Rombidux

CARACTERÍSTICAS DO PRODUTO FARMACÊUTICO

1. NOME DO PRODUTO FARMACÊUTICO

Rombidux, 15 mg, comprimidos revestidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido contém 15 mg de rivaroxabano.
Substância auxiliar com efeito conhecido
Cada comprimido revestido contém 80,36 mg de lactose monohidratada, consulte o ponto 4.4.
Lista completa de substâncias auxiliares, consulte o ponto 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido (comprimido)
Comprimidos revestidos vermelho-acastanhados, redondos, convexos de ambos os lados com "R" gravado de um lado e "15" do outro.

4. DADOS CLÍNICOS DETALHADOS

4.1 Indicações

Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em doentes adultos com fibrilhação auricular não valvar com um ou mais fatores de risco, tais como insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão arterial, idade ≥75 anos, diabetes, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório na história clínica.
Tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) e prevenção de recorrência de TVP e EP em doentes adultos (consulte o ponto 4.4 Pacientes hemodinamicamente instáveis com embolia pulmonar).

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia
Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica
A dose recomendada é de 20 mg uma vez ao dia, que também é a dose máxima recomendada.
O tratamento com rivaroxabano deve ser continuado por um longo período, desde que o benefício da prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica supere o risco de sangramento (consulte o ponto 4.4).
Se uma dose for perdida, o doente deve tomar o produto Rombidux o mais rápido possível e no dia seguinte continuar com a posologia recomendada de uma vez ao dia. Não se deve tomar uma dose dupla no mesmo dia para compensar a dose perdida.
Tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de recorrência de TVP e EP
1
A dose recomendada para o tratamento inicial de TVP ou EP aguda é de 15 mg duas vezes ao dia durante as primeiras três semanas, e subsequentemente 20 mg uma vez ao dia para continuar o tratamento e prevenção de recorrência de TVP e EP.
Tratamento de curto prazo (pelo menos 3 meses) deve ser considerado em doentes com TVP ou EP causados por fatores de risco transitórios significativos (i.e., cirurgia significativa recente ou lesão significativa). Um período de tratamento mais longo deve ser considerado em doentes com TVP ou EP secundária não relacionada a fatores de risco transitórios significativos, com TVP ou EP idiopática, ou com TVP ou EP recorrente na história clínica.
Se a prevenção de recorrência de TVP ou EP for recomendada (pelo menos 6 meses após o término do tratamento de TVP ou EP), a dose recomendada é de 10 mg uma vez ao dia. Em doentes que apresentam alto risco de recorrência de TVP ou EP, tais como doentes com doenças concomitantes complicadas ou com TVP ou EP recorrente durante a prevenção prolongada com o produto Rombidux 10 mg uma vez ao dia, deve-se considerar o uso do produto Rombidux na dose de 20 mg uma vez ao dia.
O período de tratamento e a dose devem ser ajustados individualmente após uma avaliação cuidadosa dos benefícios do tratamento em relação ao risco de sangramento (consulte o ponto 4.4).

Se uma dose for perdida durante a fase de tratamento com o esquema de 15 mg duas vezes ao dia (dia 1-21), o doente deve tomar o produto Rombidux o mais rápido possível para garantir a ingestão de 30 mg de produto Rombidux por dia. Nesse caso, é possível tomar duas comprimidos de 15 mg simultaneamente. No dia seguinte, o doente deve continuar com a posologia recomendada de 15 mg duas vezes ao dia.
Se uma dose for perdida durante a fase de tratamento com o esquema de uma vez ao dia, o doente deve tomar o produto Rombidux o mais rápido possível e no dia seguinte continuar com a posologia recomendada de uma vez ao dia. Não se deve tomar uma dose dupla no mesmo dia para compensar a dose perdida.
Mudança de tratamento de antagonistas da vitamina K (AVK) para o produto Rombidux
Rombidux
Em doentes tratados para prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica, o tratamento com AVK deve ser interrompido e o tratamento com o produto Rombidux deve ser iniciado quando o Índice Internacional Normalizado (INR) for ≤3,0.
Em doentes tratados para TVP, EP e prevenção de recorrência, o tratamento com AVK deve ser interrompido e o tratamento com o produto Rombidux deve ser iniciado quando o INR for ≤2,5.
Em doentes que mudam de AVK para o produto Rombidux, os valores do Índice Internacional Normalizado (INR) serão falsamente elevados após a ingestão do produto Rombidux. O INR não é apropriado para medir a atividade anticoagulante do produto Rombidux e, portanto, não deve ser usado (consulte o ponto 4.5).
Mudança de tratamento do produto Rombidux para antagonistas da vitamina K (AVK)
Existe a possibilidade de anticoagulação inadequada durante a mudança de tratamento do produto Rombidux para AVK. Durante qualquer mudança para um anticoagulante alternativo, deve-se garantir a anticoagulação contínua apropriada. Deve-se notar que o produto Rombidux pode contribuir para um INR elevado.
Doentes que mudam de tratamento do produto Rombidux para AVK devem receber AVK concomitantemente até que o INR seja ≥2,0. Durante os primeiros dois dias do período de mudança, deve-se usar a dosagem inicial padrão de AVK, e subsequentemente a dosagem de AVK deve ser ajustada de acordo com os testes de INR. Se os doentes estiverem sendo tratados com o produto Rombidux e AVK, não se deve testar o INR antes de 24 horas após a última dose, mas antes da próxima dose do produto Rombidux. Após a interrupção do uso do produto Rombidux, os testes de INR confiáveis podem ser realizados pelo menos 24 horas após a última dose (consulte os pontos 4.5 e 5.2).
Mudança de tratamento de anticoagulantes parenterais para o produto Rombidux
Em doentes que atualmente recebem anticoagulantes parenterais, o uso deve ser interrompido e o uso do produto Rombidux deve ser iniciado de 0 a 2 horas antes do próximo uso agendado do anticoagulante parenteral (por exemplo, heparina de baixo peso molecular) ou no momento da interrupção do uso contínuo do anticoagulante parenteral (por exemplo, heparina não fracionada intravenosa).
Mudança de tratamento do produto Rombidux para anticoagulantes parenterais
A primeira dose do anticoagulante parenteral deve ser administrada no momento em que a próxima dose do produto Rombidux seria administrada.
Grupos especiais de doentes
Distúrbios da função renal
Dados clínicos limitados indicam que em doentes com distúrbio renal grave (depuração de creatinina 15-29 ml/min), a concentração de rivaroxabano no sangue aumenta significativamente. Portanto, deve-se ter cuidado ao usar o produto Rombidux nesses doentes. Não se recomenda o uso do produto Rombidux em doentes com depuração de creatinina <15 ml min (consulte os pontos 4.4 e 5.2).
Em doentes com distúrbio renal moderado (depuração de creatinina 30-49 ml/min) ou grave (depuração de creatinina 15-29 ml/min), as seguintes recomendações de dosagem se aplicam:

• na prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em doentes com fibrilhação auricular não valvar, a dose recomendada é de 15 mg uma vez ao dia (consulte o ponto 5.2);
• no tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de recorrência de TVP e EP: os doentes devem ser tratados com uma dose de 15 mg duas vezes ao dia durante as primeiras três semanas. Subsequentemente, quando a dose recomendada for de 20 mg uma vez ao dia, a redução da dose de 20 mg uma vez ao dia para 15 mg uma vez ao dia deve ser considerada em doentes em quem o risco de sangramento supera o risco de recorrência de TVP e EP. A recomendação de usar a dose de 15 mg é baseada em modelagem de farmacocinética e não foi estudada nesse estado clínico (consulte os pontos 4.4, 5.1 e 5.2).

3
Em doentes com distúrbio renal leve (depuração de creatinina 50-80 ml/min), não há necessidade de ajuste de dose (consulte o ponto 5.2).
Se a dose recomendada for de 10 mg uma vez ao dia, não há necessidade de usar uma dose diferente da recomendada.
Distúrbios da função hepática
O produto Rombidux é contraindicado em doentes com doença hepática que se associa a coagulopatia e risco de sangramento clinicamente significativo, incluindo doentes com cirrose hepática de classe B e C da classificação de Child-Pugh (consulte os pontos 4.3 e 5.2).
Doentes idosos
Não há necessidade de ajuste de dose (consulte o ponto 5.2).
Peso corporal
Não há necessidade de ajuste de dose (consulte o ponto 5.2).
Sexo
Não há necessidade de ajuste de dose (consulte o ponto 5.2).
Crianças e adolescentes
A segurança e eficácia do produto Rombidux não foram estabelecidas em crianças de 0 a 18 anos. Os dados não estão disponíveis. O produto Rombidux não é recomendado para uso em crianças abaixo de 18 anos.
Doentes submetidos a cardioversão
É possível iniciar ou continuar o uso do produto Rombidux em doentes que possam precisar de cardioversão.
Em doentes não tratados previamente com anticoagulantes, na cardioversão com base no resultado do ecocardiograma transesofágico (TEE), o tratamento com o produto Rombidux deve ser iniciado pelo menos 4 horas antes do procedimento de cardioversão para garantir a atividade anticoagulante apropriada (consulte os pontos 5.1 e 5.2). Em todos os doentes, antes do procedimento de cardioversão, deve-se garantir que eles tenham tomado o produto Rombidux de acordo com as recomendações. Ao tomar decisões sobre o início e duração do tratamento, deve-se considerar as diretrizes disponíveis para o tratamento anticoagulante em doentes submetidos a cardioversão.
Doentes com fibrilhação auricular não valvar submetidos a intervenção coronária percutânea (ICP) com implantação de stent
Existem dados clínicos limitados do estudo de intervenção que avaliou a segurança dos doentes com fibrilhação auricular não valvar submetidos a ICP com implantação de stent. Os dados sobre eficácia nessa população são limitados (consulte os pontos 4.2 e 5.1). Não há dados disponíveis para esses doentes com acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório na história clínica.
Modo de administração
4
Administração oral
O produto Rombidux 15 mg ou 20 mg, comprimidos, deve ser tomado com alimentos (consulte o ponto 5.2).
Para doentes que não podem engolir comprimidos inteiros, o comprimido Rombidux pode ser esmagado e misturado com água ou purê de maçã, imediatamente antes do uso e administrado por via oral.
Após a administração do comprimido Rombidux esmagado 15 mg ou 20 mg, o doente deve ingerir alimentos imediatamente.
O comprimido Rombidux esmagado também pode ser administrado por sonda gástrica após a confirmação da colocação correta da sonda. O comprimido esmagado deve ser administrado em uma pequena quantidade de água por sonda gástrica, que deve ser subsequentemente lavada com água (consulte o ponto 5.2).
Após a administração do comprimido Rombidux esmagado 15 mg ou 20 mg, o doente deve ingerir alimentos imediatamente (consulte o ponto 5.2).

• 5.2).

Recomendações de dosagem antes e após procedimentos invasivos e intervenções cirúrgicas
Se um procedimento invasivo ou intervenção cirúrgica for necessário, o uso do produto Rombidux 10 mg/15 mg/20 mg deve ser interrompido, se possível, pelo menos 24 horas antes da intervenção e com base na avaliação clínica do médico.
Se não for possível adiar o procedimento, deve-se avaliar o risco aumentado de sangramento em relação à necessidade de intervenção.
O uso do produto Rombidux deve ser reiniciado o mais rápido possível após o procedimento invasivo ou intervenção cirúrgica, desde que a situação clínica o permita e com base na avaliação do médico responsável, e uma hemostasia apropriada tenha sido alcançada (consulte o ponto 5.2).
Doentes idosos
Ao longo do tempo, o risco de sangramento pode aumentar (consulte o ponto 5.2).
Reações cutâneas
Reações cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e toxicidade epidermal necrolítica, foram relatadas após a comercialização do produto e associadas ao uso do rivaroxabano (consulte o ponto 4.8). O risco de ocorrência desses eventos é provavelmente maior no início do tratamento. A maioria das complicações foi relatada nas primeiras semanas de tratamento.
O uso do produto Rombidux deve ser interrompido após a ocorrência de reações cutâneas graves (por exemplo, extensas, agudas e (ou) com formação de bolhas) ou qualquer outro sinal de hipersensibilidade associado a alterações nas mucosas.
Informações sobre substâncias auxiliares
O produto Rombidux contém lactose monohidratada. O produto não deve ser usado em doentes com intolerância à lactose, deficiência de lactase ou síndrome de má absorção de glicose-galactose rara.
O produto Rombidux contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por comprimido, ou seja, o produto é considerado "livre de sódio".

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer uma das substâncias auxiliares listadas no ponto 6.1.
Sangramento ativo clinicamente significativo.
Anomalias e condições que representam um risco significativo de sangramento grave. Incluem úlceras ativas ou recentes no trato gastrointestinal, tumor maligno com alto risco de sangramento, lesão recente no cérebro ou na medula espinhal, cirurgia recente no cérebro, na medula espinhal ou oftálmica, sangramento recente intracraniano, presença confirmada ou suspeita de varizes esofágicas, malformações arteriovenosas, aneurisma ou anomalias graves nos vasos intracranianos ou medulares.
Uso concomitante com outros produtos anticoagulantes, como heparina não fracionada, heparinas de baixo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orais (warfarina, etexilato de dabigatrana, apixabano, etc.) com exceção do caso especial de mudança de tratamento anticoagulante (consulte o ponto 4.2) ou se a heparina não fracionada for administrada em doses necessárias para manter a patência do cateter venoso central ou arterial (consulte o ponto 4.5).
Doença hepática que se associa a coagulopatia e risco de sangramento clinicamente significativo, incluindo doentes com cirrose hepática de classe B e C da classificação de Child-Pugh (consulte o ponto 5.2).
Gravidez e amamentação (consulte o ponto 4.6).

4.4 Advertências e precauções especiais de uso

Durante o tratamento, é recomendado um monitoramento clínico de acordo com a prática de tratamento anticoagulante.
Risco de sangramento
Da mesma forma que com outros produtos anticoagulantes, os doentes que recebem o produto Rombidux devem ser monitorados rigorosamente para sinais de sangramento. Em caso de risco aumentado de sangramento, é recomendado o uso cuidadoso do produto.
Deve-se interromper o uso do produto Rombidux se ocorrer um sangramento grave (consulte o ponto 4.9).
Nos estudos clínicos, durante o tratamento de longo prazo com rivaroxabano em comparação com o tratamento com AVK, observou-se mais frequentemente sangramentos de mucosas (por exemplo, sangramento nasal, gengival, gastrointestinal, urogenital, incluindo sangramento menstrual anormal ou excessivo) e anemia. Portanto, além do monitoramento clínico apropriado, os exames laboratoriais de hemoglobina/hematócrito podem ser úteis para detectar sangramento oculto e determinar a significância clínica do sangramento manifesto, se considerado apropriado.
Doentes com os seguintes subgrupos estão expostos a um risco aumentado de sangramento.
Após o início do tratamento, esses doentes devem ser observados cuidadosamente para detectar sinais de complicações de sangramento e anemia (consulte o ponto 4.8).
Em qualquer caso de diminuição da hemoglobina ou pressão arterial sem causa aparente, deve-se procurar a fonte do sangramento.
Embora o tratamento com rivaroxabano não exija monitoramento rotineiro da exposição ao medicamento, a concentração de rivaroxabano medida por um teste quantitativo de anti-Xa calibrado pode ser útil em situações excepcionais, quando as informações sobre a concentração de rivaroxabano podem facilitar a tomada de decisão clínica, por exemplo, em caso de superdose e procedimento cirúrgico de salvamento (consulte os pontos 5.1 e 5.2).
Doentes com síndrome antifosfolipídica
Não se recomenda o uso de anticoagulantes orais de ação direta (DOAC), incluindo rivaroxabano, em doentes com trombose na história clínica e diagnosticados com síndrome antifosfolipídica. Em particular, em doentes que são triplamente positivos (em termos de anticoagulante do lupus, anticorpos anticardiolipina e anticorpos anti-beta 2-glicoproteína I). O tratamento com DOAC pode estar associado a uma frequência aumentada de recorrências de eventos trombóticos em comparação com a terapia com AVK (consulte o ponto 5.1).
Distúrbios da função renal
Em doentes com distúrbio renal grave (depuração de creatinina <30 ml min), a concentração de rivaroxabano no sangue pode aumentar significativamente (em média, 1,6 vezes), o que levar um risco aumentado sangramento. deve-se ter cuidado ao usar produto rombidux em doentes com depuração creatinina 15-29 min. não se recomenda uso do <15 min (consulte os pontos 4.2 e 5.2).
O produto Rombidux deve ser usado com cuidado em doentes com distúrbios da função renal que estejam usando concomitantemente outros medicamentos que aumentem as concentrações de rivaroxabano no sangue (consulte o ponto 4.5).
Interações com outros medicamentos
Não se recomenda o uso do produto Rombidux em doentes que estejam usando concomitantemente tratamento sistêmico com medicamentos antifúngicos da classe dos azóis (como cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) ou inibidores da protease do HIV (como ritonavir). Essas substâncias ativas são fortes inibidores tanto da CYP3A4 quanto da glicoproteína P, e podem aumentar as concentrações de rivaroxabano no sangue para níveis clinicamente significativos (em média, 2,6 vezes), o que pode levar a um risco aumentado de sangramento (consulte o ponto 4.5).
Deve-se ter cuidado em doentes que estejam usando concomitantemente medicamentos que afetam a hemostasia, como anti-inflamatórios não esteroides (AINE), ácido acetilsalicílico (AAS) e inibidores da agregação plaquetária ou inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) e inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRN).
Em caso de doentes em risco de úlcera gastrointestinal, pode-se considerar o uso de tratamento profilático apropriado (consulte o ponto 4.5).
Outros fatores de risco de sangramento
Da mesma forma que com outros produtos anticoagulantes, o rivaroxabano não é recomendado em doentes com risco aumentado de sangramento, ou seja, com:

• distúrbios congênitos ou adquiridos de coagulação sanguínea,
• hipertensão arterial não controlada,
• outras doenças do trato gastrointestinal sem úlcera ativa, que possam ser causa de sangramento (por exemplo, doença inflamatória intestinal, esofagite, gastrite e doença do refluxo gastroesofágico),
• retinopatia diabética,
• doenças pulmonares com sangramento no histórico.

Doentes com próteses valvulares
O rivaroxabano não deve ser usado para prevenção anticoagulante em doentes que tenham realizado recentemente a substituição valvar transcateter (TAVR). Não foi estudada a segurança e eficácia do produto Rombidux em doentes com próteses valvulares cardíacas. Portanto, não há dados que justifiquem que o produto Rombidux forneça atividade anticoagulante apropriada nesse grupo de doentes. O tratamento com o produto Rombidux não é recomendado para esses doentes.
Doentes com fibrilhação auricular não valvar submetidos a intervenção coronária percutânea (ICP) com implantação de stent
Existem dados clínicos limitados do estudo de intervenção que avaliou a segurança dos doentes com fibrilhação auricular não valvar submetidos a ICP com implantação de stent. Os dados sobre eficácia nessa população são limitados (consulte os pontos 4.2 e 5.1). Não há dados disponíveis para esses doentes com acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório na história clínica.
Doentes hemodinamicamente instáveis com embolia pulmonar ou doentes que necessitam de tratamento trombolítico ou embolectomia pulmonar
Como a segurança e eficácia não foram estabelecidas, o produto Rombidux não é recomendado como substituto da heparina não fracionada em doentes com embolia pulmonar que estão hemodinamicamente instáveis ou que possam ser tratados com trombólise ou embolectomia.
Anestesia ou punção espinhal/epidural
Durante o uso de anestesia conduzida (anestesia espinhal/epidural) ou punção espinhal/epidural em doentes que recebem anticoagulantes para prevenção de complicações tromboembólicas, existe o risco de hematoma epidural ou subaracnoide, que pode causar paralisia prolongada ou permanente. O uso pós-operatório de um cateter epidural fixo ou a administração concomitante de medicamentos que afetam a hemostasia pode aumentar o risco de tais eventos. O risco também pode ser aumentado durante a punção epidural ou espinhal realizada de forma traumática ou repetida. Os doentes devem ser monitorados frequentemente para sinais de distúrbios neurológicos (por exemplo, formigamento ou fraqueza nas pernas, distúrbios do intestino ou da bexiga). Em caso de suspeita de distúrbio neurológico, é necessária uma diagnose e tratamento imediatos. Antes de realizar um procedimento no sistema nervoso central em doentes que recebem ou que irão receber anticoagulantes para prevenção anticoagulante, o médico deve considerar cuidadosamente a relação entre os benefícios potenciais e o risco.
Não há experiência clínica com o uso da dose de 15 mg nesses casos.
Para reduzir o risco potencial de sangramento associado ao uso do rivaroxabano durante a anestesia conduzida (epidural/subaracnoide), deve-se considerar o perfil farmacocinético do rivaroxabano. A colocação ou remoção do cateter epidural ou a punção lombar deve ser realizada quando a atividade anticoagulante do rivaroxabano for estimada como fraca (consulte o ponto 5.2).
O tempo exato em que a atividade anticoagulante fraca será alcançada em doentes individuais não é conhecido.
Com base na característica farmacocinética geral do rivaroxabano, para remover o cateter epidural, deve-se esperar pelo menos duas vezes o período de meia-vida, ou seja, pelo menos 18 horas em doentes jovens e 26 horas em doentes idosos após a última administração do rivaroxabano (consulte o ponto 5.2).
A próxima dose do rivaroxabano pode ser administrada após pelo menos 6 horas da remoção do cateter.
Em caso de punção traumática, deve-se esperar 24 horas antes de administrar o rivaroxabano.
Recomendações de dosagem antes e após procedimentos invasivos e intervenções cirúrgicas
Se um procedimento invasivo ou intervenção cirúrgica for necessário, o uso do produto Rombidux 10 mg/15 mg/20 mg deve ser interrompido, se possível, pelo menos 24 horas antes da intervenção e com base na avaliação clínica do médico.
Se não for possível adiar o procedimento, deve-se avaliar o risco aumentado de sangramento em relação à necessidade de intervenção.
O uso do produto Rombidux deve ser reiniciado o mais rápido possível após o procedimento invasivo ou intervenção cirúrgica, desde que a situação clínica o permita e com base na avaliação do médico responsável, e uma hemostasia apropriada tenha sido alcançada (consulte o ponto 5.2).
Doentes idosos
Ao longo do tempo, o risco de sangramento pode aumentar (consulte o ponto 5.2).
Reações cutâneas
Reações cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e toxicidade epidermal necrolítica, foram relatadas após a comercialização do produto e associadas ao uso do rivaroxabano (consulte o ponto 4.8). O risco de ocorrência desses eventos é provavelmente maior no início do tratamento. A maioria das complicações foi relatada nas primeiras semanas de tratamento.
O uso do produto Rombidux deve ser interrompido após a ocorrência de reações cutâneas graves (por exemplo, extensas, agudas e (ou) com formação de bolhas) ou qualquer outro sinal de hipersensibilidade associado a alterações nas mucosas.
Informações sobre substâncias auxiliares
O produto Rombidux contém lactose monohidratada. O produto não deve ser usado em doentes com intolerância à lactose, deficiência de lactase ou síndrome de má absorção de glicose-galactose rara.
O produto Rombidux contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por comprimido, ou seja, o produto é considerado "livre de sódio".

4.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação

Inibidores da CYP3A4 e da glicoproteína P
A administração concomitante de rivaroxabano com cetoconazol (400 mg uma vez ao dia) ou ritonavir (600 mg duas vezes ao dia) resultou em um aumento de 2,6 vezes/2,5 vezes na área sob a curva (AUC) para o rivaroxabano e em um aumento de 1,7 vezes/1,6 vezes na concentração máxima (C) do rivaroxabano, com um aumento significativo na atividade farmacodinâmica, que pode levar a um risco aumentado de sangramento. Portanto, não se recomenda o uso do produto Rombidux em doentes que estejam usando concomitantemente medicamentos antifúngicos da classe dos azóis (como cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) ou inibidores da protease do HIV. Essas substâncias ativas são fortes inibidores tanto da CYP3A4 quanto da glicoproteína P (consulte o ponto 4.4).
Supõe-se que as substâncias ativas que inibem fortemente apenas um dos caminhos de eliminação do rivaroxabano, ou a CYP3A4 ou a glicoproteína P, aumentarão as concentrações de rivaroxabano no sangue em menor medida. Por exemplo, a claritromicina (500 mg duas vezes ao dia), que é considerada um forte inibidor da CYP3A4 e um inibidor moderado da glicoproteína P, resultou em um aumento de 1,5 vezes na AUC do rivaroxabano e em um aumento de 1,4 vezes na C do rivaroxabano.
A interação com a claritromicina não é provavelmente clinicamente significativa na maioria dos doentes, mas pode ser potencialmente significativa em doentes de alto risco. (Informação sobre doentes com distúrbios da função renal: consulte o ponto 4.4).
A administração de eritromicina (500 mg três vezes ao dia), que inibe moderadamente a CYP3A4 e a glicoproteína P, resultou em um aumento de 1,3 vezes na AUC e na C do rivaroxabano.
A interação com a eritromicina não é provavelmente clinicamente significativa na maioria dos doentes, mas pode ser potencialmente significativa em doentes de alto risco.
Em doentes com distúrbios da função renal leves, a eritromicina (500 mg três vezes ao dia) resultou em um aumento de 1,8 vezes na AUC do rivaroxabano e em um aumento de 1,6 vezes na C em comparação com doentes com função renal normal.
Em doentes com distúrbios da função renal moderados, a eritromicina resultou em um aumento de 2,0 vezes na AUC do rivaroxabano e em um aumento de 1,6 vezes na C em comparação com doentes com função renal normal. A ação da eritromicina é aditiva em doentes com distúrbios da função renal (consulte o ponto 4.4).
A administração de fluconazol (400 mg uma vez ao dia), considerado um inibidor moderado da CYP3A4, resultou em um aumento de 1,4 vezes na AUC e na C do rivaroxabano.
A interação com o fluconazol não é provavelmente clinicamente significativa na maioria dos doentes, mas pode ser potencialmente significativa em doentes de alto risco. (Doentes com distúrbios da função renal: consulte o ponto 4.4).
Com base nos dados clínicos limitados disponíveis sobre o dronedarona, deve-se evitar o uso concomitante com o rivaroxabano.
Anticoagulantes
Após a administração concomitante de enoxaparina (dose única de 40 mg) e rivaroxabano (dose única de 10 mg), observou-se um efeito aditivo na inibição da atividade do fator Xa, sem qualquer efeito adicional nos tempos de coagulação (PT, APTT). A enoxaparina não afetou a farmacocinética do rivaroxabano.
Deve-se ter cuidado em doentes que estejam usando concomitantemente outros produtos com atividade anticoagulante (consulte os pontos 4.3 e 4.4).
AINE/Inibidores da agregação plaquetária
Após a administração concomitante de rivaroxabano (15 mg) e naproxeno (500 mg), não se observou um prolongamento clinicamente significativo do tempo de sangramento. No entanto, em alguns doentes, pode ocorrer um efeito farmacodinâmico mais pronunciado.
Após a administração concomitante de rivaroxabano e ácido acetilsalicílico (500 mg), não se observou uma interação farmacocinética ou farmacodinâmica clinicamente significativa.
A administração de clopidogrel (dose de carga de 300 mg, seguida de uma dose de manutenção de 75 mg) não resultou em uma interação farmacocinética com o rivaroxabano (15 mg), mas em um subgrupo de doentes, observou-se um prolongamento significativo do tempo de sangramento, que não foi correlacionado com a agregação plaquetária, a concentração de P-selektina ou a atividade do receptor GPIIb/IIIa.
Deve-se ter cuidado em doentes que estejam usando concomitantemente AINE (incluindo ácido acetilsalicílico) e inibidores da agregação plaquetária, pois geralmente aumentam o risco de sangramento (consulte o ponto 4.4).
ISRS/ISRN
Como ocorre com outros medicamentos anticoagulantes, existe a possibilidade de um risco aumentado de sangramento em doentes que estejam usando concomitantemente medicamentos da classe dos ISRS ou ISRN, devido ao seu efeito relatado nas plaquetas. Nos estudos clínicos, durante o uso concomitante com o rivaroxabano, observou-se um número numéricamente maior de sangramentos graves e não graves clinicamente significativos em todos os grupos de tratamento.
Warfarina
A mudança de tratamento de doentes que estão usando a warfarina (INR 2,0-3,0) para o rivaroxabano (20 mg) ou de doentes que estão usando o rivaroxabano (20 mg) para a warfarina (INR 2,0-3,0) aumentou o tempo de protrombina/INR (Neoplastin) mais do que de forma aditiva (podem ser observados valores individuais de INR até 12), enquanto o efeito sobre o APTT, a inibição da atividade do fator Xa e o potencial de trombina endógeno foi aditivo.
Se for necessário realizar exames da atividade farmacodinâmica do rivaroxabano durante o período de mudança de tratamento, podem ser usados exames como a atividade do fator anti-Xa, PiCT e HepTest, pois não foram afetados pela warfarina. No quarto dia após a última dose de warfarina, todos os exames (incluindo PT, APTT, inibição da atividade do fator Xa e ETP) refletiam apenas a atividade do rivaroxabano.
Se for necessário realizar exames da atividade farmacodinâmica da warfarina durante o período de mudança de tratamento, é possível usar a medição do INR no pico do rivaroxabano (24 horas após a última dose), pois o rivaroxabano tem um efeito mínimo nesse exame nesse momento.
Não se observou uma interação farmacocinética entre a warfarina e o rivaroxabano.
Indutores da CYP3A4
A administração concomitante de rivaroxabano com um indutor forte da CYP3A4, a rifampicina, resultou em uma redução de aproximadamente 50% na AUC do rivaroxabano, acompanhada de uma redução em suas atividades farmacodinâmicas. A administração concomitante do rivaroxabano com outros indutores fortes da CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou erva-de-são-joão (Hypericum perforatum)) também pode resultar em uma redução nas concentrações de rivaroxabano no sangue. Deve-se evitar a administração concomitante de indutores fortes da CYP3A4, a menos que o doente seja monitorado rigorosamente para sinais de trombose.
Outros tratamentos concomitantes
Não se observou nenhuma interação farmacocinética ou farmacodinâmica clinicamente significativa após a administração concomitante de rivaroxabano e midazolam (substrato da CYP3A4), digoxina (substrato da glicoproteína P), atorvastatina (substrato da CYP3A4 e da glicoproteína P) ou omeprazol (inibidor da bomba de prótons). O rivaroxabano não inibe nem induz nenhuma das principais isoformas da CYP, como a CYP3A4.
Resultados dos exames laboratoriais
Os resultados dos exames de coagulação (por exemplo, PT, APTT, HepTest) mudam de acordo com o esperado, devido ao mecanismo de ação do rivaroxabano (consulte o ponto 5.1).

4.6 Efeitos sobre a fertilidade, gravidez e amamentação

Gravidez
Não foi estabelecida a segurança ou eficácia do produto Rombidux em mulheres grávidas. Estudos em animais mostraram um efeito prejudicial à reprodução (consulte o ponto 5.3).
Devido ao possível efeito prejudicial à reprodução, risco de sangramento fetal e confirmação de que o rivaroxabano atravessa a placenta, o uso do produto Rombidux é contraindicado durante a gravidez (consulte o ponto 4.3).
Mulheres em idade fértil devem evitar engravidar durante o tratamento com o rivaroxabano.
Amamentação
Não foi estabelecida a segurança ou eficácia do produto Rombidux em mães que amamentam. Estudos em animais indicam que o rivaroxabano é excretado no leite. Portanto, o uso do produto Rombidux é contraindicado durante a amamentação (consulte o ponto 4.3).
Deve-se tomar a decisão de interromper a amamentação ou o tratamento com o produto.
Fertilidade
Não foram realizados estudos específicos do rivaroxabano em humanos para avaliar o efeito na fertilidade. Em um estudo de fertilidade em machos e fêmeas de ratos, não se observou um efeito (consulte o ponto 5.3).
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4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir veículos e operar máquinas

O rivaroxabano tem um efeito menor na capacidade de conduzir veículos e operar máquinas.
Foram relatados eventos adversos, como síncope (frequência: não muito comum) e tontura (frequência: comum) (consulte o ponto 4.8). Doentes que experimentam tais eventos adversos não devem conduzir veículos ou operar máquinas.

4.8 Efeitos colaterais

Resumo do perfil de segurança
A segurança do rivaroxabano foi avaliada em treze estudos de fase III com 53 103 doentes que receberam rivaroxabano (consulte a Tabela 1).

Tabela 1: Número de doentes estudados, dose diária total e duração máxima do tratamento nos estudos de fase III

*Doentes que receberam pelo menos uma dose do rivaroxabano
Os eventos adversos mais frequentemente relatados em doentes que receberam o rivaroxabano foram sangramentos (Tabela 2) (consulte também o ponto 4.4 e "Descrição de eventos adversos selecionados" abaixo).
Os sangramentos mais frequentemente relatados foram sangramento nasal (4,5%) e sangramento gastrointestinal (3,8%).

Tabela 2: Frequência de sangramentos* e anemia em doentes que receberam o rivaroxabano nos estudos de fase III concluídos

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4.9 Sobredosagem

Foram relatados casos raros de sobredosagem até 600 mg sem complicações hemorrágicas ou outros eventos adversos. Devido à absorção limitada, é esperado um efeito de plateau sem aumento adicional da exposição média no plasma após doses supraterapêuticas de 50 mg de rivaroxabana ou superiores.
Está disponível um agente específico de reversão (andexanet alfa), que reverte o efeito farmacodinâmico da rivaroxabana (ver Características do Produto para andexanet alfa).
No caso de sobredosagem de rivaroxabana, para diminuir a absorção, pode-se considerar a administração de carvão ativado.
Procedimento em caso de sangramento
Em caso de complicações hemorrágicas em doentes que recebem rivaroxabana, deve-se retardar a administração da próxima dose de rivaroxabana ou interromper o tratamento, dependendo da situação clínica. O período de meia-vida da rivaroxabana é de aproximadamente 5 a 13 horas (ver seção 5.2).
O procedimento deve ser adaptado individualmente de acordo com a gravidade e localização do sangramento.
Se necessário, pode-se administrar tratamento sintomático apropriado, como compressão mecânica (por exemplo, em sangramento nasal grave), hemostase cirúrgica com procedimentos de controle do sangramento, administração de fluidos e suporte hemodinâmico, transfusão de produtos sanguíneos (concentrado de eritrócitos ou plasma congelado, dependendo da anemia associada ou coagulopatia) ou plaquetas.
Se, apesar da administração dessas medidas, não for possível controlar o sangramento, deve-se considerar a administração de um agente específico de reversão do efeito do inibidor da Xa (andexanet alfa), que reverte o efeito farmacodinâmico da rivaroxabana ou a administração de um agente pró-coagulante específico, como concentrado de fatores da pró-trombina (PCC), concentrado de fatores da pró-trombina ativados (aPCC) ou fator VIIa recombinante (rFVIIa). Atualmente, há experiência clínica muito limitada no uso desses medicamentos em doentes que recebem rivaroxabana. A recomendação é baseada em dados não clínicos limitados. Dependendo da gravidade do sangramento, pode-se considerar a administração repetida do fator VIIa recombinante e o aumento gradual da dose. Em caso de sangramentos graves, deve-se, se possível, consultar um hematologista (ver seção 5.1).
Protamina sulfato e vitamina K não devem afetar o efeito anticoagulante da rivaroxabana. Há experiência limitada com ácido tranexâmico e não há experiência com ácido aminocaproico e aprotinina em doentes que recebem rivaroxabana.
Não há base científica e experiência que comprove os benefícios do uso do medicamento anti-hemorrágico de ação geral desmopressina em doentes que recebem rivaroxabana.
Devido ao alto grau de ligação às proteínas plasmáticas, não se espera que a rivaroxabana seja dializável.

5. Propriedades farmacológicas

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: substâncias anticoagulantes, inibidores diretos do fator Xa, código ATC: B01AF01
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Mecanismo de ação
A rivaroxabana é um inibidor seletivo e direto do fator Xa, biodisponível após administração oral. A inibição da atividade do fator Xa interrompe as vias intrínseca e extrínseca da cascata de coagulação, inibindo tanto a produção de trombina quanto a formação de coágulos. A rivaroxabana não inibe a trombina (fator II ativado) e não foi demonstrado que afete as plaquetas.
Efeito farmacodinâmico
Em humanos, a inibição da atividade do fator Xa foi dependente da dose de rivaroxabana. A rivaroxabana afeta o tempo de protrombina (PT) de forma dependente da dose. Para a determinação com o reagente Neoplastin, há uma correlação estreita com a concentração da substância ativa no plasma (valor de r = 0,98). Após a administração de outros reagentes, os resultados podem variar.
A leitura dos valores de PT deve ser expressa em segundos, pois a Razão Internacional Normalizada (RIN) é calibrada e validada apenas para cumarínicos, portanto, não pode ser usada para outros anticoagulantes.
Em doentes que recebem rivaroxabana para o tratamento da TVP e da EP, para o 5/95 percentil do resultado de PT (Neoplastin), durante o período de 2-4 horas após a administração da tablet, para 15 mg de rivaroxabana duas vezes ao dia, foram obtidos valores de 17 a 32 segundos e para 20 mg de rivaroxabana uma vez ao dia, de 15 a 30 segundos. No ponto mais baixo (8-16 horas após a administração da tablet), para o 5/95 percentil, para 15 mg duas vezes ao dia, foram obtidos valores de 14 a 24 segundos e para 20 mg uma vez ao dia (18-30 horas após a administração da tablet), de 13 a 20 segundos.
Em doentes com fibrilação atrial não valvar que recebem rivaroxabana para a prevenção do acidente vascular cerebral e da embolia sistêmica, para o 5/95 percentil do resultado de PT (Neoplastin), durante o período de 1 a 4 horas após a administração da tablet (ou seja, durante o período de efeito máximo), para rivaroxabana 20 mg administrada uma vez ao dia, foram obtidos valores de 14 a 40 segundos e em doentes com disfunção renal moderada tratados com 15 mg uma vez ao dia, de 10 a 50 segundos. No ponto mais baixo (16-36 horas após a administração da tablet), para o 5/95 percentil, em doentes tratados com 20 mg uma vez ao dia, foram obtidos valores de 12 a 26 segundos e em doentes com disfunção renal moderada tratados com 15 mg uma vez ao dia, de 12 a 26 segundos.
Em um estudo farmacológico clínico sobre a reversão da farmacodinâmica da rivaroxabana em voluntários saudáveis adultos (n = 22), foi avaliada a ação de doses únicas (50 mg/kg) de dois tipos diferentes de PCC - PCC trifásico (fatores II, IX e X) e 4-fásico (fatores II, VII, IX e X). O PCC trifásico encurtou os valores médios de PT (Neoplastin) em aproximadamente 1,0 segundo durante 30 minutos, em comparação com o PCC 4-fásico, que encurtou o PT em aproximadamente 3,5 segundos. Além disso, em comparação com o PCC 4-fásico, o PCC trifásico apresentou efeito mais forte e rápido na reversão das alterações na geração endógena de trombina (ver seção 4.9).
O tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) e o HepTest também são prolongados de forma dependente da dose, no entanto, não se recomenda o uso desses exames para avaliar o efeito farmacodinâmico da rivaroxabana. Não há necessidade de monitorar os parâmetros da coagulação durante o tratamento com rivaroxabana na prática clínica diária. No entanto, em caso de indicação clínica, a concentração de rivaroxabana pode ser medida por um teste quantitativo de anti-Xa calibrado (ver seção 5.2)
Pacientes com alto risco de síndrome antifosfolipídica com três resultados positivos para anticorpos antifosfolipídicos
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Em um estudo aberto, randomizado, multicêntrico e duplamente cego, com avaliação cega do desfecho, a rivaroxabana foi comparada com a warfarina em doentes com trombose e síndrome antifosfolipídica com alto risco de eventos trombóticos (resultados positivos em três testes para anticorpos antifosfolipídicos: anticoagulante lúpus, anticorpos anticardiolipínicos e anticorpos anti-beta 2 glicoproteína I). O estudo foi interrompido prematuramente após a inclusão de 120 doentes devido ao aumento do número de eventos no grupo que recebeu rivaroxabana. A observação durou em média 569 dias. 59 doentes foram randomizados para o grupo que recebeu 20 mg de rivaroxabana (15 mg para doentes com clearance de creatinina (CrCl) <50 ml min) e 61 doentes para o grupo da warfarina (inr 2,0-3,0). os eventos trombóticos ocorreram em 12% dos randomizados que recebeu rivaroxabana (4 acidentes vasculares cerebrais 3 infartos do miocárdio). warfarina, não foram registrados eventos. hemorragia grave ocorreu 4 (7%) no 2 (3%) warfarina.
Eficácia clínica e segurança
Prevenção do acidente vascular cerebral e da embolia sistêmica em doentes com fibrilação atrial não valvar

O programa de estudos clínicos da rivaroxabana foi desenvolvido para demonstrar a eficácia da rivaroxabana na prevenção do acidente vascular cerebral e da embolia sistêmica em doentes com fibrilação atrial não valvar.
No estudo principal, randomizado, duplamente cego, o ROCKET AF, 14.264 doentes foram randomizados para receber 20 mg de rivaroxabana uma vez ao dia (15 mg uma vez ao dia em doentes com clearance de creatinina de 30-49 ml/min) ou warfarina em dose ajustada para um INR alvo de 2,5 (faixa terapêutica 2,0-3,0). A mediana do tempo de tratamento foi de 19 meses e o tempo total de tratamento foi de até 41 meses.
34,9% dos doentes estavam sendo tratados com ácido acetilsalicílico e 11,4% estavam sendo tratados com medicamentos antiarrítmicos da classe III, incluindo amiodarona.
A rivaroxabana foi equivalente à warfarina no desfecho primário composto por acidente vascular cerebral e embolia sistêmica fora do sistema nervoso central (SNC).
A análise por grupos de acordo com o protocolo do estudo, com tratamento, acidente vascular cerebral ou embolia sistêmica ocorreu em 188 doentes que receberam rivaroxabana (1,71% ao ano) e em 241 doentes que receberam warfarina (2,16% ao ano) (HR [razão de risco] 0,79; IC 95%: 0,66-0,96; p <0,001 para equivalência). Entre todos os doentes randomizados, analisados de acordo com a intenção de tratar (ITT), o desfecho primário ocorreu em 269 doentes que receberam rivaroxabana (2,12% ao ano) e em 306 doentes que receberam warfarina (2,42% ao ano) (HR [razão de risco] 0,88; IC 95%: 0,74-1,03; p <0,001 para equivalência; p = 0,117 para superioridade).
Os resultados para os desfechos secundários, avaliados hierarquicamente na análise ITT, são apresentados na Tabela 4.
Os valores de INR, entre os doentes do braço da warfarina, estavam dentro da faixa terapêutica (2,0-3,0) em média 55% do tempo de tratamento (mediana 58%; intervalo interquartil 43-71). Ao dividir os centros em quartis iguais (p = 0,74 para interação) com base no nível de controle do TTR (porcentagem de tempo em que o INR está dentro da faixa terapêutica 2,0-3,0), o efeito da rivaroxabana não diferiu entre os quartis. No quartil dos centros com o maior controle, a razão de risco para a rivaroxabana em comparação com a warfarina foi de 0,74 (IC 95%: 0,49-1,12).
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A frequência de ocorrência do critério de segurança primário (sangramentos graves e não graves clinicamente significativos) foi semelhante para ambos os grupos de tratamento (ver Tabela 5).

Tabela 4. Resultados de eficácia do estudo de fase III ROCKET AF

Tabela 5: Resultados de segurança do estudo de fase III ROCKET AF

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Além do estudo de fase III ROCKET AF, foi realizado um estudo prospectivo, de registro, não intervencionista, de coorte, com uso de uma única grupo de estudo e método de prova aberta (XANTUS) com verificação centralizada dos desfechos, abrangendo eventos trombóticos e casos de sangramentos graves. Foram incluídos 6.785 doentes com fibrilação atrial não valvar para prevenção do acidente vascular cerebral e da embolia sistêmica fora do SNC em condições de prática médica diária. Os resultados médios de CHADS2 e HAS-BLED foram de 2,0 no estudo XANTUS, em comparação com os resultados médios de CHADS2 e HAS-BLED de 3,5 e 2,8, respectivamente, no estudo ROCKET-AF.
Os casos de sangramento grave ocorreram com um índice de ocorrência de eventos de 2,1 por 100 doentes-ano. A hemorragia fatal foi relatada com um índice de ocorrência de eventos de 0,2 por 100 doentes-ano e a hemorragia intracraniana com um índice de ocorrência de eventos de 0,4 por 100 doentes-ano. O acidente vascular cerebral ou a embolia sistêmica fora do SNC foi relatado com um índice de ocorrência de eventos de 0,8 por 100 doentes-ano.
Essas observações feitas em condições de prática médica diária são consistentes com o perfil de segurança estabelecido para essa indicação.
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Doentes submetidos a cardioversão
Um estudo prospectivo, randomizado, aberto, multicêntrico e de avaliação cega do desfecho (estudo X-VERT) foi realizado em 1.504 doentes (anteriormente tratados ou não com anticoagulantes orais) com fibrilação atrial não valvar que seriam submetidos a cardioversão, com o objetivo de comparar a eficácia da rivaroxabana com a da warfarina em dose ajustada (randomização 2:1) na prevenção de eventos cardiovasculares.
A estratégia de cardioversão foi baseada no resultado do exame de ecocardiograma transesofágico (1-5 dias de tratamento prévio) ou na cardioversão tradicional (pelo menos três semanas de tratamento prévio). Os eventos do desfecho primário de eficácia (acidente vascular cerebral de qualquer tipo, ataque isquêmico transitório, embolia sistêmica fora do SNC, infarto do miocárdio e morte por causas cardiovasculares) ocorreram em 5 (0,5%) doentes no grupo que recebeu rivaroxabana (n = 978) e em 5 (1,0%) doentes no grupo que recebeu warfarina (n = 492; RR 0,50; IC 95%: 0,15-1,73; população ITT modificada).
Os eventos do desfecho primário de segurança (sangramento grave) ocorreram em 6 (0,6%) e 4 (0,8%) doentes, respectivamente, no grupo que recebeu rivaroxabana (n = 988) e no grupo que recebeu warfarina (n = 499) (RR 0,76; IC 95%: 0,21-2,67; população de segurança).
Esse estudo de avaliação demonstrou eficácia e segurança comparáveis entre os grupos que receberam rivaroxabana e warfarina no contexto da cardioversão.
Doentes com fibrilação atrial não valvar submetidos a PCI com implantação de stent
Um estudo randomizado, aberto, multicêntrico (PIONEER AF-PCI) foi realizado em 2.124 doentes com fibrilação atrial não valvar que foram submetidos a PCI com implantação de stent devido a lesões coronárias de novo, com o objetivo de comparar a segurança de dois esquemas de tratamento com rivaroxabana e um esquema de tratamento com warfarina.
Os doentes foram randomizados em um esquema 1:1:1 para um período de tratamento de 12 meses. Os doentes com histórico de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório foram excluídos.
O primeiro grupo recebeu 15 mg de rivaroxabana uma vez ao dia (10 mg uma vez ao dia em doentes com clearance de creatinina de 30-49 ml/min) em combinação com um inibidor do receptor P2Y12. O segundo grupo recebeu 2,5 mg de rivaroxabana duas vezes ao dia, juntamente com terapia antiplaquetária dupla (DAPT, por exemplo, clopidogrel 75 mg [ou outro inibidor do receptor P2Y12] em combinação com uma dose baixa de ácido acetilsalicílico [AAS]) por 1, 6 ou 12 meses, seguido de 15 mg de rivaroxabana (ou 10 mg em doentes com clearance de creatinina de 30-49 ml/min) uma vez ao dia, em combinação com uma dose baixa de AAS. O terceiro grupo recebeu warfarina em dose ajustada, juntamente com DAPT, por um período de 1, 6 ou 12 meses, seguido de warfarina em dose ajustada em combinação com uma dose baixa de AAS.
O desfecho primário de segurança, eventos hemorrágicos clinicamente significativos, ocorreu em 109 (15,7%), 117 (16,6%) e 167 (24,0%) doentes, respectivamente, nos grupos 1, 2 e 3 (HR 0,59; IC 95%: 0,47-0,76; p <0,001 e HR 0,63; IC 95%: 0,50-0,80; p <0,001, respectivamente).
O desfecho secundário (combinação de morte por causas cardiovasculares, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) ocorreu em 41 (5,9%), 36 (5,1%) e 36 (5,2%) doentes, respectivamente.
O estudo PIONEER AF-PCI teve como objetivo principal avaliar a segurança. Os dados de eficácia (incluindo eventos trombóticos) nessa população são limitados.
Tratamento da TVP e da EP e prevenção da recorrência da TVP e da EP
O programa de estudos clínicos da rivaroxabana foi desenvolvido para demonstrar a eficácia da rivaroxabana no tratamento inicial e contínuo da TVP e da EP agudas e para a prevenção da recorrência da TVP e da EP.
Mais de 12.800 doentes foram estudados em quatro estudos clínicos randomizados de fase III com grupo de controle (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension e Einstein Choice) e, adicionalmente, foi realizada uma análise combinada preliminar dos estudos Einstein DVT e Einstein PE.
O tempo total de tratamento em todos os estudos foi de até 21 meses.
No estudo Einstein DVT, 3.449 doentes com TVP aguda foram estudados para o tratamento da TVP e prevenção da recorrência da TVP e da EP (doentes com EP sintomática foram excluídos desse estudo).
O tempo de tratamento foi de 3, 6 ou 12 meses, dependendo da avaliação clínica do investigador.
No estudo Einstein PE, 4.832 doentes com EP aguda foram estudados para o tratamento da EP e prevenção da recorrência da TVP e da EP.
O tempo de tratamento foi de 3, 6 e 12 meses, dependendo da avaliação clínica do investigador.
No estudo Einstein Extension, 1.197 doentes com TVP ou EP foram estudados para a prevenção da recorrência da TVP e da EP.
O tempo de tratamento adicional foi de 6 ou 12 meses em doentes que concluíram 6 ou 12 meses de tratamento para a TVP, dependendo da avaliação clínica do investigador.
A rivaroxabana 20 mg foi administrada uma vez ao dia em comparação com placebo.
Os estudos Einstein DVT, PE e Extension usaram o mesmo critério de eficácia primário e secundário pré-definido.
O critério de eficácia primário foi a ocorrência de TVP ou EP sintomática recorrente, definida como a combinação de TVP ou EP recorrente com ou sem morte.
O critério de eficácia secundário foi definido como a combinação de TVP ou EP recorrente e mortalidade por todas as causas.
No estudo Einstein Choice, 3.396 doentes com TVP ou EP confirmados foram estudados para a prevenção da TVP ou EP recorrente.
Os doentes foram excluídos se tivessem indicação para tratamento contínuo com anticoagulantes em dose terapêutica.
O período de tratamento foi de até 12 meses, dependendo do término da randomização (mediana: 351 dias).
A rivaroxabana 20 mg e 10 mg foram administradas uma vez ao dia em comparação com 100 mg de ácido acetilsalicílico uma vez ao dia.
O critério de eficácia primário foi a ocorrência de TVP ou EP sintomática recorrente, definida como a combinação de TVP ou EP recorrente com ou sem morte.
No estudo Einstein DVT (ver Tabela 6), foi demonstrado que a rivaroxabana é equivalente à enoxaparina/VKA para o critério de eficácia primário (p <0,0001 [teste de equivalência]; razão de risco: 0,680 [0,443-1,042], p = 0,076 [teste de superioridade]).
A vantagem clínica líquida pré-definida (critério de eficácia primário mais sangramentos graves) foi relatada com uma razão de risco de 0,67 ((IC 95% = 0,47-0,95), p = 0,027 nominal).
Os valores de INR estavam dentro da faixa terapêutica por 60,3% do tempo de tratamento médio, que foi de 189 dias, e por 55,4%, 60,1% e 62,8% do tempo de tratamento, respectivamente, para os grupos com tratamento planejado por 3, 6 e 12 meses.
No grupo enoxaparina/antagonista da vitamina K, ao dividir os centros em tercis iguais, não houve correlação clara entre o nível médio de controle do TTR (porcentagem de tempo em que o INR está dentro da faixa terapêutica 2,0-3,0) e a frequência de TVP ou EP recorrente (p = 0,932 para interação).
No tercil dos centros com o maior controle, a razão de risco para a rivaroxabana em comparação com a warfarina foi de 0,69 (IC 95%: 0,35-1,35).
Os índices de frequência de ocorrência para o critério de segurança primário (sangramentos graves ou não graves clinicamente significativos) e para o critério de segurança secundário (sangramentos graves) foram semelhantes para ambos os grupos de tratamento.

Tabela 6: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III Einstein DVT

No estudo Einstein PE (ver Tabela 7), foi demonstrado que a rivaroxabana é equivalente à enoxaparina/VKA para o critério de eficácia primário (p = 0,0026 [teste de equivalência]; razão de risco: 1,123 [0,749-1,684]).
A vantagem clínica líquida pré-definida (critério de eficácia primário mais sangramentos graves) foi relatada com uma razão de risco de 0,849 ((IC 95%: 0,633-1,139), p = 0,275 nominal).
Os valores de INR estavam dentro da faixa terapêutica por 63% do tempo de tratamento médio, que foi de 215 dias, e por 57%, 62% e 65% do tempo de tratamento, respectivamente, para os grupos com tratamento planejado por 3, 6 e 12 meses.
No grupo enoxaparina/antagonista da vitamina K, ao dividir os centros em tercis iguais, não houve correlação clara entre o nível médio de controle do TTR (porcentagem de tempo em que o INR está dentro da faixa terapêutica 2-3) e a frequência de TVP ou EP recorrente (p = 0,082 para interação).
No tercil dos centros com o maior controle, a razão de risco para a rivaroxabana em comparação com a warfarina foi de 0,642 (IC 95%: 0,277-1,484).
Os índices de frequência de ocorrência para o critério de segurança primário (sangramentos graves ou não graves clinicamente significativos) foram ligeiramente menores no grupo tratado com rivaroxabana (10,3% [249/2412]) do que no grupo tratado com enoxaparina/VKA (11,4% [274/2405]).
Os índices de frequência de ocorrência para o critério de segurança secundário (sangramentos graves) foram menores no grupo tratado com rivaroxabana (1,1% [26/2412]) do que no grupo tratado com enoxaparina/VKA (2,2% [52/2405]) com uma razão de risco de 0,493 (IC 95%: 0,308-0,789).

Tabela 7: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III Einstein PE

Foi realizada uma análise combinada preliminar dos resultados dos estudos Einstein DVT e Einstein PE (ver Tabela 8).

Tabela 8: Análise combinada dos resultados de eficácia e segurança dos estudos de fase III Einstein DVT e Einstein PE

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A vantagem clínica líquida pré-definida (critério de eficácia primário mais sangramentos graves) da análise combinada foi relatada com uma razão de risco de 0,771 ((IC 95%: 0,614-0,967), p = 0,0244 nominal).
No estudo Einstein Extension (ver Tabela 9), a rivaroxabana foi superior ao placebo para os critérios de eficácia primário e secundário.
Para o critério de segurança primário (sangramentos graves), houve um índice de frequência de ocorrência numericamente maior, mas não significativo, nos doentes tratados com rivaroxabana 20 mg uma vez ao dia em comparação com o placebo.
O critério de segurança secundário (sangramentos graves ou não graves clinicamente significativos) mostrou índices de frequência de ocorrência maiores nos doentes tratados com rivaroxabana 20 mg uma vez ao dia em comparação com o placebo.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção
A rivaroxabana é absorvida rapidamente e atinge concentrações máximas no soro (C) dentro de 2 a 4 horas após a administração da tablet.
A absorção após a administração oral é quase completa, e a biodisponibilidade após a administração oral é alta (80-100%) para a tablet de 2,5 mg e 10 mg, independentemente da ingestão com ou sem alimentos.
A ingestão de rivaroxabana com alimentos não afeta a AUC ou a C.
Devido à redução do grau de absorção, a biodisponibilidade oral foi determinada como 66% para a tablet de 20 mg quando administrada em jejum. Quando a rivaroxabana é administrada em forma de tablet de 20 mg após a refeição, observou-se um aumento na AUC média de 39% em comparação com a administração em jejum, indicando absorção quase completa e alta biodisponibilidade oral. A rivaroxabana 15 mg e 20 mg deve ser administrada com alimentos (ver seção 4.2).
A farmacocinética da rivaroxabana é quase linear dentro da faixa de doses de até 15 mg uma vez ao dia em jejum. Quando administrada após a refeição, a rivaroxabana 10 mg, 15 mg e 20 mg em forma de tablet demonstrou proporcionalidade à dose. Em doses mais altas, observa-se absorção limitada pela liberação da rivaroxabana com biodisponibilidade reduzida e coeficiente de absorção diminuído à medida que a dose aumenta.
A variabilidade da farmacocinética da rivaroxabana é moderada, com variabilidade individual (CV%) variando de 30% a 40%.
A absorção da rivaroxabana depende do local de liberação no trato gastrointestinal.
29% e 56% de redução na AUC e C em comparação com a tablet foram relatados quando o granulado de rivaroxabana foi liberado no intestino delgado proximal. A exposição é ainda mais reduzida quando a rivaroxabana é liberada no intestino delgado distal ou no cólon ascendente. Por isso, deve-se evitar a administração da rivaroxabana distalmente ao estômago, pois isso pode levar a redução da absorção e exposição à rivaroxabana.
A biodisponibilidade (AUC e C) foi comparável para 20 mg de rivaroxabana administrada por via oral em forma de tablet triturada misturada com purê de maçã ou em forma de suspensão aquosa administrada por sonda gástrica com refeição líquida subsequentemente ingerida
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em comparação com a tablet inteira. Considerando o perfil farmacocinético previsível e proporcional à dose da rivaroxabana, os resultados da biodisponibilidade deste estudo provavelmente se aplicam a doses menores de rivaroxabana.
Distribuição
Em humanos, a rivaroxabana se liga fortemente às proteínas do soro, cerca de 92% a 95%, principalmente à albumina. O volume de distribuição é moderado, e o volume de distribuição no estado de equilíbrio (V) é de aproximadamente 50 litros.
Metabolismo e eliminação
Cerca de 2/3 da dose administrada de rivaroxabana são metabolizadas, das quais metade é excretada pelos rins e a outra metade com as fezes. O restante 1/3 da dose administrada de rivaroxabana, na forma de composto não alterado, é excretada pelos rins na urina, principalmente por secreção renal ativa.
A rivaroxabana é metabolizada pelo CYP3A4, CYP2J2 e em reações independentes de CYP. Os principais mecanismos de biotransformação são a degradação oxidativa da parte morfolinônica e a hidrólise das ligações amídicas. De acordo com estudos realizados in vitro, a rivaroxabana é substrato para as proteínas de transporte P-gp (glicoproteína P) e a proteína Bcrp (proteína de resistência ao câncer de mama).
A rivaroxabana não alterada é o principal composto presente no soro humano. Não há metabolito principal ou ativo circulante. A depuração sistêmica é de aproximadamente 10 l/h, portanto, a rivaroxabana pode ser considerada uma substância de baixa depuração. Após a administração intravenosa de uma dose de 1 mg, o período de meia-vida na fase de eliminação é de aproximadamente 4,5 horas. Após a administração oral, a eliminação é limitada pela taxa de absorção. A eliminação da rivaroxabana do soro ocorre com um período de meia-vida terminal de 5 a 9 horas em indivíduos jovens e com um período de meia-vida terminal de 11 a 13 horas em indivíduos idosos.
Populações específicas
Sexo
Não foram observadas diferenças clinicamente significativas nas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas entre pacientes do sexo masculino e feminino.
Pacientes idosos
Em pacientes idosos, foram observadas concentrações mais altas do produto no soro em comparação com indivíduos mais jovens, e os valores médios de AUC foram cerca de 1,5 vezes mais altos, principalmente devido à redução do (aparente) clearance total e renal. Não há necessidade de ajuste de dose.
Diferenças de peso corporal
Para valores extremos de peso corporal (<50 kg ou>120 kg), foi observado apenas um efeito pequeno na concentração de rivaroxabana no soro (menos de 25%). Não há necessidade de ajuste de dose.
Diferenças entre grupos étnicos
Não foram observadas diferenças clinicamente significativas nas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas da rivaroxabana entre pacientes da raça caucasiana, afro-americana, latina, japonesa ou chinesa.
Disfunção hepática
Em pacientes com cirrose hepática com disfunção hepática leve (grau A na classificação de Child-Pugh), foram observadas apenas alterações pequenas nas propriedades farmacocinéticas da rivaroxabana (média de 1,2 vezes o aumento da AUC da rivaroxabana), que foram quase comparáveis aos resultados no grupo de controle saudável correspondente.
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Em pacientes com cirrose hepática e disfunção hepática moderada (grau B na classificação de Child-Pugh), foi observado um aumento significativo de 2,3 vezes na AUC média da rivaroxabana em comparação com voluntários saudáveis. O valor da AUC para a rivaroxabana não ligada foi 2,6 vezes maior. Em pacientes deste grupo, assim como em pacientes com disfunção renal moderada, foi observada uma redução na excreção renal da rivaroxabana. Não há dados disponíveis em pacientes com disfunção hepática grave.
Em comparação com voluntários saudáveis, a inibição da atividade do fator Xa foi 2,6 vezes mais forte em pacientes com disfunção hepática moderada; da mesma forma, o PT foi 2,1 vezes mais prolongado. Pacientes com disfunção hepática moderada foram mais sensíveis ao efeito da rivaroxabana, o que se manifestou por uma inclinação mais acentuada da curva de relação farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD) entre a concentração e o PT.
A administração da rivaroxabana é contraindicada em pacientes com doença hepática que se associa a coagulopatia e risco de sangramento clinicamente significativo, incluindo pacientes com cirrose hepática de grau B e C na classificação de Child-Pugh (ver seção 4.3).
Disfunção renal
O aumento da exposição à rivaroxabana foi correlacionado com o grau de disfunção renal, conforme determinado pelas medidas de depuração da creatinina. Em pacientes com disfunção renal leve (depuração da creatinina 50-80 ml/min), moderada (depuração da creatinina 30-49 ml/min) e grave (depuração da creatinina 15-29 ml/min), as concentrações de rivaroxabana no soro (AUC) foram aumentadas em 1,4, 1,5 e 1,6 vezes, respectivamente. Proporcionalmente a esses aumentos, o efeito farmacodinâmico foi mais pronunciado. Em pacientes com disfunção renal leve, moderada e grave, a inibição geral da atividade do fator Xa foi 1,5, 1,9 e 2 vezes mais forte em comparação com voluntários saudáveis; da mesma forma, o PT foi 1,3, 2,2 e 2,4 vezes mais prolongado. Não há dados disponíveis em pacientes com depuração da creatinina <15 ml min.
Devido ao alto grau de ligação às proteínas do soro sanguíneo, não se espera que a rivaroxabana seja dializável. Não se recomenda o uso em pacientes com depuração da creatinina <15 ml min. deve-se ter cuidado ao administrar rivaroxabana em pacientes com depuração da creatinina 15-29 min (ver seção 4.4).
Dados farmacocinéticos em pacientes
Em pacientes que receberam rivaroxabana 20 mg uma vez ao dia para o tratamento de trombose venosa aguda, a concentração geométrica média (90% do intervalo de previsão) 2 a 4 horas e cerca de 24 horas após a administração (aproximadamente o estado de equilíbrio dentro do intervalo de dose) foi de 215 (22-535) μg/l e 32 (6-239) μg/l, respectivamente.
Relações farmacocinéticas/farmacodinâmicas
A relação farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD) entre a concentração de rivaroxabana no soro e vários pontos finais farmacodinâmicos (inibição do fator Xa, PT, APTT, HepTest) foi avaliada em uma ampla faixa de doses (5-30 mg administradas duas vezes ao dia).
A relação entre a concentração de rivaroxabana e a atividade do fator Xa foi melhor descrita por um modelo E. Para o PT, geralmente foi melhor um modelo de corte linear. Dependendo do reagente usado para determinar o PT, foram observadas diferenças significativas na inclinação da curva.
Após a aplicação do reagente Neoplastin, o PT basal foi de 13 s, e a inclinação da curva foi de cerca de 3 a 4 s/(100 μg/l). Os resultados das análises PK/PD dos estudos de fase II e III foram consistentes com aqueles obtidos nos estudos com voluntários saudáveis.
Crianças e adolescentes
Não foi estabelecida a segurança e eficácia para crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade.
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5.3 Dados de segurança pré-clínicos

Os dados não clínicos provenientes de estudos farmacológicos convencionais de segurança, toxicidade após administração única, fototoxicidade, genotoxicidade, potencial de ação carcinogênica e toxicidade em não adultos não revelam nenhum perigo especial para humanos.
Os efeitos observados nos estudos de toxicidade após administração múltipla resultaram principalmente da atividade farmacodinâmica aumentada da rivaroxabana. Em ratos, com níveis de exposição clinicamente relevantes, foi observado um aumento nos níveis de IgG e IgA no soro.
Em ratos, não foi observado efeito na fertilidade de machos ou fêmeas. Em estudos em animais, foi observado um efeito tóxico na reprodução, que resultou do mecanismo de ação farmacológica da rivaroxabana (por exemplo, complicações hemorrágicas). Para níveis de concentração clinicamente relevantes, foi observado um efeito tóxico no desenvolvimento do embrião e do feto (aborto, ossificação retardada ou acelerada, manchas brancas múltiplas no fígado) e um aumento na frequência de defeitos de desenvolvimento comuns, bem como alterações na placenta. Em estudos pré e pós-natais em ratos, utilizando doses tóxicas para as fêmeas, foi observada uma redução na sobrevivência da prole.

6. DADOS FARMACÊUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Laureto de sódio
Lactose monoidratada
Hipromelose 2910
Celulose microcristalina
Croscaarmelose sódica
Estearato de magnésio
Revestimento:
Hipromelose
Dióxido de titânio (E 171)
Macrogol 4000
Óxido de ferro vermelho (E 172)

6.2 Incompatibilidades farmacêuticas

Não se aplica.

6.3 Prazo de validade

2 anos

6.4 Precauções especiais de armazenamento

Armazenar a uma temperatura abaixo de 25°C.

6.5 Tipo de embalagem e conteúdo

Blister de PVC/PVDC/Alumínio em caixa de cartão.
Embalagens: 30 ou 42 comprimidos revestidos.
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6.6 Precauções especiais para a eliminação

Todos os resíduos de produto medicamentoso ou seus dejetos devem ser eliminados de acordo com as regulamentações locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO

AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO

Merck Sp. z o.o.
Avenida Jerozolimskie 142B
02-305 Varsóvia

8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO

Autorização nº

9. DATA DE EMISSÃO DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO E DATA DE RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO

DE COMERCIALIZAÇÃO

Data de emissão da primeira autorização de comercialização:

10. DATA DE APROVAÇÃO OU REVISÃO DA BULA DO MEDICAMENTO

APROVAÇÃO DA BULA DO MEDICAMENTO

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INFORMAÇÕES A SEREM INCLUÍDAS NAS EMBALAGENS EXTERIORES

CAIXA DE CARTÃO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Rombidux, 15 mg, comprimidos revestidos
Rivaroxabano

2. CONTEÚDO DE SUBSTÂNCIA ATIVA

Cada comprimido revestido contém 15 mg de rivaroxabana.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

O medicamento contém lactose monoidratada. Informações adicionais – ver bula.

4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO DA EMBALAGEM

30 comprimidos revestidos
Código

5. MODO E VIA DE ADMINISTRAÇÃO

Administração oral
É necessário ler o conteúdo da bula antes de usar o medicamento.

6. AVISO DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

EM LOCAL NÃO VISIBLE E INACESSÍVEL A CRIANÇAS

Manter o medicamento em local não visível e inacessível a crianças.

7. OUTROS AVISOS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO

8. PRAZO DE VALIDADE

Prazo de validade (EXP)

9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE ARMAZENAMENTO

Manter a uma temperatura abaixo de 25ºC.
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10. PRECAUÇÕES ESPECIAIS PARA A ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO UTILIZADO OU DE RESÍDUOS DELE, SE APLICÁVEL

SE APLICÁVEL

11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO

TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO

Merck Sp. z o.o.
Avenida Jerozolimskie 142B
02-305 Varsóvia

12. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO

Autorização nº

13. NÚMERO DE LOTE

Nº do lote (Lote)

14. CATEGORIA DE DISPONIBILIDADE

Rp - Medicamento sujeito a prescrição médica.

15. INSTRUÇÕES DE USO

16. INFORMAÇÃO EM BRALLE

rombidux 15 mg

17. IDENTIFICADOR ÚNICO – CÓDIGO 2D

Inclui um código 2D que é o portador de um identificador único.

18. IDENTIFICADOR ÚNICO – DADOS LEGÍVEIS PARA HUMANOS

PC
SN
NN
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MÍNIMO DE INFORMAÇÕES A SEREM INCLUÍDAS NOS BLISTERS OU EMBALAGENS DE FOLHA

BLISTER

1. NOME DO MEDICAMENTO

Rombidux, 15 mg, comprimidos revestidos
Rivaroxabano

2. NOME DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO

Merck Sp. z o.o.

3. PRAZO DE VALIDADE

EXP

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

5. OUTROS

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CARTÃO DO PACIENTE

CARTÃO DO PACIENTE

Merck (Logotipo)
Rombidux
Rivaroxabano

Rombidux 10 mg (caixa para marcar a dose prescrita)

Rombidux 15 mg (caixa para marcar a dose prescrita)

Rombidux 20 mg (caixa para marcar a dose prescrita)

• O cartão deve ser sempre levado consigo
• O cartão deve ser apresentado a qualquer médico ou dentista antes do tratamentoO paciente pode relatar qualquer efeito colateral que ocorra. As informações sobre a notificação de efeitos colaterais para o paciente estão incluídas na bula de informações para o paciente.

O que é o medicamento Rombidux?

• O medicamento Rombidux reduz a tendência de formação de coágulos sanguíneos, impedindo assim a formação de coágulos sanguíneos perigosos.
• O medicamento Rombidux deve ser tomado exatamente como recomendado pelo médico. Para garantir a proteção ótima, o medicamento Rombidux não deve ser interrompido.
• Não é permitido interromper o uso do medicamento Rombidux sem antes consultar o médico, pois o medicamento Rombidux trata e previne doenças graves.
• Antes de iniciar o tratamento com o medicamento Rombidux, é necessário informar o médico sobre todos os medicamentos que estão sendo tomados atualmente ou recentemente, bem como sobre qualquer medicamento que o paciente planeja tomar.
• Antes de qualquer cirurgia ou procedimento invasivo, é necessário informar o médico que o paciente está tomando o medicamento Rombidux.

Quando procurar orientação médica?

Durante o tratamento com um medicamento anticoagulante, como o Rombidux, é importante estar ciente dos possíveis efeitos colaterais. O sangramento é o efeito colateral mais comum (efeitos colaterais frequentes) ou a perda de consciência (efeitos colaterais não muito frequentes) (ver seção 4 "Efeitos colaterais possíveis"). Pacientes que experimentam esses efeitos colaterais não devem dirigir veículos ou operar máquinas.

Como tomar o medicamento Rombidux?

• Para prevenir a formação de coágulos sanguíneos no cérebro (acidente vascular cerebral) e em outros vasos sanguíneos do corpo, a dose recomendada é de uma tablet de 20 mg de Rombidux tomada uma vez ao dia. Se o paciente tiver problemas renais, a dose pode ser reduzida para uma tablet de 15 mg de Rombidux uma vez ao dia.
• Se o paciente precisar de um procedimento para desobstruir os vasos sanguíneos do coração (chamado de intervenção coronária percutânea - PCI com implantação de stent), há evidências limitadas de que a redução da dose para uma tablet de 15 mg de Rombidux uma vez ao dia (ou uma tablet de 10 mg de Rombidux uma vez ao dia em caso de disfunção renal) em combinação com um medicamento antiplaquetário como clopidogrel.
• Para o tratamento de coágulos sanguíneos nas veias das pernas, coágulos sanguíneos nos vasos sanguíneos dos pulmões e para prevenir a formação de novos coágulos sanguíneos: a dose recomendada é de uma tablet de 15 mg de Rombidux duas vezes ao dia durante as primeiras 3 semanas. Para o tratamento após 3 semanas, a dose recomendada é de uma tablet de 20 mg de Rombidux uma vez ao dia.
• Ao menos 6 meses após o tratamento de coágulos sanguíneos, o médico pode decidir continuar o tratamento com uma tablet de 10 mg uma vez ao dia ou uma tablet de 20 mg uma vez ao dia. Se o paciente tiver problemas renais e estiver tomando uma tablet de 20 mg de Rombidux uma vez ao dia, o médico pode decidir reduzir a dose após 3 semanas de tratamento para uma tablet de 15 mg de Rombidux uma vez ao dia se o risco de sangramento for maior do que o risco de formação de novos coágulos sanguíneos.

A tablet deve ser engolido, preferencialmente com um pouco de água.
O medicamento Rombidux deve ser tomado durante a refeição.
Se o paciente tiver dificuldade em engolir a tablet inteira, deve conversar com o médico sobre outras formas de tomar o medicamento Rombidux. A tablet pode ser triturada e misturada com água ou purê de maçã, imediatamente antes de ser tomada. Após a ingestão da mistura, o paciente deve tomar a refeição imediatamente.
Se necessário, o médico pode administrar a tablet triturada de Rombidux por sonda gástrica.

Quando tomar o medicamento Rombidux?

Deve-se tomar uma tablet por dia até que o médico decida interromper o tratamento.
É melhor tomar a tablet todos os dias no mesmo horário, pois assim é mais fácil lembrar.
O médico decidirá por quanto tempo o tratamento deve ser continuado.
Prevenção da formação de coágulos sanguíneos no cérebro (acidente vascular cerebral) e em outros vasos sanguíneos do corpo.
Se o ritmo cardíaco exigir a restauração do ritmo normal por meio de um procedimento de cardioversão, o Rombidux deve ser tomado no horário prescrito pelo médico.

Tomar uma dose maior do que a recomendada de medicamento Rombidux

Se o paciente tomar uma dose maior do que a recomendada de medicamento Rombidux, deve procurar imediatamente um médico. O uso de uma dose excessiva de medicamento Rombidux aumenta o risco de sangramento.

Esquecer uma dose de medicamento Rombidux

• Se o paciente estiver tomando uma tablet de 20 mg ou uma tablet de 15 mg uma vez ao dia e esquecer uma dose, deve tomar a tablet o mais rápido possível. Não deve tomar mais de uma tablet por dia para compensar a dose esquecida. A próxima tablet deve ser tomada no dia seguinte, e então retomar o esquema de uma tablet por dia.

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Se o paciente estiver tomando uma tablet de 15 mg duas vezes ao dia e esquecer uma dose, deve tomar a tablet o mais rápido possível. Não deve tomar mais de duas tablets de 15 mg por dia. Se o paciente esquecer uma dose, pode tomar duas tablets de 15 mg no mesmo horário, para um total de duas tablets (30 mg) tomadas em um dia. No dia seguinte, deve retomar o esquema de uma tablet de 15 mg duas vezes ao dia.

Interromper o uso do medicamento Rombidux

Não é permitido interromper o uso do medicamento Rombidux sem antes consultar o médico, pois o medicamento Rombidux trata e previne doenças graves.
Em caso de dúvidas adicionais sobre o uso do medicamento, é necessário consultar o médico ou farmacêutico.

4. Efeitos colaterais possíveis

Como qualquer medicamento, o medicamento Rombidux pode causar efeitos colaterais, embora não todos os pacientes os experimentem.
Como outros medicamentos com ação semelhante (medicamentos anticoagulantes), o medicamento Rombidux pode causar sangramentos, que podem ser potencialmente fatais. O sangramento excessivo pode levar a uma queda repentina da pressão arterial (choque). Nem sempre serão sinais óbvios ou visíveis de sangramento.

Efeitos colaterais possíveis que podem ser um sinal de sangramento

É necessário procurar imediatamente um médicose ocorrer algum dos seguintes efeitos colaterais:

• sangramento prolongado ou excessivo,
• fraqueza, fadiga, palidez, tontura, dor de cabeça, inchaço de origem desconhecida, falta de ar, dor no peito ou angina de peito ,que podem ser sinais de sangramento. O médico pode decidir sobre a necessidade de monitoramento cuidadoso do paciente ou alteração do tratamento.

Efeitos colaterais possíveis que podem ser um sinal de reação cutânea

É necessário procurar imediatamente um médicose ocorrerem as seguintes reações cutâneas, como:

• erupção cutânea generalizada, aguda, com formação de bolhas ou alterações na mucosa, por exemplo, na boca ou olhos (síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica). A frequência desses efeitos colaterais é muito rara (no máximo 1 em 10.000 pacientes);
• reação ao medicamento que causa erupção cutânea, febre, inflamação de órgãos internos, alterações hematológicas e sistêmicas (síndrome DRESS). A frequência desses efeitos colaterais é muito rara (no máximo 1 em 10.000 pacientes).

Efeitos colaterais possíveis que podem ser um sinal de reação alérgica grave

É necessário procurar imediatamente um médicose ocorrerem os seguintes efeitos colaterais:

• inchaço da face, lábios, boca, língua ou garganta; dificuldade para engolir; urticária e dificuldade para respirar; queda repentina da pressão arterial. A frequência desses efeitos colaterais é muito rara (reações anafiláticas, incluindo choque anafilático, podem ocorrer em no máximo 1 em 10.000 pacientes) e não muito frequente (angioedema e edema alérgico podem ocorrer em 1 em 100 pacientes).

Bula de informações para o paciente

Rombidux, 15 mg, comprimidos revestidos

Rivaroxabano

1. O que é o medicamento Rombidux e para que é usado

O medicamento Rombidux contém a substância ativa rivaroxabana e é usado em adultos para

• prevenir a formação de coágulos sanguíneos no cérebro (acidente vascular cerebral) e em outros vasos sanguíneos do corpo, se o paciente tiver uma forma irregular de ritmo cardíaco chamada fibrilação atrial não valvar.
• tratar coágulos sanguíneos nas veias das pernas (trombose venosa profunda) e nos vasos sanguíneos dos pulmões (embolia pulmonar) e prevenir a formação de novos coágulos sanguíneos nos vasos sanguíneos das pernas e (ou) pulmões.

O medicamento Rombidux pertence a um grupo de medicamentos chamados de anticoagulantes. Seu efeito é bloquear o fator de coagulação sanguínea (fator Xa) e, assim, reduzir a tendência de formação de coágulos sanguíneos.

2. Informações importantes antes de tomar o medicamento Rombidux

Quando não tomar o medicamento Rombidux:

• -se o paciente tiver alergia à rivaroxabana ou a qualquer um dos outros componentes deste medicamento (listados na seção 6);
• se o paciente tiver sangramento excessivo;
• se o paciente tiver uma doença ou condição que aumente o risco de sangramento grave (por exemplo, úlcera gástrica, lesão ou sangramento no cérebro, procedimento cirúrgico recente no cérebro ou olhos);
• se o paciente estiver tomando outros medicamentos que previnem a coagulação sanguínea (por exemplo, warfarina, dabigatrana, apixabana ou heparina), com exceção da mudança de tratamento anticoagulante ou se a heparina for administrada para manter a patência de um cateter em uma veia ou artéria;
• se o paciente tiver uma doença hepática que aumente o risco de sangramento;
• se a paciente estiver grávida ou amamentando.

Se qualquer um dos pontos acima se aplicar ao paciente, é necessário informar o médicoantes de tomar o medicamento Rombidux .O médico decidirá se deve ser usado o medicamento e se o paciente deve ser submetido a monitoramento cuidadoso.

Precauções e advertências

Antes de iniciar o tratamento com o medicamento Rombidux, é necessário consultar o médico ou farmacêutico.

Quando ter cuidado ao tomar o medicamento Rombidux:

• se o paciente tiver um risco aumentado de sangramento, em condições como:
• disfunção renal moderada ou grave, pois a função renal pode afetar a quantidade de medicamento que atua no organismo do paciente;
• se o paciente estiver tomando outros medicamentos que previnem a coagulação sanguínea (por exemplo, warfarina, dabigatrana, apixabana ou heparina), durante a mudança de tratamento anticoagulante ou se a heparina for administrada para manter a patência de um cateter em uma veia ou artéria (ver seção "Medicamento Rombidux e outros medicamentos");
• distúrbios de coagulação sanguínea;
• pressão arterial muito alta, que não diminui com o uso de medicamentos;
• doenças gástricas ou intestinais que possam causar sangramento, por exemplo, gastrite ou enterite, ou doença refluxo gastroesofágico (refluxo de ácido estomacal para o esôfago);
• doença vascular na parte posterior da retina (retinopatia);
• doença pulmonar, na qual os brônquios estão dilatados e cheios de pus (bronquiectasia) ou sangramento pulmonar anterior;
• em pacientes com próteses valvulares;
• se o paciente tiver uma procedimento de desobstrução de vasos sanguíneos no coração (chamado de intervenção coronária percutânea - PCI) planejado.

Se qualquer um dos pontos acima se aplicar ao paciente, é necessário informar o médicoantes de tomar o medicamento Rombidux .O médico decidirá se deve ser usado o medicamento e se o paciente deve ser submetido a monitoramento cuidadoso.

Se o paciente estiver tomando

• certos medicamentos usados em infecções fúngicas (por exemplo, fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol), a menos que sejam usados apenas topicamente na pele,
• ketconazol em tabletas (usado no tratamento da síndrome de Cushing, na qual o organismo produz muito cortisol),
• certos medicamentos usados em infecções bacterianas (por exemplo, claritromicina, eritromicina),
• certos medicamentos antivirais usados no tratamento da infecção por HIV ou AIDS (por exemplo, ritonavir),
• outros medicamentos usados para reduzir a coagulação sanguínea (por exemplo, enoxaparina, clopidogrel ou antagonistas da vitamina K, como warfarina ou acenocoumarol),
• medicamentos anti-inflamatórios e analgésicos (por exemplo, naproxeno ou ácido acetilsalicílico),
• dronedarona, um medicamento usado no tratamento de distúrbios do ritmo cardíaco,
• certos medicamentos usados no tratamento da depressão (inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) ou inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN)).

Se qualquer um dos pontos acima se aplicar ao paciente, é necessário informar o médicoantes de tomar o medicamento Rombidux ,pois o efeito do medicamento Rombidux pode ser aumentado. O médico decidirá se deve ser usado o medicamento e se o paciente deve ser submetido a monitoramento cuidadoso.
Se o paciente estiver tomando

• certos medicamentos usados no tratamento de convulsões (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital),
• erva-de-são-joão (Hypericum perforatum), um medicamento fitoterápico usado na depressão,
• rifampicina, que pertence a um grupo de antibióticos.

Se qualquer um dos pontos acima se aplicar ao paciente, é necessário informar o médicoantes de tomar o medicamento Rombidux ,pois o efeito do medicamento Rombidux pode ser reduzido. O médico decidirá se deve ser usado o medicamento e se o paciente deve ser submetido a monitoramento cuidadoso.

Gravidez e amamentação

Não é permitido o uso do medicamento Rombidux se a paciente estiver grávida ou amamentando. Se houver risco de gravidez, é necessário usar um método anticoncepcional eficaz durante o uso do medicamento Rombidux. Se a paciente engravidar durante o uso do medicamento, é necessário informar imediatamente o médico, que decidirá sobre o tratamento posterior.

Condução de veículos e operação de máquinas

O medicamento Rombidux pode causar tontura (efeitos colaterais frequentes) ou perda de consciência (efeitos colaterais não muito frequentes) (ver seção 4 "Efeitos colaterais possíveis"). Pacientes que experimentam esses efeitos colaterais não devem dirigir veículos ou operar máquinas.

Medicamento Rombidux contém lactose monoidratada e sódio

Se o paciente tiver uma intolerância conhecida a certains açúcares, deve consultar o médico antes de tomar o medicamento. O medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por tableta, ou seja, o medicamento é considerado "livre de sódio".

3. Como tomar o medicamento Rombidux

Este medicamento deve ser sempre tomado de acordo com as recomendações do médico. Em caso de dúvidas, é necessário consultar o médico ou farmacêutico.

Quantas tablets tomar

• Para prevenir a formação de coágulos sanguíneos no cérebro (acidente vascular cerebral) e em outros vasos sanguíneos do corpo, a dose recomendada é de uma tablet de 20 mg de Rombidux tomada uma vez ao dia. Se o paciente tiver problemas renais, a dose pode ser reduzida para uma tablet de 15 mg de Rombidux uma vez ao dia.
• Se o paciente precisar de um procedimento para desobstruir os vasos sanguíneos do coração (chamado de intervenção coronária percutânea - PCI com implantação de stent), há evidências limitadas de que a redução da dose para uma tablet de 15 mg de Rombidux uma vez ao dia (ou uma tablet de 10 mg de Rombidux uma vez ao dia em caso de disfunção renal) em combinação com um medicamento antiplaquetário como clopidogrel.
• Para o tratamento de coágulos sanguíneos nas veias das pernas, coágulos sanguíneos nos vasos sanguíneos dos pulmões e para prevenir a formação de novos coágulos sanguíneos: a dose recomendada é de uma tablet de 15 mg de Rombidux duas vezes ao dia durante as primeiras 3 semanas. Para o tratamento após 3 semanas, a dose recomendada é de uma tablet de 20 mg de Rombidux uma vez ao dia.
• Ao menos 6 meses após o tratamento de coágulos sanguíneos, o médico pode decidir continuar o tratamento com uma tablet de 10 mg uma vez ao dia ou uma tablet de 20 mg uma vez ao dia. Se o paciente tiver problemas renais e estiver tomando uma tablet de 20 mg de Rombidux uma vez ao dia, o médico pode decidir reduzir a dose após 3 semanas de tratamento para uma tablet de 15 mg de Rombidux uma vez ao dia se o risco de sangramento for maior do que o risco de formação de novos coágulos sanguíneos.

A tablet deve ser engolido, preferencialmente com um pouco de água.
O medicamento Rombidux deve ser tomado durante a refeição.
Se o paciente tiver dificuldade em engolir a tablet inteira, deve conversar com o médico sobre outras formas de tomar o medicamento Rombidux. A tablet pode ser triturada e misturada com água ou purê de maçã, imediatamente antes de ser tomada. Após a ingestão da mistura, o paciente deve tomar a refeição imediatamente.
Se necessário, o médico pode administrar a tablet triturada de Rombidux por sonda gástrica.

Quando tomar o medicamento Rombidux?

Deve-se tomar uma tablet por dia até que o médico decida interromper o tratamento.
É melhor tomar a tablet todos os dias no mesmo horário, pois assim é mais fácil lembrar.
O médico decidirá por quanto tempo o tratamento deve ser continuado.
Prevenção da formação de coágulos sanguíneos no cérebro (acidente vascular cerebral) e em outros vasos sanguíneos do corpo.
Se o ritmo cardíaco exigir a restauração do ritmo normal por meio de um procedimento de cardioversão, o Rombidux deve ser tomado no horário prescrito pelo médico.

Tomar uma dose maior do que a recomendada de medicamento Rombidux

Se o paciente tomar uma dose maior do que a recomendada de medicamento Rombidux, deve procurar imediatamente um médico. O uso de uma dose excessiva de medicamento Rombidux aumenta o risco de sangramento.

Esquecer uma dose de medicamento Rombidux

• Se o paciente estiver tomando uma tablet de 20 mg ou uma tablet de 15 mg uma vez ao dia e esquecer uma dose, deve tomar a tablet o mais rápido possível. Não deve tomar mais de uma tablet por dia para compensar a dose esquecida. A próxima tablet deve ser tomada no dia seguinte, e então retomar o esquema de uma tablet por dia.

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Se o paciente estiver tomando uma tablet de 15 mg duas vezes ao dia e esquecer uma dose, deve tomar a tablet o mais rápido possível. Não deve tomar mais de duas tablets de 15 mg por dia. Se o paciente esquecer uma dose, pode tomar duas tablets de 15 mg no mesmo horário, para um total de duas tablets (30 mg) tomadas em um dia. No dia seguinte, deve retomar o esquema de uma tablet de 15 mg duas vezes ao dia.

Interromper o uso do medicamento Rombidux

Não é permitido interromper o uso do medicamento Rombidux sem antes consultar o médico, pois o medicamento Rombidux trata e previne doenças graves.
Em caso de dúvidas adicionais sobre o uso do medicamento, é necessário consultar o médico ou farmacêutico.

4. Efeitos colaterais possíveis

Como qualquer medicamento, o medicamento Rombidux pode causar efeitos colaterais, embora não todos os pacientes os experimentem.
Como outros medicamentos com ação semelhante (medicamentos anticoagulantes), o medicamento Rombidux pode causar sangramentos, que podem ser potencialmente fatais. O sangramento excessivo pode levar a uma queda repentina da pressão arterial (choque). Nem sempre serão sinais óbvios ou visíveis de sangramento.

Efeitos colaterais possíveis que podem ser um sinal de sangramento

É necessário procurar imediatamente um médicose ocorrer algum dos seguintes efeitos colaterais:

• sangramento prolongado ou excessivo,
• fraqueza, fadiga, palidez, tontura, dor de cabeça, inchaço de origem desconhecida, falta de ar, dor no peito ou angina de peito ,que podem ser sinais de sangramento. O médico pode decidir sobre a necessidade de monitoramento cuidadoso do paciente ou alteração do tratamento.

Efeitos colaterais possíveis que podem ser um sinal de reação cutânea

É necessário procurar imediatamente um médicose ocorrerem as seguintes reações cutâneas, como:

• erupção cutânea generalizada, aguda, com formação de bolhas ou alterações na mucosa, por exemplo, na boca ou olhos (síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica). A frequência desses efeitos colaterais é muito rara (no máximo 1 em 10.000 pacientes);
• reação ao medicamento que causa erupção cutânea, febre, inflamação de órgãos internos, alterações hematológicas e sistêmicas (síndrome DRESS). A frequência desses efeitos colaterais é muito rara (no máximo 1 em 10.000 pacientes).

Efeitos colaterais possíveis que podem ser um sinal de reação alérgica grave

É necessário procurar imediatamente um médicose ocorrerem os seguintes efeitos colaterais:

• inchaço da face, lábios, boca, língua ou garganta; dificuldade para engolir; urticária e dificuldade para respirar; queda repentina da pressão arterial. A frequência desses efeitos colaterais é muito rara (reações anafiláticas, incluindo choque anafilático, podem ocorrer em no máximo 1 em 10.000 pacientes) e não muito frequente (angioedema e edema alérgico podem ocorrer em 1 em 100 pacientes).

5. Como armazenar o medicamento Rombidux

O medicamento deve ser armazenado em local não visível e inacessível às crianças.
Não use este medicamento após a data de validade impressa no blister ou caixa após:
“EXP”/“Data de validade (EXP)”. A data de validade indica o último dia do mês indicado.
Armazenar a uma temperatura abaixo de 25ºC.
Os medicamentos não devem ser jogados na canalização ou nos contentores de lixo doméstico. Pergunte
ao farmacêutico como eliminar os medicamentos que não são mais usados. Este procedimento ajudará a
proteger o meio ambiente.

6. Conteúdo do pacote e outras informações

O que contém o medicamento Rombidux

• A substância ativa do medicamento é rivaroxabana. Cada comprimido revestido contém 15 mg de rivaroxabana.
• Os outros componentes são: núcleo do comprimido: lauril sulfato de sódio, lactose monohidratada, hipromelose 2910, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio; revestimento: hipromelose, dióxido de titânio (E 171), macrogol 4000, óxido de ferro vermelho (E 172).

Como é o medicamento Rombidux e o que contém o pacote

Comprimidos revestidos de cor vermelho-marrom, redondos e convexos em ambos os lados, com o logotipo “R”
de um lado e o número “15” do outro lado.
Blisters de PVC/PVDC/Alumínio em caixas de cartão contendo 30 (3x10) ou 42 (3x14)
comprimidos revestidos.
Nem todos os tamanhos de pacotes precisam estar disponíveis no mercado.

Titular da autorização de comercialização

Merck Sp. z o.o.
Al. Jerozolimskie 142B
44
02-305 Varsóvia
Polônia

Importador

Merck Healthcare KGaA
Frankfurter Str. 250
64293 Darmstadt
Alemanha

Este medicamento é autorizado para comercialização nos países membros da Área Econômica Europeia sob os seguintes nomes:

Nomes do medicamento nos países membros da Área Econômica Europeia:

Rombidux: Grécia, Polônia, Portugal, Romênia, Hungria, Eslováquia

Data da última atualização do folheto:

45