lote)

14. CATEGORIA DE DISPONIBILIDADE GERAL

Rp - Produto medicinal sujeito a prescrição médica.

15. INSTRUÇÕES DE USO

16. INFORMAÇÃO EM SISTEMA BRAILLE

rombidux 20 mg

17. IDENTIFICADOR ÚNICO – CÓDIGO 2D

Inclui um código 2D que é o portador de um identificador único.

18. IDENTIFICADOR ÚNICO – DADOS LEGÍVEIS PARA HUMANOS

PC
SN
NN
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MÍNIMO DE INFORMAÇÕES A SEREM INCLUÍDAS NOS BLISTERS OU EMBALAGENS DE FOLHA

BLISTER

1. NOME DO PRODUTO MEDICINAL

Rombidux, 20 mg, tabletas revestidas
Rivaroxabano

2. NOME DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE COMÉRCIO

Merck Sp. z o.o.

3. PRAZO DE VALIDADE

EXP

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

5. OUTROS

35

CARTÃO DO PACIENTE

Cartão do Paciente

Merck (Logotipo)
Rombidux
Rivaroxabano

Rombidux 10 mg (campo para marcar a dose prescrita)

Rombidux 15 mg (campo para marcar a dose prescrita)

Rombidux 20 mg (campo para marcar a dose prescrita)

• O cartão deve ser sempre levado consigo
• O cartão deve ser apresentado a todos os médicos ou dentistas antes do tratamentoO paciente pode relatar qualquer efeito colateral que ocorra. As informações sobre a notificação de efeitos colaterais para o paciente estão incluídas na bula de informações para o paciente.

O que o paciente deve saber sobre o produto medicinal Rombidux?

• O produto medicinal Rombidux reduz a tendência de formação de coágulos sanguíneos, impedindo assim a formação de coágulos sanguíneos perigosos.
• O produto medicinal Rombidux deve ser tomado exatamente de acordo com as recomendações do médico. Para evitar a formação de coágulos sanguíneos, nunca se deve omitir uma dose do produto medicinal .
• Não se deve interromper o tratamento com o produto medicinal Rombidux sem consultar previamente o médico, pois o risco de formação de coágulos sanguíneos pode aumentar.
• Antes de iniciar o tratamento com o produto medicinal Rombidux, o paciente deve informar o médico sobre todos os produtos medicinais que está tomando atualmente ou recentemente, bem como sobre os produtos medicinais que planeja tomar.
• Antes de qualquer operação ou procedimento invasivo, o paciente deve informar o médico se está tomando o produto medicinal Rombidux.

Quando o paciente deve procurar aconselhamento médico?

Durante o tratamento com um produto medicinal anticoagulante, como o Rombidux , é importante estar ciente dos possíveis efeitos colaterais. A hemorragia é o efeito colateral mais comum. Não se deve iniciar o tratamento com o produto medicinal Rombidux sem consultar previamente o médico, se o paciente souber que está em um grupo de risco aumentado de hemorragia. O paciente deve informar imediatamente o médico se ocorrerem qualquer um dos seguintes sintomas objetivos ou subjetivos de hemorragia, como:

• dor,
• inchaço ou desconforto,
• dor de cabeça, desmaio, tontura ou fraqueza,
• hematoma excessivo, sangramento nasal, sangramento gengival e sangramento devido a cortes que não param por muito tempo,
• sangramento menstrual ou sangramento vaginal mais intenso do que o habitual,
• sangue na urina que pode dar uma coloração rosa ou marrom à urina, coloração vermelha ou preta das fezes,
• expectoração de sangue ou vômito de sangue ou conteúdo semelhante a borra de café.

Como tomar o produto medicinal Rombidux?

• Para evitar a formação de coágulos sanguíneos no cérebro (acidente vascular cerebral) e em outros vasos sanguíneos do corpo, a dose recomendada é de uma tableta de Rombidux 20 mg tomada uma vez ao dia. Se o paciente tiver problemas renais, a dose pode ser reduzida para uma tableta de Rombidux 15 mg uma vez ao dia.
• Se o paciente precisar de um procedimento para desobstruir os vasos sanguíneos do coração (chamado de intervenção coronária percutânea - PCI com implantação de stent), há evidências limitadas de redução da dose para uma tableta de Rombidux 15 mg uma vez ao dia (ou uma tableta de Rombidux 10 mg uma vez ao dia em caso de disfunção renal) em combinação com um produto medicinal antiplaquetário como clopidogrel.
• No tratamento de coágulos sanguíneos nas veias das pernas, coágulos sanguíneos nos vasos sanguíneos dos pulmões e para prevenir a formação de coágulos sanguíneos adicionais: a dose recomendada é de uma tableta de Rombidux 15 mg duas vezes ao dia durante as primeiras 3 semanas. Após 3 semanas, a dose recomendada é de uma tableta de Rombidux 20 mg uma vez ao dia.
• Ao menos após 6 meses de tratamento de coágulos sanguíneos, o médico pode decidir continuar o tratamento com uma tableta de 10 mg uma vez ao dia ou uma tableta de 20 mg uma vez ao dia. Se o paciente tiver problemas renais e estiver tomando uma tableta de Rombidux 20 mg uma vez ao dia, o médico pode decidir reduzir a dose após 3 semanas de tratamento para uma tableta de Rombidux 15 mg uma vez ao dia para prevenir a formação de coágulos sanguíneos adicionais.

A tableta deve ser engolida, preferencialmente com um pouco de água.
O produto medicinal Rombidux deve ser tomado durante a refeição.
Se o paciente tiver dificuldade em engolir a tableta inteira, deve conversar com o médico sobre outras formas de tomar o produto medicinal Rombidux. A tableta pode ser triturada e misturada com água ou purê de maçã, imediatamente antes de ser tomada. Após a ingestão dessa mistura, o paciente deve tomar a refeição imediatamente.
Se necessário, o médico pode administrar a tableta triturada de Rombidux por sonda gástrica.

Quando tomar o produto medicinal Rombidux?

Deve-se tomar o produto medicinal uma vez ao dia, até que o médico decida interromper o tratamento.
É melhor tomar a tableta todos os dias no mesmo horário, pois assim é mais fácil lembrar.
O médico decidirá por quanto tempo o tratamento deve ser continuado.
Prevenção da formação de coágulos sanguíneos no cérebro (acidente vascular cerebral) e em outros vasos sanguíneos do corpo.
Se a atividade cardíaca exigir a restauração do ritmo normal por meio de um procedimento de cardioversão, o Rombidux deve ser tomado no momento recomendado pelo médico.

Tomar uma dose maior do que a recomendada do produto medicinal Rombidux

Se o paciente tomar uma dose maior do que a recomendada do produto medicinal Rombidux, deve entrar em contato imediatamente com o médico. A administração de uma dose excessiva do produto medicinal Rombidux aumenta o risco de hemorragia.

Omitir uma dose do produto medicinal Rombidux

• Se o paciente tomar uma tableta de 20 mg ou uma tableta de 15 mg uma vez ao dia e esquecer uma dose, deve tomar a tableta o mais rápido possível. Não deve tomar mais de uma tableta em um dia para compensar a dose omitida. A próxima tableta deve ser tomada no dia seguinte, e em seguida, o paciente deve tomar uma tableta uma vez ao dia.

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Se o paciente tomar uma tableta de 15 mg duas vezes ao dia e esquecer uma dose, deve tomar a tableta o mais rápido possível. Não deve tomar mais de duas tabletes de 15 mg em um dia. Se o paciente esquecer uma dose, pode tomar duas tabletes de 15 mg no mesmo momento, para um total de duas tabletes (30 mg) tomadas em um dia.
No dia seguinte, o paciente deve continuar tomando uma tableta de 15 mg duas vezes ao dia.

Interromper o tratamento com o produto medicinal Rombidux

Não se deve interromper o tratamento com o produto medicinal Rombidux sem acordo com o médico, pois o produto medicinal Rombidux trata e previne doenças graves.
Em caso de dúvidas adicionais sobre o uso do produto medicinal, o paciente deve consultar o médico ou farmacêutico.

4. Efeitos colaterais possíveis

Como qualquer produto medicinal, este produto medicinal pode causar efeitos colaterais, embora não todos os pacientes os experimentem.
Como outros produtos medicinais com ação semelhante (produtos medicinais anticoagulantes), o produto medicinal Rombidux pode causar hemorragias, que podem ser potencialmente fatais. A hemorragia excessiva pode levar a uma queda súbita da pressão arterial (choque). Nem sempre serão sinais óbvios ou visíveis de hemorragia.

Efeitos colaterais possíveis que podem ser um sinal de hemorragia

Deve-se informar imediatamente o médicose ocorrer qualquer um dos seguintes efeitos colaterais:

• hemorragia prolongada ou excessiva,
• fraqueza, fadiga, palidez, tontura, dor de cabeça, inchaço de origem desconhecida, falta de ar, dor no peito ou angina de peito ,que podem ser sinais de hemorragia. O médico pode decidir sobre a necessidade de uma observação muito cuidadosa do paciente ou uma mudança no tratamento.

Efeitos colaterais possíveis que podem ser um sinal de reação cutânea

Deve-se informar imediatamente o médicose ocorrerem as seguintes reações cutâneas, como:

• erupção cutânea generalizada, aguda, formação de bolhas ou alterações na mucosa, por exemplo, na boca ou olhos (síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica). A frequência desses efeitos colaterais é muito rara (no máximo 1 em 10 000 pacientes);
• reação ao produto medicinal que causa erupção cutânea, febre, inflamação de órgãos internos, alterações hematológicas e sistêmicas (síndrome DRESS). A frequência desses efeitos colaterais é muito rara (no máximo 1 em 10 000 pacientes).

Efeitos colaterais possíveis que podem ser um sinal de reação alérgica grave

Deve-se informar imediatamente o médicose ocorrerem os seguintes efeitos colaterais:

• inchaço do rosto, lábios, boca, língua ou garganta; dificuldade em engolir; urticária e dificuldade em respirar; queda súbita da pressão arterial. A frequência desses efeitos colaterais é muito rara (reações anafiláticas, incluindo choque anafilático, podem ocorrer em no máximo 1 em 10 000 pacientes) e não muito comum (angioedema e edema alérgico podem ocorrer em 1 em 100 pacientes).

5. Como armazenar o medicamento Rombidux

O medicamento deve ser armazenado em local não acessível e invisível para crianças.
Não use este medicamento após a data de validade impressa no blister ou caixa após:
“EXP”/“Data de validade (EXP)”. A data de validade indica o último dia do mês indicado.
Armazenar a uma temperatura abaixo de 25ºC.
Medicamentos não devem ser jogados na canalização ou lixeiras domésticas. Pergunte
ao farmacêutico como descartar medicamentos que não são mais usados. Este procedimento ajudará a
proteger o meio ambiente.

6. Conteúdo da embalagem e outras informações

O que contém o medicamento Rombidux

• A substância ativa do medicamento é rivaroxabana. Uma compressa revestida contém 20 mg de rivaroxabana.
• Os outros componentes são: núcleo da compressa: lauril sulfato de sódio, lactose monoidratada, hipromelose 2910, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio; revestimento: hipromelose, dióxido de titânio (E 171), macrogol 4000.

Como é o medicamento Rombidux e o que contém a embalagem

Comprimidos revestidos de cor branca, redondos e convexos em ambos os lados com “R” gravado de um lado
e o número “20” do outro lado.
Blisters de PVC/PVCD/Alumínio em caixas de cartão contendo 30 (3x10) comprimidos
revestidos.
Nem todos os tamanhos de embalagem precisam estar disponíveis.

Titular da autorização de comercialização

Merck Sp. z o.o.
Al. Jerozolimskie 142B
02-305 Varsóvia
Polônia
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Importador

Merck Healthcare KGaA
Frankfurter Str. 250
64293 Darmstadt
Alemanha

Este medicamento está autorizado a ser comercializado nos países membros da Área Econômica Europeia sob os seguintes nomes:

Nomes do medicamento nos países membros:

Rombidux: Grécia, Polônia, Portugal, Romênia, Hungria, Eslováquia

Data da última atualização do folheto:

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