Rombidux

CARACTERÍSTICAS DO PRODUTO MEDICINAL

1. NOME DO PRODUTO MEDICINAL

Rombidux, 10 mg, comprimidos revestidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido contém 10 mg de rivaroxabano.
Substância auxiliar com efeito conhecido
Cada comprimido revestido contém 53,57 mg de lactose monohidratada, ver ponto 4.4.
Lista completa de substâncias auxiliares, ver ponto 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido (comprimido)
Comprimidos revestidos rosados, redondos, biconvexos com a inscrição "R" de um lado e "10" do outro.

4. DADOS CLÍNICOS DETALHADOS

4.1 Indicações terapêuticas

Prevenção da doença tromboembólica venosa (DTEV) em pacientes adultos após artroplastia eletiva da anca ou do joelho.
Tratamento da trombose venosa profunda (TVP) e da embolia pulmonar (EP) e prevenção da recorrência da TVP e da EP em adultos (ver ponto 4.4 Pacientes hemodinamicamente instáveis com embolia pulmonar).

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia
Prevenção da doença tromboembólica venosa (DTEV) em pacientes adultos após artroplastia eletiva da anca ou do joelho
depois de cirurgia eletiva da anca ou do joelho
A dose recomendada é de 10 mg de rivaroxabano, administrado por via oral, uma vez ao dia. A primeira dose deve ser tomada dentro de 6 a 10 horas após a cirurgia, desde que a hemostasia tenha sido estabelecida.
A duração do tratamento depende do risco individual de doença tromboembólica venosa, que depende do tipo de cirurgia ortopédica.

• Nos pacientes submetidos a grandes cirurgias da anca, o tratamento é recomendado por 5 semanas.
• Nos pacientes submetidos a grandes cirurgias do joelho, o tratamento é recomendado por 2 semanas.

1
Se uma dose for perdida, o paciente deve tomar o produto Rombidux o mais cedo possível e no dia seguinte continuar com a posologia recomendada de uma vez ao dia.
Tratamento da TVP, tratamento da EP e prevenção da recorrência da TVP e da EP
A dose recomendada para o tratamento inicial da TVP aguda ou da EP é de 15 mg duas vezes ao dia durante as primeiras 3 semanas, seguida de 20 mg uma vez ao dia para continuar o tratamento e a prevenção da recorrência da TVP e da EP.
Um tratamento de curto prazo (pelo menos 3 meses) deve ser considerado em pacientes com TVP ou EP causados por fatores de risco transitórios graves (por exemplo, cirurgia ou lesão grave recente). Um período de tratamento mais longo deve ser considerado em pacientes com TVP ou EP recorrente não relacionada a fatores de risco transitórios graves, com TVP ou EP idiopática, ou com TVP ou EP recorrente na história.
Se a prevenção da recorrência da TVP e da EP for recomendada (pelo menos 6 meses após o tratamento da TVP ou da EP), a dose recomendada é de 10 mg uma vez ao dia. Em pacientes com alto risco de recorrência da TVP ou da EP, como pacientes com doenças concomitantes complicadas ou com TVP ou EP recorrente na história durante a prevenção prolongada com o produto Rombidux 10 mg uma vez ao dia, deve-se considerar o uso do produto Rombidux em uma dose de 20 mg uma vez ao dia.
Se a dose recomendada for de 10 mg uma vez ao dia, não há necessidade de ajuste de dose.

Se uma dose for perdida durante a fase de tratamento com um esquema de duas vezes ao dia (dia 1-21), o paciente deve tomar o produto Rombidux o mais cedo possível para garantir a ingestão de 30 mg de produto Rombidux por dia. Nesse caso, é possível tomar duas doses de 15 mg simultaneamente. No dia seguinte, o paciente deve continuar com a posologia recomendada de 15 mg duas vezes ao dia.
Se uma dose for perdida durante a fase de tratamento com um esquema de uma vez ao dia, o paciente deve tomar o produto Rombidux o mais cedo possível e no dia seguinte continuar com a posologia recomendada de uma vez ao dia. Não se deve tomar uma dose dupla no mesmo dia para compensar a dose perdida.
Mudança do tratamento de antagonistas da vitamina K (AVK) para o produto Rombidux
Em pacientes tratados para TVP, EP e prevenção da recorrência, a terapia com AVK deve ser interrompida e o tratamento com o produto Rombidux iniciado quando o INR for ≤ 2,5.
Quando os pacientes forem transferidos de AVK para o produto Rombidux, os valores do INR serão falsamente elevados após a administração do produto Rombidux. O INR não é apropriado para medir o efeito anticoagulante do produto Rombidux e, portanto, não deve ser usado (ver ponto 4.5).
Mudança do tratamento do produto Rombidux para antagonistas da vitamina K (AVK)
Existe o risco de anticoagulação inadequada durante a mudança do tratamento do produto Rombidux para AVK. Durante qualquer mudança para um anticoagulante alternativo, deve-se garantir a anticoagulação contínua apropriada. Deve-se notar que o produto Rombidux pode contribuir para o aumento do INR.
Pacientes que mudam do tratamento do produto Rombidux para AVK devem receber AVK concomitantemente até que o INR seja ≥ 2,0. Durante os primeiros 2 dias do período de mudança, deve-se usar a dose inicial padrão de AVK, seguida da dose de AVK baseada nos testes do INR. Se os pacientes estiverem sendo tratados com o produto Rombidux e AVK, o INR não deve ser avaliado antes de 24 horas após a última dose do produto Rombidux, mas antes da próxima dose do produto Rombidux. Após a interrupção do uso do produto Rombidux, os testes do INR confiáveis podem ser realizados pelo menos 24 horas após a última dose (ver pontos 4.5 e 5.2).
Mudança do tratamento de anticoagulantes parenterais para o produto Rombidux
Em pacientes que estão recebendo anticoagulantes parenterais, o uso deve ser interrompido e o tratamento com o produto Rombidux iniciado de 0 a 2 horas antes do próximo uso agendado do anticoagulante parenteral (por exemplo, heparina de baixo peso molecular) ou no momento da interrupção do anticoagulante parenteral contínuo (por exemplo, heparina não fracionada intravenosa).
Mudança do tratamento do produto Rombidux para anticoagulantes parenterais
A primeira dose do anticoagulante parenteral deve ser administrada quando a próxima dose do produto Rombidux estiver agendada.
Grupos especiais de pacientes
Distúrbios da função renal
Dados clínicos limitados indicam que em pacientes com distúrbio grave da função renal (clearance de creatinina 15-29 ml/min) a concentração de rivaroxabano no sangue aumenta significativamente. Portanto, deve-se ter cuidado ao usar o produto Rombidux nesse grupo de pacientes. Não se recomenda o uso do produto Rombidux em pacientes com clearance de creatinina <15 ml min (ver pontos 4.4 e 5.2).< p>

• Na prevenção da doença tromboembólica venosa (DTEV) em pacientes adultos após artroplastia eletiva da anca ou do joelho, não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com distúrbio leve (clearance de creatinina 50-80 ml/min) ou moderado (clearance de creatinina 30-49 ml/min) da função renal (ver ponto 5.2).
• No tratamento da TVP, tratamento da EP e prevenção da recorrência da TVP e da EP, não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com distúrbio leve (clearance de creatinina 50-80 ml/min) da função renal (ver ponto 5.2).

Pacientes com distúrbio moderado (clearance de creatinina 30-49 ml/min) ou grave (clearance de creatinina 15-29 ml/min) da função renal: devem ser tratados com 15 mg duas vezes ao dia durante as primeiras 3 semanas. Em seguida, se a dose recomendada for de 20 mg uma vez ao dia, a redução da dose de 20 mg uma vez ao dia para 15 mg uma vez ao dia deve ser considerada apenas se o risco de sangramento do paciente superar o risco de recorrência da TVP e da EP. As recomendações para o uso de 15 mg são baseadas em modelagem farmacocinética e não foram estudadas nesse estado clínico (ver pontos 4.4, 5.1 e 5.2).
Se a dose recomendada for de 10 mg uma vez ao dia, não há necessidade de ajuste de dose.
Distúrbios da função hepática
O produto Rombidux é contraindicado em pacientes com doença hepática que esteja associada a coagulopatia e risco de sangramento clinicamente significativo, incluindo pacientes com cirrose hepática de classe B e C da classificação de Child-Pugh (ver pontos 4.3 e 5.2).
Pacientes idosos
Não há necessidade de ajuste de dose (ver ponto 5.2).
Peso corporal
Não há necessidade de ajuste de dose (ver ponto 5.2).
Sexo
Não há necessidade de ajuste de dose (ver ponto 5.2).
Crianças e adolescentes
A segurança e eficácia do produto Rombidux não foram estabelecidas em crianças e adolescentes com idade entre 0 e 18 anos. Os dados não estão disponíveis. O produto Rombidux não é recomendado para uso em crianças com menos de 18 anos.
Modo de administração
Administração oral
O produto Rombidux 10 mg, comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos (ver pontos 4.5 e 5.2).
Para pacientes que não podem engolir comprimidos inteiros, o comprimido Rombidux pode ser esmagado e misturado com água ou purê de maçã, imediatamente antes do uso e administrado por via oral.
O comprimido esmagado do produto Rombidux também pode ser administrado por sonda gástrica após confirmação da colocação correta da sonda. O comprimido esmagado deve ser administrado em uma pequena quantidade de água pela sonda gástrica, que deve ser seguida de água (ver ponto 5.2).

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer uma das substâncias auxiliares listadas no ponto 6.1.
Sangramento ativo clinicamente significativo.
Anomalias e condições que representam um risco significativo de sangramento grave. Incluem sangramento ativo ou recente de úlceras gastrointestinais, tumor maligno com alto risco de sangramento, lesão recente de cabeça ou coluna vertebral, cirurgia recente de cabeça, coluna vertebral ou oftálmica, sangramento intracraniano recente, varizes esofágicas, malformações arteriovenosas, aneurisma ou anomalias graves dos vasos intracranianos ou medulares.
Uso concomitante com outros produtos anticoagulantes, como heparina não fracionada, heparinas de baixo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orais (warfarina, dabigatrana, apixabana, etc.) com exceção do caso especial de mudança de tratamento anticoagulante (ver ponto 4.2) ou se a heparina não fracionada for administrada em doses necessárias para manter a patência do cateter venoso central ou arterial (ver ponto 4.5).
Doença hepática que esteja associada a coagulopatia e risco de sangramento clinicamente significativo, incluindo pacientes com cirrose hepática de classe B e C da classificação de Child-Pugh (ver ponto 5.2).
Gravidez e amamentação (ver ponto 4.6).

4.4 Advertências e precauções especiais de uso

Durante o tratamento, é recomendado o monitoramento clínico de acordo com a prática de tratamento anticoagulante.
Risco de sangramento
Assim como com outros produtos anticoagulantes, os pacientes que recebem o produto Rombidux devem ser monitorados de perto para sinais de sangramento. Em caso de aumento do risco de sangramento, o uso do produto deve ser feito com cautela. O uso do produto Rombidux deve ser interrompido se ocorrer sangramento grave (ver ponto 4.9).
Nos estudos clínicos, durante o tratamento de longo prazo com rivaroxabano em comparação com o tratamento com AVK, observou-se mais frequentemente sangramentos de mucosas (por exemplo, sangramento nasal, gengival, gastrointestinal, genitourinário, incluindo sangramento menstrual anormal ou excessivo) e anemia. Portanto, além do monitoramento clínico apropriado, os exames laboratoriais de hemoglobina/hematócrito podem ser úteis para detectar sangramento oculto e determinar a significância clínica do sangramento aparente, se considerado apropriado.
Pacientes com síndrome antifosfolipídica
Não se recomenda o uso de anticoagulantes orais de ação direta, incluindo rivaroxabano, em pacientes com história de trombose e diagnóstico de síndrome antifosfolipídica. Em particular, em pacientes que são triplamente positivos (para anticoagulante lupiano, anticorpos anticardiolipina e anticorpos anti-beta 2-glicoproteína I). O tratamento com anticoagulantes orais de ação direta pode estar associado a uma frequência aumentada de recorrências de eventos trombóticos em comparação com a terapia com antagonistas da vitamina K (ver ponto 5.1).
Distúrbios da função renal
Em pacientes com distúrbio grave da função renal (clearance de creatinina <30 ml min), a concentração de rivaroxabano no sangue pode aumentar significativamente (em média 1,6 vezes), o que levar um risco aumentado sangramento. deve-se ter cuidado ao usar produto rombidux em pacientes com clearance creatinina 15-29 min. não se recomenda uso do < 15 min (ver pontos 4.2 e 5.2).
Em pacientes com distúrbio moderado da função renal (clearance de creatinina 30-49 ml/min) que recebem concomitantemente outros produtos que aumentam as concentrações de rivaroxabano no sangue, o produto Rombidux deve ser usado com cautela (ver ponto 4.5).
Interações com outros produtos medicinais
Não se recomenda o uso do produto Rombidux em pacientes que estejam recebendo concomitantemente tratamento sistêmico com produtos antifúngicos da classe das azóis (como cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) ou inibidores da protease do HIV (como ritonavir). Essas substâncias ativas são fortes inibidores de ambos CYP3A4 e glicoproteína P, e podem aumentar a concentração de rivaroxabano no sangue para níveis clinicamente significativos (em média 2,6 vezes), o que pode levar a um risco aumentado de sangramento (ver ponto 4.4).
Deve-se ter cuidado em pacientes que estejam recebendo concomitantemente produtos que afetam a hemostasia, como anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), ácido acetilsalicílico (AAS) e inibidores da agregação plaquetária ou inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) e inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRN).
Em pacientes com risco de úlcera gastrointestinal, pode-se considerar o uso de tratamento profilático apropriado (ver ponto 4.5).
Outros fatores de risco de sangramento
Assim como com outros produtos anticoagulantes, o rivaroxabano não é recomendado em pacientes com risco aumentado de sangramento, ou seja, com:

• distúrbios congênitos ou adquiridos da coagulação sanguínea,
• hipertensão arterial não controlada,
• outras doenças gastrointestinais sem úlcera ativa que possam ser causa de sangramento (por exemplo, doença inflamatória intestinal, esofagite, gastrite e doença do refluxo gastroesofágico),
• retinopatia diabética,
• bronquiectasia ou hemorragia pulmonar na história.

Pacientes com próteses valvulares
O rivaroxabano não deve ser usado para prevenção anticoagulante em pacientes que recentemente receberam uma prótese valvular aórtica por cateter (TAVR). Não foi estudada a segurança e eficácia do produto Rombidux em pacientes com próteses valvulares cardíacas. Portanto, não há dados que justifiquem que o produto Rombidux forneça efeito anticoagulante apropriado nesse grupo de pacientes. O tratamento com o produto Rombidux não é recomendado nesses pacientes.
Cirurgia para fratura do colo do fêmur
Não foram realizados estudos clínicos interventivos para avaliar a eficácia e segurança do uso de rivaroxabano em pacientes após tratamento cirúrgico de fraturas do colo do fêmur.
Pacientes hemodinamicamente instáveis com embolia pulmonar ou pacientes que necessitam de tratamento trombolítico ou embolectomia pulmonar
Como a segurança e eficácia não foram estabelecidas, o produto Rombidux não é recomendado como substituto para heparina não fracionada em pacientes com embolia pulmonar que são hemodinamicamente instáveis ou que possam ser tratados com trombólise ou embolectomia.
Anestesia ou punção espinhal/epidural
Durante o uso de anestesia regional (anestesia espinhal/epidural) ou punção espinhal/epidural em pacientes que recebem anticoagulantes para prevenir complicações tromboembólicas, existe o risco de formação de hematomas epidurais ou subaracnoideos, que podem causar paralisia prolongada ou permanente. O uso pós-operatório de um cateter epidural fixo ou a administração concomitante de produtos que afetam a hemostasia pode aumentar o risco de tais eventos. O risco também pode ser aumentado durante a realização de punções epidurais ou espinhais de forma traumática ou repetida. Os pacientes devem ser monitorados frequentemente para sinais de distúrbios neurológicos (por exemplo, formigamento ou fraqueza nas pernas, distúrbios da função intestinal ou da bexiga). Em caso de suspeita de distúrbio neurológico, é necessária uma avaliação e tratamento imediatos.
Para reduzir o risco potencial de sangramento associado ao uso de rivaroxabano durante a anestesia regional (epidural/subaracnoidea), deve-se considerar o perfil farmacocinético do rivaroxabano. A colocação ou remoção do cateter epidural ou a punção espinhal deve ser realizada quando a atividade anticoagulante do rivaroxabano for estimada como fraca (ver ponto 5.2).
O cateter epidural pode ser removido após um período de pelo menos 18 horas após a administração da última dose de rivaroxabano.
A próxima dose de rivaroxabano pode ser administrada após um período de pelo menos 6 horas após a remoção do cateter.
Em caso de punção traumática, deve-se esperar 24 horas antes de administrar o rivaroxabano.
Recomendações para a posologia antes e após procedimentos invasivos e intervenções cirúrgicas, exceto artroplastia eletiva da anca ou do joelho.
Se um procedimento invasivo ou intervenção cirúrgica for necessário, o uso do produto Rombidux 10 mg/15 mg/20 mg deve ser interrompido, se possível, pelo menos 24 horas antes da intervenção e com base na avaliação clínica do médico.
Se não for possível adiar o procedimento, deve-se avaliar o risco aumentado de sangramento em relação à necessidade de intervenção.
Deve-se reiniciar o uso do produto Rombidux o mais cedo possível após o procedimento invasivo ou intervenção cirúrgica, desde que a situação clínica permita e de acordo com a avaliação do médico responsável, e quando a hemostasia apropriada for alcançada (ver ponto 5.2).
Pacientes idosos
O risco de sangramento pode aumentar com a idade (ver ponto 5.2).
Reações cutâneas
Reações cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e toxicidade epidermal necrolítica, foram relatadas após a comercialização do produto e associadas ao uso de rivaroxabano (ver ponto 4.8). O risco de ocorrência desses eventos é provavelmente maior no início do tratamento; a maioria dos casos foi relatada nas primeiras semanas de tratamento.
O uso do produto Rombidux deve ser interrompido após a ocorrência de reações cutâneas graves (por exemplo, extensas, agudas e/ou com formação de bolhas) ou qualquer outro sinal de hipersensibilidade associado a lesões mucosas.
Informações sobre substâncias auxiliares
O produto Rombidux contém lactose monohidratada. O produto não deve ser usado em pacientes com intolerância à lactose, deficiência de lactase ou má absorção de glucose-galactose.
O produto Rombidux contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por comprimido, ou seja, o produto é considerado "livre de sódio".

4.5 Interações com outros produtos medicinais e outras formas de interação

Inibidores de CYP3A4 e glicoproteína P
A administração concomitante de rivaroxabano com cetoconazol (400 mg uma vez ao dia) ou ritonavir (600 mg duas vezes ao dia) resultou em um aumento de 2,6 vezes/2,5 vezes na área sob a curva (AUC) para rivaroxabano e em um aumento de 1,7 vezes/1,6 vezes na concentração máxima (Cmáx) de rivaroxabano, com um efeito farmacodinâmico significativo, que pode levar a um risco aumentado de sangramento. Portanto, não se recomenda o uso do produto Rombidux em pacientes que estejam recebendo concomitantemente produtos antifúngicos da classe das azóis (como cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) ou inibidores da protease do HIV (ver ponto 4.4).
Produtos que inibem apenas um dos caminhos de eliminação do rivaroxabano, ou CYP3A4 ou glicoproteína P, são esperados para aumentar as concentrações de rivaroxabano no sangue em menor medida. Por exemplo, a claritromicina (500 mg duas vezes ao dia), considerada um inibidor forte de CYP3A4 e um inibidor moderado de glicoproteína P, resultou em um aumento de 1,5 vezes na AUC para rivaroxabano e em um aumento de 1,4 vezes na Cmáx de rivaroxabano. A interação com a claritromicina não é provavelmente clinicamente significativa na maioria dos pacientes, mas pode ser potencialmente significativa em pacientes de alto risco. (Informação sobre pacientes com distúrbios da função renal: ver ponto 4.4).
A administração de eritromicina (500 mg três vezes ao dia), que inibe moderadamente CYP3A4 e glicoproteína P, resultou em um aumento de 1,3 vezes na AUC e na Cmáx de rivaroxabano. A interação com a eritromicina não é provavelmente clinicamente significativa na maioria dos pacientes, mas pode ser potencialmente significativa em pacientes de alto risco.
Com base nos dados clínicos limitados disponíveis para o dabigatrano, deve-se evitar o uso concomitante com rivaroxabano.
Anticoagulantes
Após a administração concomitante de enoxaparina (dose única de 40 mg) e rivaroxabano (dose única de 10 mg), observou-se um efeito aditivo na inibição da atividade do fator Xa, sem qualquer efeito adicional nos tempos de coagulação (PT, APTT). A enoxaparina não afetou a farmacocinética do rivaroxabano.
Deve-se ter cuidado em pacientes que estejam recebendo concomitantemente outros produtos com efeito anticoagulante (ver pontos 4.3 e 4.4).
Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs)/inibidores da agregação plaquetária
Após a administração concomitante de rivaroxabano (15 mg) e naproxeno (500 mg), não se observou um prolongamento clinicamente significativo do tempo de sangramento. No entanto, em alguns pacientes, pode ocorrer um efeito farmacodinâmico mais pronunciado.
Após a administração concomitante de rivaroxabano e ácido acetilsalicílico (500 mg), não se observou interação farmacocinética ou farmacodinâmica clinicamente significativa.
A administração de clopidogrel (300 mg na dose de carga, seguida de 75 mg na dose de manutenção) não resultou em interação farmacocinética com rivaroxabano (15 mg), mas em um subgrupo de pacientes, observou-se um prolongamento significativo do tempo de sangramento, que não foi correlacionado com a agregação plaquetária, concentração de P-selektina ou atividade do receptor GPIIb/IIIa.
Deve-se ter cuidado em pacientes que estejam recebendo concomitantemente AINEs (incluindo ácido acetilsalicílico) e inibidores da agregação plaquetária, pois geralmente aumentam o risco de sangramento (ver ponto 4.4).
ISRS/ISRN
Assim como com outros anticoagulantes, existe a possibilidade de um risco aumentado de sangramento em pacientes que estejam recebendo concomitantemente ISRS ou ISRN devido ao seu efeito relatado nas plaquetas. Nos estudos clínicos, durante o uso concomitante com rivaroxabano, observou-se um percentual numericamente maior de sangramentos graves e não graves clinicamente significativos em todos os grupos de tratamento.
Warfarina
A mudança do tratamento de pacientes de warfarina (INR 2,0-3,0) para rivaroxabano (20 mg) ou de rivaroxabano (20 mg) para warfarina (INR 2,0-3,0) aumentou o tempo de protrombina/INR (Neoplastin) mais do que de forma aditiva (valores individuais de INR até 12 podem ser observados), enquanto o efeito na APTT, inibição da atividade do fator Xa e potencial de trombina endógeno foi aditivo.
Se for necessário realizar testes da atividade farmacodinâmica do rivaroxabano durante o período de mudança do tratamento, os testes da atividade do fator antitrombina Xa, PiCT e HepTest podem ser usados, pois não foram afetados pela warfarina. No quarto dia após a última dose de warfarina, todos os testes (incluindo PT, APTT, inibição da atividade do fator Xa e ETP) refletiram apenas o efeito do rivaroxabano.
Se for necessário realizar testes da atividade farmacodinâmica da warfarina durante o período de mudança do tratamento, é possível usar a medição do INR na Cmáx do rivaroxabano (24 horas após a última dose do rivaroxabano), pois o rivaroxabano tem um efeito mínimo nesse teste nesse ponto no tempo.
Não se observou interação farmacocinética entre a warfarina e o rivaroxabano.
Indutores de CYP3A4
A administração concomitante de rivaroxabano com um indutor forte de CYP3A4, a rifampicina, resultou em uma redução de aproximadamente 50% na AUC de rivaroxabano, acompanhada de uma redução de seus efeitos farmacodinâmicos. A administração concomitante de rivaroxabano com outros indutores fortes de CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou hipérico) também pode resultar em uma redução das concentrações de rivaroxabano no sangue. Deve-se evitar a administração concomitante de indutores fortes de CYP3A4, a menos que o paciente seja monitorado de perto para sinais de trombose.
Outros tratamentos concomitantes
Não se observou interação farmacocinética ou farmacodinâmica clinicamente significativa após a administração concomitante de rivaroxabano e midazolam (substrato de CYP3A4), digoxina (substrato de glicoproteína P), atorvastatina (substrato de CYP3A4 e glicoproteína P) ou omeprazol (inibidor da bomba de prótons). O rivaroxabano não inibe nem induz qualquer uma das principais isoformas de CYP, como CYP3A4.
Não se observou interação com alimentos de importância clínica (ver ponto 4.2).
Resultados dos testes laboratoriais
Os resultados dos testes de coagulação (por exemplo, PT, APTT, HepTest) mudam como esperado, devido ao mecanismo de ação do rivaroxabano (ver ponto 5.1).

4.6 Efeitos sobre a fertilidade, gravidez e amamentação

Gravidez
Não foi estabelecida a segurança e eficácia do produto Rombidux em mulheres grávidas. Estudos em animais mostraram efeitos prejudiciais na reprodução (ver ponto 5.3).
Devido ao possível efeito prejudicial na reprodução, risco de sangramento e confirmação de que o rivaroxabano atravessa a placenta, o uso do produto Rombidux é contraindicado durante a gravidez (ver ponto 4.3).
As mulheres em idade fértil devem evitar engravidar durante o tratamento com rivaroxabano.
Amamentação
Não foi estabelecida a segurança e eficácia do produto Rombidux em mães que amamentam. Estudos em animais indicam que o rivaroxabano é excretado no leite. Portanto, o uso do produto Rombidux é contraindicado durante a amamentação (ver ponto 4.3).
Deve-se tomar a decisão de interromper a amamentação ou interromper a administração do produto.
Fertilidade
Não foram realizados estudos específicos do rivaroxabano em humanos para avaliar o efeito na fertilidade. Em um estudo de fertilidade em ratos machos e fêmeas, não se observou efeito (ver ponto 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas

O rivaroxabano tem um efeito menor na capacidade de conduzir e operar máquinas.
Foram relatados efeitos não desejados, como síncope (frequência: não muito comum) e tontura (frequência: comum) (ver ponto 4.8). Pacientes que experimentam tais efeitos não desejados não devem conduzir veículos ou operar máquinas.

4.8 Efeitos não desejados

Resumo do perfil de segurança
A segurança do rivaroxabano foi avaliada em 13 estudos de fase III com 53.103 pacientes que receberam rivaroxabano (ver Tabela 1).

Tabela 1: Número de pacientes estudados, dose diária total e duração máxima do tratamento nos estudos de fase III

* Pacientes que receberam pelo menos uma dose de rivaroxabano
Os efeitos não desejados mais frequentemente relatados em pacientes que receberam rivaroxabano foram sangramentos (Tabela 2) (ver também ponto 4.4 e "Descrição de efeitos não desejados selecionados" abaixo).
Os sangramentos mais frequentemente relatados foram sangramento nasal (4,5%) e sangramento gastrointestinal (3,8%).

Tabela 2: Percentagem de sangramentos* e anemia em pacientes que receberam rivaroxabano nos estudos de fase III concluídos

* Nos estudos com rivaroxabano, todos os sangramentos foram coletados, relatados e avaliados.
** No estudo COMPASS, foi observada uma baixa frequência de anemia, pois foi usado um método seletivo para coletar eventos adversos.
Tabela de efeitos não desejados
A frequência de efeitos não desejados relatados durante o uso de rivaroxabano é apresentada na Tabela 3 abaixo, de acordo com a classificação de sistemas e órgãos (MedDRA) e frequência.
As frequências são definidas como:
muito comum (≥ 1/10)
comum (≥ 1/100 a <1>nenhum (≥ 1/1.000 a <1>raros (≥ 1/10.000 a <1>muito raros (<1>frequência desconhecida (frequência não pode ser estimada com base nos dados disponíveis).

4.9 Sobredosagem

Foram relatados casos raros de sobredosagem até 600 mg sem complicações hemorrágicas ou outros eventos adversos.
Devido à absorção limitada, é esperado um efeito de platô sem aumento adicional da exposição média no plasma após doses supraterapêuticas de 50 mg de rivaroxabana ou superior.
Está disponível um agente reversor específico (andexanet alfa), que reverte a ação farmacodinâmica da rivaroxabana (ver Características do Medicamento para andexanet alfa).
Em caso de sobredosagem de rivaroxabana, pode-se considerar a administração de carvão ativado para reduzir a absorção.
Procedimento em caso de sangramento
Em caso de complicações hemorrágicas em pacientes que recebem rivaroxabana, deve-se retardar a administração da próxima dose de rivaroxabana ou interromper o tratamento, dependendo da situação clínica.
O tempo de meia-vida da rivaroxabana é de aproximadamente 5 a 13 horas (ver seção 5.2).
O procedimento deve ser adaptado individualmente de acordo com a gravidade e localização da hemorragia.
Se necessário, pode-se administrar tratamento sintomático apropriado, como compressão mecânica (por exemplo, em sangramento nasal grave), hemostase cirúrgica com procedimentos de controle de sangramento, administração de fluidos e suporte hemodinâmico, transfusão de produtos sanguíneos (concentrado de glóbulos vermelhos ou plasma congelado, dependendo da anemia ou coagulopatia associada) ou plaquetas.
Se, apesar das medidas acima, não for possível controlar a hemorragia, deve-se considerar a administração de um agente reversor específico da ação do inibidor da Xa (andexanet alfa), que reverte a ação farmacodinâmica da rivaroxabana ou a administração de um agente procoagulante específico, como concentrado de fatores da pró-trombina (PCC), concentrado de fatores da pró-trombina ativados (aPCC) ou fator VIIa recombinante (rFVIIa).
Atualmente, existe experiência clínica muito limitada com o uso desses medicamentos em pacientes que recebem rivaroxabana.
A recomendação é baseada em dados não clínicos limitados.
Dependendo da redução da hemorragia, pode-se considerar a administração repetida de fator VIIa recombinante e o aumento gradual da dose.
Em caso de sangramentos graves, deve-se consultar um hematologista, se disponível localmente (ver seção 5.1).
O sulfato de protamina e a vitamina K não devem afetar a ação anticoagulante da rivaroxabana.
Existem experiências limitadas com o ácido tranexâmico e não há experiência com o ácido aminocaproico ou aprotinina em pacientes que recebem rivaroxabana.
Não há base científica ou experiência que comprove os benefícios do uso de desmopressina em pacientes que recebem rivaroxabana.
Devido ao alto nível de ligação às proteínas plasmáticas, não se espera que a rivaroxabana seja dializável.
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5. Propriedades farmacológicas

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: substâncias anticoagulantes, inibidores diretos do fator Xa, código ATC: B01AF01
Mecanismo de ação
A rivaroxabana é um inibidor seletivo e direto do fator Xa, biodisponível após administração oral.
A inibição da atividade do fator Xa interrompe as vias intrínseca e extrínseca da cascata de coagulação, inibindo tanto a produção de trombina quanto a formação de coágulos.
A rivaroxabana não inibe a trombina (fator IIa ativado) e não foi demonstrado que afete as plaquetas.
Ação farmacodinâmica
Em humanos, a inibição da atividade do fator Xa foi dependente da dose de rivaroxabana.
A rivaroxabana afeta o tempo de protrombina (TP) de forma dependente da dose.
Para a determinação com o reagente Neoplastin, há uma correlação estreita com a concentração da substância ativa no plasma (valor de r = 0,98).
Com a utilização de outros reagentes, os resultados podem variar.
A leitura dos valores de TP deve ser expressa em segundos, pois a Razão Internacional Normalizada (RIN) é calibrada e validada apenas para cumarínicos, portanto, não pode ser usada para outros anticoagulantes.
Em pacientes submetidos a grandes cirurgias ortopédicas, para o 5/95 percentil do resultado de TP (Neoplastin), durante o período de 2 a 4 horas após a ingestão da tablet de rivaroxabana (ou seja, no momento do efeito máximo), os valores variaram de 13 a 25 segundos (valores basais antes da operação: 12 a 15 segundos).
No estudo farmacológico clínico sobre a reversão da farmacodinâmica da rivaroxabana em voluntários adultos saudáveis (n = 22), avaliou-se a ação de doses únicas (50 mg/kg) de dois tipos diferentes de PCC - PCC trifásico (fatores II, IX e X) e 4-fásico (fatores II, VII, IX e X).
O PCC trifásico reduziu os valores médios de TP (Neoplastin) em cerca de 1,0 segundo em 30 minutos, em comparação com o PCC 4-fásico, que reduziu o TP em cerca de 3,5 segundos.
Em comparação com o PCC 4-fásico, o PCC trifásico mostrou uma ação mais forte e rápida na reversão das alterações na geração endógena de trombina (ver seção 4.9).
O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) e o HepTest também são prolongados de forma dependente da dose, no entanto, não se recomenda a utilização desses exames para avaliar a ação farmacodinâmica da rivaroxabana.
Não há necessidade de monitorar os parâmetros de coagulação durante o tratamento com rivaroxabana na prática clínica diária.
No entanto, em caso de indicação clínica, a concentração de rivaroxabana pode ser medida por um teste quantitativo anti-Xa calibrado (ver seção 5.2)
Pacientes com alto risco de síndrome antifosfolipídica com três resultados positivos para anticorpos antifosfolipídicos marcadores
No estudo aberto, randomizado, multicêntrico e duplamente cego, a rivaroxabana foi comparada com a warfarina em pacientes com trombose e síndrome antifosfolipídica de alto risco de eventos trombóticos (resultados positivos para três testes de anticorpos antifosfolipídicos: anticoagulante lúpus, anticorpos antifosfolipídicos e anticorpos anti-beta 2 glicoproteína I).
O estudo foi interrompido precocemente após a inclusão de 120 pacientes devido ao aumento do número de eventos no grupo que recebeu rivaroxabana.
A observação durou em média 569 dias.
59 pacientes foram randomizados para o grupo que recebeu 20 mg de rivaroxabana (15 mg para pacientes com clearance de creatinina <50 ml min) e 61 pacientes para o grupo da warfarina (rin 2,0-3,0).
Os eventos trombóticos ocorreram em 12% dos pacientes randomizados para o grupo que recebeu rivaroxabana (4 acidentes vasculares cerebrais e 3 infartos do miocárdio).
Nenhum evento ocorreu nos pacientes randomizados para o grupo da warfarina.
Hemorragia grave ocorreu em 4 pacientes (7%) no grupo que recebeu rivaroxabana e em 2 pacientes (3%) no grupo que recebeu warfarina.
Eficácia clínica e segurança
Prevenção da doença tromboembólica venosa (DTEV) em pacientes adultos após cirurgia ortopédica eletiva do quadril ou joelho
O programa de estudos clínicos da rivaroxabana foi desenvolvido para demonstrar a eficácia da rivaroxabana na prevenção da DTEV, ou seja, trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) em pacientes submetidos a grandes cirurgias ortopédicas dos membros inferiores.
Mais de 9.500 pacientes foram incluídos em estudos clínicos randomizados de fase III com grupo de controle (programa RECORD) e, adicionalmente, foi realizado um estudo de coorte aberto, não intervencionista, de registro (XAMOS) em 17.413 pacientes submetidos a grandes cirurgias ortopédicas do quadril ou joelho.
A rivaroxabana, administrada em dose de 10 mg uma vez ao dia, foi comparada com a enoxaparina, administrada em dose de 40 mg uma vez ao dia.
Em todos os três estudos clínicos de fase III (ver Tabela 4), a rivaroxabana reduziu significativamente a frequência de todos os casos de DTEV (qualquer TVP flebograficamente diagnosticada ou EP sintomática, não fatal, e óbito) e DTEV grave (TVP proximal, EP não fatal e óbito relacionado à DTEV), ou seja, os pontos finais primários e secundários pré-definidos para a avaliação da eficácia.
Além disso, em todos os três estudos clínicos, a frequência de DTEV sintomática (TVP sintomática, EP não fatal e óbito relacionado à DTEV) foi menor nos pacientes que receberam rivaroxabana em comparação com os que receberam enoxaparina.
Para o ponto final primário de segurança, ou seja, hemorragias graves, foi demonstrada uma frequência de ocorrência comparável no grupo de pacientes que receberam 10 mg de rivaroxabana em comparação com os que receberam 40 mg de enoxaparina.

Tabela 4: Resultados de eficácia e segurança dos estudos de fase III

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A análise dos resultados agregados dos estudos clínicos de fase III confirmou os dados obtidos nos estudos individuais, relacionados à redução da frequência de todos os casos de DTEV, DTEV grave e DTEV sintomática após a administração de 10 mg de rivaroxabana uma vez ao dia, em comparação com 40 mg de enoxaparina uma vez ao dia.
No estudo de coorte aberto, não intervencionista, de registro (XAMOS), a DTEV sintomática ocorreu em 57 (0,6%) pacientes que receberam rivaroxabana (n = 8.778) e em 88 (1,0%) pacientes que receberam tratamento padrão (n = 8.635; HR 0,63; IC 95%: 0,43-0,91); população de segurança.
Hemorragia grave ocorreu em 35 (0,4%) e 29 (0,3%) pacientes que receberam rivaroxabana e tratamento padrão, respectivamente (HR 1,10; IC 95%: 0,67-1,80).
Os resultados do estudo não intervencionista foram consistentes com os resultados dos estudos randomizados principais.
Tratamento da TVP e EP e prevenção da recorrência da TVP e EP
O programa de estudos clínicos da rivaroxabana foi desenvolvido para demonstrar a eficácia da rivaroxabana no tratamento inicial e contínuo da TVP e EP agudas e na prevenção da recorrência.
Mais de 12.800 pacientes foram incluídos em quatro estudos clínicos randomizados de fase III com grupo de controle (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension e Einstein Choice) e, adicionalmente, foi realizada uma análise agregada preliminar dos estudos Einstein DVT e Einstein PE.
O tempo total de tratamento em todos os estudos foi de até 21 meses.
No estudo Einstein DVT, 3.449 pacientes com TVP aguda foram estudados para o tratamento da TVP e prevenção da recorrência da TVP e EP (pacientes com EP sintomática foram excluídos deste estudo).
O tempo de tratamento foi de 3, 6 ou 12 meses, dependendo da avaliação clínica do investigador.
No estudo Einstein PE, 4.832 pacientes com EP aguda foram estudados para o tratamento da EP e prevenção da recorrência da TVP e EP.
O tempo de tratamento foi de 3, 6 e 12 meses, dependendo da avaliação clínica do investigador.
Na fase inicial de 3 semanas de tratamento da TVP aguda, 15 mg de rivaroxabana foram administrados duas vezes ao dia.
Em seguida, 20 mg de rivaroxabana foram administrados uma vez ao dia.
No estudo Einstein PE, na fase inicial de tratamento da EP aguda, 15 mg de rivaroxabana foram administrados duas vezes ao dia durante 3 semanas.
Em seguida, 20 mg de rivaroxabana foram administrados uma vez ao dia.
Em ambos os estudos Einstein DVT e Einstein PE, o esquema de tratamento comparativo consistiu em enoxaparina administrada por pelo menos 5 dias, seguida de um antagonista da vitamina K, até que o INR/TP estivesse dentro do intervalo terapêutico (≥ 2,0).
O tratamento foi continuado com um antagonista da vitamina K com dose ajustada para manter o INR/TP dentro do intervalo terapêutico de 2,0 a 3,0.
No estudo Einstein Extension, 1.197 pacientes com TVP ou EP foram estudados para a prevenção da recorrência da TVP e EP.
O tempo de tratamento foi de 6 ou 12 meses adicionais em pacientes que haviam concluído 6 ou 12 meses de tratamento para a TVP no estudo Einstein DVT, dependendo da avaliação clínica do investigador.
A rivaroxabana 20 mg foi administrada uma vez ao dia e comparada com placebo.
Os estudos Einstein DVT, PE e Extension utilizaram o mesmo critério de eficácia e segurança pré-definido.
O critério de eficácia primário foi a recorrência sintomática da DTEV, definida como a combinação da recorrência da TVP ou EP, não fatal, e óbito.
O critério de eficácia secundário foi definido como a combinação da recorrência da DTEV, EP não fatal e mortalidade por todas as causas.
No estudo Einstein DVT (ver Tabela 5), foi demonstrado que a rivaroxabana é equivalente à enoxaparina/VKA para o critério de eficácia primário (p <0,0001 (teste de equivalência); razão de risco: 0,680 (0,443-1,042), p = 0,076 (teste de superioridade)).
A vantagem clínica líquida pré-definida (critério de eficácia primário mais hemorragias graves) foi relatada com uma razão de risco de 0,67 ((IC 95%: 0,47-0,95), p = 0,027) a favor da rivaroxabana.
Os valores de INR estiveram dentro do intervalo terapêutico por uma média de 60,3% do tempo para a duração média do tratamento, que foi de 189 dias, e por 55,4%, 60,1% e 62,8% do tempo, respectivamente, para os grupos com duração de tratamento planejada de 3, 6 e 12 meses.
No grupo enoxaparina/antagonista da vitamina K, ao dividir os centros em tercis iguais, não houve uma correlação clara entre o nível médio de controle do TTR (porcentagem de tempo em que o INR está dentro do intervalo terapêutico 2,0-3,0) e a frequência da recorrência da DTEV (p = 0,932 para a interação).
Dentro do tercil de centros com o melhor controle, a razão de risco para a rivaroxabana em comparação com a warfarina foi de 0,69 (IC 95%: 0,35-1,35).
Os índices de frequência para o critério de segurança primário (hemorragias graves ou clinicamente relevantes não graves) e para o critério de segurança secundário (hemorragias graves) foram semelhantes para ambos os grupos de tratamento.

Tabela 5: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III Einstein DVT

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No estudo Einstein PE (ver Tabela 6), foi demonstrado que a rivaroxabana é equivalente à enoxaparina/VKA para o critério de eficácia primário (p = 0,0026 (teste de equivalência); razão de risco: 1,123 (0,749-1,684)).
A vantagem clínica líquida pré-definida (critério de eficácia primário mais hemorragias graves) foi relatada com uma razão de risco de 0,849 ((IC 95%: 0,633-1,139), p = 0,275).
Os valores de INR estiveram dentro do intervalo terapêutico por uma média de 63% do tempo para a duração média do tratamento, que foi de 215 dias, e por 57%, 62% e 65% do tempo, respectivamente, para os grupos com duração de tratamento planejada de 3, 6 e 12 meses.
No grupo enoxaparina/antagonista da vitamina K, ao dividir os centros em tercis iguais, não houve uma correlação clara entre o nível médio de controle do TTR (porcentagem de tempo em que o INR está dentro do intervalo terapêutico 2-3) e a frequência da recorrência da DTEV (p = 0,082 para a interação).
Dentro do tercil de centros com o melhor controle, a razão de risco para a rivaroxabana em comparação com a warfarina foi de 0,642 (IC 95%: 0,277-1,484).
Os índices de frequência para o critério de segurança primário (hemorragias graves ou clinicamente relevantes não graves) foram ligeiramente menores no grupo tratado com rivaroxabana (10,3% (249/2412)) do que no grupo tratado com enoxaparina/VKA (11,4% (274/2405)).
Os índices de frequência para o critério de segurança secundário (hemorragias graves) foram menores no grupo tratado com rivaroxabana (1,1% (26/2412)) do que no grupo tratado com enoxaparina/VKA (2,2% (52/2405)) com uma razão de risco de 0,493 (IC 95%: 0,308-0,789).

Tabela 6: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III Einstein PE

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Foi realizada uma análise agregada preliminar dos resultados dos estudos Einstein DVT e Einstein PE (ver Tabela 7).

Tabela 7: Análise agregada dos resultados de eficácia e segurança dos estudos de fase III Einstein DVT e Einstein PE

Tabela 8: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III Einstein Extension

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No estudo Einstein Choice (ver Tabela 9), tanto a rivaroxabana 20 mg quanto a rivaroxabana 10 mg foram superiores ao ácido acetilsalicílico 100 mg para o ponto final primário.
Os resultados para o critério de segurança primário (hemorragia grave) foram semelhantes para os pacientes tratados com rivaroxabana 20 mg e 10 mg uma vez ao dia em comparação com os pacientes tratados com 100 mg de ácido acetilsalicílico (AAS).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A rivaroxabana é absorvida rapidamente e atinge concentrações máximas no plasma (C) em 2 a 4 horas após a administração da tablet.

A absorção após a administração oral é quase completa, e a biodisponibilidade após a administração oral é alta (80-100%) para a tablete de 2,5 mg e 10 mg, independentemente da ingestão com ou sem alimentos.

A ingestão de rivaroxabana em doses de 2,5 mg e 10 mg com alimentos não afeta a AUC ou a C.

A rivaroxabana, para doses de tablete de 2,5 mg e 10 mg, pode ser administrada durante as refeições ou independentemente das refeições.

A farmacocinética da rivaroxabana é quase linear na faixa de doses até cerca de 15 mg por dia.

Em doses maiores, observa-se absorção limitada pela liberação da rivaroxabana, com biodisponibilidade diminuída e coeficiente de absorção diminuído à medida que a dose aumenta.

Isso é mais evidente no estado de jejum do que após a ingestão de alimentos.

A variabilidade da farmacocinética da rivaroxabana é moderada, com variabilidade individual (CV%) variando de 30% a 40%, com exceção do dia do procedimento cirúrgico e do dia seguinte, quando a variabilidade nos valores de exposição é alta (70%).

A absorção da rivaroxabana depende do local de liberação no trato gastrointestinal.

29% e 56% de redução na AUC e C, respectivamente, em comparação com a tablete, foram relatados quando o granulado de rivaroxabana foi liberado no intestino delgado proximal.

A exposição é ainda mais reduzida quando a rivaroxabana é liberada no intestino delgado distal ou no cólon ascendente.

Por isso, deve-se evitar a administração da rivaroxabana distalmente ao estômago, pois isso pode levar a uma redução na absorção e exposição à rivaroxabana.

A biodisponibilidade (AUC e C) foi comparável para 20 mg de rivaroxabana administrados por via oral em forma de tablete esmagada misturada com purê de maçã ou em forma de suspensão aquosa, administrada por sonda gástrica, com refeição líquida subsequentemente.

Considerando o perfil farmacocinético previsível e proporcional à dose da rivaroxabana, os resultados da biodisponibilidade deste estudo provavelmente se aplicam a doses menores de rivaroxabana.

Distribuição

No ser humano, a rivaroxabana se liga fortemente às proteínas plasmáticas, em cerca de 92% a 95%, principalmente à albumina.

O volume de distribuição é moderado, e o volume de distribuição no estado de equilíbrio (V) é de cerca de 50 litros.

Metabolismo e eliminação

Cerca de 2/3 da dose administrada de rivaroxabana são metabolizados, dos quais metade é excretada pelos rins e a outra metade é excretada nas fezes.

O restante 1/3 da dose administrada de rivaroxabana, na forma de composto não modificado, é excretada pelos rins na urina, principalmente por meio de secreção renal ativa.

A rivaroxabana é metabolizada pelo CYP3A4, CYP2J2 e em reações independentes de CYP.

Os principais mecanismos de biotransformação são a degradação oxidativa da parte morfolinona e a hidrólise das ligações amídicas.

De acordo com estudos in vitro, a rivaroxabana é um substrato para as proteínas de transporte P-gp (P-glicoproteína) e a proteína Bcrp (proteína de resistência ao câncer de mama).

A rivaroxabana não modificada é o principal composto presente no plasma humano; não há um metabolito principal ou ativo circulante.

A depuração sistêmica é de cerca de 10 l/h, portanto, a rivaroxabana pode ser considerada uma substância de depuração baixa.

Após a administração intravenosa de uma dose de 1 mg, o período de meia-vida na fase de eliminação é de cerca de 4,5 horas.

Após a administração oral, a eliminação é limitada pela taxa de absorção.

A eliminação da rivaroxabana do plasma ocorre com um período de meia-vida terminal de 5 a 9 horas em indivíduos jovens e com um período de meia-vida terminal de 11 a 13 horas em indivíduos idosos.

Populações específicas

Sexo

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas nas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas entre pacientes do sexo masculino e feminino.

Pacientes idosos

Em pacientes idosos, foram observadas concentrações plasmáticas mais altas do produto em comparação com indivíduos mais jovens, e os valores médios de AUC foram cerca de 1,5 vezes mais altos, principalmente devido à redução (aparente) da depuração total e renal.

Não há necessidade de ajuste da dose.

Diferenças de peso corporal

Para valores extremos de peso corporal (<50 kg ou>120 kg), foram observados apenas efeitos mínimos nas concentrações plasmáticas da rivaroxabana (menos de 25%).

Não há necessidade de ajuste da dose.

Diferenças entre grupos étnicos

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas nas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas da rivaroxabana entre pacientes de raça caucasiana, afro-americana, latina, japonesa ou chinesa.

Disfunção hepática

Em pacientes com cirrose hepática com disfunção hepática leve (grau A da classificação de Child-Pugh), foram observadas apenas alterações mínimas nas propriedades farmacocinéticas da rivaroxabana (aumento médio de 1,2 vezes da AUC da rivaroxabana), que foram quase comparáveis aos resultados no grupo de controle saudável correspondente.

Em pacientes com cirrose hepática e disfunção hepática moderada (grau B da classificação de Child-Pugh), foi observado um aumento significativo de 2,3 vezes na AUC média da rivaroxabana em comparação com voluntários saudáveis.

O valor da AUC para a rivaroxabana não ligada foi 2,6 vezes maior.

Em pacientes com disfunção hepática moderada, assim como em pacientes com disfunção renal moderada, foi observada uma redução na excreção renal da rivaroxabana.

Não há dados disponíveis em pacientes com disfunção hepática grave.

Em comparação com voluntários saudáveis, a inibição da atividade do fator Xa foi 2,6 vezes mais forte em pacientes com disfunção hepática moderada; da mesma forma, o PT foi 2,1 vezes mais prolongado.

Pacientes com disfunção hepática moderada foram mais sensíveis ao efeito da rivaroxabana, o que se manifestou por uma inclinação mais acentuada da curva de relação PK/PD (farmacocinética/farmacodinâmica) entre a concentração e o PT.

A administração da rivaroxabana é contraindicada em pacientes com doença hepática que se associa à coagulopatia e risco de sangramento clinicamente significativo, incluindo pacientes com cirrose hepática de grau B e C da classificação de Child-Pugh (ver seção 4.3).

Disfunção renal

O aumento da exposição à rivaroxabana foi correlacionado com o grau de disfunção renal, conforme determinado pelas medidas de depuração da creatinina.

Em pacientes com disfunção renal leve (depuração da creatinina 50-80 ml/min), moderada (depuração da creatinina 30-49 ml/min) e grave (depuração da creatinina 15-29 ml/min), as concentrações plasmáticas da rivaroxabana (AUC) foram aumentadas em 1,4, 1,5 e 1,6 vezes, respectivamente.

Proporcionalmente a esses aumentos, o efeito farmacodinâmico foi mais pronunciado.

Em pacientes com disfunção renal leve, moderada e grave, a inibição geral da atividade do fator Xa foi 1,5, 1,9 e 2 vezes mais forte, respectivamente, em comparação com voluntários saudáveis; da mesma forma, o PT foi 1,3, 2,2 e 2,4 vezes mais prolongado.

Não há dados disponíveis em pacientes com depuração da creatinina <15 ml min.< p>

Devido ao alto grau de ligação às proteínas plasmáticas, não se espera que a rivaroxabana seja removida por diálise.

Não se recomenda a administração em pacientes com depuração da creatinina <15 ml min.< p>

Deve-se ter cuidado ao administrar a rivaroxabana em pacientes com depuração da creatinina 15-29 ml/min (ver seção 4.4).

Dados farmacocinéticos em pacientes

Em pacientes que receberam 10 mg de rivaroxabana por dia para prevenção de trombose venosa, a concentração geométrica média (90% do intervalo de previsão) em 2 a 4 horas e cerca de 24 horas após a administração (aproximadamente os níveis máximos e mínimos no intervalo de dose) foi de 101 (7-273) μg/l e 14 (4-51) μg/l, respectivamente.

Relações farmacocinéticas/farmacodinâmicas

A relação farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD) entre a concentração da rivaroxabana no plasma e vários pontos finais farmacodinâmicos (PD) (inibição do fator Xa, PT, APTT, HepTest) foi avaliada em uma ampla faixa de doses (5-30 mg administrados duas vezes ao dia).

A relação entre a concentração da rivaroxabana e a atividade do fator Xa foi melhor descrita pelo modelo E.

Para o PT, geralmente foi melhor o modelo de corte linear.

De acordo com o reagente utilizado para determinar o PT, foram observadas diferenças significativas na inclinação da curva.

Após a administração do reagente Neoplastin, o PT basal foi de 13 segundos, e a inclinação da curva foi de cerca de 3 a 4 segundos/(100 μg/l).

Os resultados das análises PK/PD dos estudos de fase II e III foram consistentes com aqueles obtidos nos estudos com voluntários saudáveis.

Os valores basais da atividade do fator Xa e do PT variaram nos pacientes em relação ao procedimento cirúrgico, o que se manifestou por diferenças no grau de inclinação da curva de relação entre a concentração e o PT entre o dia do procedimento cirúrgico e o estado de equilíbrio.

Crianças e adolescentes

A segurança e eficácia não foram estabelecidas para crianças e adolescentes com menos de 18 anos.

5.3 Dados de segurança pré-clínicos

Os dados não clínicos provenientes de estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade após administração única, fototoxicidade, genotoxicidade, potencial de efeito carcinogênico e toxicidade em não adultos não revelam qualquer risco especial para humanos.

Os efeitos observados nos estudos de toxicidade após administração múltipla resultaram principalmente da atividade farmacodinâmica aumentada da rivaroxabana.

Em ratos, com níveis de exposição clinicamente relevantes, foram observados aumentos nos níveis de IgG e IgA no plasma.

Em ratos, não foi observado efeito na fertilidade de machos ou fêmeas.

Em estudos em animais, foi observado efeito tóxico na reprodução, que resultou do mecanismo de ação farmacológica da rivaroxabana (por exemplo, complicações hemorrágicas).

Para níveis de concentração clinicamente relevantes, foi observado efeito tóxico no desenvolvimento do embrião e do feto (aborto, ossificação retardada ou acelerada, manchas brancas múltiplas no fígado) e aumento da frequência de defeitos de desenvolvimento comuns, bem como alterações na placenta.

Em estudos pré e pós-natais em ratos, com doses tóxicas para as fêmeas, foi observada redução na viabilidade da prole.

6. DADOS FARMACÊUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Laureto de sódio

Lactose monoidratada

Hipromelose 2910

Celulose microcristalina

Croscaarmelose sódica

Estearato de magnésio

Revestimento:

Hipromelose

Dióxido de titânio (E 171)

Macrogol 4000

Óxido de ferro vermelho (E 172)

6.2 Incompatibilidades farmacêuticas

Não se aplica.

6.3 Prazo de validade

2 anos

6.4 Precauções especiais de armazenamento

Armazenar a uma temperatura abaixo de 25°C.

6.5 Tipo de embalagem e conteúdo

Blister de PVC/PVDC/Alumínio em caixa de cartão.

Embalagem: 30 (3x10) comprimidos revestidos.

6.6 Precauções especiais para eliminação

Todos os resíduos de produto medicinal ou seus dejetos devem ser eliminados de acordo com as regulamentações locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO

AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO

Merck Sp. z o.o.

Aleje Jerozolimskie 142B

02-305 Varsóvia

8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO

Autorização nº

9. DATA DE EMISSÃO DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO E DATA DE RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO

COMERCIALIZAÇÃO

Data de emissão da primeira autorização de comercialização:

10. DATA DE APROVAÇÃO OU REVISÃO DA BULA DO PRODUTO MEDICINAL

APROVAÇÃO DA BULA DO PRODUTO MEDICINAL

28

INFORMAÇÕES A SEREM INCLUÍDAS NAS EMBALAGENS EXTERIORES

CAIXA DE CARTÃO

1. NOME DO PRODUTO MEDICINAL

Rombidux, 10 mg, comprimidos revestidos

Rivaroxabano

2. CONTEÚDO DA SUBSTÂNCIA ATIVA

Cada comprimido revestido contém 10 mg de rivaroxabana.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

O medicamento contém lactose monoidratada e sódio.

4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO DA EMBALAGEM

30 comprimidos revestidos

Código

5. VIA E MODO DE ADMINISTRAÇÃO

Administração oral

Deve-se ler o folheto informativo antes de usar o medicamento.

6. AVISO DE ARMAZENAMENTO DO PRODUTO MEDICINAL

EM LOCAL NÃO VISIBLE E INACESSÍVEL A CRIANÇAS

Manter o medicamento em local não visível e inacessível a crianças.

7. OUTROS AVISOS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO

8. PRAZO DE VALIDADE

Prazo de validade (EXP)

9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE ARMAZENAMENTO

Manter a uma temperatura abaixo de 25°C.

10. PRECAUÇÕES ESPECIAIS PARA ELIMINAÇÃO

DO PRODUTO MEDICINAL NÃO UTILIZADO OU DE RESÍDUOS DELE, SE APLICÁVEL

11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO

TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO

Merck Sp. z o.o.

Aleje Jerozolimskie 142B

02-305 Varsóvia

12. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO

Autorização nº

13. NÚMERO DE LOTE

Nº do lote

14. CATEGORIA DE DISPONIBILIDADE

Rp - Medicamento sujeito a prescrição médica.

15. INSTRUÇÕES DE USO

16. INFORMAÇÃO EM BRALLE

Rombidux 10 mg

17. IDENTIFICADOR ÚNICO - CÓDIGO 2D

Inclui um código 2D que é um identificador único.

18. IDENTIFICADOR ÚNICO - DADOS LEGÍVEIS PARA HUMANOS

PC

SN

NN

30

MÍNIMO DE INFORMAÇÕES A SEREM INCLUÍDAS NOS BLISTERS OU EMBALAGENS

BLISTER

1. NOME DO PRODUTO MEDICINAL

Rombidux, 10 mg, comprimidos revestidos

Rivaroxabano

2. NOME DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO

Merck Sp. z o.o.

3. PRAZO DE VALIDADE

EXP

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

5. OUTROS

31

CARTÃO DO PACIENTE

Cartão do Paciente

Merck (Logotipo)

Rombidux

Rivaroxabano

Rombidux 10 mg (campo para marcar a dose prescrita)

Rombidux 15 mg (campo para marcar a dose prescrita)

Rombidux 20 mg (campo para marcar a dose prescrita)

• Deve-se sempre levar o cartão consigo
• Deve-se mostrar o cartão a todos os médicos ou dentistas antes de qualquer tratamentoO paciente pode relatar qualquer efeito colateral que ocorra. As informações sobre a notificação de efeitos colaterais para o paciente estão incluídas no folheto informativo para o paciente.

O que o paciente deve saber sobre o medicamento Rombidux?

• O medicamento Rombidux reduz a tendência de formação de coágulos sanguíneos, impedindo assim a formação de coágulos sanguíneos perigosos.
• O medicamento Rombidux deve ser tomado exatamente como recomendado pelo médico.
• Nunca se deve omitir uma dose do medicamento.
• Antes de iniciar o tratamento com o medicamento Rombidux, o paciente deve informar o médico sobre todos os medicamentos que está tomando atualmente ou recentemente, bem como sobre qualquer medicamento que planeja tomar.
• Antes de qualquer cirurgia ou procedimento invasivo, o paciente deve informar o médico se está tomando o medicamento Rombidux.

Quando o paciente deve procurar aconselhamento médico?

Durante o tratamento com o medicamento Rombidux, é importante estar ciente dos possíveis efeitos colaterais.

Sangramento é o efeito colateral mais comum.

Se o paciente tiver algum sintoma de sangramento, como dor, inchaço ou desconforto, dor de cabeça, tontura, fraqueza ou fadiga, ou se o paciente tiver sangramento nasal, sangramento gengival ou sangramento menstrual excessivo, deve procurar imediatamente um médico.

Como tomar o medicamento Rombidux?

• Para prevenir a formação de coágulos sanguíneos nas veias após a cirurgia de substituição da articulação do quadril ou do joelho, a dose recomendada é de 1 comprimido de Rombidux 10 mg por dia.
• Para tratar a trombose venosa nas pernas ou a embolia pulmonar e prevenir a recorrência da trombose venosa, a dose recomendada é de 1 comprimido de Rombidux 10 mg ou 20 mg por dia.

O comprimido deve ser engolido com um pouco de água.

O medicamento Rombidux pode ser tomado com ou sem alimentos.

Se o paciente tiver dificuldade em engolir o comprimido inteiro, deve conversar com o médico sobre outras formas de tomar o medicamento Rombidux.

O comprimido pode ser esmagado e misturado com água ou purê de maçã, imediatamente antes de ser tomado.

Se necessário, o médico pode administrar o comprimido esmagado de Rombidux por sonda gástrica.

Quando tomar o medicamento Rombidux?

Deve-se tomar 1 comprimido por dia, até que o médico decida interromper o tratamento.

É melhor tomar o comprimido todos os dias no mesmo horário, para que seja mais fácil lembrar.

O médico decidirá por quanto tempo o tratamento deve ser continuado.

Para prevenir a formação de coágulos sanguíneos nas veias após a cirurgia de substituição da articulação do quadril ou do joelho:

O primeiro comprimido deve ser tomado entre 6 e 10 horas após a cirurgia.

Em pacientes que passaram por uma grande cirurgia na articulação do quadril, o tratamento geralmente dura 5 semanas.

Em pacientes que passaram por uma grande cirurgia na articulação do joelho, o tratamento geralmente dura 2 semanas.

Tomar uma dose maior do que a recomendada do medicamento Rombidux

Se o paciente tomar uma dose maior do que a recomendada do medicamento Rombidux, deve procurar imediatamente um médico.

A administração de uma dose excessiva do medicamento Rombidux aumenta o risco de sangramento.

Esquecer de tomar o medicamento Rombidux

Se o paciente esquecer de tomar uma dose, deve tomar o comprimido assim que lembrar.

A próxima dose deve ser tomada no dia seguinte, e então o paciente deve continuar tomando o medicamento como de costume, 1 vez por dia.

Não se deve tomar uma dose dupla para compensar a dose esquecida.

Interromper o tratamento com o medicamento Rombidux

Não se deve interromper o tratamento com o medicamento Rombidux sem antes consultar um médico, pois o medicamento Rombidux previne a ocorrência de uma doença grave.

Se o paciente tiver alguma dúvida adicional sobre o uso do medicamento, deve consultar um médico ou farmacêutico.

4. Efeitos colaterais possíveis

Como qualquer medicamento, o medicamento Rombidux pode causar efeitos colaterais, embora não todos os pacientes os experimentem.

Como outros medicamentos com ação semelhante (medicamentos anticoagulantes), o medicamento Rombidux pode causar sangramento, que pode ser potencialmente fatal.

Não sempre serão óbvios ou visíveis os sinais de sangramento.

Efeitos colaterais possíveis que podem ser um sinal de sangramento

Deve-se procurar imediatamente um médicose ocorrer algum dos seguintes efeitos colaterais:

• sangramento prolongado ou excessivo;
• fraqueza, fadiga, palidez, tontura, dor de cabeça, inchaço de origem desconhecida, falta de ar, dor no peito ou angina de peito, que podem ser sinais de sangramento.

Efeitos colaterais possíveis que podem ser um sinal de reação alérgica

Deve-se procurar imediatamente um médicose ocorrerem as seguintes reações alérgicas, como:

• erupção cutânea generalizada, formação de bolhas ou lesões na mucosa, como na boca ou olhos (síndrome de Stevens-Johnson, necrólise tóxica epidermal);
• reação ao medicamento que causa erupção cutânea, febre, inflamação de órgãos internos, alterações hematológicas e sistêmicas (síndrome DRESS).

Efeitos colaterais possíveis que podem ser um sinal de reação alérgica grave

Deve-se procurar imediatamente um médicose ocorrerem os seguintes efeitos colaterais:

• inchaço facial, bucal, lingual ou faríngeo; dificuldade para engolir; urticária e dificuldade para respirar; queda repentina da pressão arterial.

Lista geral de efeitos colaterais possíveis

Frequente(pode ocorrer em 1 de cada 10 pacientes)

• redução do número de glóbulos vermelhos, que pode causar palidez e ser a causa de fraqueza ou fadiga;
• sangramento gastrointestinal ou urinário, sangramento nasal, sangramento gengival;
• sangramento ocular (incluindo sangramento na córnea);
• sangramento nos tecidos ou cavidades do corpo (hematoma, equimose);
• expectoração de sangue ao tossir;
• sangramento cutâneo ou sangramento subcutâneo;
• sangramento pós-operatório;
• escape de sangue ou líquido da ferida pós-operatória;
• inchaço dos membros;
• dor nos membros;
• alterações na função renal (podem ser observadas nos exames realizados pelo médico);
• febre;
• dor abdominal, náusea, vômito, constipação, diarreia;
• pressão arterial baixa (sintomas podem incluir tontura ou desmaio ao levantar);
• fraqueza ou fadiga geral, dor de cabeça, tontura;
• erupção cutânea, prurido;
• aumento da atividade de certas enzimas hepáticas, que pode ser visível nos resultados dos exames de sangue.

Pouco frequente(pode ocorrer em 1 de cada 100 pacientes)

• sangramento cerebral ou intracraniano;
• sangramento na articulação, causando dor e inchaço;
• trombocitopenia (baixo número de plaquetas, células que participam da coagulação do sangue);
• reações alérgicas, incluindo reações alérgicas cutâneas;
• alterações na função hepática (podem ser observadas nos exames realizados pelo médico);
• resultados dos exames de sangue podem mostrar aumento da bilirrubina, atividade de certas enzimas pancreáticas ou hepáticas, ou número de plaquetas;
• desmaio;
• mal-estar;
• batimento cardíaco rápido;
• secura na boca;
• urticária.

Raro(pode ocorrer em 1 de cada 1.000 pacientes)

• sangramento muscular;
• colestase (estase da bile), hepatite, incluindo lesão hepática;
• icterícia (amarelamento da pele e olhos);
• inchaço localizado;
• acúmulo de sangue (hematoma) na virilha como complicação do procedimento de cateterismo cardíaco, quando o cateter é inserido na artéria da perna (pseudoaneurisma).

Frequência desconhecida(frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

• insuficiência renal após sangramento grave;
• síndrome de compartimento após sangramento, que pode levar a dor, inchaço, alterações sensoriais, formigamento ou paralisia (síndrome de compartimento pós-sangramento).

5. Armazenamento do medicamento Rombidux

Manter o medicamento em local fresco e seco, protegido da luz.

6. Descarte do medicamento Rombidux

Descartar o medicamento vencido ou não utilizado de acordo com as regulamentações locais.

7. Informações ao paciente

Leia atentamente o folheto informativo antes de usar o medicamento.

Se tiver alguma dúvida, consulte um médico ou farmacêutico.

Este medicamento foi prescrito especificamente para você.

Não o transfira para outras pessoas.

Ele pode ser prejudicial para outras pessoas, mesmo que os sintomas sejam os mesmos.

Se ocorrer algum efeito colateral, informe seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

Ver seção 4.

8. Data de revisão do folheto informativo

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5. Como conservar o medicamento Rombidux

O medicamento deve ser conservado num local invisível e inacessível às crianças.
Não use este medicamento após o termo da validade impresso na blister ou caixa após:
“EXP”/“Termo da validade (EXP)”. O termo da validade indica o último dia do mês indicado.
Conservar a uma temperatura inferior a 25ºC.
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Os medicamentos não devem ser eliminados pela canalização ou recipientes de lixo doméstico. Deve perguntar
ao farmacêutico como eliminar os medicamentos que já não são utilizados. Este procedimento ajudará a
proteger o ambiente.

6. Conteúdo do pacote e outras informações

O que contém o medicamento Rombidux

• A substância ativa do medicamento é a rivaroxabana. Cada comprimido revestido contém 10 mg de rivaroxabana.
• Os outros componentes são: núcleo do comprimido: lauril sulfato de sódio, lactose monohidratada, hipromelose 2910, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio; revestimento: hipromelose, dióxido de titânio (E 171), macrogol 4000, óxido férrico vermelho (E 172).

Como é o medicamento Rombidux e o que contém o pacote

Comprimidos revestidos de cor rosa claro, redondos e convexos em ambos os lados com a inscrição “R” de um
lado e o número “10” do outro lado.
Blisters de folha de PVC/PVCD/Alumínio em caixas de cartão contendo 30 (3x10) comprimidos
revestidos.
Nem todos os tamanhos de pacotes podem estar disponíveis no mercado.

Titular da autorização de introdução no mercado

Merck Sp. z o.o.
Al. Jerozolimskie 142B
02-305 Warszawa
Polônia

Importador

Merck Healthcare KGaA
Frankfurter Str. 250
64293 Darmstadt
Alemanha

Este medicamento está autorizado a ser comercializado nos países membros da Área Económica Europeia sob as seguintes designações:

Nomes do medicamento nos países membros:

Rombidux: Grécia, Polônia, Portugal, Romênia, Hungria, Eslováquia

Data da última actualização do folheto:

40